JPH0314037B2 - - Google Patents

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JPH0314037B2
JPH0314037B2 JP54010536A JP1053679A JPH0314037B2 JP H0314037 B2 JPH0314037 B2 JP H0314037B2 JP 54010536 A JP54010536 A JP 54010536A JP 1053679 A JP1053679 A JP 1053679A JP H0314037 B2 JPH0314037 B2 JP H0314037B2
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JP
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group
compound
acid
mixture
trans
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JP54010536A
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Gosuteri Jatsuku
Erunesuto Iuan
Ran Maaru
Baanzu Udooodo Rabato
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Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPH0314037B2 publication Critical patent/JPH0314037B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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    • C07F9/568—Four-membered rings

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３位において置換されているβ−ラ
クタム環を含み、抗生物作用のある新規な２環チ
アアザ化合物、及びその製造方法に関する。 ペニシリンの発見によりβ−ラクタム構造を持
つ２環チアアザ化合物が数多く知られるようにな
つた。初期の研究の概観がEdwin H.Flynn著
“（ephalosporins and Penicillins”、アカデミツ
ク・プレス、ニユーヨークおよびロンドン
（1972）に、より最近の発展がJ.Cs.J′asz−ber′ny
およびT.E.Gu nda：Progr.Med.Chem.，Vol
12，1975，395〜477頁およびPeier G.Sammes；
Chemical Reviews，1976，Vol 76，No.１、113
〜115頁に記載され、そして1976年６月に英国ケ
ンブリツジで開催された化学会のインターナシヨ
ナル シンポジウムにおいて多くの著者により記
述された〔後出版、J.Elks著“β−ラクタム抗生
物質の化学における最近の進歩”（Recent
Advances in the Chemistry of β−Iactam
Antibiotics）、化学会、バーリントンハウス・ロ
ンドン、1977〕。 ６−または７−位にアシルアミノ基を持つ通常
のペナム化合物およびセフエム化合物とは別に、
これらの位置で置換されていない化合物もまた知
られている。例えば３−カルボキシ−２，２−ジ
メチルフエナム（J.P.クレイトン、J.Chem.Soc.，
1969，2123頁）および３−メチル−４−カルボキ
シ−３−セフエム（K.Kuhlein，Liebigs Ann.，
1974，369頁およびD.Bormann，ibid.，1391頁）
である。通常の6β−アシルアミノ基の代りに6α
−クロルまたは6α−ブロム基を持つ３−カルボ
キシ−２，２−ジメチルペナム化合物がI.
McMillanおよびR.J.Stoodley著Tetrahedron
Lett.1205（1966）およびJ.Chem.Soc.C2533（1968）
に記載され、そして対応する6α−ヒドロキシ−、
6α−アセトキシ−および6α−フエノキシアセト
キシ−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシ
ル酸がD.HauserおよびH.P.Sigg，Helv.
Chemica Acta 50，1327（1967）に記載された。
しかしこれらはどれも抗生活性、あるいは実質的
な抗生活性を持つていない。 新規２−ペナム環系を含有する、抗生活性を持
つた６−アシルアミノ−２−ペナム−３−カルボ
キシル酸化合物が独国特許公開第2655298号明細
書に記載されている。 ６位置換基としてアシルアミノ基以外を持つ２
−ペナム化合物はこれまで知られていなかつた。 本発明の問題は６位において置換された２−ペ
ナム環系を持つβ−ラクタム環を含有し、ペニシ
リン感受性のバクテリアおよび抗ペニシリンバク
テリアの双方に対して活性のある２環チアアザ化
合物を製造することにある。 本発明による新規化合物およびこれに必要な新
しい中間体の製造は、他の商業的に重要な化合物
に対する研究を逐行する新しい分野を開くもので
ある。 本発明の化合物の環系は、系統的に７−オクソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エンと呼ばれる式 で表わされるものである、簡易化のために、今後
これを“２−ペナム”とし、ペニシリン化学にお
いて通例の、ペナム由来の次の番号付けを使用す
る。 本発明は式 （式中、Raは低級アルキル、フエニル低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ
シ又はフエノキシ−低級アルカノイルオキシであ
り、R1は水素、低級アルキル、アミノ低級アル
キル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、
低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ又は
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルチオであ
り、そしてR2はヒドロキシル基である） で表わされるラセミ体又は光学活性形の化合物、
及びこれらの化合物の塩である。 低級アルキル基Raは炭素原子７個好ましくは
４個までを持つ例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基またはペンチル基である。置
換されている低級アルキル基Raは特に置換され
たメチル基、エチル基またはプロピル基であり、
置換基は特には１−位に、しかしさらに２−又は
３−位にある。ヒドロキシ−低級アルキル基は例
えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基ま
たはヒドロキシプロピル基である。 フエニル−低級アルキル基Raは、例えば、ベ
ンジル、又は１−もしくは−２−フエニルエチル
である。 低級アルコキシ基Raは７個までの、特に４個
までの炭素原子を含有し、そして特にメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、又はペント
キシである。 フエノキシ−低級アルカノイルオキシ基Raは
７個まで、特に４個までの炭素原子を低級アルカ
ノイルオキシ残基中に含有し、そして例えばフエ
ノキシにより置換されたホルミルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、又は特に、アセ
トキシである。 低級アルキル基R1は炭素原子７個まで好まし
くは４個までを持つ例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert.−ブチル基またはペンチル基であ
る。置換されている低級アルキル基は特に置換さ
れたメチル基、エチル基またはプロピル基であ
り、置換基は特には１−位に、しかしさらに２−
又は３−位にある。 アミノ−低級アルキル基R1は、例えばアミノ
メチル、アミノエチル又はアミノプロピルであ
る。 低級アルカノイルアミノ−低級アルキル基R1
は、例えば、アセチルにより置換された、アミノ
メチル、アミノエチル又はアミノプロピルであ
る。 低級アルキルチオ基R1は炭素原子７個特に４
個までを持つ、例えばメチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチ
ルチオ基、イソブチルチオ基、tert.−ブチルチオ
基またはペンチルチオ基である。置換されている
低級アルキルチオ基R1は特に置換されているメ
チルチオ基、エチルチオ基またはプロピルチオ基
であり、置換基は１−，２−または３−位に存在
する。 アミノ−低級アルキルチオ基R1は、例えば、
アミノメチルチオ、アミノエチルチオ又はアミノ
プロピルチオ基である。 低級アルカノイルアミノ−低級アルキルチオ基
R1は、例えばＮ−アセチル化アミノメチルチオ、
アミノエチルチオ又はアミノプロピルチオ基であ
る。 式−Ｃ（＝０）−RA 2で表わされる保護されたカ
ルボキシル基は特にエステル化されたカルボキシ
ル基であり、ここでRA 2は有機基または有機シリ
ル基またはスタンニル基によつてエーテル化され
た水酸基である。有機基並びに有機シリル基また
はスタンニル基の置換基としては好ましくは炭素
原子18個までをもつ脂肪族、環脂肪族、環脂肪−
脂肪族、芳香族またはアリール脂肪族基この型の
特に場合により置換されていることのある炭化水
素基および複素環式基または複素環式−脂肪族基
である。 エーテル化されている水酸基RA 2はカルボニル
基といつしよになつてエステル化されたカルボキ
シル基を形成し、これは好ましくは例えば還元例
えば加水分解または加溶媒分解例えば酸加水分解
または特に塩基または中性加水分解、あるいは酸
化または生理学的条件下で簡単に分裂でき、ある
いは他の官能的に変換されているカルボキシル基
例えば他のエステル化されたカルボキシル基また
はヒドラジノカルボニル基に簡単に変えられるエ
ステル化されたカルボニル基である。このような
基RA 2は例えば２−ハロ−低級アルコキシ基、こ
こでハロゲン原子は好ましくは原子量19以上であ
る、例えば２，２，２−トリクロルエトキシ基ま
たは２−ヨードエトキシ基並びに２−クロルエト
キシ基または２−ブロムエトキシ基であり、これ
らは簡単に後者に変換でき、または２−低級アル
キルスルホニル−低級アルコキシ基例えば２−メ
チルスルホニルエトキシ基である。基RA 2はさら
にまた場合により置換されていることのある炭化
水素基特に飽和した脂肪族または芳香族炭化水素
基例えば低級アルキル基例えばメチル基および
（または）フエニル基によつて多置換されている
メトキシ基または不飽和脂肪族炭化水素基例えば
低級アルケニル基例えば１−低級アルケニル基例
えばビヒル基によつて、電子供給置換基をもつた
カルボ環式アリール基によつてまたは酸素原子か
イオウ原子を環構成員として持つ芳香族性の複素
環式基によつてモノ置換されているメトキシ基。
このような基RA 2は例えばtert.低級アルコキシ基
例えばtert.ブトキシ基またはtert.ペントキシ基；
場合により置換されていることのあるジフエニル
メトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または
４，4′−ジメトキシジフエニルメトキシ基；低級
アルケニルオキシ基特に２−低級アルケニルオキ
シ基例えばアリルオキシ基；低級アルコキシフエ
ニル−低級アルコキシ基例えば低級アルコキシベ
ンジンオキシ基例えばメトキシベンジルオキシ基
（ここでメトキシ基は特に３−，４−および（ま
たは）５−位にある）、特に３−または４−メト
キシベンジルオキシ基または３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシ基；または特にニトロベンジルオ
キシ基例えば４−ニトロベンジルオキシ基、２−
ニトロベンジルオキシ基または４，５−ジメトキ
シ−２−ニトロベンジルオキシ基；またはフルフ
リル基例えば２−フルフリルオキシ基である。基
RA 2はさらに２位を低級アルキル基例えばメチル
基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエ
トキシ基、アラルキル基例えばベンジル基または
アリール基例えばフエニル基によつて場合により
置換されていることのある、２−オクソエトキシ
基および１位を低級アルキル基例えばメチル基、
低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシカル
ボニル基、低級アルキルカルボニル基例えばメチ
ルカルボニル基、アラルキルカルボニル基例えば
ベンジルカルボニル基またはアリールカルボニル
基例えばベンゾイル基によつて置換されている２
−オクソエトキシ基である。このようにRA 2は例
えばアセトニルオキシ基、フエナシルオキシ基、
２，４−ジオクソ−３−ペントキシ基、１−メト
キカルボニル−２−オクソプロポキシ基または１
−エトキシカルボニル−２−オクソプロポキシ基
を意味する。基RA 2はまた１−位および（または）
２−位で例えば低級アルキル基例えばメチル基ま
たはアリール基例えば場合により置換されている
ことのあるフエニル基によつて場合により置換さ
れていることのある２−シアノエトキシ基であ
り、例えば２−シアノエトキシ基または２−シア
ノ−２−フエニルエトキシ基である。RA 2はまた
２−（S1）（S2）（S3）−シリルエトキシ基であり、
ここで置換基S1，S2およびS3はそれぞれ互いに独
立に場合により置換されていることのある炭化水
素基であり、個々の基はＣ−Ｃ単結合で結合して
いる。炭化水素基S1，S2，S3は例えばアルキル
基、シクロアルキル基またはアリール基であり、
好ましくはこれらの基は炭素原子を最大で12個持
ち、ある種の基は他の種の基または低級アルコキ
シ基例えばメトキシ基またはハロゲン原子例えば
弗素原子または塩素原子によつて置換されている
ことがあり、特に炭素原子７個好ましくは４個ま
でを持つ低級アルキル基例えばメチル基、エチル
基、プロピル基またはブチル基；炭素原子７個ま
でをもつシフロアルキル基例えばシクロプロピル
基またはシクロヘキシル基；シクロアルキルアル
キル基例えばシクロフエニルメチル基；炭素原子
10個までをもつアリール基例えばフエニル基、ト
リル基またはキシリル基；あるいはアリール低級
アルキル基例えばベンジル基またはフエニルエチ
ル基である。この種の基RA 2のうちで特に注目す
べきものは２−トリ−低級アルキルエトキシ基例
えば２−トリメチルシリルエトキシ基または２−
（ジブチルメチルシリル）−エトキシ基および２−
トリアリールシリルエトキシ基例えば２−トリフ
エニルシリルエトキシ基である。 RA 2はまた環構成員５〜７個をもつ２−オクサ
−または２−チア−シクロアルコキシ基または−
シクロアルケニルオキシ基、例えば２−テトラヒ
ドロフリルオキシ基、２−テトラヒドロピラニル
オキシ基または２，３−ジヒドロ−２−ピラニル
オキシ基または相応する47基であつてもよく、ま
たRA 2は基−Ｃ（＝０）−と一緒になつて活性化さ
れたエステル基を形成し、それは例えばニトロフ
エノキシ基例えば４−ニトロフエノキシ基または
２，４−ジニトロフエノキシ基あるいはポリハロ
フエノキシ基例えばペンタクロルフエノキシ基で
ある。しかしRA 2はまた低級アルコキシ基例えば
メトキシ基またはエトキシ基であることがある。 有機シリルオキシ基または有機スタンニルオキ
シ基RA 2は特に、好ましくは炭素原子18個までを
持つ場合により置換されていることのある炭化水
素基１〜３個によつて置換されているシリルオキ
シ基またはスタンニルオキシ基である。これは置
換基として、好ましくは場合により置換されてい
る例えばメトキシ基のような低級アルキル基また
は塩素原子のようなハロゲン原子によつて置換さ
れていることのある脂肪族、環脂肪族、芳香族ま
たはアリール脂肪族炭化水素基例えば低級アルキ
ル基、ハロ−低級アルキル基、シクロアルキル
基、フエニル基またはフエニル低級アルキル基を
含有し、そして特にトリ−低級アルキルシリルオ
キシ基例えばトリメチルシリルオキシ基、ハロ低
級アルコキシ−低級アルキルシリルオキシ基例え
ばクロルメトキシメチルシリルオキシ基；または
トリ−低級アルキルスタンニルオキシ例えばトリ
−ｎ−ブチルスタンニルオキシ基である。 基RA 2は基−Ｃ（＝０）−と一緒になつて場合に
より置換されていることのあるヒドラジノカルボ
ニル基を形成し、例えばヒドラジノ基または２−
低級アルキルヒドラジノ基例えば２−メチルヒド
ラジノ基である。 基RA 2は好ましくは、中性、塩基性または生理
学的条件下で遊離の水酸基に変わることのできる
ものである。 塩は特に前記式の化合物と酸性基例えばカル
ボキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基ま
たはスルホ基との塩であり、特に金属またはアン
モニウム塩例えばアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩例えばナトリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩またはカルシウム塩；並びにアン
モニアまたは適当有機アミン特に脂肪族、環脂肪
族、環脂肪−脂肪族またはアリール脂肪族第一、
第二または第３モノ、ジ−またはポリアミンとの
アンモニウム塩であり、あるいは塩形成に適する
複素環式塩基例えば低級アルキルアミン例えばト
リエチルアミン；ヒドロキシ低級アルキルアミン
例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ジ−（２−
ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミン；カルボン酸の塩基性
脂肪族エステル例えば４−アミノ安息香酸２−ジ
エチルアミノエチルエステル；低級アルキレンア
ミン例えば１−エチルピペリジン；シクロアルキ
ルアミン例えばビシクロヘキシルアミン；または
ベンジルアミン例えばＮ，N′−ジベンジルエチ
レンジアミン；およびピリジン型の塩基例えばピ
リジン、コリジンまたはキノリンとのアンモニウ
ム塩である。前記式の化合物は塩基性基を持
ち、例えば無機酸例えば塩酸、硫酸またはリン酸
とのあるいは適する有機カルボン酸または有機ス
ルホン酸例えばトリフルオロ酢酸またはｐ＝トル
エンスルホン酸との酸付加塩を形成することもあ
る。酸性基と塩基性基とを持つ式の化合物はま
た内部塩すなわち双性イオンを形成する、薬学的
に利用できる塩が好ましい。 式のペネム化合物において、５−および６−
位の２つの非対称炭素原子はＲ−，Ｓ−またはラ
セミＲ，Ｓ−配列で存在する。化合物は好ましく
は天然のペンシリンに相等する５−炭素原子配列
（5R−配列）している。５−および６−位の置換
基は互いにシス−またはトランス位の関係にあ
る。 本発明の化合物は価値ある薬学的性質を持つか
またはそのような性質を持つ化合物の製造の中間
体として使える。式の化合物はそのRaおよび
R1が前記の意味であり、R2が水酸基またはエー
テル化された水酸基RA 2でありカルボニル基と一
緒になつてエステル化されたカルボキシル基、こ
れは好ましくは生理学的条件下で簡単に分裂す
る、または塩形成基を持つ前記化合物の薬学的に
利用できる塩を形成し、抗バクテリア活性をもつ
ている。これらは例えばグラム陽性およびグラム
陰性バクテリア例えばスタフイロコカスオーレウ
ス（Staphylococcus aureus）および抗ペニシリ
ンスタフイロコカスオーレウス、エスケリチアコ
リ（Escherichia Coli）、プロテウスブルガリス
（Proteus vulgaris）、シユードモナスアエルギノ
サ（Pseudomonas aeruginosa）およびシユード
モナスアエルギノサＲの成長を抑制する。本発明
による前記式の化合物を使つて、特定のバクテ
リアのデイスクプレート試験で３紙上の0.5％濃
度の溶液（直径６mm）が直径約12〜33mmの抑制域
を示した。 ペニシリンＶを同様に試験すると、ペニシリン
感性スタフイロコカスオーレウムバクテリアの場
合には直径29〜33mmの抑制域を示し、抗ペニシリ
ンバクテリアの場合には最大で直径９〜12mmの抑
制域を示した。ペニシリンＶもペニシリンＧもシ
ユードモナスアエルギノサには効果を示さない。 試験管中の抗バクテリア活性は、寒天希釈試験
（Ericssonによる）で確められ、グラム陽性およ
びグラム陰性cocciに対するMIC値は0.06〜
8mcg／ml、グラム陰性バシリ例えばエンテロバ
クテリア、シユードモナスとハエモフイラス
（Hea−mophilus）に対するMIC値は２〜
128mcg／mlであることが確められた。 ストレプトコカスピオゲネスアロンソン（Stre
−ptococcus pyogenes Aronson）によるねずみ
の系統感染において、本発明による化合物の皮下
投薬で約50mg／Kgに対し約１のED50値であつ
た。 特にシユードモナスアエルギノサに対する活性
が注目される。 化合物はβ−ラクタマシスを抑制し、他のβ−
ラクタム抗生物質と連合して相乗効果を持つ。 これらの新規化合物特に好ましいもの、または
その薬学的に利用できる塩は、単独にまたは他の
抗微生物剤と連合して例えば抗生物活性調合物の
形で貯蔵用食料の為のかいば添加物としてまたは
殺菌剤として相応した系統感染または器官感染の
治療に、使うことがある。 前記式で表わされる化合物（ここでRaおよ
びR1は前記の意味をもち、場合により存在する
置換基は保護されていることがあり、R2は基−
Ｃ（＝０）−と一緒になつて、好ましくは簡単に分
裂できる保護されているカルボキシル基を形成す
る基RA 2であり、このように保護されているカル
ボキシル基は生理学的に分裂できるカルボキシル
基とは異なる）は簡単な方法例えば次に示す方法
で前記の薬学的活性化合物に変えられる価値ある
中間体である。 本発明は特に２−R1−６−Ra−２−ペネム−
３−カルボン酸化合物に関し、ここでRaは、炭
素原子４個までを持つ低級アルキル基例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基ま
たはブチル基；炭素原子４個までを持つ１−ヒド
ロキシ−低級アルキル基特にヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプ
ロピル基または１−ヒドロキシイソプロピル基；
炭素原子10個までをもつフエニル低級アルキル基
特にベンジル基；炭素原子10個までを持つフエニ
ル低級アルカノイルアセトキシ基；あるいは炭素
原子４個までを持つ低級アルコキシ基特にメトキ
シ基であり；そしてR1は水素原子；炭素原子４
個までを持つ低級アルキル基特にメチル基；アミ
ノ−低級アルキル基特にω−アミノ−低級アルキ
ル基（ここで低級アルキル基は炭素原子４個まで
を持つ）、例えばアミノメチル基、アミノエチル
基またはアミノプロピル基；低級アルカノイルア
ミノ−低級アルキル基、例えばアセチルアミノメ
チル基、アセチルアミノエチル基又はアセチルア
ミノプロピル基、低級アルキルチオ基、特にエチ
ルチオ基；置換されている、特にω−位をアミノ
基または低級アルカノイルアミノ基によつて置換
されている低級アルキルチオ基例えば２−アミノ
エチルチオ基、２−アセチルアミノエチルチオ
基、３−アミノプロピルチオ基、または３−アセ
チルアミノプロピルチオ基である。本発明はまた
塩形成基を持つ前記化合物の塩、特に薬学的に利
用できる塩にも関する。 本発明は特に実施例中に記載されている、前記
式で表わされる化合物、その塩特に薬学的に利
用できる塩に関する。 その特に優れた抗バクテリア活性において、６
−エチル−２−（３−アミノプロピル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸、特に相応する５Ｒ−化合物
およびその薬学的に利用できる塩が特別に注目さ
れる。 新規ペネム化合物は、式 （式中RaおよびR1は前記と同じ意味であり、
これらの基の中の官能性基は好ましくは保護され
た形で存在するものとし、RA 2はカルボニル基−
Ｃ（＝０）−と一縮になつて保護されたカルボキシ
ル基を構成し、Ｚは酸素原子またはイオウ原子で
あり、Xは３回置換されたホスホニオ基であ
る）で表わされるイリド化合物を閉環し、そして
得られた化合物中の式−Ｃ（＝０）−RA 2の保護さ
れたカルボキシル基を遊離カルボキシル基に変
え、そして（または）所望により、得られた化合
物において基Raおよび（または）R1中の保護さ
れた官能基を遊離官能基に変え、そして（また
は）所望により、塩形成基をもつ得られた化合物
を塩に変え、または得られた塩を遊離化合物また
は他の異なる塩に変え、そして（または）所望に
より、得られた異性体化合物の混合物を個個の異
性体に分離することによつて製造する。 式（）の出発材料においてRa，R1およびRA 2
は特に好ましい意味をもつものであり、それらの
基において官能性基は通常保護された形で存在す
る。例えばアミノ基はニトロ基またはアジド基の
形で存在する。 式（）の出発材料において、RA 2は−Ｃ（＝
０）−基とともに特に穏和な条件下で分裂するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基を形
成するエーテル化された水酸基であることが好ま
しく、ここで場合によりカルボキシル保護基RA 2
中に存在することのある官能性基はそれ自身公知
の方法により、例えば前記の方法により保護され
ていることができる。基A 2はとりわけ低級アルコ
キシ基特にはα−多分枝状低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基またはｔ−ブトキシ基、低級アルケ
ニルオキシ基特には２−低級アルケニルオキシ基
例えばアリルオキシ基、または２−ハロ−低級ア
ルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルエトキ
シ基、２−ブロム−エトキシ基または２−ヨード
エトキシ基、２−低級アルキルスルホニル−低級
アルコキシ基例えば２−メチルスルホニルエトキ
シ基、場合により置換されていることのある（例
えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはニ
トロ基含有の）１−フエニル−低級アルコキシ基
例えば前記したとおりにし場合により置換されて
いることのあるジフエニルメトキシ基またはベン
ジルオキシ基例えばベンジルオキシ基、４−メト
キシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキ
シ基、ジフエニルメトキシ基または４，4′−ジメ
トキシジフエニルメトキシ基、ペンタクロルフエ
ノキシ基、アセトニルオキシ基、２−シアノエト
キシ基、２−（S1）（S2）（S3）−シリルエトキシ基
例えば２−トリメチルシリルエトキシ基、２−
（ジブチルメチルシリル）−エトキシ基または２−
トリメチルシリルエトキシ基、２−（ジブチルメ
チルシリル）−エトキシ基または２−トリフエニ
ルシリルエトキシ基、または有機シリルオキシ基
またはスタニルオキシ基例えばトリ−低級アルキ
ルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ
基、または生理学的に分裂できる前記エーテル化
水酸基の１つである。 式（）で表わされる出発材料中の基Xはウ
イテツヒ縮合反応においてなじみのホスホニオ基
またはホスホノ基の１つであり、特にトリアリー
ル−例えばトリフエニル−またはトリ低級アルキ
ル−例えばトリブチルホスホニオ基である。基
Xとしてはトリフエニルホスホニノ基が好まし
い。 式（）で表わされるホスホニオ化合物（これ
は異性体イレン形でホスホラン化合物とも称す
る）においては、正電荷をもつホスホニオ基によ
つて負電荷が中和される。 式（）は閉環が行われる形の出発材料を示
す。通常、式 （式中X1はトリ置換−特にはトリアリール−、
例えばトリフエニル、またはトリ低級アルキル
−、例えばトリ−ｎ−ブチル−ホスホラニリデン
基である） で表わされる相当するホスホラニリデン化合物が
使用される。 閉環は自然にすなわち出発材料の製造中に行う
こともでき、または例えば約30℃〜約160℃好ま
しくは約50℃〜約100℃の温度範囲に加熱するこ
とによつて行うことができる。 反応は適当な不活性溶媒例えば脂肪族、脂環式
または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはメ
シチレン、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレ
ン、エーテル例えばジエチルエーテル、低級アル
キレングリコールジ−低級アルキルエーテル例え
ばジメトキシエタンまたはジエチレングリコール
ジメチルエーテル、または環状エーテル例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、カルボン酸
アミド例えばジメチルホルムアミド、ジ−低級ア
ルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシ
ド、または低級アルカノール例えばメタノール、
エタノールまたはｔ−ブタノール、またはそれ等
の混合物の存在下で、必要により不活性ガス雰囲
気下例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うこ
とが好ましい。 本発明において得られ式−Ｃ（＝０）−RA 2で表
わされる保護殊にエステル化されたカルボキシル
基をもつ式（）の化合物において、これをそれ
自体公知の方法によつて、例えば保護基の種類に
よつて、遊離カルボキシル基に変える。適当な２
−ハロゲノ低級アルキル基、アリールカルボニル
メチル基または４−ニトロベンジル基でエステル
化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還
元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩
例えば２価クロムの塩化物のような還元性金属塩
で、一般にその金属によつて発生期の水素を生成
することのできる水素給体例えば酸主に酢酸また
はぎ酸あるいはアルコール（好ましくはこれらに
水を加える）の存在の下で処理することによつて
遊離のカルボキシル基に変えることができ、また
アリールカルボニルメチル基でエステル化された
カルボキシル基はこれをナトリウムチオフエノラ
ートまたはヨウ化ナトリウムのような親核性の好
ましくは塩形成性の反応剤で処理することによつ
て遊離のカルボキシル基に変えることができ、ま
たは４−テトロベンジル基でエステル化されてい
るカルボキシル基は亜二チオン酸アルカリ金属塩
例えば亜二チオン酸ナトリウムで処理することに
よつて遊離のカルボキシル基に変えることができ
る。２−低級アルキルスルホニル−低級アルキル
基によつてエステル化されているカルボキシル基
は例えば塩基性剤例えば以下に更に記載する親核
性反応性塩基の１つで処理することによつて脱離
または除去することができる。また適当なアリー
ルメチル基でエステル化されたカルボキシル基は
これを例えば照射によつて〔好ましくはそのアリ
ールメチル基が３−，４−および（または）５−
位置において例えば低級アルコキシ基および（ま
たは）ニトロ基で置換されている場合のあるベン
ジル基であれば例えば290ｍμ以下の紫外線を使
いそしてそのアリールメチル基が例えば２−位置
でニトロ基によつて置換されたベンジル基であれ
ば例えば290ｍμ以上の長波長紫外線を使う〕、ま
たｔ−ブチル基やジフエニルメチル基のような適
当に置換されたメチル基でエステル化されたカル
ボキシル基はこれを例えばぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によつては
フエノールやアニソールのような親核性化合物を
加えて処理することによつて、そしてまた水素添
加分解で分裂できるエステル化されたカルボキシ
ル基例えばベンジルオキシカルボニル基または４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基はこれを例
えばパラジウム触媒のような貴金属触媒の存在下
で水素で処理する水素添加分解によつて脱離また
は除去することができる。 更に低級アルケニル基例えば２−低級アルケニ
ル基特にアリル基でエステル化されたカルボキシ
ル基は例えばオゾンで処理し続いて還元剤例えば
ジメチルスルフイドで処理することによつて酸化
的にホルミルメトキシカルボニル基に変えること
ができ、これから塩基例えばジメチルアミンのよ
うな第２アミンで処理することによつてカルボキ
シル基を脱離することができる。２−低級アルケ
ニルオキシカルボニル基例えばアリルオキシカル
ボニル基は例えばジメチルスルホキシド中でトリ
ス−トリフエニルホスフインロジウムクロリド、
木炭上パラジウムまたはアルカリ金属−低級アル
カノラート例えばカリウムｔ−ブチラートで処理
することによつて１−低級アルケニルオキシカル
ボニル基を形成して異性体化することができ、こ
れを弱酸性または弱塩基性条件下で加水分解的に
脱離することができる。場合により低級アルキル
基またはアリール基で２−位置が置換されている
ことのある２−オキソエトキシカルボニル基また
は２−シアノエトキシカルボニル基例えばアセト
ニルオキシカルボニル基または２−シアノエトキ
シカルボニル基は穏和な条件下すなわち室温また
は冷却下で適当な塩基で処理することによつて前
記カルボキシル基の相当する塩に変えることがで
き、これから酸化によつて遊離のカルボキシル基
を得ることができる。適当な塩基とは親核性反応
性金属例えばアルカリ土金属そして特にはアルカ
リ金属または塩基例えば相当する水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、アルコキシド、フエノラート、メ
ルカプチド、チオフエノラートまたはアミド例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、ナトリウムエタノラート、ナトリウム
チオフエノラート、ナトリウムアミドまたはナト
リウムモルホリド、あるいは相当するリチウムま
たはカリウム化合物であり、これらは水中または
水性あるいは水酸基含有または極性不活性溶媒
（引続き水で処理）中で使用する。２−シアノエ
トキシカルボニル基の脱離には、第３アミン例え
ばトリ−低級アルキルアミン例えばトリエチルア
ミンまたはヒユニヒ（Hu¨nig）塩基、または環状
アミン、二環式アミンまたはイミン例えばＮ−メ
チルモルホリンまたは１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−ウンデセ−５−エンを不活性溶媒
例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中
で使用することもでき、ここで前記カルボキシル
化合物の相当するアンモニウム塩が直接得られ
る。置換されたシリルエトキシカルボニル基はフ
ツ化物アニオンを発生するフツ化水素酸の塩例え
ばアルカリ金属フルオリド例えばフツ化ナトリウ
ムまたはフツ化カリウムによつて大環状ポリエー
テル（クラウンエーテル）の存在下で処理する
か、または有機第４塩基のフツ化物例えばテトラ
アルキルアンモニウムフルオリドまたはトリアル
キルアリールアンモニウムフルオリド例えばテト
ラエチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブ
チルアンモニウムフルオリドによつて非プロトン
性極性溶媒例えばジメチルスルホキシドまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で処理す
ることによつて遊離のカルボキシル基に変えるこ
とができる。ペンタクロルフエノキシカルボニル
基は穏和な条件下で例えば希炭酸ナトリウム溶液
または重炭酸ナトリウム溶液によりまたは水の存
在下の有機塩基によつて遊離のカルボキシル基に
変えることができる。 保護例えばシリル化またはスタニル化によつて
保護されているカルボキシル基は、これを常法に
よつて例えば水またはアルコールで処理する加溶
媒分解によつて遊離することができる。 本発明方法ならびに所望によりまたは必要によ
つては行うことのできる追加工程においては、必
要ならば反応に関与しない遊離の官能性基を、例
えば遊離アミノ基はこれを例えばアシル化、トリ
チル化またはシリル化によつて、遊離水酸基はこ
れを例えばエーテル化またはエステル化（シリル
化を含む）によつて、予じめそれ自体公知の方法
によつて一時的に保護し、そして反応終了後にそ
れ自体公知の方法によつてそれらの基を所望なら
ば個個にまたは同時に遊離させることができる。
例えば出発材料におけるアミノ基、水酸基または
カルボキシル基を例えば前記のようなアシルアミ
ノ基例えば２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルアミノ基、２−ブロムエトキシカルボニル
アミノ基、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基の形で、アリールチオアミノ基またはアリール
低級アルキルチオアミノ基例えば２−ニトロフエ
ニルチオアミノ基の形で、アリールスルホニルア
ミノ基例えば４−メチルフエニルスルホニルアミ
ノ基の形で、１−低級アルコキシカルボニル−２
−プロピリデンアミノ基の形で、ｏ−ニトロフエ
ノキシアセチルアミノ基の形で、前記のようなア
シルオキシ基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ルオキシ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキ
シ基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ基の形または相当するアシルチオ基の形
で、前記のようなエステル化されたカルボキシル
基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ
基、２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基また
はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ基
の形で、前記のようなエステル化されたカルボキ
シル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アセト
ニルオキシカルボニル基または２−シアノエトキ
シカルボニル基の形でそれぞれ保護し、そして反
応終了後に遊離化し、その保護基を変換してから
利用する。例えば２，２，２−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ基または２−ヨードエトキシ
カルボニルアミノ基または同様にｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ基はこれを含水酢酸
の存在下での亜鉛のような適当な還元剤でまたは
パラジウム触媒の存在下の水素で処理し、ジフエ
ニルメトキシカルボニルアミノ基やｔ−ブチルカ
ルボニルアミノ基はこれをぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸で処理し、アリールチオアミノ基やアリー
ル低級アルキルチオアミノ基はこれを亜硫酸のよ
うな親核性剤で処理し、アリールスルホニルアミ
ノ基はこれを電解還元によつて、１−低級アルコ
キシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基はこ
れを鉱酸水溶液で処理し、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸
で処理し、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルオキシ基またはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ基はこれを含水酢酸の存在下で
の亜鉛のような化学的還元剤で処理するかまたは
パラジウム触媒の存在下の水素で処理し、ジフエ
ニルメトキシカルボニル基はこれをぎ酸またはト
リフルオル酢酸で処理するかまたは加水分解し、
アセトニルオキシカルボニル基またはシアノエト
キシカルボニル基はこれを塩基例えば重炭酸ナト
リウムまたは１，５−ジアザジシクロ〔５，４，
０〕ウンデセ−５−エンで処理し、所望ならば例
えば部分的に分裂することができる。 本発明によつて得られる化合物中、それ自身公
知の方法により、ニトロ基またはアジド基は例え
ば接触活性水素例えばパラジウムまたは白金オキ
シド触媒による水素で処理してアミノ基に変える
ことができる。前記の各後続反応は基Raおよび
基R1中の適切な部位においてともに行うことが
できる。 式（）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。例えば酸基をもつ前記化合物
の塩は例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩
のような金属化合物例えばα−エチルカプロン酸
のナトリウム塩またはアンモニアまたは適当な有
機アミンで処理することによつて生成することが
できる。この場合、その塩形成剤を化学量論的量
または僅かに過剰な量で使うのが好ましい。式
（）のカルボン酸の塩は塩基性条件下で除去す
ることのできるような化合物の前記エステル例え
ば２−シアノエチルエステルまたはアセトニルエ
ステルを塩基性条件下で除去することによつて得
ることができる。また、塩基性基をもつ式（）
の化合物の酸付加塩は常法によつて、例えば酸ま
たは適当な陰イオン交換剤で処理することによつ
て得られる。例えば塩形成アミノ基と遊離カルボ
キシル基とをもつ式（）の化合物の分子内塩
は、例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで
例えば弱塩基で中和するかまたは液状イオン交換
剤で処理することによつて生成される。塩形成基
をもつ式（）の化合物の１−オキシドの塩も同
様の方法で製造することができる。 塩はこれを常法により遊離化合物に変えること
ができる。例えば、金属塩およびアンモニウム塩
を適当な酸で処理することによつて、また酸付加
塩を例えば適当な塩基性剤で処理することによつ
て、遊離化合物に変えることができる。 得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマー異性体
の混合物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ
（カラムクロマトグラフイまたは薄層クロマトグ
ラフイ）または他の適当な分離方法によつて個個
の異性体に分けることができる。得られたラセミ
体は、これを常法によつて、適当ならば適当な塩
形成基を導入した後に、例えばジアステレオマー
塩混合物を生成し、この光学活性塩を遊離化合物
に変えることによつて、または光学活性の溶媒か
ら分別結晶化することによつて、個個の対掌体に
分けることができる。 得られる化合物のすべての後続変換反応におい
て、好ましい反応は中性、アルカリ性または弱塩
基性条件下で行うものである。 本発明は、その工程で中間体として生成する化
合物を原料として使いそして残りの工程段階を行
うかまたはその工程を任意の段階で中断するよう
な具体例をも包含する。さらに、原料を誘導体の
形で使うことができるしまたは場合によりその反
応条件下でその場で生成させることができる。 例えば式（）においてＺが酸素原子である出
発材料は、前記の工程段階２，５で示した方法と
同様にして、式（）においてＺが場合により置
換されていることのあるメチリデン基である化合
物からオゾン化しそして形成されたオゾニドを続
いて還元することによつてその場で生成すること
ができる。その際、特にR1が水素原子である場
合には、式（）の化合物の環化は反応溶液中で
行なう。 式（）の出発化合物および第１次段階の出発
化合物は例えば以下の反応図式１，２および３に
よつて製造することができる。 前記反応図式１の式（），（），（）および
（）の化合物ならびに反応図式２の式（ａ），
（XI），（XII）および（ａ）の化合物において、
Z′は酸素原子またはイオウ原子であるかあるいは
特にR1が水素原子であるときには場合により置
換基Ｙの１個または２個によつて置換されている
ことのあるメチリデン基であり、これは酸化によ
つてオキソ基Ｚに変えることができる。前記メチ
リデン基の置換基Ｙは、有機基例えば前記R1に
ついて記載した有機基の１つ、例えば前記の低級
アルキル基、またはフエニル−低級アルキル基の
１つ、そして特にエステル化されたカルボキシル
基である。光学活性アルコール例えばｌ−メント
ールによるエステル化も含まれる。前記メチリデ
ン基は前記置換基を１個担持することが好まし
い。２−メトキシカルボニルメチリデン基および
２−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルメチリデン
基Z′は特記に値する。後者は式（）〜（）お
よび（）の光学活性化合物の製造に使うことが
できる。 段階 1.1 式（）のチオアゼチジノンは式（）の４−
Ｗ−アゼチジノン〔ここでＷは核脱離性
（nucleofuge leaving）基である〕はこれをメル
カプト化合物R1−Ｃ（＝Z′）−SHまたは塩例えば
アルカリ金属塩例えばそのナトリウム塩またはカ
リウム塩で処理し、そして所望により得られた異
性体混合物を個個の異性体に分離し、そして（ま
たは）所望により場合により置換されていること
のあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えること
によつて得る。 式（）の出発材料中の疎核脱離性
（necleofuge leaving）基Ｗは親核性基R1−Ｃ（＝
Z′）−Ｓ−によつて置換させることのできる基で
ある。この基Ｗは例えばアシルオキシ基、スルホ
ニル基R0−SO2−（R0は有機基である）、アジド
基またはハロゲン原子である。アシルオキシ基Ｗ
においてアシル基は有機カルボン酸（光学活性の
カルボン酸を含む）の基であり、そして例えばア
シル基R1−CO−（ここでR1は水素原子であるか
または炭素原子と結合した前記有機基の１つ、例
えば前記した、場合により置換されていることの
ある低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル−低級アルキル基、フエニル基またはフ
エニル−低級アルキル基である）と同じ意味であ
る。スルホニル基R0−SO2においてR0は例えば
場合により置換されていることのある炭素原子12
個までをもつ脂肪族、芳香脂肪族または芳香族炭
化水素基であり、そして特には低級アルキル基例
えばメチル基、エチル基または光学活性基によつ
て置換されたメチル基例えばカムホリル基、また
はベンジル基、フエニル基またはトルイル基であ
る。ハロゲン基Ｗは臭素原子、ヨウ素原子または
特に塩素原子である。Ｗはアセトキシ基または塩
素原子であることが好ましい。 親核置換は水および場合により水混和性有機溶
媒の存在下で中性または弱塩基性条件下で実施す
ることができる。塩基性条件は例えば無機塩基例
えばアルカリ金属のまたはアルカリ土金属の水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩例えばナトリウム、
カリウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩ま
たは重炭酸塩を加えることによつて調えることが
できる。使用することのできる有機溶媒は例えば
水混和性アルコール例えば低級アルカノール例え
ばメタノールまたはエタノール、ケトン例えば低
級アルカノン例えばアセトン、アミド例えば低級
アルカンカルボン酸アミド例えばジメチルホルム
アミド等である。反応は通常室温で行うが、高め
たまたは低めた温度で行うこともできる。前記反
応はヨウ化水素酸またはチオシアン酸の塩例えば
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を加えるこ
とによつて促進させることができる。 式（）の光学不活性のシス−またはトランス
−化合物およびその混合物もまたは相当する光学
活性化合物もどちらも反応に使用することができ
る。導入される基R1−Ｃ（＝Z′）−Ｓ−はＷがRa
基に対するシス−位にあるかトランス−位にある
かに関りなく、基Raによつて特にはトランス−
位に導かれる。トランス型異性体が圧倒的に形成
されるが、場合によりシス型異性体も分離され
る。シス型およびトランス型異性体の分離は通常
の方法特にクロマトグラフイおよび（または）結
晶化によつて行う。 メチリデン基Z′のオゾン化は以下に記載するよ
うにして実施することができる。式（）の得ら
れたラセミ体は光学活性化合物に分離することが
できる。 式（）の化合物は新規である。 式（）に含まれる式（ａ）の光学活性化合
物は以下に記載する反応図式２によつて製造する
こともできる。 式（）においてRaがメチル基であり、Ｗが
アセトキシ基、フエニルスルホニル基またはカム
ホル−10−スルホニル基であるアゼチジノンは公
知である（ドイツ国特許公開第1906401号明細書
またはK.Clauss等のLiebigs Ann.Chem.1974年、
第539〜560頁）。その他の式（）の化合物は新
規である。前記化合物はそれ自身公知の方法で製
造することができる。 式（）のアゼチジノンは例えば相当して置換
されているビニルエステルにクロルスルホニルイ
ソシアネートを加え、続いてクロルスルホニル基
を除去することによつて製造する。この合成法に
よると通常はシス型およびトランス型異性体が得
られ、これらは所望により例えばクロマトグラフ
イおよび（または）結晶化または蒸留によつて純
粋なシス型またはトランス型異性体に分けること
ができる。この純粋なシス型またはトランス型異
性体はラセミ混合物の形で存在し、そして例えば
式（）の化合物におけるアシルオキシ基のアシ
ル基が光学活性の酸に由来する場合はそれらの光
学的対掌体に分けることができる。式（）に含
まれる式（ａ）の光学活性化合物は後に記載す
る反応図式３によつて製造することができる。 段階 1.2 式（）のα−ヒドロキシカルボン酸は式
OHC−Ｃ（＝Ｃ）−R2 Aのグリオキル酸またはその
適当な誘導体例えば水和物、半水和物またはセミ
アセタール例えばメタノールやエタノールのよう
な低級アルカノールとのセミアセタールと式
（）の化合物とを反応させ、そして所望により、
こうして得られた異性体混合物を個個の異性体に
分け、そして（または）所望により、場合により
置換されていることのあるメチリデン基Z′をオキ
ソ基Ｚに変えることによつて得られる。 化合物（）は通常２種の異性体（基CH〓
OHに関して）の混合物として得られる。しかし
ながらこれらを純粋な異性体に分けることができ
る。 グリオキシル酸エステル化合物によるラクタム
環の窒素原子への付加反応は室温または所要によ
り例えば約100℃に加熱しながら、そして実際の
縮合剤の不在下で、そして（または）塩を形成さ
せずに実施する。グリオキシル酸化合物の水和物
を使用すると水が生成し、これは所要により蒸留
例えば共沸蒸留により、または適当な脱水法例え
ば分子ふるいによつて除去する。前記反応は適当
な溶媒例えばジオキサン、トルエンまたはジメチ
ルホルムアミドまたは溶媒混合物の存在下で、所
望または所要により、不活性ガス雰囲気下例えば
窒素雰囲気下で行うことが好ましい。 式（）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた式（）のラセミ体化合
物は光学活性化合物に分けることができる。 段階 1.3 式（）の化合物（X0は反応性にエステル化
された水酸基特にはハロゲン原子または有機スル
ホニルオキシ基である）は式（）の化合物にお
ける第２水酸基を反応性にエステル化された水酸
基特にハロゲン原子例えば塩素原子または臭素原
子に変えるかまたは有機スルホニルオキシ基例え
ば低級アルキルスルホニルオキシ基例えばメチル
スルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオ
キシ基例えば４−メチルフエニルスルホニルオキ
シ基に変え、所望により、得られた異性体混合物
を個個の異性体に分け、そして所望により、場合
により置換されていることのあるメチリデン基
Z′をオキソ基Ｚに変えることによつて得られる。 化合物（）は２種の異性体（基CH〓X0に
関して）の混合物の形で、または純粋な異性体の
形で得ることができる。 前記反応は適当なエステル化剤で処理し、例え
ばハロゲン化剤例えばチオニルハライド（例えば
クロリド）、ホスホラスオキシハライド（例えば
クロリド）またはハロホスホニウムハライド（例
えばトリフエニルホスフインジブロミドまたはジ
ヨーデイド）、および適当な有機スルホン酸ハラ
イド（例えばクロリド）を好ましくは塩基剤特に
は有機塩基剤例えば脂肪族第３アミン〔例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはポリスチレン−ヒユニツヒ（Hu¨nig）塩基〕
またはピリジン型の複素環式塩基（例えばピリジ
ンまたはコリジン）の存在下で使用することによ
つて実施する。前記反応は適当な溶媒例えばジオ
キサンまたはテトラヒドロフランまたは溶媒混合
物の存在下で、所要により冷却しながらそして
（または）不活性ガス雰囲気下例えば窒素雰囲気
下で行うことが好ましい。 こうして得られた式（）の化合物において反
応性にエステル化された水酸基X0をそれ自身公
知の方法によつて他の反応性にエステル化された
水酸基に変えることができる。例えば塩素原子は
相当する塩素化合物を適当な臭素剤またはヨウ素
剤特に無機臭化物塩またはヨウ化物塩例えばリチ
ウムブロミドによつて、好ましくは適当な溶媒例
えばエーテルの存在下で処理することによつて臭
素原子またはヨウ素原子に変えることができる。 式（）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた式（）のラセミ体化合
物は光学活性化合物に分けることができる。 段階 1.4 式（）の出発材料は式（）の化合物（X0
は反応性にエステル化された水酸基である）と適
当なホスフイン化合物例えばトリ−低級アルキル
ホスフイン例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインま
たはトリアリールホスフイン例えばトリフエニル
ホスフインとを、または適当なホスフアイト化合
物例えばトリ−低級アルキルホスフアイト例えば
トリエチルホスフアイトまたはアルカリ金属ジメ
チルホスフアイトとを反応させ〔ここで反応剤の
選択によつて式（Ａ）または（Ｂ）の化合物
を得ることができる〕、そして所望により、場合
により置換されていることのあるメチリデン基
Z′をオキソ基Ｚに変えることによつて得られる。 前記反応は好ましくは適当な不活性溶媒例えば
炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレン、あるいはエーテ
ル例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは
ジエチレングリコールジメチルエーテルまたは溶
媒混合物の存在下で行う。反応性の依つて、前記
の操作は冷却しながらまたは高めた温度、約−10
〜100℃好ましくは約20〜80℃でそして（または）
不活性ガス雰囲気下例えば窒素雰囲気下で行う。
酸化反応を防ぐために、酸化防止剤例えばヒドロ
キノンの触媒量を加えることができる。 ホスフイン化合物を使う場合は、前記反応は通
常塩基剤例えば有機塩基例えばアミン例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまた
はポリスチレン−ヒユニヒ塩基の存在下で実施す
る。こうして式（Ａ）のホスホラニリデン出発
材料（相当するホスホニウム塩から形成される）
が直接得られる。 式（）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた式（）のラセミ体化合
物は光学活性化合物に分けることができる。 式（）〜（）の化合物においてRaは好ま
しくは環炭素原子に炭素原子を介して結合してい
る前記の有機基の１つであるかまたはエーテル化
された水酸基であり、ここで前記基Ra中に場合
により存在することのある官能性基は保護された
形であることが好ましい。 前記シス−トランス化合物を純粋なシス−およ
びトランス異性体に分けるには通常の分別方法例
えばクロマトグラフイーおよび（または）蒸留ま
たは結晶化による。 前記ラセミ体化合物はそれ自身公知の方法によ
つて光学的対掌体に分ける。 前記のある方法はラセミ体化合物と光学的に活
性な助剤とを反応させ、２種のジアステレオマー
異性体化合物の得られた混合物を適当な物理／化
学的方法によつて分け、そして個個のジアステレ
オマー異性体混合物を光学活性化合物に分離する
ことから成る。 対掌体に分離するのに特に適したラセミ体化合
物は酸性基をもつラセミ体化合物例えば式（）
の化合物のラセミ体化合物である。その他前記の
ラセミ体化合物は簡単な反応によつて酸性化ラセ
ミ体化合物に変えることができる。例えばアルデ
ヒド基またはケト基をもつラセミ体化合物は酸基
をもつヒドラジン誘導体例えば４−（４−カルボ
キシフエニル）−セミカルバジドと反応させて相
当するヒドラゾン誘導体を生成し、またアルコー
ル基をもつ化合物はジカルボン酸無水物例えばフ
タル酸無水物と反応させて酸性化セミエステルの
ラセミ体化合物を生成する。 これらの酸性化ラセミ体化合物は光学活性塩基
例えば光学活性アミノ酸のエステルまたは（−）
−ブルシン、（＋）−キニジン、（−）−キニン、
（＋）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチルア
ミン、（＋）−および（−）−エフエドリン、（＋）
−および（−）−１−フエニルエチルアミンまた
はそれらのＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジアルキル化
誘導体と反応させ、２種のジアステレオマー異性
体塩から成る混合物を生成することができる。 カルボン酸を含むラセミ体化合物例えば官能性
に変性されたカルボキシメチリデン基Z′を含むラ
セミ体化合物においては、このカルボキシル基は
光学的に活性なアルコール例えば（−）−メント
ール、（＋）−ボルネオール、または（＋）−また
は（−）−２−オクタノールによつて既にエステ
ル化されていてもよく、またエステル化を行つて
もよく、そして続いて所望のジアステレオマー異
性体の分離後に、カルボキシル基を遊離化するか
またはエステル化されたカルボキシル基例えばエ
ステル化されたカルボキシメチリデン基を含む分
子部分を除去する。 水酸基を含むラセミ体化合物は同様にして光学
的対掌体に分離することができる。この場合、特
に前記アルコールとジアステレオマー異性体化エ
ステルを形成する光学的に活性な酸またはその反
応性官能性誘導体を使用する。前記の酸は例えば
（−）−アビエチン酸、Ｄ（＋）−およびＬ（−）−リ
ンゴ酸、Ｎ−アシル化された光学活性アミノ酸、
（＋）−および（−）−カンフアン酸、（＋）−およ
び（−）−ケトピン酸、Ｌ（＋）−アスコルビン酸、
（＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−10−スルホン酸
（β）、（＋）−または（−）−α−ブロム樟脳−π
−スルホン酸、Ｄ（−）−キナ酸、Ｄ（−）−イソア
スコルビン酸、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−マンデル
酸、（＋）−１−メントキシ酢酸、Ｄ（−）−および
Ｌ（＋）−酒石酸およびそれらのジ−Ｏ−ベンゾイ
ルおよびジ−Ｏ−ｐ−トルイル誘導体である。前
記光学活性酸のアシル基は例えば式（）の化合
物中のアシル基としてまたは式（）および
（）〜（）の化合物中のR1−Ｃ（＝Ｏ）−とし
て存在することができ、そして前記化合物のラセ
ミ体の分離を可能にすることができる。所望また
は所要により、ラセミ体化合物の分離が終了した
際は、光学活性基R1−Ｃ（＝Ｏ）−を所望の光学
不活性基R1−Ｃ（＝Ｏ）−に変えることができる。 水酸基を含むラセミ体化合物は例えば光学的に
活性なイソシアネート例えば（＋）−または（−）
−１−フエニルエチルイソチアネートと反応させ
ることによつてジアステレオマー異性体化ウレタ
ンの混合物に変えることができる。 塩基性のラセミ体化合物は光学活性の酸とジア
ステレオマー異性体化塩を形成することができ
る。２重結合を含むラセミ体化合物は例えば塩化
白金および（＋）−１−フエニル−２−アミノプ
ロパンによりジアステレオマー異性体化錯塩に変
えることができる。 物理／化学的方法特に分別結晶はジアステレオ
マー異性体化混合物の分離に適している。しかし
ながらクロマトグラフイー法とりわけ固相−液相
クロマトグラフイーを使うこともできる。容易に
揮発するジアステレオマー異性体化混合物は蒸留
またはガスクロマトグラフイーによつて分けるこ
ともできる。 分離したジアステレオマー異性体を光学活性出
発材料に分けるのも同様に通常の方法によつて行
う。酸または塩基を例えば各各それよりも強い酸
または塩基で処理することによつて塩から遊離化
する。所望の光学活性化合物は例えばアルカリ加
水分解によりまたは水素化物錯塩例えば水素化リ
チウムアルミニウムによる還元によりエステルお
よびウレタンから得られる。 ラセミ体化合物を分離する他の方法は光学活性
吸収層例えば甘蔗糖上のクロマトグラフイーから
成る。 第３の方法によればラセミ体化合物を光学活性
溶媒中に溶かすことができ、より難溶性の光学的
対掌体を析出する。 ４番目の方法は生物学的材料例えば微生物また
は分離された酵素に関する光学的対掌体の反応性
の差を利用する。 第５の方法によれば、ラセミ体化合物を溶解
し、前記の各方法によつて得られた光学活性生成
物を少量注入して光学的対掌体の一方を析出す
る。 本発明で使用することのできる式（ａ）の光
学活性トランス−化合物は以下の反応図式によつ
て生成することもできる。 段階 2.1 式（）のペニシラン酸化合物のオキシドは式
（）のペニシラン酸化合物の１−位を酸化する
ことによつて得る。前記酸化はそれ自身公知の方
法により適当な酸化剤例えば過酸化水素または無
機または有機の過酸によつて行う。適当な無機過
酸は例えば過ヨウ素酸または過硫酸である。適当
な有機過酸は例えば過カルボン酸例えば過ぎ酸、
過酢酸、トリフルオル過酢酸、過マレイン酸、過
安息香酸、３−クロル過安息香酸またはモノ過フ
タル酸、または過スルホン酸例えばｐ−トルエン
過スルホン酸である。過酸は過酸化水素と相当す
る酸とからその場で生成することもできる。酸化
は穏和な条件下例えば約−50〜約＋100℃好まし
くは約−10〜約＋40℃で不活性溶媒中で実施す
る。 式（）においてRaがフエノキシ基またはメ
トキシ基であり、RA 2がメトキシ基であるラセミ
体１−オキシドは公知である（A.K.Bose等の
Tetrahedron28、5977、1972年）。式（）の光
学活性化合物は新規であり、本発明の一部分を構
成する。 式（）の出発化合物は公知であるかまたは公
知の方法によつて製造することができる。例えば
D.HauserおよびH.P.SiggのHelv.Chimica Acta
50、1327（1967年）によつて６−ジアゾペニシラ
ン酸エステル（これは場合により６−アミノ−ペ
ニシラン酸エステルと亜硝酸とからその場で生成
する）と水または式Ｈ−Raの酸またはアルコー
ルとを反応させることによつて得ることができ
る。式（）の化合物（Raはアシルオキシ基で
ある）は同様にD.Hauserにより相当する6α−ま
たは6β−Ｎ−ニトロソアシルアミノペニシラン
酸エステルを不活性溶媒中で熱分解することによ
つて得ることができる。式（）の化合物（Ra
は水酸基である）はJ.C.Sheehan等によるJ.Org.
Chem.39、1444（1974年）に記載がある（相当す
る６−ジアゾペニシラン酸化合物から製造）。式
（）の出発材料（Raは場合により保護されてい
ることのある１−ヒドロキシエチル基、臭素原子
またはヨウ素原子である）はOiNinno等によるJ.
Org.Chem.42（1967年）、2960に記載がある。式
（）の得られた化合物において基Raを他の異な
る基Raに変えることができる。 段階 2.2 式（）の３−メチレン酪酸化合物は式（）
のペニシラン酸化合物の１−オキシドをメルカプ
ト化合物RO−SHで処理することによつて得る。 メルカプト化合物RO−SHにおいておよび式
（）の反応性生成物においてROは炭素原子15
個まで好ましくは９個までの場合により置換され
ていることのある複素環式基であつて、環窒素原
子少くとも１個および場合により更に酸素原子ま
たはイオウ原子のような環複素原子を含み、そし
て該基は２重結合によつて環窒素原子に結合して
いる炭素原子の１つを介してチオ基−Ｓ−と結合
しているものとする。この種の基は１環式または
２環式であり、そして例えば低級アルキル基例え
ばメチル基またはエチル基、低級アルコキシ基例
えばメトキシ基またはエトキシ基、ハロゲン原子
例えばフツ素原子または塩素原子、またはアリー
ル基例えばフエニル基によつて置換されていても
よい。 この形の基ROは例えば芳香族性の１環式５員
のチアジアザ環式基、チアトリアザ環式基、オキ
サジアザ環式基またはオキサトリアザ環式基特に
は芳香族性の１環式５員のジアザ環式基、オキサ
ザ環式基およびチアザ環式基、および（または）
特に、複素環式部分が５員であつて芳香族性を有
する相当するベンズジアザ環式基、ベンゾキサザ
環式基またはベンズチアザ環式基であり、ここで
基RO中の置換可能な環窒素原子は例えば低級ア
ルキル基によつて置換されていることができる。
前記基ROの代表を挙げれば、１−メチルイミダ
ゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−
イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル
基、１，３，４，５−チアトリアゾール−２−イ
ル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，
３，４，５−オキサトリアゾール−２−イル基、
２−キノリル基、１−メチルベンズイミダゾール
−２−イル基、ベンズオキサゾール−２−イル基
および特にベンズチアゾール−２−イル基であ
る。 前記反応は不活性溶媒例えば脂肪族または芳香
族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエン中で使
用する溶媒の還流温度にまで温めながら実施す
る。 段階 2.3 式（）の３−メチルクロトン酸化合物は式
（）の３−メチレン酪酸化合物を適当な塩基性
剤で処理することによつて異性化することによつ
て得た。 適当な塩基性剤は例えば有機窒素塩基例えば第
３アミン例えばトリ−低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンまたはヒユニツヒ塩基、または
無機塩基であり、これらは不活性溶媒例えば場合
によりハロゲン化されていることのある炭化水素
例えば塩化メチレン中で室温または場合により僅
かに低めたまたは高めた温度下で使用する。 段階 2.4 式（XI）のチオ化合物は式（）の化合物を適
当な還元剤で処理し、そして同時にまたは引続い
て式R1−Ｃ（＝Ｚ）−OHの酸のアシル化誘導体と
反応させるかまたはZ′が場合によりＹで置換され
ていることのあるメチリデン基である場合には式
R1−Ｃ≡Ｃ−Ｙのアルキンと反応させ、そして
所望により、場合により置換されていることのあ
るメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えることによ
つて得る。 適当な還元剤は例えば水素化物還元剤例えば水
素化ほう素アルカリ金属例えば水素化ほう素ナト
リウム、またはカルボン酸存在下例えば式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−OHのカルボン酸存在下の亜鉛であ
る。水素化物還元剤は通常適当な溶媒例えばジメ
チルホルムアミドの存在下で使用する。水素化物
反応は好ましくはジメチルホルムアミド中で水素
化ほう素ナトリウムにより約−50〜−10℃好まし
くは約−20℃の温度で行い、その際同時にアシル
化剤および場合により第３塩基例えばピリジンを
加える。亜鉛とカルボン酸とによる還元は場合に
より溶媒中で行われ、カルボン酸が液体である場
合は約−10〜約50℃好ましくは約０℃から室温ま
での温度でそれ自身を溶媒として使用することが
できる。アシル化剤は還元の始めからまたは還元
の終つた時そして場合により使用したカルボン酸
および（または）溶媒を留去した後で還元混合物
中に加えることができる。適当なアシル化剤は特
に前記したカルボン酸無水物例えば対称無水物例
えば酢酸無水物、または混合無水物好ましくはハ
ロゲン化水素酸の無水物すなわち相当するカルボ
ン酸ハライド例えば塩化物および臭化物例えば酢
酸ブロミドである。例えば式（）の化合物は酢
酸と酢酸無水物との混合物中の亜鉛により０℃〜
約20℃でR1がメチル基である式（XI）の化合物
に変えることができる。ラセミ化の危険を減少す
るために亜鉛／カルボン酸還元が好ましい。還元
の始めからまたは終了してから還元混合物中にア
ルキンを加えることもできる。還元の中間生成物
として生成する４−メルカプトアゼチジン−２−
オンのアルキン３重結合への付加は還元温度で自
然に行われる。 段階 2.3a 式（XI）のチオ化合物は式（ａ）の化合物を
適当な塩基性剤で処理することにより段階2.3の
反応条件によつて異性体化し、所望により、場合
により置換されていることのあるメチリデン基
Z′をオキソ基Ｚに変えることによつても得られ
る。 段階 2.4a 式（ａ）の化合物は式（）の３−メチレン
酪酸化合物を適当な還元剤で段階2.4の反応条件
により処理し、そして同時にまたは引続いて式
R1−Ｃ（＝Ｚ）−OHのカルボン酸のアシル化誘導
体と反応させるかまたはZ′が場合によりＹで置換
されていることのあるメチリデン基である場合に
は式R1−Ｃ≡Ｃ−Ｙのアルキンと反応させ、そ
して所望により、場合により置換されていること
のあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えること
によつて得る。 段階 2.5 式（XII）の２−オキソ酢酸化合物は式（XI）の
化合物をオゾン化し、そして生成したオゾニドを
還元によつて分裂してオキソ化合物にし、そして
所望により、場合により置換されていることのあ
るメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えることによ
つて得る。 前記オゾン化は通常オゾン／酸素混合物によ
り、不活性溶媒例えば低級アルカノール例えばメ
タノールやエタノール、低級アルカノン例えばア
セトン、場合によりハロゲン化されていることの
ある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例えば
塩化メチレンや四塩化炭素のようなハロゲノ低級
アルカンまたは水性混合物を含めた溶媒混合物の
中でそして好ましくは冷却下で例えば約−90〜０
℃で行う。 こうして中間体として生成するオゾニドを通常
分離せずに還元分裂して式（XII）の化合物を生成
する。この場合に、接触的に活性化された水素例
えばニツケルまたはパラジウム触媒（好ましくは
炭酸カルシウムや炭のような適当な担体上に担持
する）のような重金属水素化触媒の存在下の水
素、または化学的還元剤例えば重金属合金または
重金属アマルガムを含めた還元性重金属例えば水
素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元
性無機塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸ま
たは水の存在下でのよう化ナトリウムのようなア
ルカリ金属よう化物または重亜硫酸ナトリウムの
ような重亜硫酸塩、またはぎ酸のような還元性有
機化合物を使用する。容易に相当するエポキシ化
合物またはオキシドに変えることのできる還元剤
化合物として使うこともできる。ここでエポキシ
ド形成はＣ−C2重結合に関して行われ、オキシ
ド形成はオキシド形成性原子例えばイオウ原子、
リン原子または窒素原子に関して行われる。この
型の化合物は例えば適当に置換されているエチレ
ン化合物（これは反応中にエチレンオキシド化合
物に変わる）例えばテトラシアノエチレン、特に
適当なスルフイド化合物（これは反応中にスルホ
キシド化合物に変わる）例えばジ−低級アルキル
スルフイド特にジメチルスルフイド、ホスフイン
のような適当な有機りん化合物（これは場合によ
り置換されていることのある脂肪族または芳香族
炭化水素基を置換基としてもつていることがで
き、反応中にホスフインオキシドに変わる）例え
ばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級
アルキルホスフインまたはトリフエニルホスフイ
ンのようなトリアリールホスフイン、さらに場合
により置換されていることのある脂肪族炭化水素
基を置換基としてもつているホスフアイト（これ
は反応中りん酸トリエステルに変わる）例えばト
リメチルホスフアイトのようなトリ低級アルキル
ホスフアイト（これは一般には相当するアルコー
ル付加化合物の形にある）、または場合により置
換されていることのある脂肪族炭化水素基を置換
基としてもつている亜りん酸トリアミド例えばヘ
キサメチル亜りん酸トリアミド（これは好ましく
はメタノール付加物の形にある）のようなヘキサ
低級アルキル亜りん酸トリアミドまたは適当な窒
素塩基（これは反応中に相当するＮ−オキシドに
変わる）例えば芳香族性の複素環式窒素塩基例え
ばピリジン型の塩基特にピリジンそれ自身であ
る。通常分離しないオゾニドの分裂は一般にその
製造における条件下で行う。すなわち、適当な溶
媒または溶媒混合物の存在下でそして好ましくは
冷却または穏やかに加熱する（好ましくは約−10
℃〜約＋25℃の温度であり、反応は通常室温で終
了する）。 段階 2.6 式（ａ）の化合物は式（XII）の化合物を加溶
媒分解し、そして所望により、場合により置換さ
れていることのあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚ
に変えることによつて得る。 前記加溶媒分解は加水分解、アルコーリシスま
たはヒドラジノリシスによつて行うことができ
る。加水分解は場合により水混和性溶媒中で水に
よつて行う。アルコーリシスは低級アルカノール
例えばメタノールまたはエタノールによつて、好
ましくは水および有機溶媒例えば低級アルカンカ
ルボン酸低級エステル例えば酢酸エチルの存在下
で好ましくは室温で、所要により冷却または加熱
下で行う。ヒドラジノリシスは通常の方法によ
り、置換されたヒドラジン例えばフエニルヒドラ
ジンまたはニトロフエニルヒドラジン例えば２−
ニトロフエニルヒドラジン、４−ニトロフエニル
ヒドラジンまたは２，４−ジニトロフエニルヒド
ラジン（これは好ましくはほぼ当量で使用する）
により、有機溶媒例えばエーテル例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、芳
香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエン、ハ
ロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロルベ
ンゼンまたはジクロルベンゼン、エステル例えば
酢酸エチル等中で、ほぼ室温ないし約65℃の温度
で行う。式（XII）のα−ケト化合物は必ずしも分
離する必要はない。例えばオゾニドを加溶媒分解
剤例えば水の存在下で分裂すると式（ａ）の化
合物を直接得ることができる。 式（ａ）の光学活性シス−、トランス−およ
びシス−トランス化合物は以下の反応図式によつ
ても得ることができる。 段階 3.1 式（）の３−メチレン酪酸化合物は式（）
のペニシラン酸化合物の１−オキシドをトリ−低
級アルキルホスフアイトの存在下で有機カルボン
酸アシル−OHで処理し、所望により、得られた
シス−トランス化合物からシス−および（また
は）トランス−化合物を分離する。 適当なトリ−低級アルキルホスフアイトは例え
ばトリメチルホスフアイトである。適当な有機カ
ルボン酸アシル−OHは例えばカルボン酸R1−
COOH（ここでR1は水素原子であるかまたは炭素
原子によつて結合した前記有機基の１つ例えば前
記低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキル−低級アルキル基、フエニル基またはフエ
ニル−低級アルキル基である）である。ぎ酸を含
む低級アルカンカルボン酸特に酢酸が好ましい。 前記反応はA.Suarato等のTetrahedron
Letters、42、4059〜4062、1978年と同様の方法
により、不活性有機溶媒例えば炭化水素例えばベ
ンズン、トルエンまたはキシレンあるいはエーテ
ル型溶媒例えばジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランまたは溶媒混合物中で、高めた温度、使用溶
媒のほぼ還流温度まで、約50〜150℃好ましくは
約80〜100℃の温度で行う。 前記反応ではシス−およびトランス−化合物の
混合物が得られる。通常の分離方法例えば結晶化
またはクロマトグラフイーによつてシス−および
（または）トランス−化合物を純粋な形で得るこ
とができる。 段階 3.2 式（）においてW′がアシルオキシ基であ
る３−メチルクロトン酸は式（）の３−メチ
レン酪酸化合物を適当な塩基で処理して異性体化
し、そして所望により得られたシス−トランス化
合物らシス−および（または）トランス−化合物
を分離することによつて得られる。 塩基性異性体化は前記の段階2.3と同様にして
行う。所望により行うことのできる純粋化合物へ
の引続き行う分離は段階3.1に記載の方法により
行う。 段階 3.3 式（）においてW′がハロゲン原子である
化合物は式（）のペニシラン酸化合物を、陽ハ
ロゲンイオンを発生するハロゲン化剤で処理し、
そして所要により、生成する可能性のある中間生
成物を塩基で処理し、そして所望により、得られ
たシス−トランス化合物からシス−および（また
は）トランス−化合物を分離することによつて得
られる。 陽ハロゲンイオンを発生するハロゲン化剤は例
えば元素ハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子、混合ハロゲン例えばBrCl，
ClIまたはBrI、スルフリルハライド例えばスルフ
リルクロリドまたはスルフリルブロミド、Ｎ−ハ
ロアミドまたはＮ−ハロイミド例えばＮ−クロル
アセトアミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ク
ロルサクシンイミド、Ｎ−ブロムサクシンイミド
またはＮ，N′−ジブロムヒダントイン、または
有機次亜ハロゲン酸塩特に低級アルカノイル次亜
ハロゲン酸塩例えば次亜塩素酸アセチル、次亜塩
素酸プロピオニル、次亜塩素酸ブチリル、次亜臭
素酸アセチル、次亜臭素酸プロピオニル、次亜臭
素酸ブチリル等である。 前記反応は米国特許第3920696号明細書または
St.KukoljaのJourn.Am.Chem.Soc.936267（1971
年）に記載の方法と同様に、不活性非プロトン性
溶媒中特にハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレ
ンまたは四塩化炭素中で、約−80〜約＋80℃好ま
しくは約−76℃ないしほぼ室温までの温度で行
う。 ハロゲン化剤と式（）の化合物とのモル比は
１：１〜３：１あるいはそれ以上である。モル比
が約１：１である場合は式 で表わされる化合物が中間生成物として得られ、
これは塩基例えばトリエチルアミンのような第３
アミンで処理することによつて式（）の化合
物に変えることができる。ペニシラン酸１モルに
対しハロゲン化剤少なくとも２モルまたはそれ以
上を使用すると、引続き塩基で処理しなくても式
（）の所望の化合物が得られる。 前記開環反応ではシス−およびトランス−化合
物の混合物が得られる。トランス−化合物を形成
するのが好ましい。通常の分離方法例えば結晶化
またはクロマトグラフイーにより、シス−および
（または）トランス−化合物を純粋な形で得るこ
とができる。 段階 3.4 式（）においてW′がアシルオキシ基また
はハロゲン原子である２−オキソ酢酸化合物は式
（）の化合物をオゾン化しそして生成したオ
ゾニドを還元によつて分裂してオキソ基を形成
し、そして所望により、得られたシス−トランス
化合物からシス−および（または）トランス−化
合物を分離することによつて得る。 オゾン化および形成されたオゾニドの還元は段
階2.5に記載の方法と同様に行う。所望により引
続いて行う純粋な化合物への分離は段階3.1に記
載の方法と同様にして行う。 段階 3.5 式（ａ）においてＷが式（）と同じ意味で
ある化合物は式（）においてW′がアシルオ
キシ基またはハロゲン原子である化合物を加溶媒
分解し、そして所望により、得られるシス−化合
物を異性体化して相当するトランス−化合物を形
成し、そして（または）得られるシス−トランス
化合物からシス−および（または）トランス−化
合物を分離することによつて得る。 加溶媒分解は段階2.6に記載の方法と同様にし
て行う。Ｗがハロゲン原子である場合には、ヒド
ラジノリシスを使用することが好ましい。この場
合にも式（）の中間生成物をオゾン化および
還元反応の後で分離する必要はないが、それをそ
の場で生成して直接加溶媒分解することができ
る。 式（ａ）においてＷがアシルオキシ基または
ハロゲン原子である得られた化合物において、こ
の基を親核変換によつて他の異なる基Ｗに変える
ことができる。この場合、導入する基Ｗは分裂す
る基よりも親核性でなければならない。前記の変
換は段階1.1と同様にして例えばアルカリ金属塩
例えば式Ｈ−Ｗの酸のナトリウム塩またはカリウ
ム塩で処理することによつて行うこともできる。 Ｗと、段階１，１による基R1−Ｃ（＝Z′）−Ｓ
−とのこの変換において、式（ａ）および（
ａ）の光学活性トランス−化合物は各各、出発材
料としてシス−またはトランス−化合物を使用す
ることに関係なく過剰に得られる。 異性体化例えば触媒量の穏和なルイス酸での処
理により、得られたシス−化合物をトランス−化
合物に変えることができる。ルイス酸による異性
体化は不活性溶媒中で高めた温度、約50〜150℃
例えばベンゼン中で還流下で行う。 式（）〜（）〔式（ａ）も含む〕および
式（）の化合物において、場合により置換され
ていることのあるメチリデン基Z′は段階2.5に記
載の方法によりオゾン化しそして生成したオゾニ
ドを引続き還元することによつてオキソ基Ｚに変
えることができる。 薬理学的に許容できる本発明の化合物は例えば
活性物質有効量と一緒にまたは経腸または非経口
的投与に適した薬理学的に許容できる無機または
有機の固体状または液体状の担体と混合して含む
薬理学的調合物の製造に使用することができる。
これらは例えば活性物質とともに希釈剤例えばラ
クトース、デキシトロース、シユークロース、マ
ンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
（または）グリシン、そして潤滑剤例えばシリカ、
タルク、ステアリン酸またはその塩例えばステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび（ま
たは）ポリエチレングリコールを含む錠剤または
ゼラチンカプセルである。錠剤はまた結合剤例え
ばけい酸マグネシウムアルミニウム、でん粉例え
ばとうもろこしの、小麦の、米のまたはくずので
ん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボン酸メチルセルロースナトリウムおよ
び（または）ポリビニルピロリドン、および所望
により、崩壊剤例えばでん粉、寒天、アルギン酸
またはその塩例えばアルギン酸ナトリウム、およ
び（または）沸とう性混合物、または吸着剤、染
料、香料物質および甘味剤を含む。また前記薬理
学的に活性な化合物は注射用例えば静脈投与用製
剤の形で、または注入溶液の形で使用することが
できる。この形の溶液は好ましくは等張性の水溶
液または水性懸濁液であり、これは例えば活性物
質を単独でまたは担体例えばマンニトールと一緒
に含む凍結乾燥製剤から使用前に製造することが
できる。薬理学的製剤は滅菌することができ、そ
して（または）助剤例えば防腐剤、安定化剤、湿
潤剤および（または）乳化剤、可溶化剤、浸透圧
調整用の塩および（または）緩衝剤を含むことが
できる。所望により他の薬理学的に価値ある物質
を含むことのできる本発明の薬理学的製剤はそれ
自身公知の方法により例えば通常の混合法、顆粒
化法、丸薬被覆法、溶解法または凍結乾燥法によ
つて製造し、そして活性物質約0.1％〜約100％特
には約１％〜約50％、凍結乾燥品の場合には100
％までを含む。 本明細書において有機基について〓低級〓とは
特に断らない限り、炭素原子７個まで好ましくは
４個までを意味し、アシル基は炭素原子20個まで
好ましくは12個まで特には７個までを含むものと
する。 以下実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。温度はセツ氏による。またTLCはシリカゲ
ル上の薄層クロマトグラムを表わす。 例 １ ４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体シスおよびトランス化合
物） チオ酢酸0.33mlの1N水酸化ナトリウム溶液4.5
ml中の溶液を室温で窒素雰囲気下で４−アセトキ
シ−３−メチルアゼチジン−２−オン（K.
Clauss等、Lieb.Ann.Chem.，1974，539により製
造；３：１の比率のシス−およびトランス−異性
体のラセミ体混合物；融点53〜65℃）438mg
（3.06ｍモル）の水1.13モルおよびアセトン0.27ml
中の溶液に滴加し、この混合物を同じ温度で３時
間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチレンで
充分に抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発することにより濃縮
する。残さをトルエン／酢酸エチル（４：１〜
３：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
処理すると先づ純粋なトランス化合物、次に標題
化合物のシス−およびトランス−異性体の混合
物、そして次に純粋なシス化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.31（シス−異性体）；0.36（トラン
ス−異性体）（トルエン／酢酸エチル２：３）；
IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95，5.6，5.87，8.65，
8.85および10.45μに吸収帯。NMRスペクトル
（CDCl3／100Mc，ppm）：シス化合物：6.2，1H、
巾広い（D2Oと交換）；5.45，1H，ｄ（Ｊ＝5.5
Hz）；3.5〜3.9，1H，ｍ；2.4，3H，ｓ；1.3，
3H，ｄ；トランス化合物：6.5，1H、巾広い
（D2Oと交換）；4.93，1H，ｄ（Ｊ〜2.5Hz）；3.0〜
3.4，1H，ｍ；2.4，3H，ｓ；1.42，3H，ｄ。 例 ２ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シ
ス−トランス混合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル500mgのトルエン10mlとジメチ
ルホルムアミド2.5mlの混合物中の溶液を室温で
４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼ
チジン（ラセミ体シス−トランス混合物）129mg
（0.81ｍモル）に添加する。新たに乾燥した分子
フルイを添加した後、この混合物窒素雰囲気下で
室温で15時間そして次に50℃で２時間かきまぜ
る。分子フルイをろ過し、トルエンで洗浄し、ろ
液および洗浄液を真空中で蒸発することにより一
緒に濃縮する。残さを高真空下で乾燥し、トルエ
ン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。未反応の２−
エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを溶離した後、次の物理化学的性質を
持つた標題化合物のシス−トランス異性体の混合
物が溶離される。 TLC：Rf＝0.38（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85，5.62，5.7，
5.9，6.2，6.55，7.4および8.25μに吸収帯。 例 ３ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエニ
ルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体シス−トランス混合物） ａ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
シス−トランス混合物）225mgの無水ジオキサ
ン５ml中の溶液をポリヒユニツヒ塩基１ｇの無
水ジオキサン2.5ml中の溶液（30分間かきまぜ
たもの）に添加する。塩化チオニル0.175mlの
無水ジオキサン1.5ml中の溶液を添加した後、
この反応混合物を室温で窒素雰囲気下で100分
間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過
し、ジオキサンで洗浄し、ろ液を真空蒸発によ
り濃縮する。 粗製２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス−
トランス混合物）のTLC：Rf＝0.62（トルエン／
酢酸エチル２：３）。 ｂ 得られた粗製２−（４−アセチルチオ−３−
メチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
無水ジオキサン12mlに溶解し、ポリ−ヒユニツ
ヒ塩基１ｇを添加し、この混合物を30分間かき
まぜ、次にトリフエニルホスフイン312mgを添
加し、この混合物を窒素雰囲気下50℃で15時間
かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、
ジオキサンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒
にして真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理して、次の物理化学的性質を持つ
標題化合物のシス−トランス混合物が得られ
る。 TLC：Rf＝0.28（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.67，5.9，
6.15，6.55，6.95，7.4，9.0および9.25μに吸収
帯。 例 ４ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス
−トランス混合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−２−トリフエニルホスホラニリデ
ン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シ
ス−トランス混合物）118mgの無水トルエン50ml
中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90
℃で48時間かきまぜる。溶剤を真空中で蒸発し、
残さをトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合
物のシス−トランス混合物（１：４）が次の物理
化学的性質を持つ黄色油状物の形で得られる。 TLC：Rf＝0.59（トルエン／酢酸エチル２：
３）：IRスペクトル（CH2Cl2）：5.6，5.85，6.3，
6.55，7.4，8.3および9.25μに吸収帯；NMRスペ
クトル（CDCl3／100Mc、ppm）：8.4〜8.2，
2H；7.75〜7.76，2H，ｍ；5.7〜5.2，3H，ｍ；
4.1〜3.6，1H，ｍ；2.4，2.43，3H，2s；1.6〜
1.4，3H，2d。 例 ５ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸（ラセミ体シス−トランス混合物） 0.2M重炭酸ナトリウム水溶液２mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒100mgを、２，６−ジメチ
ル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（ラセミ体シス−トランス混合物
１：４）47mg（0.14ｍモル）の無水酢酸エチル３
ml中の溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下
常温で40分間かきまぜる。けいそう土によりこの
水素添加混合物から触媒をろ過し、残さを0.2M
重炭酸ナトリウム溶液でそして酢酸エチルで数回
洗浄する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、５％
くえん酸水溶液で酸性にし、塩化メチレンで充分
抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し、真空蒸発により濃縮し、高真空
下で乾燥する。得られた標題化合物（シス−トラ
ンス混合物〜１：４）は次の物理化学的性質を持
つ。 TLC：Rf＝0.28（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.5，
5.6，5.95および6.3μに吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc，ppm）：5.65，1H，ｑ；3.3
〜3.9，2H，ｍ（＋H2O）；2.28，3H，ｓ；融点
119℃。 例 ６ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸のナトリウム塩（ラセミ体シス−トランス混
合物） ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸50mgの当量の重炭酸ナトリウム水溶液中の溶液
を真空蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥する。 例 ７ ４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体トランス化合物） チオ酢酸1.5mlの1N水酸化ナトリウム溶液20.5
ml中の溶液を４−アセトキシ−３−メチルアゼチ
ジン−２−オン（K.Klauss等、Lieb.Ann.
Chem.，1974，539により製造；３：１の比率の
シス−およびトランス−異性体のラセミ体混合
物、融点53〜65℃）２ｇの水5.16mlおよびアセト
ン1.25ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で滴加し、
この混合物を同じ温度で３時間かきまぜる。この
反応混合物を塩化メチレンで充分に抽出する。合
併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
蒸発により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチ
ル（９：１）を用いシリカゲル150ｇ上でクロマ
トグラフ処理すると、次の物理化学的性質を持つ
標題化合物の殆んど純粋なトランス−異性体が得
られる。 TLC：Rf＝0.38（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95，5.6，5.87，
7.37，7.45，8.62および8.82μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：6.55，1H，
ｍ（D2Oで交換）；4.9，1H，ｄ，Ｊ＝２Hz；3.35
〜3.05，1H，ｍ；2.38，3H，ｓ；1.4，3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz。 次にシス−およびトランス−異性体の混合物を
単離する。 例 ８ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体ト
ランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル５ｇのトルエン100mlとジメチ
ルホルムアミド25mlの混合物中の溶液を４−アセ
チルチオ−３−メチル−２−オキソアゼジン（ラ
セミ体トランス化合物）1.35ｇ（8.49ｍモル）に
室温で添加する。新たに乾燥した分子フルイを添
加した後、この混合物を窒素雰囲気下で室温で15
時間そして50℃で２時間かきまぜる。分子フルイ
をろ過し、トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液
を一緒に真空蒸発により濃縮する。残さを高真空
下で乾燥し、トルエン／酢酸エチル（９：１）を
用いてシリカゲル100ｇ上でクロマトグラフ処理
する。未反応の２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを溶離した後、次
の物理化学的性質を持つ標題化合物を溶離する。 TLC：Rf＝0.33（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85，5.6，5.7，
5.87，6.2，6.52，7.4，8.28および９〜9.2μに吸収
帯。 例 ９ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエニ
ルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体トランス化合物） ａ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物）３ｇの無水ジオキサン75ml中
の溶液を、ポリ−ヒユニツヒ塩基13.5ｇの無水
ジオキサン35ml中の溶液で既に30分間かきまぜ
たものに添加する。塩化チオニル2.4mlの無水
ジオキサン22.4ml中の溶液を添加した後、反応
混合物を窒素雰囲気下室温で100分間かきまぜ
る。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、ジオキサ
ンで洗浄し、ろ液を真空蒸発により濃縮する。 粗製２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラン
ス化合物のTLC： ｂ こうして得た粗製２−（４−アセチルチオ−
３−メチル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを無水ジオキサン175mlに溶解し、ポリ−
ヒユニツヒ塩基13.5ｇを添加し、次にトリフエ
ニルホスフイン4.2mgを添加し、この混合物を
窒素雰囲気下50℃で12時間かきまぜる。ポリ−
ヒユニツヒ塩基をろ過し、ジオキサンで洗浄
し、ろ液および洗浄液を一緒にして真空蒸発に
より濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチルを
用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、
次の物理化学的性質を持つたトランス標題化合
物が得られる。 TLC：Rf＝0.24（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.67，5.9，
6.15，6.55，7.4および9.0μに吸収帯。 例 10 ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラ
ンス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−３−トリフエニルホスホラニリデ
ン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体ト
ランス化合物）363mgの無水トルエン180ml中の溶
液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90℃で48
時間かきまぜる。溶剤を真空中で蒸発し、残さを
トルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲ
ル20ｇ上でクロマトグラフ処理する。融点141〜
143℃で次の物理化学的性質を持つ黄色結晶の形
でトランス標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.6（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.4，5.57，5.82，
6.27，6.55，7.4，7.6，8.3および9.22μに吸収帯；
NMRスペクトル（CDCl3／100Mc，ppm）：8.25
〜8.15，2H，ｍ；7.65〜7.56，2H，ｍ；5.55〜
5.12，3H，ｍ＋ｄ（Ｊ＝1.5Hz）；3.9〜3.6，1H，
ｍ；2.36，3H，ｓ；1.5，3H，ｄ。 例 11 ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液３mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒150mgを２，３−ジメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（ラセミ体トランス化合物）80mg
（0.24ｍモル）の無水酢酸エチル５ml中の溶液に
添加し、この混合物を水素雰囲気圧常圧で50分間
かきまぜる。触媒をけいそう土により水素化混合
物からろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液そし
て酢酸エチルで数回洗浄する。水性相を塩化メチ
レンで洗浄し、0.5％くえん酸水溶液で酸性にし、
塩化メチレンで充分に抽出する。合併した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発
により濃縮し、高真空中で乾燥する。こうして得
た標題化合物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：119゜（分解）；TLC：Rf＝0.3（トルエン／
酢酸エチル／酢酸60：40：５）；IRスペクトル
（KBr）：3.3〜3.5，5.62，6.0，6.35，6.95，7.55お
よび7.85μに吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc、ppm）：5.38，1H，ｄ（Ｊ＝
1.5Hz）；3.7，1H，ｍ；3.4，1H，ｍ（D2Oで交
換）；2.28，3H，ｓ；1.34，3H，ｄ。 例 12 ４−アセチルチオ−３−イソプロピル−２−オ
キソアゼチジン（ラセミ体トランス化合物） チオ酢酸0.52mlの1N水酸化ナトリウム溶液７
ml中の溶液を４−アセトキシ−３−イソプロピル
アゼチジン−２−オン（シス−およびトランス−
異性体の比率１：３のラセミ体混合物）750mg
（4.38ｍモル）の水3.6mlおよびアセトン0.9ml中の
溶液に窒素雰囲気下室温で滴加し、この混合物を
同じ温度で75分間かきまぜる。この反応混合物を
塩化メチレンで充分に抽出する。合併した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃
縮する。残さをトルエン／酢酸エチル（４：１）
を用いてシリカゲル40ｇ上でクロマトグラフ処理
すると、トランス標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.4（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95，3.37，
5.62，5.87および8.8μに吸収帯；NMRスペクトル
（CDCl3／100Mc、ppm）：6.35，1H，ｍ（D2Oで
交換）；5.04，1H，ｄ（Ｊ＝2.5Hz）；3.0，1H，
ｍ；2.37，3H，ｓ；2.1，1H，ｍ；1.05，3H，
ｍ。 原料は次のようにして作られる： ａ イソパレルアルデヒド172.28ｇ（216.5ml、
２モル）、無水酢酸306ｇ（283ml）および新た
に溶融した酢酸カリウム24ｇの混合物を17時間
還流する。冷却した混合物を有機相が中性反応
になるまで５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、得られた油状物を蒸留する。沸点135〜
140℃／760mmHgの３−メチルブト−１−エニ
ルアセテート（シス−トランス混合物１：４）
が得られる。 ｂ Ｎ−クロルスルホニルイソシアネート8.72ml
の無水塩化メチレン10ml中の溶液を３−メチル
ブト−１−エニルアセテート（シス−トランス
混合物１：４）12.8ｇ（0.1モル）の無水塩化
メチレン40ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で滴
加する。４時間後にこの反応混合物を水10ml、
氷45ｇ、重炭酸ナトリウム24ｇおよび亜硫酸ナ
トリウム8.3ｇの混合物に徐々に注ぐ。温度は
場合により氷を添加することにより０〜５℃に
保つ。略30分後に有機相は中性反応を示し、次
いでこれを分離する。水性相を塩化メチレンで
抽出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをト
ルエン／酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理すると、略１：３の比率の４−
アセトキシ−３−イソプロピルアゼチジン−２
−オンのシス−トランス混合物が得られる。 TLC：Rf＝0.3（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，
3.37，5.6，5.72，7.32，8.1，9.7および10.2μに
吸収帯；NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、
ppm）：6.75，1H，ｍ（D2Oで交換）；5.85，ｄ，
Ｊ＝4.5Hz（シス）および5.6，ｄ，Ｊ＝1.5Hz
（トランス）1H；3.03，1H，ｍ；2.1，3H，
2s；2.3〜1.8，1H，ｍ；1.1，6H，ｍ。 例 13 ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル1.9ｇを４−アセチルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン（ラセミ
体トランス化合物）616mg（3.3ｍモル）のトルエ
ン48mlおよびジメチルホルムアミド10.5ml中の溶
液に室温で添加する。新たに乾燥した分子フルイ
を添加した後、この混合物を窒素雰囲気下室温で
15時間そして50℃で２時間かきまぜる。分子フル
イをろ過し、トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄
液を一緒にして真空蒸発により濃縮する。残さを
高真空中で乾燥し、トルエン／酢酸エチル（９：
１）を用いシリカゲル60ｇ上でクロマトグラフ処
理する。未反応２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルで僅かに汚染され
た標題化合物の２種類のトランス−異性体が得ら
れ、これは次の物理化学的性質を持つている。 TLC：Rf＝0.4および0.37（トルエン／酢酸エチ
ル２：３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.62，
5.68，6.55および7.42μに吸収帯。 例 14 ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（ラセミ体トランス化合物） ａ ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピル
−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラ
セミ体トランス化合物）1.175ｇの無水ジオキ
サン21ml中の溶液を、ポリ−ヒユニツヒ塩基
3.8ｇの無水ジオキサン10ml中の溶液で既に30
分間かきまぜたものに添加する。塩化チオニル
0.67mlの無水ジオキサン6.3ml中の溶液を滴加
した後、この反応混合物を窒素雰囲気下室温で
90分間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ
過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液を真空蒸発に
より濃縮する。こうして得た粗製の２−（４−
アセチルチオ−３−イソプロピル−２−オキソ
アゼチジン−１−イル）−２−クロル酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス化
合物）は更に精製することなく次の工程で使用
することができる。 ｂ こうして得た粗製２−（４−アセチルチオ−
３−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１
−イル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを無水ジオキサン50mlに溶解し、ポリ
−ヒユニツヒ塩基3.8ｇを添加し、この混合物
を30分間かきまぜ、次にトリフエニルホスフイ
ン1.18ｇを添加し、この混合物を窒素雰囲気下
50℃で15時間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩
基をろ過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液および
洗浄液を一緒にして真空蒸発により濃縮する。
残さをトルエン／酢酸エチル（７：３）を用い
シリカゲル60ｇ上でクロマトグラフ処理し、次
の物理化学的性質を持つトランス標題化合物が
得られる。 TLC：Rf＝0.25（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.7，5.9，
6.17，6.55，7.42および9.05μに吸収帯。 例 15 ２−メチル−６−イソプロピル−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体トランス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−イソプロピル−３−オキソアゼ
チジン−１−イル）−２−トリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物）660mgの無水トルエン300ml
中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90
℃で48時間かきまぜる。溶剤を真空乾燥し、残さ
をトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカ
ゲル30ｇ上でクロマトグラフ処理する。ジメチル
エーテル／塩化メチレンから結晶させることによ
り次の物理化学的性質を持つた無色結晶の形のト
ランス標題化合物が得られる。 融点：138〜139℃；TLC：Rf＝0.59（トルエ
ン／酢酸エチル２：３）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：5.57，5.82，6.27，6.55，7.4および
7.6μに吸収帯；NMRスペクトル（CDCl3／
100Mc、ppm）：8.3〜8.2，2H，ｍ；7.5〜7.4，
2H，ｍ；5.75〜5.1，3H，ｍ；3.6〜3.5，1H，dd
（Ｊ＝８および1.5Hz）；2.35，3H，ｓ；1.07，
6H，ｍ。 例 16 ２−メチル−６−イソプロピル−２−ペネム−
３−カルボン酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒50mgを２−メチル−６−イ
ソプロピル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合
物）100mgの無水酢酸エチル７ml中の溶液に添加
し、この混合物を水素雰囲気下常圧で30分間かき
まぜる。けいそう土により水素化混合物から触媒
をろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液および酢
酸エチルで数回洗浄する。水性相を塩化メチレン
で洗浄し、５％くえん酸水溶液で酸性にし、塩化
メチレンで充分に抽出する。合併した有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発によ
り濃縮し、高真空中で乾燥する。こうして得た標
題化合物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：140〜143℃（分解）；TLC：Rf＝0.37
（トルエン／酢酸エチル／酢酸60：40：５）；IR
スペクトル（KBr）：3.5，5.62，6.0，6.35，6.9，
7.52，7.8および8.0μに吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc、ppm）：5.52，1H，ｄ（Ｊ＝
1.5Hz）；3.56，1H＋2H2O，dd（Ｊ＝1.5および7.5
Hz）；2.26，3H，ｓ；2.04，1H，ｍ；１〜0.9，
6H，ｍ。 例 17 チオ酢酸0.76ｇ（10ｍモル）の1N水酸化ナト
リウム溶液10ml中の溶液を４−アセトキシ−３−
ベンジルアゼチジン−２−オン（比率９：13のシ
スおよびトランス−異性体のラセミ体混合物）
2.19ｇ（10ｍモル）のジオキサン10ml中の溶液に
窒素雰囲気下室温で滴加し、この混合物を同じ温
度で３時間かきまぜる。この反応混合物を塩化メ
チレンで充分に抽出する。合併した有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮す
る。残さをトルエン／酢酸エチル（９：１）を用
いシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化
合物の比率２：10のシス−トランス混合物が得ら
れる。塩化メチレン／ヘキサンから−10℃で再結
晶することにより融点42〜43℃の純粋なトランス
化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.52（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95，5.65，
5.95，7.40，8.8および10.5μに吸収帯；NMRスペ
クトル（CDCl3／100Mc、ppm）：7.24，5H，
ｍ；6.60，1H，ｂ；4.99，1H，ｄ（Ｊ＝２Hz）；
3.45，1H，dq（JB＝８Hz，JC＝６Hz，JD＝２Hz）；
3.18，1H，ｑ（JA＝15Hz，JC＝６Hz）；3.00，1H，
ｑ（JA＝15Hz，JB＝８Hz）；2.30，3H，ｓ。 原料は次のようにして作られる： ａ ３−フエニルプロピオンアルデヒド25ｇ
（0.186モル）、無水酢酸50mlおよびピリジン50
mlの混合物を100℃で15時間かきまぜ、次に水
ジエツト真空下で蒸発により濃縮する。残さを
塩化メチレンに溶解し、５％重炭酸ナトリウム
水溶液およびくえん酸溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去する。
残さを真空蒸留する。沸点61〜65℃／１mmHg
の３−フエニルプロプ−１−エニルアセテート
（シス−トランス混合物１：１）が得られる。 ｂ ３−フエニルプロプ−１−エニルアセテート
（シス−トランス混合物１：１）17.6ｇ（0.1モ
ル）およびＮ−クロルスルホニルイソシアネー
ト14.15ｇ（0.1ｍモル）の０℃で調製した混合
物を10〜15℃で６時間かきまぜる。この反応混
合物を冷塩化メチレン100mlで希釈し、水10ml、
氷45ｇ、重炭酸ナトリウム24ｇおよび亜硫酸ナ
トリウム17ｇの混合物に徐々に注ぐ。ろ過後に
有機相を分離する。水性相を塩化メチレンで抽
出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをトル
エン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、４−アセ
トキシ−３−ベンジルアゼチジン−２−オンの
比率９：13のシス−トランス混合物が得られ
る。 TLC：Rf＝0.5（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，
5.6，5.75，7.35，8.15，8.65，9.6および10.25μ
に吸収帯；NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、
ppm）：2.04，ｓおよび2.08，ｓ，3H；2.95〜
3.15，2H，ｍ；3.35〜3.8，1H，ｍ；5.50，
0.6H，ｄ（Ｊ＝２Hz（トランス））；5.86，
0.4H，ｄ（Ｊ＝４Hz（シス））；更に6.80〜7.45
に信号あり。 例 18 ２−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル２ｇを４−アセチルチオ−３−
ベンジル−３−オキソアゼチジン（ラセミ体トラ
ンス化合物）0.73ｇ（3.1ｍモル）のトルエン50
mlおよびジメチルホルムアミド20ml中の溶液に室
温で添加する。新たに乾燥した分子フルイを添加
した後、この混合物を窒素雰囲気下室温でそして
次に50℃で２時間かきまぜる。分子フルイをろ過
し、トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒
にして真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１〜４：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。未反応２−エ
トキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステルで僅かに汚染されている標題化合物の２
種類のトランス−異性体が得られ、これは次の物
理化学的性質を持つている。 TLC：Rf＝0.57（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85，5.60，
5.70，6.00，6.20，6.55，7.40，8.25，9.00および
11.75μに吸収帯。 例 19 ２−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエ
ニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（ラセミ体トランス化合物） ａ ポリ−ヒユニツヒ塩基６ｇを２−（４−アセ
チルチオ−３−ベンジル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合
物）1.5ｇの乾燥ジオキサン20ml中の溶液に添
加する。塩化チオニル1.5mlのジオキサン10ml
中の溶液を添加した後、この反応混合物を窒素
雰囲気下室温で60分間かきまぜる。ポリ−ヒユ
ニツヒをろ過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液を
真空蒸発により濃縮する。こうして得た粗製の
２−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラ
ンス化合物）は更に精製することなく次の工程
に使用することができる。 ｂ 得られた粗製２−（４−アセチルチオ−３−
イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを乾燥ジオキサン20mlに溶解し、ポリ−ヒ
ユニツヒ塩基を添加し、この混合物を30分間か
きまぜ、次にトリフエニルホスフイン1.5ｇを
添加し、この混合物を窒素雰囲気下50℃で一晩
かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、
ジオキサンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒
にして真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１〜１：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理し、次の物理化
学的性質を持つたトランス標題化合物が得られ
る。 TLC：Rf＝0.50（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.7，5.9，6.2，
6.55，7.00，7.42，9.05および11.75μに吸収帯。 例 20 ２−メチル−６−ベンジル−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−ベンジル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物）0.90ｇ（1.3ｍモル）の乾燥ト
ルエン50ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素
雰囲気下90℃で２日間かきまぜる。溶剤を真空中
で蒸発し、残さをトルエン／酢酸エチル（９：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
る。塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶さ
せることによりトランス標題化合物が得られ、こ
れは次の物理化学的性質を持つている。 融点：182〜183℃；TLC：Rf＝0.85（トルエ
ン／酢酸エチル１：１）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：5.60，5.85，6.30，6.55，7.4，7.6，
8.25，8.55，9.25および11.70μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）；2.36，3H，
ｓ；3.12，1H，dd（JA＝14Hz，JB＝９Hz）；3.34，
1H，dd（JA＝14Hz，JC＝６Hz）；4.03，1H，dq（JB
＝９Hz，JC＝６Hz，JD＝２Hz）；5.40，1H，ｄ（JD
＝２Hz）；5.25，1H，ｄ（Ｊ＝14Hz）；5.45，1H，
ｄ（Ｊ＝14Hz）；7.30，5H，ｍ；7.66，2H，ｄ（Ｊ
＝９Hz）；8.27，2H，ｄ（Ｊ＝９Hz）。 例 21 ２−メチル−６−ベンジル−２−ペネム−３−
カルボン酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2M重炭酸ナトリウム水溶液８mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒400mgを２−メチル−６−
ベンジル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合物）
200mgの無水酢酸エチル12ml中の溶液に添加し、
この混合物を水素雰囲気下常圧で60分間かきまぜ
る。けいそう土により触媒を水素化混合物からろ
過する。水性相を分離し、５％くえん酸水溶液で
酸性にし、塩化メチレンで充分に抽出する。合併
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾燥す
る。得られた標題化合物は次の物理化学的性質を
持つ。 TLC：Rf＝0.31（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（KBr）：3.20〜
4.30b，5.65，6.0，6.35，6.9，7.5，7.9および8.2μ
に吸収帯。 例 22 ４−エチルチオカルボニルチオ−３−イソプロ
ピル−２−オキソアゼチジン（ラセミ体トラン
ス化合物） カリウムエチルトリチオカーボネート230mgの
水1.5ml中の溶液を４−アセトキシ−３−イソプ
ロピルアゼチジン−２−オン（比率１：３のシス
−およびトランス−異性体のラセミ体混合物）
195mg（1.14ｍモル）の水１mlおよびアセトン0.2
ml中の溶液に窒素雰囲気中室温で滴加し、この混
合物を同じ温度で120分間かきまぜる。この反応
混合物を塩化メチレンで充分に抽出する。合併し
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
によつて濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１）を用いシリカゲル12ｇ上でクロマトグ
ラフ処理し、トランス標題化合物が得られる。 融点：65〜66℃；TLC：Rf＝0.5（トルエン／
酢酸エチル２：３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：
2.95，3.37，5.62および9.25μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：6.65，1H，
ｍ（D2Oで交換）；5.4，1H，ｄ（Ｊ＝2.5Hz）；
3.39，2H，ｑ；3.051H，ｍ；2.15，1H，ｍ；
1.38，3H，ｔ；1.1，6H，ｍ。 例 23 ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル311mgを４−エチルチオチオカ
ルボニルチオ−３−イソプロピル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体トランス化合物）137mg
（0.55ｍモル）のトルエン８mlおよびジメチルホ
ルムアミド２ml中の溶液に室温で添加する。新た
に乾燥した分子フルイを添加した後、この混合物
を窒素雰囲気下室温で15時間そして次に50℃で２
時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、トルエン
を洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒にして真空蒸
発により濃縮する。残さを高真空中で乾燥し、ト
ルエン／酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル
80ｇ上でクロマトグラフ処理する。未反応２−エ
トキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステルにより僅かに汚染された標題化合物の２
種類のトランス−異性体が得られ、これは次の物
理化学的性質を持つ。 TLC：Rf＝0.4（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.62，5.7，6.55，
7.42，8.2および9.2μに吸収帯。 例 24 ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス化
合物） ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体トランス化合物）606mgの無水
テトラヒドロフラン６ml中の溶液を−15℃に冷却
し、塩化チオニル0.16ml（2.23ｍモル）そして次
にトリエチルアミン0.31mlの無水テトラヒドロフ
ラン0.3ml中の溶液をかきまぜながら徐々に添加
する。この反応混合物を０℃で１時間かきまぜ、
冷塩化メチレン30mlを添加し、この混合物を氷冷
2N塩酸で洗浄する。有機相を中性反応になるま
で水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。こうして得た２−（４−
エチルチオチオカルボニルチオ−３−イソプロピ
ル−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ク
ロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを乾燥テト
ラヒドロフラン1.5mlに溶解し、トリフエニルホ
スフイン0.71ｇを添加し、この混合物を窒素雰囲
気下室温で一晩かきまぜる。この反応混合物を塩
化メチレンで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上で
クロマトグラフ処理することにより標題化合物が
得られる。 TLC：Rf＝0.5（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.4，5.7，6.15，
6.55，7.45，9.05および9.25μに吸収帯。 例 25 ２−エチルチオ−６−イソプロピル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体トランス化合物） ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス化
合物）600mg（0.855ｍモル）の無水。−キシレン
250ml中の溶液に触媒量のｐ−ヒドロキシキノン
を添加し、この混合物を窒素雰囲気中還流下で48
時間かきまぜる。溶剤を真空蒸発し、残さをトル
エン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲル35
ｇ上でクロマトグラフ処理する。ジエチルエーテ
ル／塩化メチレンから結晶させることによりトラ
ンス標題化合物が無色結晶の形で得られる。 TLC：Rf＝0.62（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57，5.9，6.55，
7.4および7.52μに吸収帯。 例 26 ２−エチルチオ−６−イソプロピル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒150mgを２−エチルチオ−
６−イソプロピル−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス
化合物）100mgの無水酢酸エチル６ml中の溶液に
添加し、この混合物を水素雰囲気下常圧で240分
間かきまぜる。けいそう土により触媒を水素化混
合物からろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液で
１回そして次に酢酸エチルで数回洗浄する。水性
相を塩化メチレンで洗浄し、５％くえん酸水溶液
で酸性にし、塩化メチレンで充分に抽出する。合
併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾燥す
る。こうして得た標題化合物は次の物理化学的性
質を持つ。 TLC：Rf＝0.35（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（KBr）：3.5，5.62，
6.0，6.75，6.9，7.52，7.9，8.15および8.9μに吸収
帯。 例 27 ６−ジアゾペニシラン酸メチルエステル 西ドイツ特許公開第2305972号明細書の記載と
同様にして粗製6β−（Ｎ−ニトロソ）フエノキシ
アセトアミドペニシラン酸メチルエステル（米国
特許第3880837号に従つて製造）1.01ｇを無水ク
ロロホルム75mlに室温で溶解し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液200mlを添加した後、この混合物を
10〜20℃の温度で９時間かきまぜる。クロロホル
ム溶液を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶剤を室温で真空蒸発した後、粗製
ジアゾ化合物が油状物の形で得られる。このもの
は更に精製することなく次の反応に使用すること
ができる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，4.80，
5.55，5.70，6.23，6.50，6.68，7.75，8.22，8.55，
10.6および11.42μに特性吸収帯。 例 28 メタノール５mlおよび数滴の30％過塩素酸水溶
液を粗製６−ジアゾペニシラン酸メチルエステル
２ｇの無水塩化メチレン15ml中の溶液に添加し、
この混合物を室温で15分間かきまぜる。この反応
混合物を塩化メチレン30mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液、水および塩化ナトリウム溶液で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１および４：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理し、僅かに汚染されている標題
化合物を得る。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.63，
5.70，6.90，7.30，7.68，8.25，8.47，8.90，
9.155，9.70および9.86μに特性吸収帯。 例 29 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル１
−オキサイド 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル473
mgの塩化メチレン10ml中の溶液を０℃に冷却し、
ｍ−クロル過安息香酸334mgを添加し、得られた
懸濁物を同じ温度で１時間かきまぜる。この反応
混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液で２回そして水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶剤を真空蒸発し、残さを
シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ン／酢酸エチル（９：１および４：１）を用いて
標題化合物が白色粉末の形で得られる。分析用試
料を塩化メチレン／ジエチルエーテル／ペンタン
から結晶させると、得られたものは次の物理化学
的性質を持つ。 融点：121℃；αD＝＋281゜±1゜；IRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.40，5.58，5.70，6.85，
6.97，7.75，8.20，8.90および9.45μに特性吸収帯。 例 30 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸メチルエ
ステル 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル307
mgの溶液をトルエン10mlに溶解し、２−メルカプ
トベンズチアゾール196.57mgを添加し、この混合
物を90分間還流する。溶剤を真空蒸留し、残さを
シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ン／酢酸エチル（９：１）で溶離することによ
り、標題化合物が無色油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.62，
5.72，6.68，6.35，7.02，7.25，7.50，8.10，8.20，
8.60，8.95，9.55，9.92および10.92μに特性吸収
帯。 例 31 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸メチル
エステル トリエチルアミン0.1mlを２−〔（3S，4R）−４
−（ベンズチアゾール−２−イルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチレン酪酸メチルエステル432mgの塩化メチレ
ン25ml中の溶液に添加し、この混合物を室温で
100分間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチ
レンで希酸し、くえん酸水溶液および水で各２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空
下で除去する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１および４：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理することにより精製し、油状物
の形の標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.63，
5.78，6.85，7.03，7.23，7.32，7.70，8.15，8.87，
9.00，9.25および9.92μに特性吸収帯。 例 32 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルクロトン酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸メチ
ルエステル372mgのジメチルホルムアミド10ml中
の溶液を−20℃に冷却し、ほう水素化ナトリウム
２ｇのジメチルホルムアミド200ml中の溶液10ml
を添加し、この混合物を同じ温度で30分間かきま
ぜる。新たに蒸留した臭化アセチル５mlをこの反
応混合物に添加し、この混合物を０℃で更に110
分間かきまぜる。ベンゼン150mlを添加した後、
この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
蒸発により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチ
ル（９：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理した後、標題化合物が僅かに黄色を帯びた
油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.63，
5.77，5.83，6.10，6.95，7.20，7.30，7.70，8.12，
8.90，9.20，9.90，10.20，10.50および11.83μに特
性吸収帯。 例 33 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソ酢酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルクロトン酸メチルエステル87mg（0.31ｍモ
ル）の酢酸エチル５ml中の−30℃に冷却した溶液
にオゾン３当量を供給する。この反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、10％重炭酸ナトリウム水溶
液を用い２分間振盪する。有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。 得られる油状の標題化合物のIRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.40，5.47，5.67，5.82，
6.97，7.33，8.10，8.92，9.88および10.40μに特性
吸収帯。得られる生成物は更に精製することなく
次の工程に使用することができる。 例 34 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソ酢酸メチルエステル（粗製生成物）71.20
mgの１％水性メタノール10ml中の溶液を室温で一
晩かきまぜる。この反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／
酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理し、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，3.40，
5.60，5.88，7.00，7.37，7.52，8.25，8.70，8.85，
10.5および12.15μに特性吸収帯。 例 35 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル714mgおよび分子フルイA44ｇ
を（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン245mgのトルエン８mlと
ジメチルホルムアミド２mlとの混合物中の溶液に
添加し、この混合物を室温で一晩かきまぜる。混
合物から分子フルイをろ過し、ろ液を真空蒸発に
より濃縮する。残さをシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理し、トルエン／酢酸エチル（９：１およ
び４：１）で溶離することにより、少量のグリオ
キシレートで汚染された標題化合物が得られる。 例 36 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル ａ ポリ−ヒユニツヒ塩基２ｇのジオキサン８ml
中の懸濁物を室温で30分間かきまぜ、ジオキサ
ン12ml中に溶解した２−〔（3S，4R）−４−アセ
チルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル832mgを添加し、次に塩化
チオニル0.54mlのジオキサン10ml中の溶液を
徐々に添加する。この混合物を室温で２時間か
きまぜ、ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、ろ液
を真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／
酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理することにより精製し、粗製
物の形で２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルが得られる。 ｂ トリフエニルホスフイン812mgおよびポリ−
ヒユニツヒ塩基３ｇを２−〔（3S，4R）−４−ア
セチルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル833mgのジオキサン50ml中の
溶液に添加し、この混合物を50℃で一晩かきま
ぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過により除去
し、ろ液を真空蒸発により濃縮する。残さをト
ルエン／酢酸エチル（９：１，４：１および
１：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ
処理し、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，
5.67，5.85，6.15，6.55，6.97，7.42，8.0および
9.03μに特性吸収帯。 例 37 （5R，6S）２−メチル−６−メトキシ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 触媒量のハイドロキノンを２−〔（3S，4R）−４
−アセチルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル244mg
の無水トルエン100ml中の溶液に添加し、この混
合物を窒素雰囲気下90℃で32時間かきまぜる。ト
ルエンを真空蒸発し、残さをトルエン／酢酸エチ
ル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理する。標題化合物が白色固体物質の形で得
られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.55，
6.30，6.55，7.03，7.42，7.60，8.20，8.42，8.60，
8.90，9.20，9.60および11.7μに特性吸収帯；
NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：
8.22，2H，ｄ（Ｊ＝８Hz）；7.64，2H，ｄ（Ｊ＝８
Hz）；5.53，1H，ｄ（Ｊ＝２Hz）；5.35，2H，
AB；4.91，1H，ｄ（Ｊ＝２Hz）；3.57，3H，ｓ；
2.37，3H，ｓ。 例 38 （5R，6S）−２−メチル−６−メトキシ−２−
ペネム−３−カルボン酸 10％パラジウム／炭素触媒75mgを（5R，6S）−
２−メチル−６−メトキシ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル34mgの酢酸
エチル２mlと2M重炭酸ナトリウム溶液との混合
物中の溶液に添加し、この混合物を大気圧下室温
で1.5時間水素添加する。この水素化混合物をけ
いそう土によりろ過し、ろ過残さを2M重炭酸ナ
トリウム水溶液１mlおよび酢酸エチルで洗浄す
る。水性相をろ液から分離し、0.1M水性くえん
酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出する。合
併した塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸発により濃縮する。 得られた標題化合物のIRスペクトル（塩化メ
チレン中）：3.40，5.57，5.80，5.95，6.30，7.00，
8.20および9.90μに特性吸収帯。 例 39 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル D.HauserおよびH.P.Sigg；Helv.Chim.
Acta50，1327（1967）の記載と同様にして6β−
（Ｎ−ニトロソ）−フエノキシアセトアミドペニシ
ラン酸メチルエステル（米国特許第3880837号に
よる粗製生成物）7.4ｇ（20.3ｍモル）のベンゼ
ン100ml中の溶液を窒素雰囲気下50℃で３時間か
きまぜる。溶剤を真空蒸発し、残さをトルエン／
酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理する。こうして得た油状生成物を
ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、融点
71℃の標題化合物が得られる。 αD＝114゜±1゜（CHCl3）；IRスペクトル（塩化メ
チレン中）：3.4，5.6，5.7，6.25，6.69，7.17，
8.26，8.55，9.05および9.18μに特性吸収帯。 例 40 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル１−オキサイド 50％ｍ−クロル過安息香酸1.1ｇ（１当量）を
6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチル
エステル1.16ｇ（3.18ｍモル）の無水塩化メチレ
ン30ml中の溶液に０℃で少量宛添加する。添加終
了後、反応混合物を０℃で30分間かきまぜ、塩化
メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水
および塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発した後、残さ
をトルエン／酢酸エチル（４：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合物が
泡状体の形で得られる。 TLC：Rf＝0.24（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.33，
3.41，5.57，5.72，6.27，6.72，7.0，8.25，8.6，
9.21および9.46μに特性吸収帯。 例 41 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン
酪酸メチルエステル 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル１−オキサイド1.01ｇ（2.65ｍモル）
の溶液をトルエン30mlに溶解し、２−メルカプト
ベンズチアゾール445mg（2.65ｍモル）を添加し、
この混合物を窒素雰囲気中で60分間還流する。溶
剤を真空蒸留し、残さをシリカゲル上でクロマト
グラフ処理する。トルエン／酢酸エチル（19：
１）で溶離することにより、標題化合物がかすか
なかつ色の油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.45，5.62，
5.75，6.27，6.71，6.89，7.05，7.30，7.54，7.68，
8.15，8.55，9.15，9.35および9.95μに特性吸収
帯；TLC：Rf＝0.63（トルエン／酢酸エチル１：
１）。 例 42 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルク
ロロン酸メチルエステル トリエチルアミン0.4mlを２−〔（3S，4R）−４
−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−フ
エノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−メチレン酪酸メチルエステル1.28
ｇ（2.41ｍモル）の塩化メチレン30ml中の溶液に
添加し、この混合物を室温で30分間かきまぜる。
この反応混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、
2N塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中
で除去する。残さをトルエン／酢酸エチル（19：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製し、標題化合物がかすかな黄色
の油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.46，5.69，
5.82，5.90，6.28，6.73，6.90，7.06，7.28，7.38，
7.75，8.20，8.60，9.27および9.96μに特性吸収
帯；TLC：Rf＝0.61（トルエン／酢酸エチル１：
１）。 例 43 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルク
ロトン酸メチルエステル687mg（1.29ｍモル）の
ジメチルホルムアミド14ml中の溶液をほう水素化
ナトリウム76mg（２ｍモル）のジメチルホルムア
ミド10ml中の溶液で−20℃に冷却したものに添加
し、この混合物を同じ温度で10分間かきまぜる。
新たに蒸留した臭化アセチル７mlをこの反応混合
物に添加し、これを更に０℃で40分間かきまぜ
る。ベンゼン400mlを添加した後、反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウ
ム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。トルエン／酢酸エ
チル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理した後、残さから標題化合物が油状物の
形で得られ、これはトルエン／酢酸エチル（４：
１）を用いてシリカゲル板上で更に精製する。標
題化合物が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.45，5.63，
5.83，6.27，6.70，7.00，7.25，7.35，8.15，8.58，
8.93および9.20μに特性吸収帯；TLC：Rf＝0.54
（トルエン／酢酸エチル１：１）。 例 44 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソ酢酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸メチルエステル170
mg（0.42ｍモル）の酢酸エチル５ml中の溶液で−
20℃に冷却したものに４当量のオゾンを供給す
る。この反応混合物を酢酸エチル５mlで希釈し、
10％重炭酸ナトリウム水溶液と共に激しく振盪す
る。有機相を分離し、水および塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。 こうして得た油状の標題化合物のIRスペクト
ル（塩化メチレン中）：3.38，5.48，5.63，5.70，
5.83，6.27，6.70，7.00，7.40，8.07，8.25，8.63
および8.95μに特性吸収帯。得られた生成物は更
に精製することなく次の工程に使用することがで
きる。 例 45 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエノキ
シアセトキシ−２−オキソアゼチジン （3S，4R）−２−（４−アセチルチオ−３−フ
エノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル）−２−オキソ酢酸メチルエステル（粗製
生成物）129mg（0.34ｍモル）の10％水性メタノ
ール中の溶液を室温で４時間かきまぜる。この反
応混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、水および
塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残
さをトルエン／酢酸エチル（９：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化合物が
得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，3.45，
5.55，5.60，5.88，6.25，6.68，8.33および8.85μに
特性吸収帯；TLC：Rf＝0.36（トルエン／酢酸エ
チル１：１）。 例 46 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル760mgおよび分子フルイA44ｇ
を（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン283mgのトルエン８mlと
ジメチルホルムアミド２mlとの混合物中の溶液に
添加し、この混合物を室温で一晩かきまぜる。分
子フルイを混合物からろ過し、ろ液を真空蒸発に
より濃縮する。残さをシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理し、トルエン／酢酸エチル（９：１およ
び４：１）により溶離することによつて少量のグ
リオキシレートで汚染されている標題化合物が得
られる。 例 47 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル ａ ポリ−ヒユニツヒ塩基２ｇのジオキサン８ml
中の懸濁物を室温で30分間かきまぜ、２−
〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエノキ
シアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル962mgのジオキサン10ml中の溶液を添
加し、次に塩化チオニル0.38mlのジオキサン８
ml中の溶液を徐々に添加する。この混合物を室
温で２時間かきまぜ、ポリ−ヒユニツヒ塩基を
ろ過し、ろ液を真空蒸発により濃縮する。残さ
をトルエン／酢酸エチル（１：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理することにより
精製し、２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−
３−フエノキシアセチル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルが粗製物の形で得られる。 ｂ トリフエニルホスフイン786mgおよびポリ−
ヒユニツヒ塩基３ｇを２−〔（3S，4R）−４−ア
セチルチオ−３−フエノキシアセトキシ−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル960mgのジオキ
サン40ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素
雰囲気下50℃で一晩かきまぜる。ポリ−ヒユニ
ツヒ塩基をろ過により除去し、ろ液を真空蒸発
により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１，４：１および１：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化合物が
得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.7，5.9，
6.17，6.55および7.45μに特性吸収帯。 例 48 （5R，6S）−２−メチル−６−フエノキシアセ
トキシ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル 触媒量のハイドロキノンを２−〔（3S，4R）−４
−アセチルチオ−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフエ
ニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル285mgの無水トルエン100ml中の溶液に添加
し、この混合物を窒素雰囲気下90℃で35時間かき
まぜる。トルエンを真空蒸発し、残さをトルエ
ン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲル上で
クロマトグラフ処理する。標題化合物が油状物の
形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.55，6.30，
6.55および7.42μに特性吸収帯。 例 49 （5R，6S）−２−メチル−６−フエノキシアセ
トキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 10％パラジウム／炭素触媒75mgを（5R，6S）−
２−メチル−６−フエノキシアセトキシ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル45mgの酢酸エチル２mlと2M重炭酸ナトリウム
溶液２mlとの混合物中の溶液に添加し、この混合
物を大気圧下室温で1.5時間水素添加する。水素
化した混合物をけいそう土によりろ過し、ろ過残
さを2M重炭酸ナトリウム水溶液１mlおよび酢酸
メチルで洗浄する。水性相をろ液から分離し、
0.1M水性くえん酸で酸性にし、塩化メチレンで
数回抽出する。合併した塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮す
る。 得られた粗製標題化合物のIRスペクトル（エ
タノール中）：5.6μに特性吸収帯；UVスペクトル
（エタノール中）：λnax＝305nm。 例 50 6α−メトキシペニシラン酸２，２，２−トリ
クロルエチルエステル１−オキサイド 6α−メトキシペニシラン酸２，２，２−トリ
クロルエチルエステル（P.J.Giddins.D.I.Johns.E.
J.Thomas；T.L.11，995，1978により製造）２
ｇの塩化メチレン100mlとアセトン0.3ml中の溶液
を−15℃に冷却し、40％過酢酸１mlを５分間かか
つて添加し、この混合物を同じ温度で15分間かき
まぜる。続いてこの反応混合物に0.1Nチオ硫酸
ナトリウム溶液15mlを添加する。有機溶液を分離
し、氷水で２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、溶剤を真空蒸発し、残さをエーテル／
石油エーテルから再結晶する。こうして得た化合
物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：127〜128℃；IRスペクトル（塩化メチ
レン中）：3.41，5.58，5.65，8.33，8.47，8.70お
よび9.48μに特性吸収帯。 例 51 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸２，２，
２−トリクロルエチルエステル ２−メルカプトベンズチアゾール1.39ｇを6α−
メトキシペニシラン酸２，２，２−トリクロルエ
チルエステル１−オキサイド３ｇの無水トルエン
40ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気
下で10分間還流する。溶剤を真空蒸留し、標題化
合物が黄色油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.39，5.60，
5.65，6.85，8.20，8.62，8.97，9.85および9.95μに
特性吸収帯。得られた生成物は更に精製すること
なく次の工程に使用することができる。 例 52 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸２，
２，２−トリクロルエチルエステル トリエチルアミン0.78mlを２−〔（3S，4R）−４
−ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチレン酪酸２，２，２−トリクロルエチルエ
ステル4.17ｇの無水塩化メチレン75ml中の溶液に
０℃で添加し、この混合物を同じ温度で15分間か
きまぜる。この反応混合物を4Nりん酸、重炭酸
ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤
を蒸発し、残さをトルエンおよびトルエン／酢酸
エチル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマト
グラフ処理することにより精製する。標題化合物
が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.39，5.62，
5.76，6.85，7.04，7.25，6.85，9.01，9.48，9.85
および9.95μに特性吸収帯。 例 53 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルクロトン酸２，２，２−トリクロルエチル
エステル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸２，
２，２−トリクロルエチルエステル3.26ｇの無水
酢酸36.3mlおよび酢酸12.4ml中の溶液を−15℃に
冷却し、トリフエニルホスフイン1.7ｇを添加す
る。窒素雰囲気下同じ温度で75分間かきまぜた
後、ピリジン24.8mlをこの混合物に添加する。０
℃で更に３時間かきまぜた後、この反応混合物を
減圧下で蒸発することにより濃縮し、得られた残
さをトルエンおよびトルエン／酢酸エチル（９：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.63，
5.77，5.80，6.13，7.25，7.35，8.26，9.0，9.52お
よび11.90μに特性吸収帯。 例 54 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソ酢酸２，２，２−トリクロルエチルエステ
ル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルクロトン酸２，２，２−トリクロルエチル
エステル8.4ｇの酢酸メチル765ml中の溶液で−30
℃に冷却したものに３当量のオゾンを供給する。
オゾンで処理した後、この反応混合物を同じ温度
で15分間放置し、そして次に窒素流により過剰の
オゾンを除去する。この反応混合物を０℃で10％
重亜硫酸ナトリウム水溶液そして次に塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄する。分離した後、合併した水性
相を酢酸メチルで更に４回抽出する。合併したメ
チルエステル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空蒸発によつて濃縮する。 得られた油状の標題化合物のIRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.39，5.48，5.63，6.09，
6.44，7.25，7.38，7.46，8.23，8.93，9.90および
11.83μに特性吸収帯。 例 55 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン ａ ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−オキソ酢酸２，２，２−トリクロルエチル
エステル（粗製生成物）1.52ｇのメタノール
290ml、酢酸メチル40mlおよび水5.9ml中の溶液
を窒素雰囲気下で20分間還流する。溶剤を真空
蒸発する。トルエン／酢酸エチル（３：１）を
用いシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し
た後、残さから標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，
3.40，5.60，5.88，7.37，7.52，8.25，8.70，
8.85，10.5および12.12μに特性吸収帯。 次のようにしても同じ化合物が得られる。 ｂ チオ酢酸ナトリウム水溶液1.5当量を（3S，
4R）−４−アセトキシ−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン（製法は後記参照）40mgのりん
酸塩緩衝剤（PH＝７）1.5mlおよびジオキサン
0.1ml中の溶液に添加し、この混合物を室温で
30分間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチ
レンで抽出し、分離した有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶剤を真空蒸発し、残さを
トルエン／酢酸エチル（３：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理することにより精
製する。こうして得た標題化合物のIRスペク
トル（塩化メチレン中）はａ）に従つて得た生
成物のものと同一である。 例 56 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル1.15ｇおよび分子フルイA44ｇ
を（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン350mgの無水トルエン24
mlおよび無水ジメチルホルムアミド６mlの混合物
中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下室
温で一晩かきまぜる。分子フルイをろ過し、ろ液
を真空蒸発により濃縮する。残さをシリカゲル上
でクロマトグラフ処理し、トルエンおよびトルエ
ン／酢酸エチル（19：１）を用い溶離することに
よつて標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.86，3.39，
5.60，5.68，5.88，6.21，6.56，7.41，8.26，9.01
および11.76μに特性吸収帯。 例 57 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル0.6
ｇの乾燥テトラヒドロフラン７ml中の溶液を−15
℃に冷却し、塩化チオニル0.19mlを添加する。次
に乾燥テトラヒドロフラン0.4ml中のトリエチル
アミン0.37mlを同じ温度で滴加する。この反応混
合物を０℃で１時間かきまぜ、冷塩化メチレンで
希釈し、氷冷2NHCl溶液で洗浄する。水と共に
振盪することにより数回抽出した後、塩化メチレ
ン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41，5.59，
5.65，5.88，6.21，6.56，7.41，8.23，8.55，9.05，
10.5および11.76μに特性吸収帯。 例 58 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル トリフエニルホスフイン0.84ｇを２−〔（3S，
4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル0.63ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン1.8ml中の溶液に添加し、この混合物
を窒素雰囲気下室温で一晩かきまぜる。この混合
物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム冷
飽和水溶液で洗浄する。更に水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮すると
粗製の標題化合物が得られ、これをトルエン／酢
酸エチル（19：１〜３：１）を用いシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理することにより精製す
る。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40，5.67，
5.90，6.20，6.58，7.46および9.05μに特性吸収帯。 例 59 （5R，6S）−２−メチル−６−メトキシ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 触媒量の３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキ
シトルエンを２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ
−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル74mgの無水トルエン30
ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下
で３時間還流する。トルエンを真空蒸発し、残さ
をトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合物が
固体状態で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41，5.60，
5.85，6.63，6.58，7.41，7.60，8.23，9.26および
11.76μに特性吸収帯。 例 60 ３−エチル−４−（２−アセチルアミノエチル
チオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン（ラセミ体シス−トランス化合物） ａ ４−アセトキシ−３−エチルアゼチジン−２
−オン（シス−およびトランス−異性体の比率
６：４のラセミ体混合物）0.78ｇ（５ｍモル）
のジオキサン２ml中の溶液をカリウム（２−ア
セチルアミノエチル）−トリチオカーボネート
1.175ｇの過冷却したりん酸塩緩衝剤（PH＝７）
20ml中の溶液に窒素雰囲気下で滴加し、この混
合物を60分間かきまぜる。この反応混合物を遠
心分離にかけ、上澄溶液をデカンテーシヨン
し、油状残さを塩化メチレンに溶解する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発によ
つて濃縮する。残さをジエチルエーテルと共に
１回すりつぶし、更にその形で加工する。 TLC：Rf＝0.16（酢酸エチル）；IRスペクト
ル（CH2Cl2）：2.92，2.97，5.63，5.97，6.62，
9.35および12.34μに吸収帯。 二つの原料は次のようにして作ることができ
る： ｂ Ｎ−クロルスルホニルイソシアネート42.7ｇ
（26.3ml、0.302モル）をブト−１−エニルアセ
テート34.5ｇ（0.302モル）の乾燥塩化メチレ
ン35ml中のかきまぜた溶液に−10℃で30分かか
つて滴加する。０℃で更に４時間かきまぜた
後、反応混合物を過冷却した塩化メチレン50ml
で希釈し、水32ml、水144ｇ、重炭酸ナトリウ
ム113ｇおよび無水亜硫酸ナトリウム38.2ｇの
加水分解性混合物に滴加する。加水分解の間は
外部冷却により温度を０℃に保つ。有機相がも
早や酸性反応を示さなくなつたとき、反応混合
物をジエチルエーテル100mlで希釈し、セライ
トでろ過する。有機相を分離し、水性相をジエ
チルエーテル400mlで３回抽出し、有機相を合
併し、乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さ
をトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理し、比率６：４
のシスおよびトランス−４−アセトキシ−３−
エチルアゼチジン−２−オンのラセミ体混合物
が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：2.94，5.60，5.75，
7.35，8.06および8.85μに吸収帯。 ｃ ２−アセチルアミノエチルメルカプタン
1.708ｇ（14.35ｍモル）の無水エタノール２ml
中の溶液を水酸化カリウム0.80ｇ（14.35ｍモ
ル）の無水エタノール５ml中の溶液に、かきま
ぜそして10〜15℃に冷却しながら、0.5時間で
滴加する。更に30分後に２硫化炭素1.09ｇ
（14.35ｍモル）の無水エタノール３ml中の溶液
を添加し、温度を10〜15℃に保つ。この反応混
合物を室温で更に３時間かきまぜ、冷浴中で20
分間冷却する。黄色の結晶性沈殿をろ過し、無
水エタノールで１回洗浄し、融点171〜174℃の
カリウム（２−アセチルアミノエチル）−トリ
チオカーボネートが得られる。 IRスペクトル（KBr）：2.95，6.18，6.50，
7.00，7.32，7.43，7.79，８，33，9.09および
11.83μに吸収帯。 例 61 ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（ラセミ体シス−トランス
化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル4.20ｇ（16.5ｍモル）を３−エ
チル−４−（２−アセチルアミノエチルチオチオ
カルボニルチオ−２−オキソアゼチジン（ラセミ
体シス−トランス化合物）3.30ｇ（11ｍモル）の
トルエン120mlおよびジメチルホルムアミド32ml
中の溶液に室温で添加する。新たに乾燥した分子
フルイを添加した後、この混合物を窒素雰囲気下
室温で３時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、
トルエン20mlで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒
にして真空蒸発により濃縮する。残さを高真空中
で乾燥し、次にジエチルエーテルと共にすりつぶ
して未反応の２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを除く。次の物理化
学的性質を持つた標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.16（酢酸エチル）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：2.86，2.92，3.03，5.65，5.71，5.97，
6.58，7.41および8.37μに吸収帯。 例 62 ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体シス−トランス化合物） ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（ラセミ体シス−トランス
化合物）5.52ｇ（11ｍモル）の無水テトラヒドロ
フラン30ml中の溶液を−15℃に冷却し、かきまぜ
ながら塩化チオニル1.02ml（14ｍモル）を添加
し、続いてトリエチルアミン1.95ml（14ｍモル）
を徐々に添加する。この反応混合物を０℃で20分
間かきまぜ、塩化メチレン150mlを添加し、氷冷
1N塩酸で洗浄を行う。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。こうして得
た粗製の２−〔３−エチル−４−（２−アセチルア
ミノエチルチオチオカルボニルチオ）−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステルを乾燥テトラヒドロフラ
ン３mlに溶解し、トリフエニルホスフイン６ｇを
添加し、この混合物を室温で24時間かきまぜる。
この反応混合物を塩化メチレン200mlで希釈し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し真空蒸発により濃縮する。酢酸
エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理
した後、残さから標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.19（酢酸エチル）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：2.93，5.70，5.97，6.17，6.58，6.99，
7.00，8.07，8.33および9.39μに吸収帯。 例 63 ２−（２−アセチルアミノエチルチオ）−６−エ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（ラセミ体シス−およびトランス
化合物） 触媒量のハイドロキノンを２−〔３−エチル−
４−（２−アセチルアミノエチルチオチオカルボ
ニルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体シス−トランス化
合物）1.75ｇ（2.34ｍモル）の乾燥ｏ−キシレン
1500ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲
気下でかきまぜながら７時間還流する。溶剤を真
空蒸発し、残さを酢酸エチルを用いシリカゲル上
でクロマトグラフ処理する。シス−およびトラン
ス標題化合物の混合物が得られる。 シス−およびトランス標題化合物は薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルとメチルイソブチルケ
トン）およびカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲルと酢酸エチル）の組合せによつて得ることが
できる。 シス化合物：融点：141〜142℃（塩化メチレ
ン／ジエチルエーテルから結晶した後）；TLC：
Rf＝0.62（メチルイソブチルケトン）；IRスペク
トル（CH2Cl2）：2.93，5.62，5.98，6.60，7.46，
7.57，8.44および9.09μに吸収帯。 トランス化合物：融点：132〜133℃（塩化メチ
レン／ジエチルエーテルから結晶した後）；
TLC；Rf＝0.56（メチルイソブチルケトン）；IR
スペクトル（CH2Cl2）：2.92，5.62，5.96，6.58，
7.44，7.58，8.40および9.01μに吸収帯。 例 64 ２−（２−アセチルアミノエチルチオ）−６−エ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体シ
ス−およびトランス化合物） ａ 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび10
％パラジウム／炭素触媒200mgを２−（２−アセ
チルアミノエチルチオ）−６−エチル−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（ラセミ体シス化合物）100mg（0.22ｍモ
ル）の無水酢酸エチル６ml中の溶液に添加し、
この混合物を水素雰囲気下常圧で60分間かきま
ぜる。けいそう土により水素化混合物から触媒
をろ過する。水性相を分離し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、５％くえん酸水溶液で酸性にし、
塩化メチレンで充分に抽出する。合併した塩化
メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾燥す
る。こうして得たシス標題化合物は次の物理化
学的性質を持つ。 融点：153〜154℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテルから結晶後）；IRスペクトル
（KBr）：3.08，3.22，3.39，3.42，3.50，3.77，
4.08，5.67，6.06，6.21，6.35，6.75，7.04，
7.69，7.93，8.27，9.01，9.62および14.38μに吸
収帯。 ｂ 同様にして２−（２−アセチルアミノエチル
チオ）−６−エチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体ト
ランス化合物）100mgからトランス標題化合物
が得られる。 IRスペクトル（KBr）：3.01，3.39，3.44，
5.68，6.10，6.85，7.75，8.16，8.47および8.93μ
に吸収帯。 例 65 ３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−２−オキ
ソアゼチジン（比率１：４のラセミ体シス−トラ
ンス化合物） ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオ酪酸7.95ｇ（26.7ｍモル）の1N水酸化ナト
リウム溶液26.7ml中の冷間で作つた溶液を３−エ
チル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（比
率６：４のラセミ体シス−トランス化合物）3.24
ｇ（20ｍモル）のジオキサン50ml中の過冷却した
溶液に滴加し、この混合物を室温で２時間かきま
ぜる。この反応混合物を塩化メチレンで充分に抽
出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１，４：１および１：１）
を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、次
の物理化学的性質を持つ標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.10（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.81，2.92，
5.66，5.81，5.94，6.58，7.52および8.20μに吸収
帯。 原料として使用したチオカルボン酸は次のよう
にして得られる： ａ ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート25.87
ｇ（0.12ｍモル）の乾燥ジオキサン100ml中の
溶液を４−アミノ酪酸10.30ｇ（0.1ｍモル）の
1N水酸化ナトリウム溶液300ml中の溶液に氷浴
中で20分間で適加する。この反応混合物を室温
で３時間かきまぜ、酢酸エチルで洗浄し、2N
塩酸で洗浄する。沈殿した４−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ酪酸をろ過し、酢
酸エチルから再結晶する。融点：145〜146℃。 ｂ トリエチルアミン2.2ｇ（20ｍモル）および
イソブチルクロロホーメート1.4ml（10ｍモル）
の乾燥塩化メチレン20ml中の溶液を順次、４−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ酪
酸2.82ｇ（10ｍモル）の乾燥塩化メチレン50ml
中の−10℃に冷却した溶液に添加する。この反
応混合物を１時間かきまぜ、次に強い硫化水素
流を２時間通す。2N硫酸で酸性にした後、有
機相を分離し、乾燥し、真空蒸発により濃縮す
る。こうして得た４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノチオ酪酸は更に精製しない
で使用することができる。 例 66 ２−〔３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス
−トランス化合物） ３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチルチオ）−２−オキソ
アゼチジン（ラセミ体シス−トランス化合物）
6.50ｇ（16.45ｍモル）および２−エトキシ−２
−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
8.41ｇを室温でトルエン160mlおよびジメチルホ
ルムアミド40mlに溶解する。新たに乾燥した分子
フルイ約15ｇを添加した後、この混合物を窒素雰
囲気下室温で３時間かきまぜる。分子フルイをろ
過し、ジメチルホルムアミド／トルエン（１：
４）で洗浄する。ろ液を真空蒸発により濃縮し、
高真空中で乾燥し、残さをジエチルエーテルと共
にすりつぶして未反応の２−エトキシ−２−ヒド
ロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを除去す
る。この粗製標題化合物は次の物理化学的性質を
持つ。 TLC：Rf＝0.1（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.83，2.90，
5.67，5.73，5.80，5.99，6.58，7.52，8.26および
9.52μに吸収帯。 例 67 ２−〔３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフエニ
ルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（ラセミ体シス−トランス化合物） ａ 塩化チオニル3.06ml（42ｍモル）およびトリ
エチルアミン5.85ml（42ｍモル）を２−〔３−
エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノブチリルチオ）−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル10.40ｇ（17.2ｍ
モル）の無水ジオキサン40ml中の混合物に−15
℃で順次滴加する。この反応混合物を窒素雰囲
気下０℃で20分間かきまぜ、塩化メチレン200
mlで希釈し、冷却した1N塩酸で洗浄する。有
機相を乾燥し、真空蒸発により濃縮する。 ｂ こうして得た粗製２−〔３−エチル−４−（４
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
ブチルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを最小量のテトラヒドロフランに溶解し、
トリフエニルホスフイン９ｇを添加し、この混
合物を窒素雰囲気下室温で一晩かきまぜる。こ
の反応混合物を塩化メチレン250mlで希釈し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲル上
でクロマトグラフ処理し、次の物理化学的性質
を持つた標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.05（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.90，5.73，
5.80，5.94，6.58，7.52，8.20および9.35μに吸
収帯。 例 68 ６−エチル−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラ
セミ体シス−トランス化合物 触媒量のハイドロキノンを２−〔３−エチル−
４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノブチリルチオ）−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス
−トランス化合物）5.40ｇ（6.36ｍモル）の乾燥
トルエン1500ml中の溶液に添加し、この混合物を
窒素雰囲気下100℃で20時間かきまぜる。溶剤を
真空蒸発し、残さをトルエン／酢酸エチル（４：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
る。シス−およびトランス標題化合物の混合物が
１：10の比率で得られ、これは次の物理化学的性
質を持つ。 TLC：Rf＝0.22（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.90，5.62，
5.81，5.85，6.58，7.52，7.87および8.20μに吸収
帯。クロマトグラフイーを繰返すことによりシス
−およびトランス化合物を純粋な形で得ることが
できる。 例 69 ６−エチル−２−（３−アミノプロピル）−２−
ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体シス−トラン
ス化合物） りん酸水素２ナトリウム２ｇおよび10％パラジ
ウム／炭素触媒４ｇを６−エチル−２−（３−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（ラセミ体シス−トランス化合
物）２ｇ（3.5ｍモル）のジオキサン600ml、エタ
ノール330mlおよび水600ml中の溶液に添加し、こ
の混合物を水素雰囲気下常圧で１時間かきまぜ
る。けいそう土により触媒を水素化混合物からろ
過する。ろ液を酢酸エチル1500mlで３回洗浄し、
親媒化する。この親媒化物を水／アセトニトリル
（９：１）を用いシリル化シリカゲル（薄層板
ANTEC−GEL，UP−C12）上で２回クロマトグ
ラフ処理し、次の物理化学的性質を持つた標題化
合物（シス：トランス比＝約１：10）が得られ
る。 TLC（ANTEC−GEL，UP−C12）：Rf＝0.55
（水／アセトニトリル９：１）；IRスペクトル
（KBr）：2.94，3.39，5.68，6.41，7.33，7.81，
8.93，12.82および14.28μに吸収帯。 純粋なシス−またはトランス原料を使用すると
純粋なシス−およびトランス標題化合物を得るこ
とができる。 例 70 ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−３−メチレン酪酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル 氷酢酸0.114mlおよびトリメチルホスフアイト
0.35mlを無水ベンゼン13ml中の（6S）−６−メト
キシペニシラン酸β，β，β−トリクロルエチル
エステル−１−オキサイド200mgに添加し、この
混合物を７時間還流する。溶剤を真空蒸発し、残
さをトルエン／酢酸エチル（19：１および９：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製する。こうして標題化合物を分
離することができる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.42，5.62，
5.68，7.25，7.35，8.26，9.01，10.93および11.83μ
に（3S，4R）−異性体（トランス化合物）の特性
吸収帯；3.42，5.61，5.7，7.25，7.35，8.21，9.61
および10.93μに（3S，4S）−異性体（シス化合
物）の特性吸収帯。 シス−対トランス化合物の比率は略１：１であ
る。 例 71 ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−メチルクロトン酸β，β，β−
トリクロルエチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−３−メチレン酪酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル0.93ｇの無水塩化メチレン
60ml中の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン
0.33mlと共に10分間かきまぜる。次にこの反応混
合物を4Nりん酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶剤を真空蒸発し、残さをシリカゲル上で
のクロマトグラフイーにより精製する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41，5.60，
5.73，6.13，7.19，7.33，8.26，9.09，9.57，
10.64，10.87および12.19μに特性吸収帯。 例 72 ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリク
ロルエチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−
トリクロルエチルエステル0.91ｇの酢酸メチル
130ml中の−30℃に冷却した溶液にオゾン３当量
を供給する。オゾン処理の後、この混合物を同じ
温度で15分間放置し、続いて過剰のオゾンを窒素
流により除去する。この反応混合物を10％亜硫酸
ナトリウム水溶液そして次に塩化ナトリウム溶液
により０℃で洗浄する。合併した水溶液を酢酸エ
チルにより更に３回再抽出する。合併した有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発によ
り濃縮する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41，5.46，
5.68，5.81，7.27，7.43，8.23，8.40，9.52および
9.90μに特性吸収帯。 例 73 （3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセトキ
シ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリク
ロルエチルエステル120mgのメタノール25ml、酢
酸メチル3.5mlおよび水0.5ml中の溶液を20分間還
流する。溶剤を真空蒸発し、残さをトルエン／酢
酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理した後に純粋な（3S，4R）−４−ア
セトキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.96，3.42，
5.57，5.73，7.30，8.23，8.70，8.85，9.62，10.0
および10.20μに特性吸収帯；更に溶離した純粋な
（3S，4S）−４−アセトキシ−３−メトキシ−２
−オキソアゼチジンのIRスペクトル（塩化メチ
レン中）：2.94，3.41，5.56，5.73，7.35，7.49，
8.20および9.52μに特性吸収帯。 例 74 （3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオチオカルボニル
チオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン カリウム２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチルトリチオカーボネート422mgの
水１ml中の溶液を（3S，4S）−４−アセトキシ−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン159mg（１
ｍモル）のりん酸塩緩衝剤（PH＝７）３mlおよび
ジオキサン0.2ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で
滴加し、この混合物を同じ温度で30分間かきまぜ
る。この反応混合物を塩化メチレンで充分に抽出
する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをシリカゲル
上でクロマトグラフ処理し、次の性質を持つ標題
化合物が得られた。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95，5.62，
5.78，6.21，6.56，7.41，8.26および9.25μに特性
吸収帯。 例 75 ２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチルチオチオカルボ
ニルチオ）−３−メトキシ−２−オキシアゼチジ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル 例23と同様にして、無水トルエン22mlおよび無
水ジメチルホルムアミド5.5ml中の（3S，4R）−
４−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノエチルチオチオカルボニルチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン646mg（1.5ｍモ
ル）を新たに乾燥した分子フルイの存在下で２−
エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル848mgと反応させる。仕上げそしてシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理した後に標題化
合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.62，5.7，
5.78，6.56，7.41および8.26μに特性吸収帯。 例 76 ２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチルチオチオカルボ
ニルチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 例24と同様にして、無水テトラヒドロフラン
0.23ml中の塩化チオニル0.12mlおよびトリエチル
アミン0.23mlを２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチルチ
オチオカルボニルチオ）−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル640mgの無水テト
ラヒドロフラン4.5ml中の溶液に添加する。反応
し仕上げた後、無水テトラヒドロフラン1.15ml中
の中間体として得られた粗製２−〔（3S，4R）−４
−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチルチオチオカルボニルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルに添加す
る。仕上げそしてシリカゲル上でクロマトグラフ
処理した後、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.4，5.7，
5.78，6.15，6.55，7.45および8.26μに特性吸収帯。 例 77 （6S，5R）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ）−６−メトキ
シ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル 例25と同様にして、２−〔（3S，4R）−４−（２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−３−メトキシ−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル500mgの無水ｏ−キシレン165ml中の溶液
を還流下でかきまぜる。仕上げそしてトルエン／
酢酸エチル（19：１〜９：１）を用いシリカゲル
上でクロマトグラフ処理した後、標題化合物が得
られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57，5.78，5.9，
6.55，7.45および8.26μに吸収帯。 例 78 （6S，5R）−２−（２−アミノエチルチオ）−６
−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 例69と同様にして、（6S，5R）−２−（２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチルチ
オ）−６−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル295mgのジオキサ
ン85ml、エタノール47mlおよび水85ml中の溶液を
リン酸水素２ナトリウム286mgおよび10％パラジ
ウム／炭素触媒570mgで処理し、混合物を水素雰
囲気下常圧でかきまぜる。反応させ仕上げた後に
次のIRスペクトル（KBr）を持つた標題化合物
が得られる：2.8〜4.16，5.68，6.41および8.26μに
吸収帯。 例 79 （3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン 例55b）と同様にして、４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノチオ酪酸ナトリウム塩
480mgの水溶液をりん酸塩緩衝剤（PH＝７）６ml
およびジオキサン0.4ml中の（3S，4S）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
159mgに添加する。仕上げそしてシリカゲル上で
クロマトグラフ処理した後、次のIRスペクトル
（CH2Cl2）を持つ標題化合物が得られる：2.95，
5.6，5.78，5.87，6.56，7.41および8.26μに特性吸
収帯。 例 80 ２−〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−
メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 例23と同様にして、無水トルエン15mlおよび無
水ジメチルホルムアミド3.7ml中の（3S，4R）−
４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノブチリルチオ）−３−メトキシ−２−オキ
ソアゼチジン400mgを新たに乾燥した分子フルイ
の存在下で２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル565mgと反応させる。
仕上げそしてシリカゲル上でクロマトグラフ処理
した後、次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持つた
標題化合物が得られる：5.6，5.7，5.78，5.87，
6.56，7.41および8.26μに特性吸収帯。 例 81 ２−〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−
メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル 例24と同様にして、無水テトラヒドロフラン
0.23ml中の塩化チオニル0.12mlそして次にトリエ
チルアミン0.23mlを２−〔（3S，4R）−４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノブチリルチ
オ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル606mgの無水テトラヒドロフラン4.5ml
中の溶液に添加する。反応させ仕上げた後に、ト
リフエニルホスフイン0.54ｇを得られた粗製２−
〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メトキ
シ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−ク
ロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルに無水テト
ラヒドロフラン1.15ml中で添加する。仕上げそし
てシリカゲル上でクロマトグラフ処理すると次の
IRスペクトル（CH2Cl2）を持つた標題化合物が
得られる：5.7，5.78，5.9，6.55，7.45および
8.26μに特性吸収帯。 例 82 （6S，5R）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピル）−６−メトキシ
−２−ペネム−33−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 例68と同様にして、２−〔（3S，4R）−４−（４
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノブ
チリルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル400mgの無
水トルエン160ml中の溶液を還流下でかきまぜる。
仕上げそしてトルエン／酢酸エチル（19：１〜
９：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処
理した後、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57，5.78，5.85，
6.55，7.47および8.26μに特性吸収帯。 例 83 （6S，5R）−２−（３−アミノプロピル−６−
メトキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 例69と同様にして、（6S，5R）−２−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）−６−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル572mgのジオキサ
ン170ml、エタノール94mlおよび水170ml中の溶液
をリン酸水素２ナトリウム571mgおよび10％パラ
ジウム／炭素触媒1.14ｇで処理し水素雰囲気下で
かきまぜる。反応させそして仕上げた後に、次の
IRスペクトル（KBr）を持つた標題化合物が得
られる：2.75〜4.15，5.67，6.42および8.25μに吸
収帯。 例 84 ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル CCl4中の1.1M塩素溶液3.25mlを−80℃で無水
塩化メチレン９ml中の（6S）−６−メトキシペニ
シラン酸β，β，β−トリクロルエチルエステル
612mgに滴加する。−80℃で２時間かきまぜた後、
反応混合物を室温で１時間かかつて仕上げる。溶
剤を真空蒸発し、残さを10％水−シリカゲル上で
クロマトグラフ処理する。次のIRスペクトル
（CH2Cl2中）を持つた標題化合物が得られる：
3.41，5.60，5.76，6.15，7.22，7.35，8.33，9.09，
9.52および12.20μに特性吸収帯。得られた混合物
中の（3S，4S）−化合物対（3S，4R）−化合物の
比は１：10である。 例 85 ２−〔2S，4S〕−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリクロル
エチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル210mgの酢酸メチル30ml中
の−35℃に冷却した溶液にオゾン３当量を供給す
る。オゾン処理の後、この混合物を同じ温度で15
分間放置し、次に過剰のオゾンを窒素流により除
去する。この反応混合物を10％重亜硫酸水溶液で
０℃でそして塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合
併した水溶液を酢酸メチルで更に３回再抽出す
る。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。粗製標題化合物は次の
IRスペクトル（CH2Cl2中）を持つ：3.41，5.46，
5.65，5.80，7.46，8.23，8.47，8.89，9.57，9.95
および11.90μに特性吸収帯。 例 86 （3S，4S）−および（3S，4R）−４−クロル−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4S）−および（2S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリクロル
エチルエステル339mgおよび２，４−ジニトロフ
エニルヒドラジン197mgのテトラヒドロフラン９
ml中の溶液を30分間還流する。溶剤を蒸発し、残
さをシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。標
題化合物は次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持
つ：2.94，5.56，8.26および9.09μに特性吸収帯。 例 87 （3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオ酪酸ナトリウム350mgの水４ml中の溶液を
（3S，4R）−４−クロル−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン135mgのりん酸塩緩衝剤（PH＝７）
６mlおよびジオキサン0.4ml中の溶液によう化ナ
トリウム150mgの存在下で滴加する。室温で30分
間かきまぜた後、この混合物を塩化メチレンで充
分に抽出する。有機相を除き、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、溶剤を真空蒸発し、残さをシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合物は
次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持つ：2.95，5.6，
5.78，5.87，6.56，7.41および8.26μに吸収帯。 例 88 相当する原料および場合により相当する中間体
を使用し、前記例と同様にして次の各化合物が得
られる：ラセミ体６−ヒドロキシメチル−２−ペ
ネム−３−カルボン酸〔UV（水）λnax304，
256nm〕、ラセミ体６−ヒドロキシメチル−２−
エチルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸〔UV
（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax325，254nm）、（5R，
6S）−６−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノ
エチルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸
〔UV（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax321，254nm〕、
ラセミ体６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸〔UV（エタノール）λnax
311，260nm；IR（KBr）：1790，1675cm-1〕、
（5R，6S，8R）−６−（11−ヒドロキシエチル）−
２−（３−アミノプロピル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸〔UV（水）λnax306，261nm〕、（5R，
6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（３−アセチルアミノプロピル）−２−ペネム−３
−カルボン酸〔UV（エタノール）λnax310，
263nm〕、（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−エチルチオ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸〔UV（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax322，
253nm〕、ラセミ体６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−アミノエチルチオ）−２−ペネム−３
−カルボン酸〔UV（水）λnax322，252nm〕。 例 89 活性物質として６−エチル−２−（３−アミノ
プロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸0.5ｇを
含有している乾燥アンプルおよび小ビンを次のよ
うにして作る。 組成（アンプルまたは小ビン１個分） 活性物質 0.5ｇ マンニツト 0.05ｇ 活性物質およびマンニツトの殺菌水溶液を無菌
条件下で５ml入りアンプルまたは５ml入り小ビン
中で冷凍乾燥し、アンプルまたは小ビンを密封
し、検査する。 例 90 活性物質として６−エチル−２−（３−アミノ
プロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸0.25ｇ
を含有している乾燥アンプルまたは小ビンは次の
ようにして作られる。 組成（アンプルまたは小ビン１個分） 活性物質 0.25ｇ マンニツト 0.025ｇ 活性物質およびマンニツトの殺菌水溶液を無菌
条件下で５ml入りアンプルまたは５ml入り小ビン
中で冷凍乾燥し、アンプルまたは小ビンを密封
し、検査する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）、 （式中、Raは低級アルキル、フエニル−低級
    アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
    コキシ、又はフエノキシ−低級アルカノイルオキ
    シであり、R1は水素、低級アルキル、アミノ−
    低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級ア
    ルキル、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキル
    チオ、又は低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ルチオであり、そしてR2はヒドロキシである） で表わされるラセミ体又は光学活性形の２−ペネ
    ム−３−カルボン酸化合物、及びこの化合物の
    塩。 ２ 医薬として許容される塩である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物の塩。 ３ （5R）−配置を有する特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ４ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボ
    ン酸（ラセミ体シス−トランス混合物）、２，６
    −ジメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
    ウム（ラセミ体シス−トランス混合物）、２，６
    −ジメチル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセ
    ミ体トランス−化合物）、２−メチル−６−イソ
    プロピル−２−ペネム−３−カルボン酸（セラミ
    体トランス−化合物）、２−メチル−６−ベンジ
    ル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体トラ
    ンス−化合物）、２−エチルチオ−６−イソプロ
    ピル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体ト
    ランス−化合物）、（５Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−
    ６−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン酸、
    （５Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−フエノキシアセ
    トキシ−２−ペネム−３−カルボン酸、２−（２
    −アセチルアミノエチルチオ）−６−エチル−２
    −ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体シス−化合
    物）、２−（２−アセチルアミノエチルチオ）−６
    −エチル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセミ
    体トランス−化合物）、６−エチル−２−（３−ア
    ミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸
    （ラセミ体シス−トランス化合物）、（６Ｓ，５Ｒ）
    −２−（２−アミノエチルチオ）−６−メトキシ−
    ２−ペネム−３−カルボン酸、及び（６Ｓ，５
    Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−６−メトキシ
    −２−ペネム−３−カルボン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ 次の式（） （式中、Raは低級アルキル、フエニル−低級
    アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
    コキシ、又はフエノキシ−低級アルカノイルオキ
    シであり、R1は水素、低級アルキル、アミノ−
    低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級ア
    ルキル、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキル
    チオ、又は低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ルチオであり、そしてR2はヒドロキシである） で表わされるラセミ体又は光学活性形の２−ペネ
    ム−３−カルボン酸化合物、及びこの化合物の塩
    の製造方法であつて、次の式（Ａ）： （式中、Ra及びR1は前記の意味を有し、そし
    てこれらの基中の官能基は、好ましくは保護され
    た形で存在し、RA 2はカルボニル基−Ｃ（＝０）−
    と一緒になつて保護されたカルボキシル基を構成
    し、Ｚは酸素又は硫黄であり、そしてX1はトリ
    フエニルホスホラニレデン基である） で表わされるイリド化合物を環化し、そして得ら
    れ化合物中の式 −Ｃ（＝０）−RA 2の保護されたカルボキシル基を
    遊離カルボキシル基に転換し、そして／又は所望
    により、得られた化合物において、基Ra及び／
    又はR1中の保護された官能基を遊離官能基に転
    換し、そして／又は所望により、塩形成基を有す
    る得られた化合物を塩に、又は得られた塩を遊離
    化合物又は他の塩に転換し、そして／又は所望に
    より、得られた異性化混合物を個々の異性体に分
    離することを特徴とする方法。
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