JPH04279588A - 1−メチルカルバペネム誘導体及びその製法 - Google Patents
1−メチルカルバペネム誘導体及びその製法Info
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- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は1−メチルカルバペネム
誘導体及びその製法に関する。
誘導体及びその製法に関する。
【0002】
【従来の技術】カルバペネム誘導体の一種であるチエナ
マイシンは、グラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐
性菌に対しても強い抗菌力を示すことから注目されてい
る。しかしながら、チエナマイシンは、人体内に存在す
るデヒドロペプチダーゼIにより分解されて活性を失い
、また経口吸収性が低い等という欠点があった。このた
め、各種微生物に対してより優れた抗菌活性を有し、デ
ヒドロペプチダーゼIに対して安定であり、かつ高い経
口吸収性を示すカルバペネム誘導体の研究が行われてい
る。例えば、特開平2−49783号公報には、2位が
2−オキソピロリジン−4−イルチオ基で置換された6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸が開示されている。しかしな
がら、1−メチルカルバペネム骨格の2位に2−チオキ
ソピロリジン−4−イルチオ基を有する化合物は、従来
知られていない。
マイシンは、グラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐
性菌に対しても強い抗菌力を示すことから注目されてい
る。しかしながら、チエナマイシンは、人体内に存在す
るデヒドロペプチダーゼIにより分解されて活性を失い
、また経口吸収性が低い等という欠点があった。このた
め、各種微生物に対してより優れた抗菌活性を有し、デ
ヒドロペプチダーゼIに対して安定であり、かつ高い経
口吸収性を示すカルバペネム誘導体の研究が行われてい
る。例えば、特開平2−49783号公報には、2位が
2−オキソピロリジン−4−イルチオ基で置換された6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸が開示されている。しかしな
がら、1−メチルカルバペネム骨格の2位に2−チオキ
ソピロリジン−4−イルチオ基を有する化合物は、従来
知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、1−メチル
カルバペネム骨格の2位に2−チオキソピロリジン−4
−イルチオ基を導入することにより、従来既知のカルバ
ペネム誘導体に較べて、より一層優れた抗菌作用を有し
、デヒドロペプチダーゼIに対しても優れた安定性を示
し、かつ経口吸収性も高い新規1−メチルカルバペネム
誘導体を提供するものである。
カルバペネム骨格の2位に2−チオキソピロリジン−4
−イルチオ基を導入することにより、従来既知のカルバ
ペネム誘導体に較べて、より一層優れた抗菌作用を有し
、デヒドロペプチダーゼIに対しても優れた安定性を示
し、かつ経口吸収性も高い新規1−メチルカルバペネム
誘導体を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔I〕
【0005】
【化8】
【0006】(式中、R1は水素原子または水酸基の保
護基を表し、R2は水素原子またはエステル残基を表し
、R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低
級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を表す。)で示される1−メチルカルバペネム誘導体
又はその塩に関する。本発明化合物〔I〕のうち、R1
が水素原子であり、R2が水素原子であるか、または生
体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基である化
合物又はその塩は、優れた抗菌作用を有する有用な医薬
化合物である。また、R1が保護基であるか、または/
及びR2がカルボキシル基の保護基となりうるエステル
残基である化合物は、上記抗菌性化合物の重要な合成中
間体である。
護基を表し、R2は水素原子またはエステル残基を表し
、R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低
級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を表す。)で示される1−メチルカルバペネム誘導体
又はその塩に関する。本発明化合物〔I〕のうち、R1
が水素原子であり、R2が水素原子であるか、または生
体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基である化
合物又はその塩は、優れた抗菌作用を有する有用な医薬
化合物である。また、R1が保護基であるか、または/
及びR2がカルボキシル基の保護基となりうるエステル
残基である化合物は、上記抗菌性化合物の重要な合成中
間体である。
【0007】本発明の化合物〔I〕において、R1で示
される水酸基の保護基の具体例としては、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基
、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基(例えば
、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されていても
よいベンジル基)、トリ低級アルキルシリル基、置換も
しくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基(例
えば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいベンジルオキシカルボニル基)があげらる。
される水酸基の保護基の具体例としては、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基
、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基(例えば
、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されていても
よいベンジル基)、トリ低級アルキルシリル基、置換も
しくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基(例
えば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいベンジルオキシカルボニル基)があげらる。
【0008】また、R2で示されるエステル残基の例と
しては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基があげられる。生体内で代謝を受け加水分解さ
れるエステル残基としては、式−A−OCOR4、−A
−OCO2R4または−A−O−R4(式中、Aは低級
アルキレン基、R4は低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。)
で示される基があげられる。
しては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基があげられる。生体内で代謝を受け加水分解さ
れるエステル残基としては、式−A−OCOR4、−A
−OCO2R4または−A−O−R4(式中、Aは低級
アルキレン基、R4は低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。)
で示される基があげられる。
【0009】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基
があげられる。
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基
があげられる。
【0010】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、例えば、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジ
ル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげられる。 本発明において、低級アルキル基、低級アルキレン基及
び低級アルコキシ基の好ましい例としては、炭素数1〜
6、とりわけ炭素数1〜4のもの、低級アルカノイル基
及び低級アルケニル基としては、炭素数2〜8、とりわ
け炭素数2〜6のもの、さらに低級アルケノイル基及び
シクロアルキル基としては、炭素数3〜8、とりわけ炭
素数3〜6のものがあげられる。
エステル残基としては、例えば、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジ
ル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげられる。 本発明において、低級アルキル基、低級アルキレン基及
び低級アルコキシ基の好ましい例としては、炭素数1〜
6、とりわけ炭素数1〜4のもの、低級アルカノイル基
及び低級アルケニル基としては、炭素数2〜8、とりわ
け炭素数2〜6のもの、さらに低級アルケノイル基及び
シクロアルキル基としては、炭素数3〜8、とりわけ炭
素数3〜6のものがあげられる。
【0011】本発明の化合物〔I〕は、医薬用途に使用
する場合、遊離の形でも、またその薬理的に許容しうる
塩の形でも用いることができる。薬理的に許容しうる塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の非毒性金
属塩;トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン
)、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の非毒性アミンとの塩;
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との付加塩等が
あげられる。また当該化合物の塩は、例えば、アミノ基
又は四級アミノ基を含むポリスチレン樹脂などで形成さ
れる樹脂との塩の形であってもよい。
する場合、遊離の形でも、またその薬理的に許容しうる
塩の形でも用いることができる。薬理的に許容しうる塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の非毒性金
属塩;トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン
)、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の非毒性アミンとの塩;
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との付加塩等が
あげられる。また当該化合物の塩は、例えば、アミノ基
又は四級アミノ基を含むポリスチレン樹脂などで形成さ
れる樹脂との塩の形であってもよい。
【0012】化合物〔I〕またはその薬理的に許容し得
る塩は、経口的にも非経口的(例えば、静脈内、筋肉内
、皮下)にも投与することができる。これらの化合物の
1日当たりの投与量は、体重1Kg当たり約0.002
〜0.04g、好ましくは約0.005〜0.01gが
適当である。また、投与する場合、経口もしくは非経口
投与に適した医薬賦形剤と結合または混合した医薬製剤
(例えば、錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固形剤又は溶
液、懸濁液、乳液の如き液剤等)として使用することが
できる。
る塩は、経口的にも非経口的(例えば、静脈内、筋肉内
、皮下)にも投与することができる。これらの化合物の
1日当たりの投与量は、体重1Kg当たり約0.002
〜0.04g、好ましくは約0.005〜0.01gが
適当である。また、投与する場合、経口もしくは非経口
投与に適した医薬賦形剤と結合または混合した医薬製剤
(例えば、錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固形剤又は溶
液、懸濁液、乳液の如き液剤等)として使用することが
できる。
【0013】本発明の化合物〔I〕には、その不斉炭素
に基づく種々の異性体が存在するが、本発明はこれら異
性体のひとつ又は混合物のいずれをも含むものである。 しかし、医薬として使用する場合、カルバペネム骨格の
1、5及び6位がそれぞれR、S及びS配位であり、6
位置換基の1位がR配位であり、ピロリジン環の置換位
がS又はR配位である化合物が好ましい。本発明の化合
物〔I〕は、一般式〔II〕
に基づく種々の異性体が存在するが、本発明はこれら異
性体のひとつ又は混合物のいずれをも含むものである。 しかし、医薬として使用する場合、カルバペネム骨格の
1、5及び6位がそれぞれR、S及びS配位であり、6
位置換基の1位がR配位であり、ピロリジン環の置換位
がS又はR配位である化合物が好ましい。本発明の化合
物〔I〕は、一般式〔II〕
【0014】
【化9】
【0015】(式中、記号は前記と同一意味を有する。
)で示されるケトン化合物の2位オキソ基における反応
性誘導体と式〔III〕
性誘導体と式〔III〕
【0016】
【化10】
【0017】(式中、記号は前記と同一意味を有する。
)で示されるメルカプタン化合物又はその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。ケトン化合物〔
II〕の2位オキソ基における反応性誘導体としては、
慣用のものをいずれも使用できる。そのような反応性誘
導体としては、例えば、一般式〔II−a〕
せることにより製造することができる。ケトン化合物〔
II〕の2位オキソ基における反応性誘導体としては、
慣用のものをいずれも使用できる。そのような反応性誘
導体としては、例えば、一般式〔II−a〕
【0018
】
】
【化11】
【0019】で示され、Xがジフェニルホスホリル基、
ジ低級アルキル基置換フェニルホスホリル基、ジ低級ア
ルキルホスホリル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニルスルホニル基または低級アルキル基置換フェニルス
ルホニル基である反応性誘導体が挙げられ、ケトン化合
物〔II〕と対応するホスホリルハライド又はスルホン
酸化合物等とを塩基(例えば、トリ低級アルキルアミン
、4−ジ低級アルキルアミノピリジン等)の存在又は非
存在下に反応させて得ることができる。一方、メルカプ
タン化合物〔III〕の塩としては、例えば、アルカリ
金属塩、トリ低級アルキルアンモニウム塩等を適宜用い
ることができる。ケトン化合物〔II〕の反応性誘導体
とメルカプタン化合物(III〕又はその塩との反応は
、塩基の存在又は非存在下で実施することができる。
ジ低級アルキル基置換フェニルホスホリル基、ジ低級ア
ルキルホスホリル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニルスルホニル基または低級アルキル基置換フェニルス
ルホニル基である反応性誘導体が挙げられ、ケトン化合
物〔II〕と対応するホスホリルハライド又はスルホン
酸化合物等とを塩基(例えば、トリ低級アルキルアミン
、4−ジ低級アルキルアミノピリジン等)の存在又は非
存在下に反応させて得ることができる。一方、メルカプ
タン化合物〔III〕の塩としては、例えば、アルカリ
金属塩、トリ低級アルキルアンモニウム塩等を適宜用い
ることができる。ケトン化合物〔II〕の反応性誘導体
とメルカプタン化合物(III〕又はその塩との反応は
、塩基の存在又は非存在下で実施することができる。
【0020】塩基としては、慣用のものをいずれも用い
ることができ、とりわけ、トリ低級アルキルアミン、4
−ジ低級アルキルアミノピリジン等が好ましい。反応は
、無溶媒または適当な溶媒中、冷却下、例えば、−5℃
〜0℃で好適に進行し、溶媒としては、例えば、無水ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等、
不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができる。か
くして得られた化合物〔I〕において、R1が水酸基の
保護基であるか、または/及びR2がカルボキシル基の
保護基となりうるエステル残基である場合、当該保護基
又は/及びエステル残基を除去することにより、一般式
〔I−a〕
ることができ、とりわけ、トリ低級アルキルアミン、4
−ジ低級アルキルアミノピリジン等が好ましい。反応は
、無溶媒または適当な溶媒中、冷却下、例えば、−5℃
〜0℃で好適に進行し、溶媒としては、例えば、無水ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等、
不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができる。か
くして得られた化合物〔I〕において、R1が水酸基の
保護基であるか、または/及びR2がカルボキシル基の
保護基となりうるエステル残基である場合、当該保護基
又は/及びエステル残基を除去することにより、一般式
〔I−a〕
【0021】
【化12】
【0022】(式中、記号は前記と同一意味を有する。
)で示される化合物又はその塩を得ることができ、保護
基又はエステル残基の除去は、常法に従って実施するこ
とができる。さらに、かくして得られた化合物〔I−a
〕は、常法により、エステル化することにより一般式〔
I−b〕
基又はエステル残基の除去は、常法に従って実施するこ
とができる。さらに、かくして得られた化合物〔I−a
〕は、常法により、エステル化することにより一般式〔
I−b〕
【0023】
【化13】
【0024】(式中、R21はエステル残基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物
に変換することができる。尚、原料化合物の内、ケトン
化合物〔II〕は、ヘテロサイクルズ〔HETEROC
YCLES〕第21巻、29ページ(1984年)記載
方法に準じて製造することができる。また、メルカプタ
ン化合物〔III〕は、N−置換又は非置換−ヒドロキ
シ−2−ピロリドンを、トリフェニルホスフィン及びア
ゾジカルボン酸ジエチルの存在下、チオ酢酸と反応させ
た後、ローソン試薬で処理し、さらに脱アセチル化して
製造することができる。
の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物
に変換することができる。尚、原料化合物の内、ケトン
化合物〔II〕は、ヘテロサイクルズ〔HETEROC
YCLES〕第21巻、29ページ(1984年)記載
方法に準じて製造することができる。また、メルカプタ
ン化合物〔III〕は、N−置換又は非置換−ヒドロキ
シ−2−ピロリドンを、トリフェニルホスフィン及びア
ゾジカルボン酸ジエチルの存在下、チオ酢酸と反応させ
た後、ローソン試薬で処理し、さらに脱アセチル化して
製造することができる。
【0025】
【実施例】実施例1
(1)(1R,5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステル7
.6gを無水アセトニトリル53mlに溶解し、窒素気
流下、ジイソプロピルエチルアミン2.9g及びジフェ
ニルホスホリルクロリド6.1gを0℃以下で順次滴下
する。同温度で30分間攪拌後、反応混合物〔(1R,
5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル
〕−1−メチル−2−ジフェニルホルホリルオキシ−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベン
ジルエステルを含有〕に(4S)−4−メルカプトピロ
リジン−2−チオン2.5g及びジイソプロピルエチル
アミン2.9gの無水アセトニトリル53ml溶液を−
15℃以下で滴下する。同温度で1.5時間攪拌後、反
応混合液に水53mlを加えアセトニトリルを減圧留去
し、残留物を酢酸エチルで抽出後、洗浄、乾燥し、溶媒
を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒;クロロホルム:エタノール=20:
1)で精製することにより、(1R,5S,6S)−2
−〔(4S)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニト
ロベンジルエステル4.7gを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.29(3H,d)
,1.36(3H,d),2.90(1H,dd),3
.23−3.34(2H,m),3.61−3.71(
2H,m),4.00−4.32(5H,m),5.2
3,5.49(2H,d),7.65,8.23(4H
,d),7.83(1H,br,s)
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステル7
.6gを無水アセトニトリル53mlに溶解し、窒素気
流下、ジイソプロピルエチルアミン2.9g及びジフェ
ニルホスホリルクロリド6.1gを0℃以下で順次滴下
する。同温度で30分間攪拌後、反応混合物〔(1R,
5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル
〕−1−メチル−2−ジフェニルホルホリルオキシ−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベン
ジルエステルを含有〕に(4S)−4−メルカプトピロ
リジン−2−チオン2.5g及びジイソプロピルエチル
アミン2.9gの無水アセトニトリル53ml溶液を−
15℃以下で滴下する。同温度で1.5時間攪拌後、反
応混合液に水53mlを加えアセトニトリルを減圧留去
し、残留物を酢酸エチルで抽出後、洗浄、乾燥し、溶媒
を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒;クロロホルム:エタノール=20:
1)で精製することにより、(1R,5S,6S)−2
−〔(4S)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニト
ロベンジルエステル4.7gを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.29(3H,d)
,1.36(3H,d),2.90(1H,dd),3
.23−3.34(2H,m),3.61−3.71(
2H,m),4.00−4.32(5H,m),5.2
3,5.49(2H,d),7.65,8.23(4H
,d),7.83(1H,br,s)
【0026】(2
)本品0.5g、炭酸水素カリウム0.105g、テト
ラヒドロフラン10ml及びエタノール10mlの混合
物に、窒素気流下10%パラジウム−炭素1gを加え、
室温常圧で1時間水素添加する。 触媒をろ去後、有
機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。水
層を減圧留去後、残留物を非イオン性吸着樹脂(CHP
−20P;三菱化成社製)充填カラム(溶出液;水)で
精製することにより、(1R,5S,6S)−2−〔(
4S)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6
−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸・カリウム塩0.
11gを無定形粉末として得る。 NMR(D2O)δppm:1.20(3H,d),1
.28(3H,d),2.84(1H,dd),3.2
4−3.47(3H,m),3.62−3.72(1H
,m),4.08−4.27(4H,m)
)本品0.5g、炭酸水素カリウム0.105g、テト
ラヒドロフラン10ml及びエタノール10mlの混合
物に、窒素気流下10%パラジウム−炭素1gを加え、
室温常圧で1時間水素添加する。 触媒をろ去後、有
機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。水
層を減圧留去後、残留物を非イオン性吸着樹脂(CHP
−20P;三菱化成社製)充填カラム(溶出液;水)で
精製することにより、(1R,5S,6S)−2−〔(
4S)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6
−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸・カリウム塩0.
11gを無定形粉末として得る。 NMR(D2O)δppm:1.20(3H,d),1
.28(3H,d),2.84(1H,dd),3.2
4−3.47(3H,m),3.62−3.72(1H
,m),4.08−4.27(4H,m)
【0027】
実施例2 (1)(4S)−4−メルカプトピロリジン−2−チオ
ンに代えて(4R)−4−メルカプトピロリジン−2−
チオン1.1gを用いる以外は、実施例1−(1)と同
様に処理することにより、(1R,5S,6S)−2−
〔(4R)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕
−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロ
ベンジルエステル1.8gを無色針状晶として得る。 m.p.168−170℃ NMR(DMSO)δppm:1.15(6H,d),
2.74(1H,dd),3.30−3.51(4H,
m),3.97−4.31(4H,m),5.08(1
H,d),5.29,5.47(2H,d),7.70
,8.24(4H,d),10.39(1H,br,s
)
実施例2 (1)(4S)−4−メルカプトピロリジン−2−チオ
ンに代えて(4R)−4−メルカプトピロリジン−2−
チオン1.1gを用いる以外は、実施例1−(1)と同
様に処理することにより、(1R,5S,6S)−2−
〔(4R)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕
−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチ
ルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロ
ベンジルエステル1.8gを無色針状晶として得る。 m.p.168−170℃ NMR(DMSO)δppm:1.15(6H,d),
2.74(1H,dd),3.30−3.51(4H,
m),3.97−4.31(4H,m),5.08(1
H,d),5.29,5.47(2H,d),7.70
,8.24(4H,d),10.39(1H,br,s
)
【0028】(2)本品0.5gを実施例1−(2)と
同様に処理することにより、(1R,5S,6S)−2
−〔(4R)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・カリウム
塩0.12gを無定形粉末として得る。 NMR(D2O)δppm:1.20(3H,d),1
.29(3H,d),2.94(1H,dd),3.2
8−3.67(4H,m,),4.06−4.27(4
H,m)
同様に処理することにより、(1R,5S,6S)−2
−〔(4R)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・カリウム
塩0.12gを無定形粉末として得る。 NMR(D2O)δppm:1.20(3H,d),1
.29(3H,d),2.94(1H,dd),3.2
8−3.67(4H,m,),4.06−4.27(4
H,m)
【0029】実施例3
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−ピロリジン−
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩0.34gのN,N−ジメ
チルホルムアミド3ml懸濁液に、炭酸カリウム0.1
2gを加え、氷冷下イソブチリルオキシメチルヨージド
0.27gを滴下する。同温度で30分間攪拌後、反応
混合液に酢酸エチル10mlを加え、洗浄し、有機層を
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶媒/クロロホルム:
エタノール=20:1)で精製後、イソプロピルエーテ
ル、酢酸エチルより結晶化することにより、(1R,5
S,6S)−2−〔(4R)−ピロリジン−2−チオン
−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエ
チル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸・イソブチリルオキシメチルエステル0.12gを
無色針状晶として得る。 m.p.158−159℃
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩0.34gのN,N−ジメ
チルホルムアミド3ml懸濁液に、炭酸カリウム0.1
2gを加え、氷冷下イソブチリルオキシメチルヨージド
0.27gを滴下する。同温度で30分間攪拌後、反応
混合液に酢酸エチル10mlを加え、洗浄し、有機層を
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶媒/クロロホルム:
エタノール=20:1)で精製後、イソプロピルエーテ
ル、酢酸エチルより結晶化することにより、(1R,5
S,6S)−2−〔(4R)−ピロリジン−2−チオン
−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエ
チル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸・イソブチリルオキシメチルエステル0.12gを
無色針状晶として得る。 m.p.158−159℃
【0030】実施例4〜8
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−ピロリジン−
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エムー
3−カルボン酸・カリウム塩と各種アルカノイルオキシ
メチルヨージドとを用いて、実施例3と同様に処理する
ことによって、下記第1表記載のエステル化合物を得る
。
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エムー
3−カルボン酸・カリウム塩と各種アルカノイルオキシ
メチルヨージドとを用いて、実施例3と同様に処理する
ことによって、下記第1表記載のエステル化合物を得る
。
【0031】
【表1】
【0032】実施例9〜28
(1R,5S,6S)−2−〔(4S)−ピロリジン−
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩と各種置換メチルヨージド
又は1−置換エチルヨージドとを用いて、実施例3と同
様に処理することによって、下記第2表記載のエステル
化合物を得る。
2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩と各種置換メチルヨージド
又は1−置換エチルヨージドとを用いて、実施例3と同
様に処理することによって、下記第2表記載のエステル
化合物を得る。
【0033】
【表2】
【0034】
【表3】
【0035】
【表4】
【0036】
【表5】
【0037】実施例29
(1)(1R,5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステル2
5.2gを無水アセトニトリル173mlに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン13ml及びジ
フェニルホスホリルクロリド15.5mlを0℃以下で
順次加える。同温度で30分間攪拌後、反応混合物に(
4R)−N−メチル−4−メルカプトピロリジン−2−
チオン13g及びジイソプロピルエチルアミン11.5
gの無水アセトニトリル173ml溶液を−5℃以下で
滴下する。0℃で1.5時間攪拌後、反応混合液をリン
酸緩衝液(pH7.0)1リットルに加える。析出晶を
ろ取し、クロロホルム2リットル、テトラヒドロフラン
1リットルの混合液に溶解させ、洗浄、乾燥後、減圧濃
縮し、エーテルを加えて析出晶をろ取することにより、
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−N−メチルピ
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステ
ル23.5gを無色針状晶として得る。 m.p.157−158℃
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステル2
5.2gを無水アセトニトリル173mlに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン13ml及びジ
フェニルホスホリルクロリド15.5mlを0℃以下で
順次加える。同温度で30分間攪拌後、反応混合物に(
4R)−N−メチル−4−メルカプトピロリジン−2−
チオン13g及びジイソプロピルエチルアミン11.5
gの無水アセトニトリル173ml溶液を−5℃以下で
滴下する。0℃で1.5時間攪拌後、反応混合液をリン
酸緩衝液(pH7.0)1リットルに加える。析出晶を
ろ取し、クロロホルム2リットル、テトラヒドロフラン
1リットルの混合液に溶解させ、洗浄、乾燥後、減圧濃
縮し、エーテルを加えて析出晶をろ取することにより、
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−N−メチルピ
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステ
ル23.5gを無色針状晶として得る。 m.p.157−158℃
【0038】(2)本品6g、テトラヒドロフラン25
0ml及びエタノール250mlの混合物に、炭酸水素
ナトリウム1.03gの250ml水溶液を加え、さら
に窒素気流下10%パラジウム−炭素(含水量52%)
22.8gを加えて、室温常圧で1.5時間水素添加す
る。触媒をろ去後、有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸
エチルで洗浄する。水層を活性炭処理し、ろ過後、ろ液
を減圧濃縮し、エタノールを加えた後、結晶をろ取する
ことにより、(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−
N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−
6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩
3.2gを無色針状晶として得る。 m.p.170−180℃(分解)
0ml及びエタノール250mlの混合物に、炭酸水素
ナトリウム1.03gの250ml水溶液を加え、さら
に窒素気流下10%パラジウム−炭素(含水量52%)
22.8gを加えて、室温常圧で1.5時間水素添加す
る。触媒をろ去後、有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸
エチルで洗浄する。水層を活性炭処理し、ろ過後、ろ液
を減圧濃縮し、エタノールを加えた後、結晶をろ取する
ことにより、(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−
N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−
6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩
3.2gを無色針状晶として得る。 m.p.170−180℃(分解)
【0039】実施例30
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−N−メチルピ
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩400mgを
N,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸濁させ、炭酸
カリウム146mgを加える。該混合物にアセトキシメ
チルヨージド275mgを5〜7℃で加え、同温度で1
時間攪拌する。該反応液をリン酸緩衝液(pH7.0)
に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒/クロロホルム−クロロホルム:エ
タノール=98:2)で精製し、テトラヒドロフラン及
びエーテルで結晶化することにより、(1R,5S,6
S)−2−〔(4R)−N−メチルピロリジン−2−チ
オン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸・アセトキシメチルエステル250mgを無色
針状晶として得る。 m.p.124−126℃
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩400mgを
N,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸濁させ、炭酸
カリウム146mgを加える。該混合物にアセトキシメ
チルヨージド275mgを5〜7℃で加え、同温度で1
時間攪拌する。該反応液をリン酸緩衝液(pH7.0)
に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒/クロロホルム−クロロホルム:エ
タノール=98:2)で精製し、テトラヒドロフラン及
びエーテルで結晶化することにより、(1R,5S,6
S)−2−〔(4R)−N−メチルピロリジン−2−チ
オン−4−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸・アセトキシメチルエステル250mgを無色
針状晶として得る。 m.p.124−126℃
【0040】実施例31〜37
(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−N−メチルピ
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩と各種置換メ
チルヨージドを用いて、実施例30と同様に処理するこ
とによって、下記第3表記載のエステル化合物を得る。
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩と各種置換メ
チルヨージドを用いて、実施例30と同様に処理するこ
とによって、下記第3表記載のエステル化合物を得る。
【0041】
【表6】
【0042】実施例38
(1)(1R,5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステルと
(4S)−N−メチル−4−メルカプトピロリジン−2
−チオンを、実施例29−(1)と同様に処理すること
により、(1R,5S,6S)−2−〔(4S)−N−
メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−
〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジ
ルエステルを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.29(3H,d)
,1.36(3H,d),3.00−3.15(1H,
m),3.25(3H,s),3.15−3.35(2
H,m),3.40−3.60(1H,m),3.65
−3.80(1H,m),3.85−4.00(1H,
m),4.05−4.20(1H,m),4.20−4
.35(2H,m),5.22,5.50(2H,AB
q),7.64,8.23(4H,A2B2q)
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−カルバペ
ナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステルと
(4S)−N−メチル−4−メルカプトピロリジン−2
−チオンを、実施例29−(1)と同様に処理すること
により、(1R,5S,6S)−2−〔(4S)−N−
メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−
〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジ
ルエステルを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.29(3H,d)
,1.36(3H,d),3.00−3.15(1H,
m),3.25(3H,s),3.15−3.35(2
H,m),3.40−3.60(1H,m),3.65
−3.80(1H,m),3.85−4.00(1H,
m),4.05−4.20(1H,m),4.20−4
.35(2H,m),5.22,5.50(2H,AB
q),7.64,8.23(4H,A2B2q)
【00
43】(2)本品を、実施例29−(2)と同様に処理
することにより、(1R,5S,6S)−2−〔(4S
)−N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・ナトリウ
ム塩を針状晶として得る。m.p.185−190℃(
分解)
43】(2)本品を、実施例29−(2)と同様に処理
することにより、(1R,5S,6S)−2−〔(4S
)−N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・ナトリウ
ム塩を針状晶として得る。m.p.185−190℃(
分解)
【0044】実施例39〜46
(1R,5S,6S)−2−〔(4S)−N−メチルピ
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩と各種メチル
ヨージドとを用いて、実施例30と同様に処理すること
により、下記第4表記載の化合物を得る。
ロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1R
)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−
2−エム−3−カルボン酸・ナトリウム塩と各種メチル
ヨージドとを用いて、実施例30と同様に処理すること
により、下記第4表記載の化合物を得る。
【0045】
【表7】
【0046】実施例47
(1)(1R,5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステ
ル8.3gを無水アセトニトリル50mlに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン4ml及びジフ
ェニルホスホリルクロリド4.8mlを0℃以下で順次
滴下する。同温度で30分間攪拌後、反応混合物に(3
R)−3−メルカプトピロリジン−2−チオン4g及び
ジイソプロピルエチルアミン4mlの無水アセトニトリ
ル50ml溶液を−15℃以下で滴下する。同温度で1
.5時間攪拌後、反応混合液に水50mlを加え、アセ
トニトリルを減圧留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し
、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタ
ノール=99:1)で精製することにより、(1R,5
S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジン−2−チオン
−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエ
チル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸・4−ニトロベンジルエステル4.3gを無定形粉
末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(
6H,m),1.68(1H,br,s),2.20−
2.40(1H,m),2.60−2.80(1H,m
),3.30−3.50(1H,m),3.30−3.
40(1H,m),3.60−3.90(2H,m),
4.20−4.40(2H,m),4.40−4.50
(1H,m),5.22(1H,d),5.50(1H
,d),7.62(2H,d),8.12(1H,br
,s),8.22(2H,d)
ドロキシエチル〕−1−メチル−2−オキソ−1−カル
バペナム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステ
ル8.3gを無水アセトニトリル50mlに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン4ml及びジフ
ェニルホスホリルクロリド4.8mlを0℃以下で順次
滴下する。同温度で30分間攪拌後、反応混合物に(3
R)−3−メルカプトピロリジン−2−チオン4g及び
ジイソプロピルエチルアミン4mlの無水アセトニトリ
ル50ml溶液を−15℃以下で滴下する。同温度で1
.5時間攪拌後、反応混合液に水50mlを加え、アセ
トニトリルを減圧留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し
、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタ
ノール=99:1)で精製することにより、(1R,5
S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジン−2−チオン
−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエ
チル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸・4−ニトロベンジルエステル4.3gを無定形粉
末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(
6H,m),1.68(1H,br,s),2.20−
2.40(1H,m),2.60−2.80(1H,m
),3.30−3.50(1H,m),3.30−3.
40(1H,m),3.60−3.90(2H,m),
4.20−4.40(2H,m),4.40−4.50
(1H,m),5.22(1H,d),5.50(1H
,d),7.62(2H,d),8.12(1H,br
,s),8.22(2H,d)
【0047】(2)本品
2g、水78ml、テトラヒドロフラン39ml、エタ
ノール39ml及び炭酸水素カリウム0.42gの混合
物に、10%パラジウム−炭素4gを加え、室温常圧で
2時間水素添加する。触媒をろ去後、ろ液の有機溶媒を
減圧留去し、水層を洗浄し、減圧濃縮する。残渣を、非
イオン性吸着樹脂(CHP−20P;三菱化成社製)充
填カラム(溶出液;水)で精製することにより、(1R
,5S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジン−2−チ
オン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸・カリウム塩0.9gを無定形粉末として得る
。 NMR(D2O)δppm:1.20−1.40(6H
,m),2.20−2.40(1H,m),2.60−
2.80(1H,m),3.30−3.50(2H,m
),3.70−3.90(2H,m),4.20−4.
40(2H,m),4.50−4.60(1H,m)
2g、水78ml、テトラヒドロフラン39ml、エタ
ノール39ml及び炭酸水素カリウム0.42gの混合
物に、10%パラジウム−炭素4gを加え、室温常圧で
2時間水素添加する。触媒をろ去後、ろ液の有機溶媒を
減圧留去し、水層を洗浄し、減圧濃縮する。残渣を、非
イオン性吸着樹脂(CHP−20P;三菱化成社製)充
填カラム(溶出液;水)で精製することにより、(1R
,5S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジン−2−チ
オン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸・カリウム塩0.9gを無定形粉末として得る
。 NMR(D2O)δppm:1.20−1.40(6H
,m),2.20−2.40(1H,m),2.60−
2.80(1H,m),3.30−3.50(2H,m
),3.70−3.90(2H,m),4.20−4.
40(2H,m),4.50−4.60(1H,m)
【0048】実施例48
(1R,5S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジン−
2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩0.5gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド5mlに懸濁させる。該懸濁液に、氷冷
下、イソブチリルオキシメチルヨージド338mgを加
え、同温度で30分間攪拌する。反応混合液に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒/クロ
ロホルム:メタノール=20:1)で精製することによ
り、(1R,5S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジ
ン−2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1
−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステ
ル0.14gを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(
12H,m),2.20−2.40(2H,m),2.
60−2.90(2H,m),3.30−3.40(2
H,m),3.60−3.90(2H,m),4.20
−4.30(2H,m),4.40−4.50(1H,
dd),5.87(1H,d),5.98(1H,d)
,8.15(1H,br,s)
2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩0.5gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド5mlに懸濁させる。該懸濁液に、氷冷
下、イソブチリルオキシメチルヨージド338mgを加
え、同温度で30分間攪拌する。反応混合液に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒/クロ
ロホルム:メタノール=20:1)で精製することによ
り、(1R,5S,6S)−2−〔(3R)−ピロリジ
ン−2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1
−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステ
ル0.14gを無定形粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(
12H,m),2.20−2.40(2H,m),2.
60−2.90(2H,m),3.30−3.40(2
H,m),3.60−3.90(2H,m),4.20
−4.30(2H,m),4.40−4.50(1H,
dd),5.87(1H,d),5.98(1H,d)
,8.15(1H,br,s)
【0049】実施例49
(1R,5R,6S)−6−〔(1R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナ
ム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステルと(
3S)−3−メルカプトピロリジン−2−チオンを実施
例47と同様に処理することにより、(1R,5S,6
S)−2−〔(3S)−ピロリジン−2−チオン−3−
イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・
カリウム塩を得る。 NMR(D2O)δppm:1.20−1.40(6H
,m),2.20−2.40(1H,m),2.70−
2.90(1H,m),3.40−3.50(1H,m
),3.60−3.90(3H,m),4.20−4.
40(3H,m)
シエチル〕−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナ
ム−3−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステルと(
3S)−3−メルカプトピロリジン−2−チオンを実施
例47と同様に処理することにより、(1R,5S,6
S)−2−〔(3S)−ピロリジン−2−チオン−3−
イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸・
カリウム塩を得る。 NMR(D2O)δppm:1.20−1.40(6H
,m),2.20−2.40(1H,m),2.70−
2.90(1H,m),3.40−3.50(1H,m
),3.60−3.90(3H,m),4.20−4.
40(3H,m)
【0050】実施例50
(1R,5S,6S)−2−〔(3S)−ピロリジン−
2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩とイソブチリルオキシメチ
ルヨージドとを実施例48と同様に処理することにより
(1R,5S,6S)−2−〔(3S)−ピロリジン−
2−チオン−3−イルチオ)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステルを
得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.10−1.40(
12H,m),2.10−2.40(2H,m),2.
50−2.80(2H,m),3.20−3.30(1
H,m),3.60−3.90(3H,m),4.20
−4.40(3H,m),5.84(1H,d),5.
94(1H,d),7.82(1H,br,s)
2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・カリウム塩とイソブチリルオキシメチ
ルヨージドとを実施例48と同様に処理することにより
(1R,5S,6S)−2−〔(3S)−ピロリジン−
2−チオン−3−イルチオ)−6−〔(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン−2−エム−
3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステルを
得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.10−1.40(
12H,m),2.10−2.40(2H,m),2.
50−2.80(2H,m),3.20−3.30(1
H,m),3.60−3.90(3H,m),4.20
−4.40(3H,m),5.84(1H,d),5.
94(1H,d),7.82(1H,br,s)
【00
51】参考例1 (1)(4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン4.
5gをテトラヒドロフラン300mlに懸濁し、トリフ
ェニルホスフィン23.4gを加え10分間攪拌後、ア
ゾジカルボン酸ジエチル14mlを−10℃以下で滴下
し、同温度で10分間攪拌する。反応混合物に、チオ酢
酸6.3mlを−10℃以下で滴下し、同温度で2時間
攪拌後、溶媒を減圧留去する。残留物をジイソプロピル
エーテルで結晶化し、結晶をろ去後、ろ液を減圧濃縮し
、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;
クロロホルム:エタノール=98:2)で精製すること
により、(4S)−4−アセチルチオ−2−ピロリドン
3.8gを油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.29(1H,dd
),2.35(3H,s),2.81(1H,dd),
3.31(1H,dd),3.88(1H,d),4.
10−4.23(1H,m),7.02−7.17(1
H,b)
51】参考例1 (1)(4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン4.
5gをテトラヒドロフラン300mlに懸濁し、トリフ
ェニルホスフィン23.4gを加え10分間攪拌後、ア
ゾジカルボン酸ジエチル14mlを−10℃以下で滴下
し、同温度で10分間攪拌する。反応混合物に、チオ酢
酸6.3mlを−10℃以下で滴下し、同温度で2時間
攪拌後、溶媒を減圧留去する。残留物をジイソプロピル
エーテルで結晶化し、結晶をろ去後、ろ液を減圧濃縮し
、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;
クロロホルム:エタノール=98:2)で精製すること
により、(4S)−4−アセチルチオ−2−ピロリドン
3.8gを油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.29(1H,dd
),2.35(3H,s),2.81(1H,dd),
3.31(1H,dd),3.88(1H,d),4.
10−4.23(1H,m),7.02−7.17(1
H,b)
【0052】(2)本品4.8g、トルエン100ml
及びローソン試薬〔2,4−ビス(4−メトキシフェニ
ル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,
4−ジスルフィド〕6.1gの混合物を15分間加熱還
流後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=
95:5)で精製することにより、(4S)−4−アセ
チルチオピロリジン−2−チオン3.6gを無色針状晶
として得る。 m.p.91−92℃ 〔α〕D23 −57.5°(c=1、メタノール)
(3)本品3.6g及び16%アンモニア−メタノール
溶液36mlの混合物を、氷冷下、30分間撹拌する。 溶媒を減圧留去後、残渣にトルエン36mlを加え濃縮
することにより、(4S)−4−メルカプトピロリジン
−2−チオン2.7gを粗生成物として得る。本品は精
製することなく、次工程に用いた。
及びローソン試薬〔2,4−ビス(4−メトキシフェニ
ル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,
4−ジスルフィド〕6.1gの混合物を15分間加熱還
流後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=
95:5)で精製することにより、(4S)−4−アセ
チルチオピロリジン−2−チオン3.6gを無色針状晶
として得る。 m.p.91−92℃ 〔α〕D23 −57.5°(c=1、メタノール)
(3)本品3.6g及び16%アンモニア−メタノール
溶液36mlの混合物を、氷冷下、30分間撹拌する。 溶媒を減圧留去後、残渣にトルエン36mlを加え濃縮
することにより、(4S)−4−メルカプトピロリジン
−2−チオン2.7gを粗生成物として得る。本品は精
製することなく、次工程に用いた。
【0053】参考例2
(1)(4S)−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン1.
7gを参考例1−(1)と同様に処理することにより、
(4R)−4−アセチルチオ−2−ピロリドン2gを油
状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.29(1H,dd
),2.35(3H,s),2.80(1H,dd),
3.31(1H,dd),3.89(1H,dd),4
.10−4.23(1H,m)(2)本品1.9gを参
考例1−(2)と同様に処理することにより、(4R)
−4−アセチルチオピロリジン−2−チオン1.8gを
無色針状晶として得る。 m.p.91−93℃ 〔α〕D25 +57.7°(c=1、メタノール)
(3)本品1.7gを参考例1−(3)と同様に処理す
ることにより、(4R)−4−メルカプトピロリジン−
2−チオン1.3gを粗生成物として得る。本品は精製
することなく、次工程に用いた。
7gを参考例1−(1)と同様に処理することにより、
(4R)−4−アセチルチオ−2−ピロリドン2gを油
状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.29(1H,dd
),2.35(3H,s),2.80(1H,dd),
3.31(1H,dd),3.89(1H,dd),4
.10−4.23(1H,m)(2)本品1.9gを参
考例1−(2)と同様に処理することにより、(4R)
−4−アセチルチオピロリジン−2−チオン1.8gを
無色針状晶として得る。 m.p.91−93℃ 〔α〕D25 +57.7°(c=1、メタノール)
(3)本品1.7gを参考例1−(3)と同様に処理す
ることにより、(4R)−4−メルカプトピロリジン−
2−チオン1.3gを粗生成物として得る。本品は精製
することなく、次工程に用いた。
【0054】参考例3
(1)(4S)−N−ベンジルオキシカルボニル−4−
ハイドロキシ−2−ピロリドン116g、t−ブチルジ
メチルシリルクロリド81.4g、イミダゾール67.
4g及びジメチルホルムアミド350mlの混合物を室
温で17時間かくはん後、溶媒を減圧留去する。残渣に
酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘ
キサン:酢酸エチル=4:1から2:1)で精製するこ
とにより、(4S)−N−ベンジルオキシカルボニル−
4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ピロリドン
160gを無色針状晶として得る。 m.p.59−60℃
ハイドロキシ−2−ピロリドン116g、t−ブチルジ
メチルシリルクロリド81.4g、イミダゾール67.
4g及びジメチルホルムアミド350mlの混合物を室
温で17時間かくはん後、溶媒を減圧留去する。残渣に
酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘ
キサン:酢酸エチル=4:1から2:1)で精製するこ
とにより、(4S)−N−ベンジルオキシカルボニル−
4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ピロリドン
160gを無色針状晶として得る。 m.p.59−60℃
【0055】(2)本品160gをメタノール1リット
ルに溶解させ、パラジウムブラック5gを加えて接触還
元する(水素圧3.5kg/cm2、室温、1時間)。 触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘキサン:酢
酸エチル=2:1から1:2)で精製することにより、
(4S)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−
ピロリドン51gを無色針状晶として得る。 m.p.90−93℃
ルに溶解させ、パラジウムブラック5gを加えて接触還
元する(水素圧3.5kg/cm2、室温、1時間)。 触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘキサン:酢
酸エチル=2:1から1:2)で精製することにより、
(4S)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−
ピロリドン51gを無色針状晶として得る。 m.p.90−93℃
【0056】(3)本品51gを、水素化ナトリウム(
62%)10.1gのジメチルホルムアミド510ml
懸濁液に−40℃にて加え、10分後、ヨウ化メチル3
7gを加える。撹拌しながら、1.5時間かけて40℃
まで加熱したのち、酢酸を加える。反応混合液を、氷水
1.5リットル中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出
した後、有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より(4S)−N−メチル−4−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−2−ピロリドン41gを無色油状物として
得る。 NMR(CDCl3)δppm:0.00(6H,s)
,0.81(9H,s),2.20−2.32(1H,
m),2.45−2.60(1H,m),2.78(3
H,s),3.12−3.20(1H,m),3.45
−3.50(1H,m),4.30−4.42(1H,
m)
62%)10.1gのジメチルホルムアミド510ml
懸濁液に−40℃にて加え、10分後、ヨウ化メチル3
7gを加える。撹拌しながら、1.5時間かけて40℃
まで加熱したのち、酢酸を加える。反応混合液を、氷水
1.5リットル中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出
した後、有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より(4S)−N−メチル−4−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−2−ピロリドン41gを無色油状物として
得る。 NMR(CDCl3)δppm:0.00(6H,s)
,0.81(9H,s),2.20−2.32(1H,
m),2.45−2.60(1H,m),2.78(3
H,s),3.12−3.20(1H,m),3.45
−3.50(1H,m),4.30−4.42(1H,
m)
【0057】(4)本品41gをメタノール250ml
に溶解させ、氷冷下、6N−塩酸40mlを加えて、室
温で10分間撹拌する。反応終了後、反応混合液に炭酸
水素ナトリウム30gを加えて中和した後、メタノール
を減圧留去する。残留物を、洗浄後、減圧乾固する。残
渣にアセトンを加えて、不溶物をろ別する。ろ液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶媒;クロロホルム:エタノール=10:1)で精製す
ることにより(4S)−N−メチル−4−ヒドロキシ−
2−ピロリドン21gを無色油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.30−2.40(
1H,m),2.60−2.75(1H,m),2.6
5(3H,s),3.25−3.35(1H,m),3
.60−3.70(1H,m),4.40−4.50(
1H,m),4.64(1H,d)
に溶解させ、氷冷下、6N−塩酸40mlを加えて、室
温で10分間撹拌する。反応終了後、反応混合液に炭酸
水素ナトリウム30gを加えて中和した後、メタノール
を減圧留去する。残留物を、洗浄後、減圧乾固する。残
渣にアセトンを加えて、不溶物をろ別する。ろ液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶媒;クロロホルム:エタノール=10:1)で精製す
ることにより(4S)−N−メチル−4−ヒドロキシ−
2−ピロリドン21gを無色油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.30−2.40(
1H,m),2.60−2.75(1H,m),2.6
5(3H,s),3.25−3.35(1H,m),3
.60−3.70(1H,m),4.40−4.50(
1H,m),4.64(1H,d)
【0058】(5)本品21.3gを参考例1−(1)
及び(2)と同様に処理することにより、(4R)−N
−メチル−4−アセチルチオピロリジン−2−チオン2
6gを黄色油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.35(3H,s)
,2.90−3.05(1H,m),3.26(3H,
s),3.40−3.55(1H,m),3.60−3
.70(1H,m),4.05−4.15(1H,m)
,4.15−4.30(1H,m)(6)本品16.9
g及び16%アンモニア−メタノール溶液100mlの
混合物を、室温で20分間撹拌する。溶媒を減圧留去後
、残渣にアセトニトリル50mlを加え濃縮することに
より、(4R)−N−メチル−4−メルカプトピロリジ
ン−2−チオン13gを粗生成物として得る。本品は精
製することなく、次工程に用いた。
及び(2)と同様に処理することにより、(4R)−N
−メチル−4−アセチルチオピロリジン−2−チオン2
6gを黄色油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:2.35(3H,s)
,2.90−3.05(1H,m),3.26(3H,
s),3.40−3.55(1H,m),3.60−3
.70(1H,m),4.05−4.15(1H,m)
,4.15−4.30(1H,m)(6)本品16.9
g及び16%アンモニア−メタノール溶液100mlの
混合物を、室温で20分間撹拌する。溶媒を減圧留去後
、残渣にアセトニトリル50mlを加え濃縮することに
より、(4R)−N−メチル−4−メルカプトピロリジ
ン−2−チオン13gを粗生成物として得る。本品は精
製することなく、次工程に用いた。
【0059】参考例4
(1)(3R)−3−アセチルチオピロリジン−2−オ
ン9gを参考例1−(2)と同様に処理することにより
、(3R)−3−アセチルチオピロリジン−2−チオン
6.4gを得る。 m.p.98−100℃ 〔α〕D23 −123.1°(c=0.72、メタ
ノール) (2)本品4g及び16%アンモニア−メタノール溶液
100mlの混合物を、室温で40分間放置する。溶媒
を減圧留去し、残渣を洗浄することにより、(3R)−
3−メルカプトピロリジン−2−チオン4gを粗生成物
として得る。本品は精製することなく、次工程に用いた
。
ン9gを参考例1−(2)と同様に処理することにより
、(3R)−3−アセチルチオピロリジン−2−チオン
6.4gを得る。 m.p.98−100℃ 〔α〕D23 −123.1°(c=0.72、メタ
ノール) (2)本品4g及び16%アンモニア−メタノール溶液
100mlの混合物を、室温で40分間放置する。溶媒
を減圧留去し、残渣を洗浄することにより、(3R)−
3−メルカプトピロリジン−2−チオン4gを粗生成物
として得る。本品は精製することなく、次工程に用いた
。
【0060】参考例5
(3S)−3−アセチルチオピロリジン−2−オンを参
考例1−(2)と同様に処理することにより、(3S)
−3−アセチルチオピロリジン−2−チオンを得る。 m.p.97−100℃ 〔α〕D23 −126.6°(c=0.56、メタ
ノール)
考例1−(2)と同様に処理することにより、(3S)
−3−アセチルチオピロリジン−2−チオンを得る。 m.p.97−100℃ 〔α〕D23 −126.6°(c=0.56、メタ
ノール)
【0061】参考例6
イソプロポキシカルボニルオキシエチルクロリド(2−
クロロエチルイソプロピルカルボネート)1.67g、
四塩化炭素10ml、ヨウ化ナトリウム2.10及び無
水塩化亜鉛0.08gの混合物を、室温で2時間撹拌し
た後、氷水を加え、有機層を分取する。水層を四塩化炭
素で2回抽出し、有機層と合わせた後、洗浄、乾燥し、
溶媒を減圧留去することにより、イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルヨージド(2−ヨードエチル−イソプ
ロピルカルボネート)1.48gを油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.31(6H,d,
J=6Hz),2.20(3H,d,J=6Hz),5
.00(1H,m),6.82(1H,q,J=6Hz
)
クロロエチルイソプロピルカルボネート)1.67g、
四塩化炭素10ml、ヨウ化ナトリウム2.10及び無
水塩化亜鉛0.08gの混合物を、室温で2時間撹拌し
た後、氷水を加え、有機層を分取する。水層を四塩化炭
素で2回抽出し、有機層と合わせた後、洗浄、乾燥し、
溶媒を減圧留去することにより、イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルヨージド(2−ヨードエチル−イソプ
ロピルカルボネート)1.48gを油状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm:1.31(6H,d,
J=6Hz),2.20(3H,d,J=6Hz),5
.00(1H,m),6.82(1H,q,J=6Hz
)
【0062】
【発明の効果】1−メチルカルバペネム骨格の2位に、
2−チオキソピロリジン−4−イルチオ基を有する本発
明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は
、エシェリキア(Escherichia)属、サルモ
ネラ(Salmonella)属、シゲラ(Shige
lla)属、クレブシエラ(Klebsiella)属
、プロテウス(Proteus)属、モルガネラ(Mo
rganella)属、プロビデンシア(Provid
encia)属、シトロバクター(Citrobact
er)属、バクテロイデス(Bacteroides)
属、ストレプトコッカス(Streptococcus
)属、スタフィロコッカス(Staphylococc
us)属、エンテロバクター(Enterobacte
r)属、セラチア(Serratia)属、シュードモ
ナス(Pseudomonas)属等のグラム陽性菌及
びグラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた
抗菌活性を有し、かつ病原性の臨床分離株に対しても高
い抗菌活性を有するため、感染症に対して優れた治療効
果を示す。例えば、本発明の化合物は、特開平2−49
783号に記載された2位の置換基が2−オキソピロリ
ジン−4−イルチオ基である化合物と比較して、スタフ
ィロコッカス・アウレウス(S.aureus)、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス(S.epider
midis)、エシェリキア・コリ(E.coli)、
プロテウス・ブルガリス(P.vulgaris)、シ
ュードモナス・アエルギノーザ(P.aerugino
sa)に対し2倍から4倍以上強い抗菌活性を有する。
2−チオキソピロリジン−4−イルチオ基を有する本発
明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は
、エシェリキア(Escherichia)属、サルモ
ネラ(Salmonella)属、シゲラ(Shige
lla)属、クレブシエラ(Klebsiella)属
、プロテウス(Proteus)属、モルガネラ(Mo
rganella)属、プロビデンシア(Provid
encia)属、シトロバクター(Citrobact
er)属、バクテロイデス(Bacteroides)
属、ストレプトコッカス(Streptococcus
)属、スタフィロコッカス(Staphylococc
us)属、エンテロバクター(Enterobacte
r)属、セラチア(Serratia)属、シュードモ
ナス(Pseudomonas)属等のグラム陽性菌及
びグラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた
抗菌活性を有し、かつ病原性の臨床分離株に対しても高
い抗菌活性を有するため、感染症に対して優れた治療効
果を示す。例えば、本発明の化合物は、特開平2−49
783号に記載された2位の置換基が2−オキソピロリ
ジン−4−イルチオ基である化合物と比較して、スタフ
ィロコッカス・アウレウス(S.aureus)、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス(S.epider
midis)、エシェリキア・コリ(E.coli)、
プロテウス・ブルガリス(P.vulgaris)、シ
ュードモナス・アエルギノーザ(P.aerugino
sa)に対し2倍から4倍以上強い抗菌活性を有する。
【0063】さらに、本発明の化合物〔I〕もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩は、1−メチルカルバペネム骨
格の2位を2−チオキソピロリジン−4−イルチオ基と
することにより、デヒドロペプチターゼIに対してもよ
り一層高い安定性を示すという優れた特性を有する。例
えば、上記特開平2−49783号記載化合物と比較し
て、本発明の化合物〔I〕は、デヒドロペプチターゼI
に対して2倍以上優れた安定性を示す。また、本発明の
化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、高
い経口吸収性を示し、高い治療効果を発揮するという優
れた特長をも有する。例えば、スタフィロコッカス・ア
ウレウス(S.aureus)感染マウスに本発明の化
合物〔I〕を経口投与した場合、上記特開平2−497
83号記載化合物を経口投与したときに較べて、2から
8倍高い治療効果を示す。さらに、本発明の化合物〔I
〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、胆汁への移行
性が高いため、胆道感染に対して特に有効である。 また、本発明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容
しうる塩は、低毒性であり、医薬として高い安全性を示
す。例えば、(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−
ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1
R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン
−2−エム−3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチ
ルエステルをマウスに4000mg/kg経口投与し、
7日間観察しても死亡例は認められなかった。従って、
本発明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、抗菌剤として有用な医薬化合物であり、例えば、
各種微生物によって惹起される感染症治療・予防剤とし
て、人間を含む哺乳動物の化学療養剤として、あるいは
動物飼料の添加剤として用いることができる。
の薬理的に許容しうる塩は、1−メチルカルバペネム骨
格の2位を2−チオキソピロリジン−4−イルチオ基と
することにより、デヒドロペプチターゼIに対してもよ
り一層高い安定性を示すという優れた特性を有する。例
えば、上記特開平2−49783号記載化合物と比較し
て、本発明の化合物〔I〕は、デヒドロペプチターゼI
に対して2倍以上優れた安定性を示す。また、本発明の
化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、高
い経口吸収性を示し、高い治療効果を発揮するという優
れた特長をも有する。例えば、スタフィロコッカス・ア
ウレウス(S.aureus)感染マウスに本発明の化
合物〔I〕を経口投与した場合、上記特開平2−497
83号記載化合物を経口投与したときに較べて、2から
8倍高い治療効果を示す。さらに、本発明の化合物〔I
〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、胆汁への移行
性が高いため、胆道感染に対して特に有効である。 また、本発明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容
しうる塩は、低毒性であり、医薬として高い安全性を示
す。例えば、(1R,5S,6S)−2−〔(4R)−
ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔(1
R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバペン
−2−エム−3−カルボン酸・イソブチリルオキシメチ
ルエステルをマウスに4000mg/kg経口投与し、
7日間観察しても死亡例は認められなかった。従って、
本発明の化合物〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、抗菌剤として有用な医薬化合物であり、例えば、
各種微生物によって惹起される感染症治療・予防剤とし
て、人間を含む哺乳動物の化学療養剤として、あるいは
動物飼料の添加剤として用いることができる。
Claims (13)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 (式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は水素原子またはエステル残基を表し、R3は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表す。)
で示される1−メチルカルバペネム誘導体又はその塩。 - 【請求項2】 R1が水素原子であり、R3が水素原
子又は低級アルキル基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が水素原子であり、R2が水素原
子であるか又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基
、シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低
級アルケノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基から選ばれるエステル残基である
請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジル基及
び低級アルコキシベンズヒドリル基から選ばれるエステ
ル残基である請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項5】 (1R,5S,6S)−2−〔(4S
)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔
(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはその薬理的に
許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項6】 (1R,5S,6S)−2−〔(4R
)−ピロリジン−2−チオン−4−イルチオ〕−6−〔
(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはその薬理的に
許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項7】 (1R,5S,6S)−2−〔(4S
)−N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1ーヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはそ
の薬理的に許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項8】 (1R,5S,6S)−2−〔(4R
)−N−メチルピロリジン−2−チオン−4−イルチオ
〕−6−〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはそ
の薬理的に許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項9】 (1R,5S,6S)−2−〔(3S
)−ピロリジン−2−チオン−3−イルチオ〕−6−〔
(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはその薬理的に
許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項10】 (1R,5S,6S)−2−〔(3
R)−ピロリジン−2−チオン−3−イルチオ〕−6−
〔(1R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチルカル
バペン−2−エム−3−カルボン酸もしくはその薬理的
に許容し得る塩又はそのエステル。 - 【請求項11】 一般式〔II〕 【化2】 (式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は水素原子またはエステル残基を表す。)で示され
るケトン化合物の2位オキソ基における反応性誘導体と
式〔III〕 【化3】 (式中、R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基を表す。)で示されるメルカプタン化合物又は
その塩とを反応させ、要すれば、生成物をその塩とする
ことを特徴とする一般式〔I〕 【化4】 (式中、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
1−メチルカルバペネム誘導体又はその塩の製法。 - 【請求項12】 請求項11記載の製法において、R
1が水酸基の保護基であるか、又は/及びR2がカルボ
キシル基の保護基となりうるエステル残基である場合、
一般式〔I〕で示される1−メチルカルバペネム誘導体
からさらに当該保護基又は/及びエステル残基を除去し
、所望により、生成物をその塩とすることを特徴とする
一般式〔I−a〕 【化5】 (式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を表す。)で示される1−メチルカルバペネム誘導体又
はその塩の製法。 - 【請求項13】 一般式〔I−a〕 【化6】 (式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を表す。)で示される化合物又はその塩をエステル化す
ることを特徴とする一般式〔I−b〕 【化7】 (式中、R21はエステル残基を表し、他の記号は前記
と同一意味を表す。)で示される1−メチルカルバペネ
ム誘導体の製法。
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