FI74966C - Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74966C FI74966C FI820281A FI820281A FI74966C FI 74966 C FI74966 C FI 74966C FI 820281 A FI820281 A FI 820281A FI 820281 A FI820281 A FI 820281A FI 74966 C FI74966 C FI 74966C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- compound
- penem
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- -1 2-penem compound Chemical class 0.000 title claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical group CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIDRPMWDONBJCC-UHFFFAOYSA-N C1CN(C1=O)OO Chemical compound C1CN(C1=O)OO LIDRPMWDONBJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- SLYUZBJNJBOLFI-UHFFFAOYSA-N C[SiH3].C(C)(C)(C)Cl Chemical compound C[SiH3].C(C)(C)(C)Cl SLYUZBJNJBOLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- HQUDDAHROHRBKK-IOJJLOCKSA-N O-[1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl] (5R)-3-ethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbothioate Chemical compound ClC(COC(=O)OC(C)OC(=S)C1=C(S[C@H]2N1C(C2)=O)CC)(Cl)Cl HQUDDAHROHRBKK-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUHYCZKQKCYDS-UHFFFAOYSA-N [4-oxo-3-[2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]azetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1NC(=O)C1CCOC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ITUHYCZKQKCYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004646 arylidenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002340 chlorooxy group Chemical group ClO[*] 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N ethanedithioic acid Chemical compound CC(S)=S ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAPXAXDVMZNLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-chloro-4-oxo-3-[1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]azetidin-1-yl]-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)N1C(Cl)C(C(C)OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O IEAPXAXDVMZNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DRYRGQAQUGAMJW-RLORKHQGSA-M sodium (5R)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-propan-2-ylsulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)SC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2C(C)O)=O.[Na+] DRYRGQAQUGAMJW-RLORKHQGSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 1
- RGZJNLWZNACTLX-UHFFFAOYSA-N trityl N,N'-diacetylcarbamimidothioate Chemical compound C(C)(=O)NC(SC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=NC(C)=O RGZJNLWZNACTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/22—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 74966
Menetelmä 2-penem-yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi Förfarande för framställning av en 2-penem-förening eller dess sait Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan I mukaisen 2-penem-yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi
R1 , H S
X—Y N— tr J—n —\ 0 R, jossa kaavassa Ri on 1-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla, karboksilla, aminolla tai näiden yhdistelmällä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aromaattinen karbosyklinen ryhmä, R3 on -COORg, jossa Rg on vety tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, Z on rikki tai happi.
Eräitä kaavan I mukaisia yhdisteitä/ joissa Z on S tai -(CH2)-/ ja joista mahdolliset O- ja N-suojaryhmät on poistettu, on ehdotettu antibakteerisiksi aineiksi. Ne on esitetty, yhdessä valmistusmenetelmänsä kanssa, esimerkiksi eurooppalaisissa julkaistuissa patenttihakemuksissa 13,662 ja 3960.
Eurooppalaisessa julkaistussa hakemuksessa 3960 kuvatussa menetelmässä saatetaan yhdiste, jonka kaava on 2 74966
Ra H ZA
j i II A
H \/w ——— vvv“S ·— C — R.|
V-\ A
0 CHwsEq
1 A
o=c~r2 jossa R on esimerkiksi orgaaninen radikaali, joka on hiili- atomilla sidottu renkaan hiiliatomiin, vapaa eetteröity tai esteröity hydroksi- tai merkaptoryhmä;
A
Z on rikki tai happi,
A
R^ on esimerkiksi orgaaninen radikaali, joka on hiiliatomilla sidottu renkaan hiiliatomiin, tai eetteröity merkaptoryhmä, ja R^ muodostaa karboksyyliryhmittymän -(C=Q)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän, esimerkiksi allyylioksiryhmän, ja Eq on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, esimerkiksi kloori, reagoimaan fosfiiniyhdisteen, kuten tri-alempi alkyylifosfiinin tai triaryylifosfiinin kanssa tai fosfiitin, kuten tri-alempi alkyyli fosfiitin kanssa, jolloin muodostuu fosforiarylideeni, jonka kaava on 3 74966
Ra
I # A
H — |>ΛΛΛ S“C"*Rj o--\.„
I 1A
0 = c —r2a jossa E^ on triaryyli- tai tri-alempi a Ikyy1ifosforiary 1i-deeniradikaa1i, tai fosfonoyhdiste, jonka kaava on
Ra z A
\ 8
H vw< — -|Ά^νν 5— c — R^jA
C_ -\ ° CH— E2
I A
o=c —r2 jossa on esimerkiksi d ia Iky y 1 if os f on o · Renkaan sulkeutuminen tapahtuu ylidiyhdisteen kautta, jonka kaava on 74966 4
, A
Ra H Z
\ i il a H wW-—C — R1 -\ Θ ®
C — E
I A
o=c —r2 jossa E® on kolme kertaa fosfonioryhmä tai fosfonoryhmä, joka on kaksi kertaa esteröity kationin kanssa.
Kaavan /\ mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu eri reittejä. Eräässä tällaisessa reitissä saatetaan yhdiste, jonka kaava on .
ZA
R° II A
$ ^S-C-R,
H
_E
)-N
Λ ragoimaan glyoksaaliyhdisteen 0HC-C(=C)-R2 tai sopivan johdoksen kanssa.
Selitysosassa on myös esitetty väliyhdisteiden E valmistus 5 solvolysoimalla yhdiste, jonka kaava on 7 4 9 6 6
RH
r? — c R ^ h -f-Y \ c / 1
II
Z F
._N
0^
RX
jossa Rx on esimerkiksi allyylioksikarbonyyliryhmä.
Täten tarvitaan vähintään viisi vaihetta, jotta välituotteesta F saataisiin halutut yhdisteet: Jokaisessa vaiheessa on tuote eristettävä ja puhdistettava ennen kuin jatketaan seuraavaan vaiheeseen. Koko toimenpide vaatii loppuun saattamisekseen yli viikon. Lopputuote on yhdisteiden seos ja se on puhdistettava useita kertoja kromatograafisesti erinen kuin haluttu yhdiste voidaan eristää puhtaassa muodossa.
Samanlaisia menetelmiä, joissa tarvitaan lukuisia vaiheita, on kuvattu edellä mainitussa eurooppalaisessa julkaistussa patenttihakemuksessa 13,662 ja julkaisussa Journal of the American Chemical Society 100: 26,8214 (1978).
Oheisen keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste siten, että mooli yhdistettä, jolla on seuraava yleiskaava
Ri·^_1/ l oJ- *3 jossa Ri, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 6 74966 karboksyyli-, hydroksi- tai aminoryhmät voivat olla suojatut , saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa trialkyylifosfaatti-yhdistettä lämpötilassa 20 - 80°C, edullisesti 40 - 60°C, jonka jälkeen mahdollinen suojaryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Parhaana pidetty trialkyylifosfiitti on trietyylifosfiittia.
Kaavan II mukainen yhdiste on parhaiten yhdiste, joka on valmistettu saattamalla yhdiste, jolla on seuraava yleiskaava
Rt _ = Z
1 X-K ^ C /
H
s 111 s- nh o jossa Ri ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa II, reagoimaan seuraavan yleiskaavan mukaisen hapon
O
II
X (IV>
R3 OH
reaktiivisen johdoksen, parhaiten sen halogenidin kanssa, jossa halogeeni on esimerkiksi Cl tai Br ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa orgaanisen emäksen, parhaiten tertiäärisen amiinin läsnäollessa. Edellisessä reaktiossa kloorivety muodostetaan suorittamalla reaktio ja hajottamalla happohalogenidi.
Jotta vältettäisiin happoherkkien välituotteiden ja lopullisten tuotteiden hajoaminen (jota esimerkiksi voi tapahtua, kun kaavan III mukainen yhdiste muunnetaan halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdessä astiassa välituotteita eris 7 74966 tämättä) on toivottavaa lisätä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksen sopivassa vaiheessa happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi maa-alkalimetallibikarbonaattia tai parhaiten maa-alkalimetallikarbonaattia. Happoa sitova aine lisätään parhaiten yhdisteen III ja happohalogenidin reaktio-seokseen.
Nimitys "metaboloitu esteriryhmä" tarkoittaa esteriryhmää, joka poistuu metabolitietä kehossa. Erityisen hyödyllisiä metaboloituvia esteriryhmiä ovat ftalidyyliryhmä ja pivalo-yylioksimetyyliryhmä.
Amiinin suojaryhmät, joista tässä yhteydessä on käytetty nimitystä N-suojaryhmät, ja hydroksyylin suojaryhmät, joista tässä yhteydessä on käytetty nimitystä O-suojaryhmät, ja S-suojaryhmät sekä niiden valmistus- ja poistamismenetelmät ovat alalla yleisesti tunnettuja.
Suositeltuja N-suojaryhmiä, joita käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä suojaamaan amiinisubstituentteja kaavan I ryhmän R2 määritelmässä ovat 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylin, bentshydryylioksikarbonyylin tai parhaiten allyylioksikarbonyylin tai 2-klooriallyylin tapaisia ryhmiä.
Suositeltuja 0- ja S-suojaryhmiä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat esimerkiksi seuraavat ryhmät: 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 1,1,1-tri-kloori-2-metyyli-2-propoksikarbonyyli, £-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, allyylioksikarbonyyli tai 2-klooriallyyli, joista parhaana pidetään 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliä. Sopivia karboksiryhmän suojaryhmiä ovat esimerkiksi tavanomaisesti 8 74966 tähän tarkoitukseen käytetyt aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyli tai p-ntrobentsyyli ja allyyliryhmät, jotka voidaan helposti poistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi aralkyylien tapauksessa hydraamalla ja esimerkiksi allyyliryh-mien tapauksessa jäljempänä kuvatulla McCombie'n menetelmällä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio ja myös kaavan III mukaisen atsetidinonin reaktio happohalogenidin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa. "Inertillä liuottimena" tarkoitetaan mitä tahansa orgaanista tai epäorgaanista liuotinta, johon lähtöyhdiste ja reagenssit liukenevat ja joka ei häiritse menetelmää reaktio-olosuhteissa, jolloin kilpailevia sivureaktioita on mahdollisimman vähän. Menetelmässämme käyttökelpoisia inerttejä liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, tolueeni ja vastaavat), alifaattiset eetterit (esimerkiksi dietyyli-eetteri dipropyylieetteri), sykliset eetterit (esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani) ja parhaiten halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi.
Yleisesti pidetään parhaina sellaisia inerttejä liuottimia (esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä), joilla on edellä tarkastellut liukoisuusominaisuudet ja joiden kiehumispiste on välillä 40 - 80°C, jolloin saataessa tässä määritellyllä menetelmällä kaavan II mukaisia yhdisteitä, samaa liuotinta voidaan käyttää sekä yhdisteen II valmistuksessa ja sen reaktiossa kolmivalenssisen organofosforiyhdisteen kanssa.
Koko toimenpide voidaan näin suorittaa edullisesti yhdessä astiassa ilman, että on tarpeen eristää yhdistettä II.
Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa saatetaan tavallisesti iminoyhdiste II reagoimaan inertissä liuottimessa kahden mooliekvivalentin kanssa trialkyylifosfiitti- (tavallisesti trietyylifosfiitti) liuotinta ja tarkoituksenmukaisesti lisätään trialkyylifosfiittiliuos inertissä liuottimessa 9 74966 yhdisteen II liuokseen inertissä liuottimessa; reaktioliuos pidetään lämpötiloissa välillä 20 - 80°C, kuten edellä on mainittu, tavallisesti 40 - 60°C:ssa, tavallisesti 6 -24 tuntia.
N- ja 0-suojattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan suuremmat saannot, kun trialkyylifosfiittiliuos lisätään yhdisteen II liuokseen 2-3 tunnin aijiana. Parhaat kaavan I mukaisen tuotteen saannot saadaan myös, kun reaktio suoritetaan 40 - 60°C:ssa.
Kun TLCjn perusteella imido-välituotteita II ei ole läsnä, haluttu tuote (so. kaavan I mukainen yhdiste) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tekniikalla, tavallisesti kromato-graafisesti ja sen jälkeen kiteyttämällä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistuksessa on tavallisesti suositeltavaa suorittaa kaavan III mukaisen atsetidinonin reaktio inertissä liuottimessa (määritelty edellä), tavallisesti lämpötilassa välillä 5 - 25°C, parhaiten 10 - 15°C, tavallisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa kaavan IV mukaien hapon happohalogenidijohdosta ja tertiääristä amiinia, kun mukana on maa-alkalimetallikarbonaattia, parhaiten ka Isiumkarbonaattia, määrä, joka on vähintään yhtä suuri (ja parhaiten suurempi) kuin kaavan III mukaisen atsetidinonin moolimäärä.
Menetelmässämme voidaan käyttää mitä tahansa tertiääristä amiinia (esimerkiksi trietyyliamiinia). Parhaana pidetään di-isopropyyli-etyyliamiinia.
Kun kaavan III mukainen atsetidinoni N-asyloidaan, käytetään tavallisesti noin 1,2 moolia tertiääristä amiinia sekä kaavan IV mukaisen hapon johdosta ja suurta ylimäärää kalsium-karbonaattia (esimerkiksi 10 moolia) ataet id inonin III moolia kohti. Liuottimen moolisuhde at se t idinoni in III on 10:1.
Suositellussa suoritusmuodossa käytetään happohalogenidia , 10 74966 joka on a lly ylioks io ksa lyy lik lo rid i tai parhaiten kloorial-lyylioks io ksalyyliklo r id i. Tertiäärinen amiini on di-iso-propyylietyyliamiini ja maa-alkalimeta11ikarbonaatti on kaIs iumkarbonaatti.
Atsetidinonin III N-asyloitumista voidaan seurata ohutlevykro-matograafisesti (TLC), kunnes lähtöainetta ei enää löydetä. Reaktiot iuokse st a , joka sisältää reaktiovä li t uote t ta II, voidaan tässä kohden poistaa suodattamalla mahdollisesti käytetty happoa sitova aine ja suodatettu liuos pestään vedellä reaktion aikana muodostuneen tertiäärisen amiinin suolan poistamiseksi. Sen jälkeen kuivataan ja laimennetaan käyttämällä lisää inerttiä liuotinta ennenkuin saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan laimentaa suoraan ylimääräisellä inertillä liuottimella siten, että lähtöaineena käytetty at set idinonin III (ja siten myös imido-välituotteen II) moolisuhde liuotti-meen on noin 1:50.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on useita kiraalisuuskeskuksia. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan, riippuen lähtöaineen konfiguraatiosta, joko konfiguraatioltaan spesifisiä kiraaliyhdisteitä tai isomeerisiä seoksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa raseemisina seoksina, esimerkiksi 5R,6S,8R-yhdistettä saadaan enantio-meerinsä (peilikuva) kanssa, so. 5S,6R,8S-yhdisteen kanssa yhtä suuret määrät, kun kaavan II mukainen lähtöaine on raseeminen seos. Nämä molemmat enantiomeerit voidaan erottaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä optisesti aktiiviset suolamuodot, esimerkiksi suolat, jotka on saatu optisesti aktiivisista aminoyhdisteistä, esimerkiksi (-)-brusiinista tai ( + )- ja (-)-efedriinistä.
Yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa puhtaina enantio-meerisinä muotoina käyttämällä synteesissä kaavan II mukaisia optisesti aktiivisia lähtöaineita.
11 74966 Tämän keksinnön eräs suositeltu suoritusmuoto on kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa kaavassa Rl on 0R5 R4 - CH -, R2 on metyyli tai etyyli ja Z tarkoittaa rikkiä, erityisesti sellaisten edellisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, joissa R4 on metyyli ja R5 on hydroksiryhmän suojaryhmä tai parhaiten vety. Mainituilla yhdisteillä on parhaana pidetty konfiguraatio silloin, kun konfiguraatio C-5 ja C-6 asemassa on vastaavasti stereokemialtaan absoluuttinen R ja S.
5- ja 6-hiiliatomiin liittyneet kaksi vdlyatomia sijaitsevat siten toisiinsa nähden trans-asemassa. C-8 hiiliatomin 0R5 (so. R4 - CH - ryhmän hiiliatomi) stereokemiassa voidaan käyttää merkintää joko R tai S riippuen R2~substituentin laadusta. Esimerkiksi yhdisteillä, joissa R4 on metyyli, on 8R-stereokemia. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän kaikkein parhaana pidetyssä suoritusmuodossa on siten kyse seuraavan kaavan mukaisten yhdisteiden, joilla on 5R,6S,8R-stereokonfiguraatio valmistamisesta ja joilla on seuraava vastaava avaruuskonfiguraatio.
OH H H ' -Y 2 ch3
J-»-N
N COORg jossa R2 on metyyli tai etyyli.
Keksintömme suositellussa suoritusmuodossa on kyse seuraa-vasta kaaviosta: 12 74966
ora H H
"'"'"NU_U\C/SE*
OTiE „ H CH3 T
H Va j-N S
CH3 \ I pc, 0 V° -- do,/V·
# ---► , CoXV
o / 1
_A? X
P (OEt) 3 OTCE H H — H minijUinutJ!_i ^ \ /SE t ch3 i-N-k cr xo2^\^ _r Tätä oheisen keksinnön mukaista suositeltua toimenpidettä toteutettaessa lisätään kaavan A’ mukaiseen atsetidinoniin (joka on kaavan II mukainen yhdiste, jossa 0R5 CH3 - C - H, jossa R5 on O-suojaava trikloorietoksikarbo-nyyliryhmä, joka kaavassa A’ on merkitty kirjaimilla "TCE"), jolla on stereokonfiguraatio 3S,4R,5R, 10°C:ssa kloroformi-liuoksessa, johon on lisätty atsetidinnonin A' suhteen mooli-ylimäärä kalsiumkarbonaattia, 1,2 mooliekvivalenttia allyyli-oksioksalyylikloridia (so. kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R3 on karboksiallyyli) atsetidinonin A' suhteen ja sen jälkeen 1,2 mooliekvivalenttia di-isopropyylietyyliamiinia metyleenikloridissa atsetidinonista A' laskettuna. 15 minuutin pituisen reaktioajan jälkeen poistetaan ylimääräinen kalsium- 74966 karbonaatti suodattamalla, orgaaninen liuos pestään vedellä ja lisätään kloroformia niin, että kloroformin ja lähtöyhdis-teen suhteeksi saadaan 50:1. Imido-välituotteen C kloroformi-liuos saatetaan sen jälkeen refluksointilämpötilaan, jossa lämpötilassa lisätään 3 tunnin aikana liuos, joka sisältää 2 ekvivalenttia trietyylifosfiittia kloroformissa. Refluk-soidaan vielä 18 tuntia, minkä jälkeen haluttu kaavan 1' mukainen yhdiste, so. allyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-trikloori-etoksikarbonyylioksi-etyyli)-2-(etyylitio)penem-3-karboksy-laatti eristetään kromatograafisesti silikageelillä ja kiteytetään eetteriheksaanista.
Bakteriaalisesti aktiivisen yhdisteen saamiseksi voidaan edellä saatu tuote käsitellä sen jälkeen poistamalla C-8 atomissa sijaitseva O-suojaryhmä (so. trikloorietoksikarbo-nyyli) tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi sinkki/etikka-hapolla; ja tämän jälkeen poistetaan 3-karboksyylihappo-funktion allyyli-suojaryhmä. Allyyliryhmä poistetaan parhaiten McCombie'n menetelmällä, joka on kuvattu E.P.O. julkaistussa hakemuksessa 0013663. McCombie'n suojauksenpoistomenetelmässä käytetään sopivaa aproottista liuotinta, kuten tetrahydro-furania, dietyylieetteriä tai metyleenikloridia kalium- tai natrium 2-etyyliheksanoaatin tai 2-etyyliheksaanihapon kanssa ja katalyyttinä toimivaa palladiumyhdisteen ja trifenyyli-fosfiinin seosta; kalium- tai natrium 2-etyyliheksanoaattia käyttämällä saadaan vastaava suola, kun taas 2-etyyliheksaani-happoa käyttämällä saadaan vapaa happo, so. natrium tai kalium, 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-karboksy-laatti tai sen vapaa happo.
McCombie'n suojauksenpoistomenetelmä sopii erityisen hyvin tämän keksinnön mukaisille herkille betalaktaami-karboksy-laateille.
14 74 96 6
Noudattamalla edellä esitettyä menettelyä ja käsittelemällä allyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioksi-etyyli)-2-(metyylitio)-penem-3-karboksylaatti saadaan natrium 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli)-2-metyylitio-2-penem-karboksy-laatti tai vastaava happo.
Edellä mainittua suojauksenpoistomenetelmää voidaan käyttää valmistettaessa muiden keksinnön piiriin kuuluvien yhdisteiden, esimerkiksi niiden yhdisteiden, jotka on määritetty kaavoissa VI - VIII, suolojen ja vapaiden happojen valmistuksessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisia, joissa Rg on metaboloituva esteriryhmä, voidaan valmistaa suoraan tai saattamalla vastaava alkalimetallisuola reagoimaan vastaavan halogenidin, kuten kloorittalidin tai pivaloyylioksimetyyli-kloridin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Suositeltavaa on lisätä katalyyttinen määrä natriumjodidia.
Edellä kuvattu keksinnön mukainen menetelmämme merkitsee parannusta verrattuna jo mainittuihin alan aikaisempiin menetelmiin, joilla imidoyhdisteet muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Menetelmässämme voidaan kaavan II mukainen imidoyhdiste muuntaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdessä ainoassa vaiheessa: Samoin atsetidinoniyhdis-teet voidaan muuntaa imido-välituotteiksi yhdessä ainoassa vaiheessa. Parhaina pidetyissä menetelmämme suoritusmuodoissa voidaan atsetidinonin muuntaminen halutuksi lopputuotteeksi näissä kahdessa vaiheessa suorittaa yhdessä ainoassa reaktio-astiassa ja saattaa loppuun vähemmän kuin yhden päivän kuluessa. Lisäksi huomattakoon, että menetelmäämme ei liity ylidi-välituotetta, kuten kaavan D mukaista yhdistettä edellä tarkastellussa alan aikaisemmassa menetelmässä.
Tämän keksinnön mukaisen syklisointimenetelmän uskotaan 15 74966 tapahtuvan karbeenimekanismin kautta/ johon liittyy välivaiheena karbenoidi tai karheeni, jotka ovat peräisin imidoyhdisteen II reaktiosta kolmivalenssisen organo-fosforiyhdisten kanssa. Esimerkiksi edellä kuvatussa menetelmämme suositellussa suoritusmuodossa karbenoidilla ja karbeenilla uskotaan olevan vastaavasti seuraavat rakenteet J' ja K'
OTCE OTCE
)\J/s\/SEt Λ_^s\c/se’ fj s li o/-s^o®(OEt)3 0J—\ s
Menetelmämme yhdisteet II ja III ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Siten kaavan III mukaiset atsetidinonit, joissa X on rikki, kuten on kuvattu yksityiskohtaisemmin valmistusesi-merkeissä ja esimerkeissä ja tämän keksinnön suositeltujen menetelmien tarkastelussa, kuvattu E.P.O. julkaisuissa hakemuksissa 13,662 ja 3,960. Myös muut atsetidinoni- ja imido-lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Tyypillisiä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa käyttämällä 16 74966 keksinnön mukaista menetelmää, ovat seuraavat: (5R,6S,8R) natrium-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-pe-nem-3-karboksylaatti,
Dinatrium (5R,6S,8R)-2-(3-karboksi-1-propyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-2-penem-3-karboksylaatti,
Kalium {5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-2-pe-nem-3-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-butoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-propoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti, (5R,6S,8R)-2-(21-aminometoksi)-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-karboksyylihappo,
Natrium (5R,6S,8R)-2-metoksi-6-(1-hydroksietyyli)-2-penem-karboksylaatti, (5R,6S,8R,2,S)-2-/(2l-amino-2'-karboksietyyli)tio/-6-(1-hydroksietyyli ) -2-penem-3-karboksyylihappo-pyridinium- tai nat-riumsuola,
Dinatrium (5R,6S,8R)-2-(2'-karboksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli )-2-penem-karboksylaatti,
Natrium (5R,6S,8R)-2-(2'-hydroksietyylitio)-6-(hydroksietyyli )-2-penem-3-karboksylaatti, 17 74966 ja muut edellä määriteltyyn kaavan I alueeseen kuuluvat yhdisteet, jotka on esitetty eurooppalaisissa patenttihakemuksessamme, julkaisunumerot 0013662 ja 0035188.
Tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antibakteerista aktiivisuutta. Antibakteerisia aktiivisia yhdisteitä ovat ne edellä mainitun kaavan mukaiset yhdisteet, joissa, kun R-] sisältää O-suojaryhmän ja/tai R2 sisältää O-suojaryhmän tai N-suojaryhmän, niin R3 on ryhmä -COORg, jossa Rg on H ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä mainitut keksinnön mukaiset antibakteerisesti aktiiviset yhdisteet ovat aktiivisia sekä gram-positiivisia organismeja, kuten Staphylococcus epidermis ja bacillius subtilis että gram-negatiivisia organismeja, kuten E.coli ja Salmonella vastaan.
Annostus, jota tämän keksinnön mukaisia antibakteerisesti aktiivisia yhdisteitä annetaan, riippuu hoidettavan eläinlajin yksilön iästä ja painosta, antamistavasta ja estettävän tai lievitettävän bakteeri-infektion vakavuudesta. Päivää kohti annettu annostus on tyypillisesti välillä 5 - 200 mg/kg, parhaiten 20 - 80 mg/kg.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat oheisen keksinnön mukaista menetelmää ja uusia yhdisteitä. Kaikissa näissä valmistusesimerkeissä ja esimerkeissä "NMR" merkitsee ydinmagneettista resonanssispektriä; "kiertokyky" merkitsee yhdisteen optista kiertokykyä sopivassa liuot-timessa; "MS" merkitsee massaspektriä; "UV" merkitsee ultraviolettispektriä; ja "IR" merkitsee infrapunaspektriä.
18 7496 6
Kromatografia on suoritettu silikageelillä ellei toisin ole mainittu.
VALMISTUSESIMERKKI A Allyylioksioksalyylikloridi
Allyylialkoholia (11,6 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen oksalyylikloridin (25,4 g) kylmään (0°C) liuokseen kuivassa eetterissä (50 ml), jolloin samalla reaktioseoksen lämpötila pidetään lisäyksen aikana 10-12 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yön yli ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Saatu jäännös tislataan, jolloin saadaan allyylioksioksalyylikloridia värittömänä nesteenä (16 g), kp. 68 - 70°C/44 mm.
VALMISTUSESIMERKKI B
(3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(etok- si)karbonotioyylitio/-atsetidin-2-oni
Rikkihiiltä (4 ml) lisätään tipottain etanolin (50 ml) liuokseen, joka sisältää 1-N natriumhydroksia (10 ml), ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen se lisätään tipottain (3S,4R,5R)-/1-(2-metoksi-1,2-dioksoetyyli)/-3-(1-trikloori-etoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-klooriatsetidin-2-onin (4,1 g) liuokseen etanolissa. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes tlc-analyysin perusteella lähtöainetta ei ole enää läsnä (noin 4 tuntia), minkä jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla; liuos pestään kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä (40 g) eluoimalla 30-prosenttisella eetteri- 19 7 4 9 6 6 heksaanilla. Vastaavat, tlc-kromatograafisesti määritetyt eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan jäännökseksi, joka on otsikkoyhdiste. IR = 5,65 ji; NMR: 5 5,5 ppm (lH,d,J=2 cps) 3,4 ppm (lH,q,J=8 ja 2 cps) ESIMERKKI 1
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioksietyyli-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaatti {3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-/(etyyli-tio)-karbonotioyylitio/-atseitidin-2-onin (0,628 g) 10°C:een jäähdytettyyn liuokseen metyleenikloridissa (6 ml) lisätään sekoittaen kalsiumkarbonaattia (0,6 g) ja sen jälkeen allyyli-oksioksalyylikloridia (0,263 g, 1,2 ekv.). Tähän lisätään 5 minuutin aikana di-isopropyylietyyliamiinin (0,32 ml, 1,2 ekv.) liuos metyleenikloridissa (1 ml), samalla kun lämpötila pidetään välillä 10 - 15°C. Sen jälkeen, kun TLC-analyysin perusteella lähtöyhdistettä ei enää ole (noin 15 minuuttia 15°C:ssa), seos siirretään erotussuppiloon käyttämällä etanolia sisältämätöntä kloroformia. Toinen liuos pestään kaksi kertaa jää/vedellä, ylimääräinen kalsiumkarbonaatti erotetaan suodattamalla, suodos kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja siirretään 100 ml kolmikaulakolviin. Liuoksen tilavuus säädetään noin 50 ml:ksi kloroformilla ja kuumennetaan refluksointilämpötilassa samalla kun lisätään trietyylifos-fiitin (0,6 ml, 2 ekv.) liuos kloroformissa (20 ml) 3 tunnin aikana. Seosta refluksoidaan vielä 18 tuntia, haihdutetaan ja gromatografoidaan 14 g:11a silikageeliä eluoimalla 25% eetteri-heksaanilla. Vastaavat eluaatit yhdistetään ja 20 74966 haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös (420 mg), joka on otsik-koyhdistettä (saanto 58 %). Jäännös puhdistetaan kiteyttämällä eetteri-heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiteisessä muodossa. Saanto 330 mg (46 % teoreettisesta).
ESIMERKKI 2
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatti
Allyylioksioksalyylikloridia (0,52 g) lisätään sekoittaen (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-4-/(etok-si)-karbonotioyylitio/-atsetidin-2-onin kylmään liuokseen metyleenikloridissa (10 ml), joka sisältää kalsiumkarbonaattia (1,0 g). Di-isopropyyli-etyyliamiinin (0,62 ml) liuos metyleenikloridissa (2 ml) lisätään tähän reaktioseokseen sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy välillä 10 - 15°C.
15 minuutin kuluttua liuos pestään kaksi kertaa kylmällä kyllästetyllä natriumkloridilla, suodatetaan, kuivataan ja siirretään 3-kaulakolviin ja laimennetaan metyleenikloridilla 45 mlrksi. Liuosta refluksoidaan samalla kun lisätään 3,6 tunnin aikana trietyylifosfiitin (1,3 ml) liuos metyyliklori-dissa (15 ml). Reaktioseosta refluksoidaan vielä 17 tuntia, jäähdytetään ja haihdutetaan. Saatu jäännösöljy kromatografoi-daan 30 g:11a silikageeliä ja eluoidaan 35 % eeteri-heksaanilla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä. Tuote puhdistetaan kiteyttämällä eetteri-heksaanista ja näin saadaan värittömiä neulasia (300 mg).
Sp. 84 - 85°C /ot/D + 167° (kloroformi) IR: 5,60, 5,75u NMR (CDC13) ^5,55 ppm (d, 1H 1,5 cps) 4,22 ppm (q, 2H) MS: M+ 474
VALMISTUSESIMERKKI C
21 74966 (3St4R.5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4- /(metoksi)karbonyylitio/-atsetidin-2“Oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli metanolilla saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä.
Sp. 97 - 99°C, IR 5,65 μ NMR: 6 4,2 ppm (3H,S) 5,47 ppm (lH,d,J=2,5 cps) 3.4 ppm (lH,q,J=7; 2,5 cps)
VALMISTUSESIMERKKI D
(3St4R.5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(propoksi)karbonyylitio/-atset id in-2-oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli propyylialkoholilla saadaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, IR 5,65 u.
NMR: δ 5,45 ppm (lH,d,J=2,0 cps) 3.4 ppm (lH,q,J=8; 2,0 cps) 4,57 ppm (2H,t,J=6 cps)
VALMISTUSESIMERKKI E
(3S,4R«5R)-3-(trikloorietoks ikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(butoksi)karbonyylitio/-atsetidin-2-oni Käyttämällä valmistusmenetlemää B ja korvaamalla etanoli butyylialkoholilla saadaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, IR 5,65 μ.
74966 22 NMR : 5,47 ppm (lH,d,J=2,5 cps) 3,4 ppm (lH,q,J=8; 2,5 cps) 4,61 ppm (lH,t,J=7 cps)
VALMISTUSESIMERKKI F
(35t4R.5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioks iety yli)-4-/(2'-allyylioksikarbonyylian)ino)etoksikarbonyylitio/-atsetid in-2-oni Käyttämällä valmistusmenetelmää B ja korvaamalla etanoli N-allyylioksikarbonyyliaminoetanoli11a saadaan otsikkoyhdiste.
NMR: 5,44 ppm (lH,d,J=2,4 cps) 3,38 ppm (lH,q,J=6,6; 2,4 cps) /a/p + 114° (kloroformi)
VALMISTUSESIMERKKI G
(3S,4Rt5R,2lS)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(2l-allyylioks ikarbonyy liamino-2 ^karboksietyyli-tioallyyliesteri)-karbonotioyylitio/-atsetidin-2-oni
Bis-(N-allyylioks ikarbonyyli)-D-kysteiini-bis-allyyliesterin (14,76 g) liuos, joka sisältää sinkkipölyä (15 g), metanolissa (150 ml) jäähdytetään 0°C:een ja sekoitetaan samalla, kun lisätään väkevää suolahappoa (10,4 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy välillä 0 - 6°C. Happolisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 2 minuuttia, kaadetaan jää/veteen (200 ml), suodatetaan ja suodoksen orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan etanoliin (140 ml), käsitellään IN natriumhydroksidilla (60,5 ml) ja sen jälkeen rikkihiilellä (30 ml). Saatu liuos lisätän tipottain ja samalla sekoittaen (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoks ikarbcnyylioks ietyyli)-4^astetoksi-atsetidinonin (19 g) liuokseen etanolissa (100 ml) -15°C:ssa siten, että lisäyksen lopussa reaktioseoksen lämpötila 23 7 4 9 6 6 on noin 1°C. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa noin 45 minuuttia ja kun ohut levykromatografia osoittaa lähtöaineen hävinneen, reaktio pysäytetään kaatamalla jää/ veteen (200 ml). Sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla (400 ml), pestään uute suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu viskoosinen keltainen neste kromatografoidaan silikageelillä (500 g). Eluoimalla 20-prosenttise11a etyyli-asetaatti/heksaanilla saadaan otsikkoyhdistettä oranssinkeltaisena lasimaisena aineena.
IR 5,6, 5,7, 5,8 u /a/p + 139° (kloroformi) NMR (CDC13) 1,5 (d,3H,J=6 cps) 3,42 (dd,lH,J=2; 7 cps) 5,65 (d,1H,J=2 cps)
VALMISTUSESIMERKKI H
0-etyyli N-sykloheksyyli N-/{4 (3S,4R.5R)-3-trikloori-etoksikarbonyylioksietyyli) atsetidin-2-oni-yyli}/tio-karbamaatti
Disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) ja natriumetoksidin (0,2 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään ja lisätään samalla (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyy1i)-4-asetoksiät setidin-2-onin (1 g) liuos tetrahydro-furaanissa. Sekoitetaan 3 tuntia, minkä jälkeen liuoksen läpi kuplitetaan 1 tunti rikkivetyä ja tämän jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännösöljystä saadaan kromatograa-fisesti otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI I
Etyyli N-sykloheksyyli N-/4-{ (3S,4R,5R)-3-(trikloorie-toksikarbonyyl.ietyyli)-atset. idin-2-oni-yy] i j/d il io -ka rbamaatti 24 74966
Disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) liuosta te trahy dro f u-raanissa (6 ml) kuumennetaan yhdessä natriumetyy limerkaptiiddn: ι (0,25 g) kanssa. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen liuos käsitellään (3S,4R,5R) 3-(l-trikloorietoksikar-bonyy-lioks ie tyy li )-4-aset oks iät set id in-2-onin (1 g) liuoksella tetrahydrofuraanissa. Liuostä sekoitetaan 3 tuntia; sen jälkeen reakt io seoksen läp i ki p litet aa n 1 tunti kuivaa rikki-vetyä ja tämän jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännösöljystä saadaan kromatograafisesti silikageelillä otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI J
N , N Vdiaaety y li N1-/4-{(35,4R,5R)-3-(-l-trikloorietoksikarbo-nyylioksi-etyyli)-atsetidin-2-oni-yyli}/tiourea
Natriumhydridin (0,75 g) suspensiota, joka sisältää N,N'-diasetyyli S-trityyli-isotioureaa (1,2 g), tetrahydrofuraanissa (10 ml) sekoitetaan typen alla 2 tuntia, minkä jälkeen siihen lisätään (3S,4R,5R) 3-(trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli) 4-asetoksiatsetidin-2-onia (1,0 g) Sekoittamista jatketaan vielä yksi tunti ja sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 0,1N HCL/jäällä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute väkevöidään alipaineessa ja otsikkoyhdiste eristetään kromato-graafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI K
N-asetyyli-5-/4{(35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoks ikä r bony ylioks ie tyyli) atsetidin-2-on-yyli)}/ditiokarbamaatti
Asetamidin (0,2 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (2 ml) sekoitetaan typen alla 1 tunti yhdessä natriumhydridin (0,07 g) kanssa 55°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään rikkihiiltä (0,5 ml) ja tämän jälkeen 15 minuutin kuluttua (3S,4R,5R) 3-(1-trikloo-rietoksikarbonyylioksietyyli) 4-aset ok siat set id in-2 -on ia 25 7 4 9 6 6 (1,0 g). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja sen jälkeen laimennetaan vesi/jäällä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute väkevöidään alipaineessa ja otsikkoyhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI L
(3S.4R.5R) 3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli) 4-/2-{(S-allyylioksikarbonyylimainoetyylitio)tiokarbonyyli}-etyyli/-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R) 3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-kar-boksimetyyliat set idin-2-onin (1,0 g) liuos, joka sisältää 2-allyylioksikarbonyyliamino-etaanitiolia (0,5 g), etyyliasetaatissa jäähdytetään 0°C:een ja kuumennetaan yhdessä disykloheksyylikarbodi-imidin (0,6 g) kanssa. Reaktioseoksen annetaan seistä 24 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännösöljy liuotetaan uudelleen tolueeniin (20 ml), joka sisältää Lawesson’in reagenssia (2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-l,3-ditio-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia) (1,2 g). Liuosta kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä otsikkoyhdisteen eristämiseks i.
ESIMERKKI M
(3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4(Q)- tioasetoksiatsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-ase-toksi-atsetid in-2-onin (1 g) ja Lauesson'in reagenssin (1,4 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia 110°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöidään ja kromato-grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI N
26 74966 (35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- hydroperoksiatsetidin-2-oni
Seos, joka sisältää 30-prosenttista vetyperoksidia (0,3 ml) ja 4N natriumhydroksidia (0,7 ml), lisätään tipottain (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (1 g) liuokseen etanolissa (20 ml). Seoksen annetaan seistä 24 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute väkevöidään alipaineessa ja kromatografoidaan silikageeIillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI 0 (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoks ikä rbonyylioksietyyli)-4-/( et oks i) karbonotioyylioksi/-atsetidln-2-oni (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-hydroperoksi-atsetidin-2-onin (1 g) ja tiokarbonyylidi-imidatsolin (0,6 g) liuos metyleenikloridissa (10 ml) käsitellään 3 tunnin ajan dimetyylisulfidilla (0,4 g) ja sen jälkeen 3 tunnin ajan etanolilla (0,5 ml). Tämän jälkeen reaktioseos pestään vedellä, väkevöidään ja kromatografoidaan silikageeli 11ä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI P
(3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-/(etyyli-tio)karbonotioyylioks i/-a t set id in-2 - oni (3S,4R,5R)-3-(tri kloorietoks ikärbonyylioksietyyli)-4-hy dr operoks i-atsetid in-2-onin (1 g), rikkihiilen (0,4 ml) ja etyylijodidin (0,6 g) liuosta bentseenissä (10 ml) sekoitetaan samalla, kun lisätään dimetyylisulfid in (0,2 ml) ja tr ietyyliamiinin (0,4 ml) liuos. Reaktioseosta sekoitetaan 27 74 96 6 3 tuntia ja otsikkoyhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMISTUSESIMERKKI Q
(35,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etyyliamino-tiokarbonyyli-oksi)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(1-1irkloorietoks ikärbonyylioksietyyli)-4-hydroperoksi-atsetidin-2-onin (1 g) ja tiokarbonyylidi-imidatsolin (0,6 g) liuos metyleenikloridissa (10 ml) käsitellään 3 tunnin ajan dimetyylisulfidilla (0,4 g) ja sen jälkeen 3 tuntia etyyliamiini 1la (0,15 g). Reaktioseos pestään tämän jälkeen vedellä, väkeuöidään alipaineessa ja kromatografoidaan silikageelillä, jolloi saadaan otsikko-yhdiste .
VALMISTUSESIMERKKI R
(3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etyyliamino-tiokarbonyylimetyyli)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoks ikarbonyylioksietyyli)-4-karboks imetyy li-atsetid in-2-onin (1,0 g) ja ety y 1 iami i nin (0,15 g) liuos etyyliasetaatissa (10 ml) jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään disykloheksyylikarbodi-imidillä (0,6 g).
Seoksen annetaan seistä 0°C:ssa ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan uudelleen tolueeniin (20 ml), joka sisältää Lati/esson' in reagenssia (1,2 g). Liuosta kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen otsikko-yhdiste eristetään kromatograafisesti silikageelillä.
VALMI5TUSESIMERKKI S
(3St4Rt5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- (etoksi-tiokarbonyyli-metyyli)-atsetidin-2-oni 0 ft 74966 (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-karbetoks imetyy 1i-atsetid in-2-onin (1 g) ja Lau/ess on ' in reagenssin (1,2 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen otsikkoyhdiste saadaan kromatograa-fisesti silikageeliilä.
VALMISTUSESIMERKKI T
(3S,4Rt5R)-3-(trikloorietoks ikarbonyylioks ietyyli)-4-propan-2-tioni)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-( propan-2-oni)-atset idin-2-onin (1,0 g) ja Lavi/ensson ' in reagenssin (1,2 g) liuosta tolueenissa (20 ml) kuumennetaan 3 tuntia, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageeIillä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI U
(3S.4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-{21-(2M-/B-allyylioks ikarbonyy1iamino/-etyylitio-t io-karbonyyli)-etyyli}-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-karboksietyyli-atsetidin-2-onille suoritetaan valmistus-esimerkissä L kuvattu reaktiosarja, jolloin saadaan otsikko-yhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI V
(3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-(2t-/etyyliaminotiokarbonyyli/etyyli)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-karboksietyyli-atsetidin-2-onilie suoritetaan valmistusesi-merkissä R kuvattu reaktiosarja, jolloin saadaan otsikkoyh-
VALMISTUSE5IMERKKI W
29 74 9 6 6 distettä.
(3St4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- pentan-3'--tioni)-atsetidin-2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(pentan-3'-oni)-atsetidin-2-oni saatetaan reagoimaan Lau/ensson ' i n reagenssin kanssa valmistusesimerkissä T kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
VALMISTUSESIMERKKI X
(3S.4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-ditioasetoksi at set id in - 2-oni (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-asetoksi-atsetidin-2-onin (1 g), ditioetikkahapon (0,3 g) ja natriumbikarbonaatin (0,25 g) liuosta etanolissa (10 ml) sekoitetaan 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
ESIMERKKI 3 AIlyyli (5R,6St8R)-6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-metoksi-2-penem-3-karboksylaatii
Valmistusesimerkin C otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin otsikkoyhdiste saadaan värittöminä kiteinä, IR 5,56 μ.
NMR: 6 5,62 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=7; 1,8 cps) 4,02 ppm (3H,S) MS: M+ 459,461.
ESIMERKKI 4 74966 30
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-propoksi-2-penero-3-karboksy laati i
Valmistusesimerkin D otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikko-yhdiste värittöminä kiteinä, sp. 81°C - 82°C, IR 5,58 /u.
NMR:<5 5,58 ppm (IH,d,J = l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=8; 1,8 cps) 4,1 ppm (2H,t,J=7 cps) MS: M+ 487,489.
ESIMERKKI 5
Allyyli (5R.6S,8R)-6-(I-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 2-butoks i-2-penem-3-karboksylaatti
Valmistusesimerkin E otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikko-yhdiste värittömänä öljynä, IR 5,58 u.
NMR: 5,6 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,9 ppm (lH,q,J=8; 1,8 cps) 4,2 ppm (2H,t,J=7 cps) MS: M+ 501,503 ESIMERKKI 6
Allyyli (5R,6S,8R)-6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietvyli)- 2-(2,-allyylioksikarbonyyliaminoetoksi)-2-penem-3-karboksy-laatt i
Valmistusesimerkin F otsikkoyhdisteelle suoritetaan esimerkissä 2 kuvatut N-asylointi ja syklisointi, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kiteisenä aineena, sp. 71 - 76°C.
31 74966 /α/β + 59° (kloroformi) NMR : 5,59 ppm (lH,d,J=l,8 cps) 3,88 ppm (lH,q,J=8,8; 1,8 cps) MS: M+ 572,574 ESIMERKKI 7
Allyyli-(5R.65,8R.2,5)-2-(2l-allyylioksikarbonyyli-amino-2t-karbonyylioksietyyli/tioallyyliesteri)-6-(1-trikloorietoksika rbonyylioks ietyyli)-2-penem-3-karboksylaa11 i (3S,4R,5R,2'S)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-/(2'-allyylioksikarbonyyliamino-2'-karboksi-etyylitio-allyyliesteri)karbonotioyylit io/-at setid in- 2-onin (24,7 g) liuos, joka sisältää kalsiumkarbonaattia (25 g), metyleenikloridissa (200 ml) jäähdytetään 5°C:een ja käsitellään a llyy lioks ioksa lyy lik lorid in (7,2 9 g) liuoksella metyleenikloridissa (30 ml). Reaktioseosta sekoitetaan hyvin samalla, kun lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (8,42 ml) metyleenikloridissa (30 ml) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpöti1 a pysyy alle 7°C Seosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia ja sen jälkeen pysäytetään lisäämällä voimakkaasti sekoittaen jää/vettä (100 ml). Seos suodatetaan ja suodoksen orgaaninen kerros pestään jää/vedellä (100 ml), kuivataan jäähauteella natriumsulfaatilla ja laimennetaan 1500 ml:ksi etanolia sisältämättömällä kloroformilla 2 litran 3-kaulakolviin. Laimennettua liuosta refluksoidaan samalla, kun lisätään 3 1/2 tunnin aikana trietyylifosfiitin (16,7 ml) liuos kloroformissa (50 ml) käyttämällä ruiskupump-pua. Reaktioseosta refluksoidaan typen alla yön yli ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy kroma-tografoidaan s ilikageeliilä (250 g), eluoimalla 20 % ETOAC/ heksaanilla saadaan otaikkoyhdistettä (21,2 g) värittömänä öljynä.
/a /D + 111,6° (kloroformi) IR (nujoli) 5,58 5,70, 5,80 «.
32 74966 NMR (CDCI3): 1,55 (d,3H,J=7 cps), 3,45 (d,2H,J=5 cps) 3,90 (dd,lH,J=2 cps), 5,65 (d,lH,J=2 cps) ESIMERKKI 13
Natrium (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatti
Allyyli (5R,6S,8R)-6-{1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-2-etoksi-2-penem-3-karboksylaatin (0,2 g) liuos, joka sisältää vettä (0,5 ml) ja etikkahappoa (1ml), tetrahydrofuraanissa (2ml) jäähdytetään -20°C:een ja sekoitetaan 2 1/2 tuntia sinkkipölyn (0,2 g) kanssa. Sen jälkeen liuos suodatetaan, suodos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolavedellä ja 10-prosenttisel-la natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-etoksi-2-penem- 3-karboksylaattia öljynä (132 mg), joka liuotetaan metyleeniklo-ridiin (1 ml). Liuosta sekoitetaan sen jälkeen tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumin (30 mg), trifenyylifosfiinin (30 mg) ja 0,5M 2-etyyli-heksaanihapon natriumsuolan (0,8 ml) kanssa.
20 minuutin kuluttua reaktioseos uutetaan kylmällä vedellä (5 x 2 ml) ja vesiuute lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
NMR: δ (D2O) 5,6 ppm (lH,d,J=1,8 cps), 4,22 ppm (2H,q,J=6 cps) 3,85 ppm (lH,q,J=6; 1,8 cps) ESIMERKKI 29 A. 3S,4R,5R-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(2-al-lyylioksikarbonyylietyleenitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni 6,5 g metyyli (5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli)-penisillanaatia liuotetaan 100 ml:aan metyleeni-kloridia ja jäähdytetään -20°C:een. Lisätään hiilitetra-kloridiliuosta, joka sisältää 34,5 millimoolia klooria 33 74 9 66 ja annetaan reaktion edetä 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan. Lisätään 25 ml hiil itetrakloridia ja liuos haihdutetaan uudelleen jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 200 ml.«aan metylee-nikloridia ja liuos otsonoidaan -70°C:ssa, kunnes saadaan hyvän sininen väri. Lisätään 10 ml dimetyylisulfid ia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan jäännökseksi.
Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään -20°C:ssa tiokarbonaattiliuokseen, joka on valmistettu seuraavasti: Liuotetaan 60 millimoolia (8,B g) allyyli 3-merkaptopropionaattia 100 mlsaan etanolia ja jäähdytetään -20°C:een. Lisätään 45 ml 1,0-moolista vesipitoista kalium-hydroksidia ja sen jälkeen 10 ml rikkihiiltä. Reaktioseosta sekoitetaan -20°C:ssa 30 minuuttia. Lisätään edellä valmistettu kloorilaktaamimetyleenikloridiliuos. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia -20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään veden ja etyylieetterin kaksifaasiseen liuotinseokseen. Eetterikerros pestään natrlumbikarbonaattiliuokse11a ja eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteriliuos haihdutetaan jäännökseksi, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä e luointiaineena nousevaa eetterikonsentraatiota metyleenikloridissa. Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan paksua keltaista öljyä (3,8 g).
PMR (CDC13) 1,53 (d,J=7Hz,2H), 2,82 (m,2H), 3,46 (dd,J=2,5 ja 8Hz,1H), 3,65 (m,2H), 4,64 (d,J=6Hz,2H), 4,80 (s,2H), 5,1-45-5 (m,3H), 5,68 (d,J=2,5 Ηζ,ΐΗ), 5,6-6,2 (m,lH) ja 6,8 (lev.s,lH, vaihd. D^O).
B. Allyyli 5Rt65,8R-2-(2-allyylioksikarbonyylietyleenitio) - 6-(l-trikloorietoksikarbonyylioksie tyyli)-penem-3-karboksylaatii
Liuotetaan 35,5 g vaiheesta A saatua tuotetta 400 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0 - 5°C:een ja lisätään 12,4 g a 1 lyy lioks io ksa lyylik lo rid ia . Lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 10,8 g di-isopropyylietyyliamiinia.
74966 34
Sekoitetaan 10 - 20 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen jääkylmällä IN rikkihapolla. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Suodatetaan ja suodos laimennetaan 350 ml:lla etanolia sisältämätöntä kloroformia. Saatua liuosta refluk-soidaan typen alla. Lisätään 3 tunnin aikana 23 g trietyyli fos-fiittia, seos haihdutetaan jäännökseksi ja kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluointiaineena dikloorimetaani-heksaania, sen jälkeen dikloorimetaania ja lopuksi 2 % etyylieetteriä dikloorimetaanissa. Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän vaiheen tuotetta keltaisena öljynä. Saanto: 16,0 g. IR, max (CH^Cl^) 1795, 1755, 1730, 1695 cm"1 1 PMR (CDClj) 1,37 (d,J=7Hz,3H), 2.6 (m,2H), 3,1 (m,2H), 4,77 (dd,J=8 ja 2Hz,lH), 4,4-4,7 (m,4H), 4,64 (s,2H), 4,9-5,4 (d,J=2Hz,lH) 5,54 (d,J=2H,lH) ja 5,6-6-1 (m,2H).
C. Allyyli 5R.65.8R-6-(l-hydrok3ietyyIi)-2-allyylioksikarbo-nyyli-etyleenitio)-2-penem-3-karboksylaatti
Vaiheiden A ja B mukaisöti valmistettua tuotetta liuotetaan 1.6 g 0 - 5°C:ssa sekoittaen seokseen, joka sisältää 15 ml tetrahydrof uraania, 1,5 ml vettäja 1,5 ml etikkahappoa. Lisätään 2,0 g sinkkipölyä ja sekoitetaan, kunnes lähtöainetta on jäljellä vain hyvin pieni määrä ohutlevykromatografiän perusteella. Reaktioseos suodatetaan, kiinteä aine pestään etyyliasetaatilla, orgaaniset liuottimet yhdisteet ja pestään peräkkäin 10-prosenttise11a vesipitoisella viinihapolla, vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Liuotinfaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään jäännökseksi. Jäännös kiteytetään eetteri-heksaanista, jolloin saadaan saman vaiheen tuotetta valkoisina hienojakoisina neulasina, sp. 95 - 96°C. IR (CH2 Cl^ max 3500, 1790, 1725 ja 1695 cm-1 PMR (CDC1 ): 1,35 (d,J=7Hz,3H), 1,86 (d,J=7Hz,lH, vaihd. D20), 2,75 (m,2H), 3,20 (m,2H), 3,73 (dd,J=B ja 2Hz, 1H), 4,24 (m,lH), 4,55-4,8 (m,4H), 5,1-5,6 (m,4H), 5,67 (d,J=2Hz, 1H) ja 5,7-6,15 74966 35 D. Dinatrium (5R,65,8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(2-karboksietyleenitio)penem-3-karboksylaatti 6.4 g vaiheiden A-C mukaisesti valmistettua tuotetta liuotetaan 190 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään 5,32 g natrium 2-etyyliheksanoaattia 190 ml:ssa etyyliasetaattia. Lisätään seos, joka sisältää 0,46 g trifenyylifosfiinia ja 0,46 g tetrakis (trifenyylifosfiini) palladiumia. Sekoitetaan 1.5 tuntia ja sentrifugoidaan. Sakka pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan vaaleanruskeaa jauhetta. Saanto 6,2 g /a/26° D(H20) = + 153,7°. PMR(D20I): 1,36 (d,J=7Hz,2H), 2,6 (m,2H), 3,2 (m,2H), 3,93 (dd,j=8 ja 2Hz, 1H), 4,28(m,1H) ja 5,71 (d,J=2Hz,1H).
ESIMERKKI 30 A. (35.4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)- 4-(2-hydroksioksietyylitiokarbotioyyli)-atsetidin-2-oni 10 g metyyli-(5R,6S,8R)-2-(2,2-dimetyyli-6-(1-trikloorietoksi-karbonyylioks ietyyli)penam-3-karboksylaattia liuotetaan 0 - 5°C:s8a 150 mitään metyleenikloridia, lisätään 7,36 ml sulfuryylikloridia ja sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sekoittaen ylimäärään vesipitoista natriumbikarbonaattia. Molemmat nestefaasit erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 100 mitään metyleenikloridia ja käsitellään otsonilla -78°Ctssa, kunnes sininen väri säilyy. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen huoneen lämpötilassa yhden tunnin aikana 5 ml dimetyylisulfidia ja tämän jälkeen seos lisätään sekoitettuun jääkylmään tritiokarbo-naattiliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä 10 ml betamerkapt ioetanolia ja 6 g kaliumhydroks idia 200 mltssa 0°Cteen jäähdytettyä 50-prosenttista vesipitoista etanolia ja joka on käsitelty 28 mltlla rikkihiiltä. Kloorilaktaamin 36 7 4 9 6 6 ja tritiokarbonaattiliuoksen seoksen annetaan reagoida 0°C:ssa 45 minuuttia samalla sekoittaen ja sen jälkeen laimennetaan vedellä. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan jäännökseksi.Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyylieetterin 30 iin asti nousevilla konsentraatioilla mety leenik lori-dissa. Vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohut levykromatogra-fian perusteella otsikkoyhdistettä, yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän vaiheen tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: - 8,1 g I.R. (CH2C12) 3550, 1770, 1750 cm-1 B. (3S.4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-ft-/2-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyylitiokarbotioli-tio/-atsetidin-2-oni 7,07 g vaiheesta A saatua tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 50 ml metyleenikloridia, 1,43 ml pyridiiniä, 2,64 g t^-butyylikloridimetyylisilaania ja 0,1 g imidatsolia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 päivää, pestään vedellä ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä rJdikloorimetaani :heksaania ja sen jälkeen metyleenikloridia, jossa on nousevat konsent-raatiot etyylieetteriä. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohutlevykromatograf iän perusteella otsikko-yhdistettä, ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto - 8,4 g I.R. 3400, 1770 ja 1750 cm-1 C. Allyyli-(5R,65,8R)-2-/2,-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyylitio/-6-(l-trikloorietoks ikarbonyylioks i)-penem-3-karboksylaatti 8,4 g vaiheen B tuotetta liuotetaan 50 ml:aan metyleeniklori-dia, joka sisältää 2,69 g allyylioksioksalyylikloridia 74966 ja sekoitetaan 0 - 5°C:ssa samalla kun lisätään tipottain 2,32 g di-isopropyylietyyliamiinia 15 ml:ssa mety leenik lo-ridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä puoli tuntia 0 -5°C:ssa, pestään vedellä, laimealla suolahapolla ja laimealla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen liuotinfaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös liuotetaan 100 mlsaan kloroformia, joka ei sisällä etanolia, lisätään 1,0 g kalsiumkarbonaattia ja lisäyksen aikana 5 g trietyylifosfiittia 3 tunnin kuluessa. Liuosta refluksoidaan vielä 18 tuntia, jäähdytetään ja kromatografoidaan silikageeIillä eluoimalla metyleeniklori-di:heksaani1la, metyleenikloridilla ja lopuksi 1-prosentti-sella etyy1ieetterillä metyleenikloridissa. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka ohutlevykromatografiän perusteella sisältävät otsikkoyhdistettä, jolloin saadaan otsikkoyhdistet-tä kellertävänä öljynä. Ή NMR (CDC^): 0,10 (s,6), 0,92 (s,9), 1,54 (d,3,J = 7), 3,07 ( ,2), 3,84 (m,3), 4,76 (m,2), 4,79 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,64 (d,l,J-2,5) ja 5,7-6,2 (m, 1) .
D. Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(l-tri-kloorietoksi-karbonyylioksi)-penem-3-karboksylaatti 4,46 g vaiheen C tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 32 ml tetrahydrofuraan ia, 4 ml vettä ja 4 ml etikkahappoa. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ydhessä 2,4 g kanssa tetra-n-butyyliammoniumfluoridia. Reaktioseos kaadetaan sekoittaen kaksifaasiseen liuotinsysteemiin, joka muodostuu metyleenikloridista ja vedestä. Orgaaninen faasi pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan s ilikageeli 1lä käyttämällä eluointiaineena etyylieetteri: metyleenikloridia. Yhdistetään vastaavat jakeet, jotka sisältävät ohutlevykromatografiän perusteella otsikkoyhdistettä, ja haihdutetaan, jolloin saadaan tämän esimerkin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
74966 38
Saanto - 2,9 g Ή NMR (CDC13): 1,49 (d,3,J=7), 2,17 (m,l, vaihd. D20) 3,12 (m,Z), 3,7, 4,0 (m,3), 4,72 (m,2), 4,76 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,67 (d,2,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,1).
E. Allyyli-(5R-6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(l-hydroksi-etyyli)-penem-3-ka rboksylaatii 1.4 g vaiheen D tuotetta liuotetaan seokseen, joka sisältää 1.5 ml etikkahappoa, 1,5 ml vettä ja 15 ml tetrahydrofuraania. Lisätään 1,25 g sinkkipölyä ja sekoitetaan seosta 0 -5°C:ssa. Reaktiota seurataan ohutlevykromatograafisesti, kunnes lähtöaine on oleellisesti kokonaan muuntunut (noin 1 tunti). Suodatetaan, kiinteä aines pestään etyyliasetaatilla ja suodos natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella.
Suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös kiteytetään etyylieetterirmetyleenikloridista, jolloin saadaan tämän vaiheen otsikkoyhdistettä valkoisina neulasina.
Saanto - 0,5 g, sp. 83 - 85°C
Ή NMR (CDC13)ϊ 1,37 (d,e,J=7), 2,5-2,7 (n,Z, vaihd. D20,), 3,14 (m,2), 3,73 (dd,1,J=8,25), 3,84 (q,2,J-7), 4,23 (m,l), 4,76 (m,2), 5,2-5,6 (m,2), 5,67 (d,l,J=2,5) ja 5,8-6,25 (m. 1).
F. Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2-hydroksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksy laatti 200 mg vaiheen E tuotetta liuotetaan 4 mlraan metyleeniklori-dia. Erikseen liuotetaan 0,105 g natrium 2-etyyliheksanoaattia 2 ml:aan etyyliasetaattia ja kummatkin liuokset sekoitetaan keskenään. Saatuun liuokseen lisätään 14 mg trifenyylifosfaat-tia, 14 mg tetrakis (trifenyyli fosfiini) palladiumia ja seosta sekoitetaan typen alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan 20 ml:lla etyyliasetaattia ja uutetaan vedellä (3 x 10 ml). Jäljelle jääneet orgaaniset liuottimet poistetaan johtamalla vesiuutteen läpi typpivirta, 39 74966 minkä jälkeen suodatetaan ja vesikerros lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vaaleanruskeana jauheena. Saanto - 190 mg Ή NMR (D20): 1,24 (d,3,J=7), 3,0 (m,2), 3,77 (t,2,J=7), 3,63 (dd,1,J = 6,2 ), 4,15 (m,l) ja 5,60 (d,l,J=2)
VALMISTUSESIMERKKI Y
(3S,4R,5R)-(2-metoksi-lt 2-dioksoetyyli)-3-(l-tri-kloorietoksikarbonyylioksimetyyli)-4-kloori-atsetidin-2-oni a) Liuos, joka sisältää metyyli(5R,6S,8R)-6-(1-trikloorietoksi-karbonyy 1 ioks ie ty y li )-pen is illanaat t ia (5,0 g) CH^C^sssa (50 ml), käsitellään 0 - 5°C:ssa sulfuryylikloridilla (6,2 g). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se lisätään sekoittaen jäissä jäähdytettyyn natriumbikarbo-naattiliuokseen. Kun hiilidioksidin kehitys on lakannut, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liutoetaan dikloorimetaaniin (50 ml), sekoitetaan ja jäähdytetään -70°C:een ja lisätään otsonia, jolloin reaktioseoksen väri muuttuu pysyvästi syvän siniseksi. Ylimääräinen otsoni poistetaan johtamalla lyhyen aikaa typpivirta; tämän jälkeen lisätään dimetyylisulfid ia (5 ml) ja liuos pidetään huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
b) 3S,4R.5R)-3-(1-triklo orietoks ikarb on yylioks ie tyyli!)- 4-(t-butyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Tiokarbonaattiliuos valmistetaan 0°C:ssa tunnetulla tavalla IM kaliumhydroksid in vesiliuoksesta (43 ml) t-butyylitiolilla (4 g) etanolissa (70 ml), minkä jälkeen lisätään rikkihiiltä (10 ml). Sekoitetaan 10 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen kohdassa a) saatu liuos lisätään ja seosta sekoitetaan 45 minuuttia 0°C:ssa. Seos käsitellään ja puhdistamaton tuote kr omatografoidaan silikalla eluoimalla ^-heksaa - 40 7 4 9 6 6 nilla, sen jälkeen Ch^C^tlla ja lopuksi 2-prosenttise 11a eetterillä Ch^C^tssa. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkotuote syvänkeltaisena öljynä.
pmr (CDC13), a: 1,57 (d,3,J = 7); 1,66 (S,9); 3,49 (dd,l,J=2,5 ja 9) 4,86 (s,2); 5,36 (m,l); 5,67 (s,l,J=2,5) ja 6,9 (le v. s , 1) .
VALMISTUSESIMERKKI Z
(3S,4R.5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4- isopropyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Noudattaen valmistusesimerkin Y menetelmää, mutta käyttäen ek vi va lenttimäärä propaani-2-tio lia vaiheessa (b) t-butyyli-tiolin asemesta, jolloin saadaan otsikkotuote keltaisena öljynä, pmr (CDC13) a: 1,48 (d,6,J=7); 1,53 (d,3,J=7); 3,46 (dd,1,J=2,5 ja 9); 4,19 (m,l); 4,81 (s,2); 5,27 (m,l), 5,67 (d,1,3=2,5) ja 7,0 (lev.s,l).
VALMISTUSESIMERKKI Z2 (35,4R.5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioks ietyyli)-4-(3-allyylioksikarbonyyli-l-propyylitiokarbotioyylitio)-atsetidin-2-oni
Noudatetaan valmistusesimerkin Y menetelmää, mutta vaiheessa (b) t-butyylitioli korvataan ekvivalentimäärällä allyyli-3-merkaptobutyraattia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä.
pmr (CDC13) a: 15,3 (d,3,J=7); 2,10 (m,2) 2,53 (m,2); 3,47 (m,3), 4,62 (m,2); 4,85 (s,2), 5,2-5,5 (m,3); 5,68 (d,l,J=2,5); 5,8-6,2 (m,l) ja 7,1 (lev.s,l).
ESIMERKKI 31 A. i) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(l-trikloori-etoksikarbonyylioksi-etyyli)-'penem-3-karboksylaatti 74966 41 22 g (3S,4R,5R)-l-(2-metoksi-l-(2-metoksi-l,2-dioksoetyyli)-3-)(l-brikloari-etoksikarbonyylioksietyyli)-4-kloori-atsetidin-2-onia sekoitetaan 0 - 5°C:ssa CH2Cl2:ssa (40 ml) allyylioksi-oksalyyliklorid in (1,3 g) kanssa. Reaktioliuokseen lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (1,1 g) tipottain 5 ml:ssa CH2CI2 ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0 - 5°C:ssa, pestään kaksi kertaa 50 ml :11a vettä, kuivataan ja suodatetaan. Saatu liuos laimennetaan kloroformilla (50 ml), joka ei sisällä etanolia, ja seosta kuumennetaan refluksoiden yhdessä kalsiumkarbonaatin (0,5 g) kanssa, jolloin samalla lisätään 2 1/2 tunnin aikana liuos, joka sisältää 2 g trietyylifosfiit-tia 10 ml:ssa kloroformia. Refluksoidaan 18 tuntia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös kromato-grafoidaan s il ikagee li llä eluoimalla Ct^C^-heksaanilla ja sen jälkeen Ch^C^tlla. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkotuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
IR (CH2C12) v 1790, 1755 ja 1690 cm-1.
ii) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-trikloori-etoksikarbonyylietyyli)-penem-3-karboksylaatii
Noudatetaan osan A(i) menetelmää käyttämällä valmistusesi-merkissä Z saatua (3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oks ietyyli)-4-(isopropyylit io-karbot ioyylit io)-atset id in-2-onia, jolloin saadaan otsikkotuotetta, jonka sulamispiste kromatografiän ja eetteristä kiteyttämisen jälkeen on 60 -62°C. /a/2£206,l° (CHC13)
Analyysi: Lask.: c17H21N06C13S2: C,40,37; H,4,18; N,2,77;
Cl,21,03. Saatu C,40,42; H,3,85; N,2,72; Cl,21,05 iii) Allyyli (5R, 6S , 8R)-2-(3-allyylio ks ikarbonyy li-l-propyy lj-tio)-6-(l-trikloorietoks ikarbonyylioks ietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan A(i) menetelmää käyttämällä valmistusesimer-kissä Z2 saatua (3S,4R,5R)-3-(l-trikloorietoksikarbonyylioksi-etyyli)-4-(3-alkyylioksikarbonyyli-l-propyylitiokarbotioyyli_ 42 74966 tio )-atsetidin-2-onia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä.
IR (CH2C12) v 1790, 1760, 1735 ja 1695 cm-1; pmr (CDC13) 6: 1,53 (d,3,J=7), 2,05 (m,2); 2,48 (t,2,J=7), 3,00 (t,2,J=7); 3,89 (dd,l,J = l,5 ja 9); 4,5-4,8 (m,4); 4,76 (s,a); 5,1-5,5 (m,5); 5,65 (d,l,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,2).
B. (i) Allyyli (5R,6St8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-1rikloorietoksiklarbonyy-lioksietyy1i)-penem-3-karboksylaatin (0,5 g), sinkkipölyn (0,5 g), tetrahydrofuraanin (5 ml), veden (0,5 ml) ja etikka-hapon (0,5 ml) seosta sekoitetaan puoli tuntia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei jää jäljelle. Seos otetaan etyyliasetaatti-veteen, pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote eristetään preparatiivise11a ohut levykromatografia-silikageelilevyllä eluoimalla 5 % eetteri-metyleenikloridilla. Tuote saadaan vaaleankeltaisena öljynä; IR (CH2C12)v max 3450, 1790 ja 1690 cm-1.
pmr (CDC13)6 : 1,33 (d,3,J=7); 1,50 (s,9); 2,75 (lev.8,1); 3,73 (dd,1,J=1 ja 7,5); 4,22 (m,l); 4,70 (m,2); 5,1-5,5 (m,3), 5,58 (d,1,J=1) ja 5-8-6,2 (m,l).
(ii) Allyyli (5R,6S,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan B (i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)-2-isopropyylitio)-6-(1-trikloorietoksikarbo-nyylioksietyyli)-penem-3-karboksylaattia, jolloin saadaan otsikkotuotetta puhdistamattomassa muodossa. Käsittelyn ja eetteri-heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan tuote kuitumaisina valkoisina neulasina, sp. 70 - 71°C. pmr spektri (CDClj): 1,3-1,6 (m,9); 2,9 (lev.s,l); 3,75 (dd,1,J=8 ja 1,5); 4,3 (m,l); 4,75 (m,2); 5,2-5,6 (m,2); 74966 43 5,70 (d,l,J=l,5) ja 5,8-6,2 (m,l).
(iii) Allyyli (5Rt6St8R)-2-(3-allyylioksikarbonyyli-l-ppopyyli-tio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan B(i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)- 2-(3-allyy li oksikarbonyyl i-l-propyyl it io)-6-(l-triklo oriet ok sika rbonyylioksi-etyyli)-penem-3-karb ok sylaattia, jolloin tuote saadaan kromatograafisen puhdistamisen jälkeen vaaleankeltaisena öljynä, pmr (CDCl^Ö : 1,37 (d,3,J=7); 2,2 (m,2); 2,44 (lev.s,1)j 2,53 (t,2,J=7); 3,04 (t,2,J=7); 3,75 (dd,1,J=1,5 ja 8); 4,27 (m.l); 4,55-4,85 (m,4); 5,15-5,6 (m,4); 5,69 (d,l,J=l,5) ja 5,8-6,2 (m,2).
C. (i) Natrium (5R.6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti 0,07 g allyyli (5R,6S,8R)-2-(t-butyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaattia metyleenikloridissa (2 ml) ja 0,45 ml natrium-2-etyyliheksanoaatin 0,5M liuosta etyyliasetaatissa sekoitetaan typen alla. Saatuun liuokseen lisätään Pd (PPh3)4 (0,01 g) ja PPh-j (0,01 g) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei enää ole jäljellä (0,5 tuntia). Lisätään eetteriä (20 ml) ja tuote uutetaan kaksi kertaa 10 mlraan vettä. Yhdistetyt vesiuutteet uutetaan 10 ml : 11a etyyliasetaattia, käsitellään typpivirra11a liuenneiden orgaanisten liuottimien poistamiseksi ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsikkotuotetta vaaleankeltaisena jauheena. IR (nujoli) 1785 ja 1600 cm-*.
(ii) Natrium (5R,65,8R)-2-(isopropyylitio)-6-(1-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyli(5R,6S,8R)- 2-isopropyylitio)-6-(l-hydroksietyyli)- penem-3-ka rboksyla at t ia , jolloin saadaan otsikkotuotetta lyofilisoinnin jälkeen kerman värisenä hygroskooppisena jauheena. IR (nujoli) vmax 1780 ja 1610 cm-*.
44 7 4 9 6 6 (iii) Di-natrium (5R,6S,8R)-2-(3-karboksi-l-propyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyli (5R,6S,8R)-2-(3-allyylikarbonyyli-1-propyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaattia mutta kaksinkertainen määrä natrium-2-etyyliheksanoaattia. Lyofilisoinnin jälkeen otsikkotuote saadaan vaaleanruskeana jauheena, pmr (D2O) S : 1,30 (d,3, J=7); 1,92 (m,2); 2,17 (m,2); 2,91 (m,2); 3,90 (dd,1,J=1,5 ja 8); 4,25 (q,l,J=8) ja 5,68 (d,l,J=l,5).
(iv) Natrium (5R,6S,8R)-2-(bentsyylitio)-6-(l-hydroksi-etyyli)-penem-3-karboksylaatti
Noudatetaan osan C (i) menetelmää käyttämällä allyyH-(5R,6S,8R)-2-(bentsyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaattia, jolloin saadaan vaikeahko kiinteä aine.
IR (nujoi) V max 3450, 1770, 1600 cm"1 1H NMR (Όζ = dmso): 1,12 (d,3H,J=7Hz) 3,50 (d,2H,J=8Hz) 3,60 - 4,3 (m) 5,49 (br,s,lH) ja 7,34 (S, 5H)
Claims (1)
- 74966 45 Patenttivaatimus Menetelmä yleiskaavan I mukaisen 2-penem-yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi R1 - I S X—x x— z-p \T J—N \ o r3 jossa kaavassa R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu hydroksilla, karboksilla, aminolla tai näiden yhdistelmällä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aromaattinen karbosyklinen ryhmä, R3 on -COORg, jossa Rg on vety tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, Z on rikki tai happi, tunnettu siitä, että mooli yhdistettä, jolla on seuraava yleiskaava "us__1/ I (II) R3 jossa R^, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin karboksyyli-, hydroksi- tai aminoryhmät voivat olla suojatut, saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa trialkyylifosfaatti-yhdistettä lämpötilassa 20 - 80°C, edullisesti 40 - 60°C, jonka jälkeen mahdollinen suojaryhmä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/230,774 US4347183A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
US23077481 | 1981-02-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI820281L FI820281L (fi) | 1982-08-03 |
FI74966B FI74966B (fi) | 1987-12-31 |
FI74966C true FI74966C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=22866531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI820281A FI74966C (fi) | 1981-02-02 | 1982-01-28 | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4347183A (fi) |
EP (2) | EP0058317B1 (fi) |
JP (1) | JPS57146777A (fi) |
KR (1) | KR880001774B1 (fi) |
AT (1) | ATE21699T1 (fi) |
AU (1) | AU557691B2 (fi) |
DE (1) | DE3272792D1 (fi) |
DK (1) | DK160877C (fi) |
FI (1) | FI74966C (fi) |
HU (1) | HU189559B (fi) |
IE (1) | IE54214B1 (fi) |
IL (1) | IL64905A (fi) |
NO (1) | NO159795C (fi) |
NZ (1) | NZ199599A (fi) |
PH (1) | PH21195A (fi) |
PT (1) | PT74356B (fi) |
ZA (1) | ZA82567B (fi) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2483924A1 (fr) * | 1980-06-06 | 1981-12-11 | Sankyo Co | Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
GB2083462B (en) * | 1980-08-16 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | 2-thiopenem derivatives |
ES8305366A1 (es) * | 1981-07-08 | 1983-04-01 | Hoechst Uk Ltd | "procedimiento para la preparacion de derivados de penem". |
EP0185651A1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-06-25 | Hoechst Uk Limited | Intermediates for the production of antibacterial penem derivates |
US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
GR78890B (fi) * | 1982-07-08 | 1984-10-02 | Hoechst Uk Ltd | |
KR900006449B1 (ko) * | 1982-08-24 | 1990-08-31 | 상꾜 가부시끼가이샤 | 아제티디논 화합물의 제조방법 |
US4794109A (en) * | 1982-11-16 | 1988-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter |
EP0109044B1 (en) * | 1982-11-16 | 1986-10-15 | Schering Corporation | Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them |
ATE112778T1 (de) * | 1982-11-29 | 1994-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen. |
EP0115308A3 (en) * | 1983-01-25 | 1984-10-10 | Merck & Co. Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
US4725678A (en) * | 1983-06-10 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives |
US4595539A (en) * | 1983-06-10 | 1986-06-17 | Pfizer Inc. | Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates |
US4619783A (en) * | 1983-06-10 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of penem derivatives |
GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
EP0134301A1 (en) * | 1983-09-15 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
JPS60224672A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
AU577105B2 (en) * | 1985-04-02 | 1988-09-15 | T.P.O. :Pharmachim: | Acylaminic penicillin derivatives |
EP0208889A1 (en) * | 1985-06-10 | 1987-01-21 | Merck & Co. Inc. | 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids |
US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4782051A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids |
US5140030A (en) * | 1985-06-10 | 1992-08-18 | Merck | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
DE3688960D1 (de) * | 1985-09-11 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | Synthese von Beta-Lactamverbindungen. |
US5215997A (en) * | 1985-09-11 | 1993-06-01 | Ciba-Geigy Corporation | Synthesis of beta-lactam compounds |
DE3681255D1 (de) * | 1985-10-17 | 1991-10-10 | Pfizer | Verfahren fuer 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penemantibiotika. |
US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
GB9103034D0 (en) * | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Processes for preparing carbapenem derivatives |
US9120808B2 (en) | 2009-09-15 | 2015-09-01 | Nabriva Therapeutics Ag | Substituted clavulanic acid |
JP2016069346A (ja) * | 2014-09-30 | 2016-05-09 | 株式会社日本触媒 | チオール化合物 |
CN110062760A (zh) * | 2016-10-10 | 2019-07-26 | 约翰霍普金斯大学 | 抗d,d-转肽酶和l,d-转肽酶的抗细菌剂 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4293599A (en) * | 1974-10-29 | 1981-10-06 | Nippon Paint Co., Ltd. | Method of forming decorative relief pattern and pattern-forming device therefor |
US4172899A (en) * | 1975-12-09 | 1979-10-30 | Microlife Technics, Inc. | Preparation of creamed cottage cheese with a Streptococcus diacetilactis mutant |
US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
US4172895A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-30 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
EP0004132A1 (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-19 | Beecham Group Plc | Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents |
US4203902A (en) * | 1978-04-21 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4217453A (en) * | 1978-07-24 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
JPS5559193A (en) * | 1978-09-20 | 1980-05-02 | Glaxo Group Ltd | Bblactam compound |
US4206219A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
US4314942A (en) * | 1979-01-10 | 1982-02-09 | Schering Corporation | Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds |
IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
NO155548C (no) * | 1979-02-10 | 1987-04-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger. |
GB2042508B (en) * | 1979-02-14 | 1983-02-23 | Beecham Group Ltd | 3-alkoxy-penem derivatives |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
DK389080A (da) * | 1979-09-13 | 1981-03-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser eller farmaceutisk accepable salte deraf |
DE3169939D1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-05-23 | Schering Corp | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
JPS579784A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-19 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
-
1981
- 1981-02-02 US US06/230,774 patent/US4347183A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-28 NO NO820264A patent/NO159795C/no unknown
- 1982-01-28 ZA ZA82567A patent/ZA82567B/xx unknown
- 1982-01-28 EP EP82100585A patent/EP0058317B1/en not_active Expired
- 1982-01-28 FI FI820281A patent/FI74966C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 AU AU79917/82A patent/AU557691B2/en not_active Ceased
- 1982-01-28 AT AT82100585T patent/ATE21699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 EP EP85101420A patent/EP0162193A1/en not_active Withdrawn
- 1982-01-28 NZ NZ199599A patent/NZ199599A/en unknown
- 1982-01-28 DK DK038982A patent/DK160877C/da active
- 1982-01-28 DE DE8282100585T patent/DE3272792D1/de not_active Expired
- 1982-01-29 PT PT74356A patent/PT74356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 KR KR8200375A patent/KR880001774B1/ko active
- 1982-01-29 IE IE211/82A patent/IE54214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 JP JP57013192A patent/JPS57146777A/ja active Pending
- 1982-02-01 IL IL8264905A patent/IL64905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 HU HU82296A patent/HU189559B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 PH PH26819A patent/PH21195A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA82567B (en) | 1983-01-26 |
AU557691B2 (en) | 1987-01-08 |
KR830009107A (ko) | 1983-12-17 |
KR880001774B1 (ko) | 1988-09-15 |
EP0162193A1 (en) | 1985-11-27 |
PH21195A (en) | 1987-08-19 |
HU189559B (en) | 1986-07-28 |
NO820264L (no) | 1982-08-03 |
IL64905A (en) | 1986-04-29 |
JPS57146777A (en) | 1982-09-10 |
EP0058317A1 (en) | 1982-08-25 |
NZ199599A (en) | 1985-11-08 |
FI820281L (fi) | 1982-08-03 |
DK160877C (da) | 1991-10-14 |
EP0058317B1 (en) | 1986-08-27 |
US4347183A (en) | 1982-08-31 |
PT74356A (en) | 1982-02-01 |
PT74356B (en) | 1984-05-30 |
DK38982A (da) | 1982-08-03 |
NO159795C (no) | 1989-02-08 |
DK160877B (da) | 1991-04-29 |
AU7991782A (en) | 1982-08-12 |
FI74966B (fi) | 1987-12-31 |
NO159795B (no) | 1988-10-31 |
IL64905A0 (en) | 1982-04-30 |
ATE21699T1 (de) | 1986-09-15 |
IE54214B1 (en) | 1989-07-19 |
DE3272792D1 (en) | 1986-10-02 |
IE820211L (en) | 1982-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI74966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
JPH0329789B2 (fi) | ||
FI83521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer. | |
CS214690B2 (en) | Method of making the 2-penem compounds | |
US4639441A (en) | 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use | |
US4323569A (en) | β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation | |
US4395418A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives | |
FI76091B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. | |
IE57576B1 (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
FI77867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
FI94252B (fi) | Menetelmä peneemien valmistamiseksi | |
IT8322230A1 (it) | Carbapenem-derivati fluoroalchilati | |
EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
FI81584B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
CA1197841A (en) | 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia- 1-aza[3,2,0]-hept-2-ene derivatives | |
FI80702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror. | |
JPH045037B2 (fi) | ||
FR2541279A1 (fr) | Derives de l'acide 1-aza-7-oxo-bicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylique | |
EP0574784A1 (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |