HU189559B - Process for preparing 2-penem compounds - Google Patents
Process for preparing 2-penem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189559B HU189559B HU82296A HU29682A HU189559B HU 189559 B HU189559 B HU 189559B HU 82296 A HU82296 A HU 82296A HU 29682 A HU29682 A HU 29682A HU 189559 B HU189559 B HU 189559B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, carboxy, amino Chemical group 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- LEAYAOPFGDFLBQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl) dihydrogen phosphite Chemical class OP(O)OC1=CC=CC=C1O LEAYAOPFGDFLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMARFHNASGBJGU-SDMSXHDGSA-N (5R)-3-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)C=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O XMARFHNASGBJGU-SDMSXHDGSA-N 0.000 description 1
- OBLHWGCICIZCIB-MPKXYMLHSA-N (5R)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCCO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 OBLHWGCICIZCIB-MPKXYMLHSA-N 0.000 description 1
- YBINYRHMLIKMIB-DETABIAJSA-N (5R)-6-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbothioic S-acid Chemical compound OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(S2)C)C(=S)O)C1=O YBINYRHMLIKMIB-DETABIAJSA-N 0.000 description 1
- UBWFARHXJNZZOD-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN2C(=O)C[C@H]21 UBWFARHXJNZZOD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXNYOQWULBBQR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-oxoazetidin-1-yl)ethyl 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound ClC(COC(=O)OC(C)N1C(CC1Cl)=O)(Cl)Cl JBXNYOQWULBBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCEJTKKMQRQJSV-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(N(C1)CC)=O Chemical compound C(C)C1C(N(C1)CC)=O PCEJTKKMQRQJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N ethanedithioic acid Chemical compound CC(S)=S ZEUUVJSRINKECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000008617 food flavour solvent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZJNLWZNACTLX-UHFFFAOYSA-N trityl N,N'-diacetylcarbamimidothioate Chemical compound C(C)(=O)NC(SC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=NC(C)=O RGZJNLWZNACTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/22—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 2-penémvegyületek - a képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxi-, amino- és/vagy
6-10 szénatomos aromás karbociklusos csoporttal szubsztituált;
Rj jelentése —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és
Z jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására.
Egyes olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése kénatom, és amelyekről valamennyi O- és N-védőcsoportot eltávolították, antibakteriális szerekként ajánlottak, és az előállításukra szolgáló eljárással együtt közzétették például a 13 662 és 3960 sz. európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben.
A 3960 sz. nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt eljárás lényege, hogy egy (A) általános képletű vegyületet - amely képletben
Ra jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrűszénatomhoz, valamilyen éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkapto-csoport;
ZA jelentése kénatom vagy oxigénatom;
R? jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrűszénatomhoz, vagy valamilyen éterezett merkaptocsoport;
R/ a karbonilcsoporttal valamilyen védett karboxilcsoportot képez, például alliloxi-csoport;
és Eo jelentése valamilyen reakcióképes észterezett hidroxil-csoport, például klóratom - valamilyen foszfin-vegyülettel, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkil)-foszfinnal vagy valamilyen triaril-foszfinnal, vagy valamilyen foszfittal, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkil)-foszfittal valamilyen (B) általános képletű foszforanilidén-származékká - amely képletben
E, jelentése valamilyen triaril- vagy tri(kevés· szénatomos alkil)-foszforanílidén-csoport - vagy valamilyen (C) általános képletű foszfono-származékká - amely képletben
E2 jelentése például valamilyen dialkil-foszfonocsoport - reagáltatunk. A (D) képletű ilid-származékon át - amely képletben
E+ jelentése valamilyen foszfonio-csoport, amely háromszorosan, vagy valamilyen foszfono-csopor, amely kétszeresen észteresítve van valamilyen kationnal - gyűrűzárás megy végbe.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítására különböző módszereket írnak le. Egy ilyen módszer lényege, hogy egy (E) általános képletű vegyületet reagáltatnak egy OHC—C(=O)—RA általános képletű glioxalil-vegyülettel vagy valamilyen alkalmas származékával. A közlemény javasolja az (E) általános képletű intermedier-vegyületek előállítását valamilyen (F) általános képletű vegyüle* amely képletben
Rx jelentése például alliloxi-karbonilcsoporf szolvolizise útján.
így legalább öt lépés szükséges a kívánt vegyületeknek az (F) általános képletű intermedierből való előállításához: minden egyes lépésnél szükséges a 5 tennék elkülönítése és tisztítása a következő lépésbe való átvitel előtt, a teljes műveletsor befejezéséhez egy hétnél több szükséges, és olyan végterméket eredményez, amely vegyületek keveréke, és a kívánt vegyület tiszta formában való kinyerése bizonyos 10 kromatográfiás tisztításokat igényel.
Hasonló, számos műveleti lépést igénylő eljárásokat írnak le az előbb említett 13 662 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és a Journal of the American Chemical Society 100, (26), 8214 (1978) közleményben is.
A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy II általános képletű vegyületet - amely képletben Rt, R2, R3 és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos, és 2 j bármelyik jelenlévő karboxi-, hidroxil- és aminocsoport védve lehet - reagáltatunk egy háromértékű szerves foszforvegyülettel, majd bármely jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sztereoizomerjeivé szétválasztjuk, ;5 gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észterévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban használható alkalmas háromértékü szerves foszforvegyületek cik3Q likus és/vagy aciklikus trialkil-foszfitok. triarilfoszfitok és vegyes alkil-aril-foszfitok vagy foszforamidok. Az előnyös szerves foszforvegyület valamilyen trialkil-foszfit, és a legelőnyösebb trietilfoszfit.
35 Alkalmas aril- és vegyes aril-alkil-foszfitokra példaként trifenil-foszfit; katechol-foszfitok, például az (e) általános képletű vegyületek - amely képletben
Rc jelentése alkilcsoport, például metil-, etil40 csoport, vagy arilcsoport, például fenilcsoport - és katechol dimer foszfitok, például (f) általános képletű vegyületek említhetők.
Alkalmas ciklikus trialkil-foszfit például a (g) képletű vegyület.
Alkalmas foszfor-amid valamely (h) általános képletű vegyület - amely képletben
Rn és Rf jelentése egymástól függetlenül alkil-, például metil-, etil-csoport és aril-, például fenilcsoport.
5Q All általános képletű vegyület előnyösen olyan, amely egy III általános képletű vegyület - amely képletben
R„ R2 és Z jelentése az előbb a II általános képletnél megadottakkal azonos - és egy IV általá5S nos képletű sav - amely képletben
R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos valamilyen reakcióképes származékának, előnyösen valamilyen halogenidjének, például kloridjának vagy bromidjának valamilyen inért oldószerben valamilyen tercier szerves bázis, előnyösen valamilyen 60 tercier amin jelenlétében végzett reagáltatásával állítunk elő.
Az előbbi reakcióban hidrogén-halogenid keletkezik a sav-halogenid reakciójakor és bomlásakor.
189 559
Savra érzékeny köztitermékek és végtermékek bomlásának (ami például akkor fordulhat elő, ha egy III általános képletű vegyületnek egy kívánt 1 általános képletű vegyületté való átalakítását a köztitermékek elkülönítése nélkül egy edényben végezzük) elkerülése céljából ajánlatos az 1 általános képletű vegyület előállításának megfelelő szakaszában valamilyen savmegkötöszert, például valamilyen alkáliföldfém-hidrogén-karbonátot vagy előnyösen valamilyen alkáliföldfém-karbonátot hozzáadni. A savmegkötőszer előnyösen már benne van a III általános képletű vegyület és a sav-halogenid reakcióelegyében.
Az itt N-védőcsoportként említett amino-védőcsoportok, O-védőcsoportokként említett hidroxilvédöcsoportok és S-védöcsoportok, valamint előállításuk és eltávolításuk módszerei a szakterületen jól ismertek,
A találmány szerinti eljárásban az I általános képletben az R2 meghatározásánál említett aminoszubsztituens védésére használható előnyös Nvédőcsoportok például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-. benzhidriloxi-karbonil- vagy előnyösen az alliloxi-karbonil- vagy 2-kIór-allil-csoportok.
A találmány szerinti eljárásban használható előnyös O- és S-védőcsoportok például a következők:
2,2,2-triklör-etoxi-karbonil-, 1,1,1 -triklór-2-metiI2-propoxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, alliioxi-karbonil- vagy 2-kIór-alliI-csoport; a legelőnyösebb a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport.
Alkalmas karboxil-védőcsoportok például az erre a célra szokásosan használt aralkil-csoportok, így a benzil- vagy p-nitro-benzil- és allil-csoportok, amelyek a szakterületen ismert módszerekkel, például az aralkil-csoportok esetében hidrogénezéssel és az allil-tipusú csoportok esetében például az alább leirt Mc Combie-módszerrel, könnyen eltávolíthatók. Alkalmas „allil-tipusú” csoportok az R6 csoport esetében (ahol karboxil-védöcsoport szerepét töltik be) olyan allil-szerkezetü csoportok, mint például az allil-, halogén-allil-, metil-allil- és krotil-csoport. Az előnyös allil-tipusú csoport klórallilcsoport, legelőnyösebb a 2-klór-alliIcsoport.
A II általános képletű vegyületnek és a 111 általános képletű azetidinonnak is a sav-halogeniddel végzett reakcióját rendszerint inért oldószerben hajtjuk végre. „Inért oldószeren” értünk bármely olyan szerves vagy szervetlen oldószert, amelyben a kiindulási vegyület és a reagensek oldhatók, és amely az eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem lép reakcióba, úgy hogy minimális mellékreakciók mennek csak végbe. Eljárásunk során használható inért oldószerek: aromás szénhidrogének (például benzol, toluol és hasonlók), alifás éterek (például dietil-éter, dipropil-éter), gyűrűs éterek (például dioxán, tetrahidrofurán) és előnyösen halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform.
Általában olyan inért oldószerek előnyösek (például halogénezett szénhidrogének), amelyeknek az oldási jellemzőit előbb tárgyaltuk, és forráspontjuk a 40 °C-tól 80 ’C-ig terjedő tartományba esik, úgy hogy amikor a felhasznált II általános képletű vegyületeket állítjuk elő az itt megadott eljárással, akkor ugyanaz az oldószer használható mind a II általános képletű vegyület előállításánál mind ennek egy háromértékű szerves foszforvegyülettel való reagáltatásához, és ez a fontos művelet előnyösen egy edényben hajtható végre a II általános képletű vegyületek elkülönítésének szükségessége nélkül.
A találmány szerinti eljárás gyakorlatában rendszerint a II általános képletű imino-vegyületet reagáltatjuk valamilyen inért oldószerben két mólekvivalens trialkil-foszfittal (általában trietil-foszfittal) és rendesen a trialkil-foszfit valamilyen inért oldószerrel készült oldatát adjuk egy II általános képletű vegyidet valamilyen inért oldószerrel készített oldatához; a reakcióelegy hőmérsékletét 20’C-tól 80’C-ig, általában 40’C-tól 60’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományon belül tartjuk rendszerint
6-tól 24 óráig terjedő időszak alatt.
Jobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű N- és O-védett vegyületet, ha a trialkil-foszfit oldatot 2-3 óra alatt adjuk hozzá a II általános képletű vegyület oldatához. Legjobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű vegyületet akkor is, ha a reakció t 40 °C-tól 60 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Amikor a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy nincs már jelen II általános képletű imidointerrredier, a kívánt terméket (azaz az I általános képletű vegyületet) elkülönítjük, és szokásos módszerekkel tisztítjuk, általában kromatográfiával, majd kristályosítással.
Általában egy II általános képletű vegyület előállítása előnyösen egy III általános képletű azetidinon-származéknak valamilyen (előbbiekben megadott) inért oldószerben, általában 5 ’C-tól 25 ’Cig, előnyösen 10 ’C-tól 15 ’C-ig terjedő hőfoktartományban, általában valamilyen IV általános képletű sav valamilyen sav-halogenid-származékának és valamilyen tercier-amin ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkáliföldfém-karbonát, előnyösen kalcium-karbonát olyan mennyiségének jelenlétében végzett reagáltatásával történik, ami legalább ekvi noláris (és előnyösen az ekvimolárisnál több) a 117 általános képletű azetidínon-származékkal.
E'járásunkban bármely tercier amin (például trietil-amin) használható, előnyös a diizopropil-etilamii.
A III általános képletű azetidinon-származék Nacilezésének kivitelezésénél általában körülbelül
1,2 mól tercier-amint és 1,2 mól IV általános képletű savból levezethető származékot és nagyfeleslegű (pé dául 10 mól) kalcium-karbonátot használunk egy mól III általános képletű azetidinonra számítva, és a IV általános képletű azetidinon-származék és íz oldószer moláris aránya 1 : 10.
Tgy előnyös megvalósításban sav-halogenidként all 1-oxi-oxalil-kloridot vagy előnyösen (klór-alliloxi)-oxalil-kloridot, tercier-aminként diizopropiletil-amint és alkáliföldfém-karbonátként kalciumkarbonátot használunk.
A III általános képletű azetidinon-származék Nacilezését vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük nyomon, amíg már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ennél a pontnál a II általános képletű imido-intermediert tartalmazó reakcióelegyből sí űréssel eltávolítjuk a savmegkötőszert, és a meg3
-3189 559.
szűrt oldatból vízzel mosva eltávolítjuk a reakció során keletkezett tercier-amin sót, utána megszárítjuk, és további inért oldószerrel hígítjuk a trialkilfoszfáttal való reagáltatás előtt. Más módszer szerint a reakcióelegyet további inért oldószerrel közvetlenül annyira hígíthatjuk, hogy a III általános képletű kiindulási azetidinon-származék (és így a II általános képletű imido-intermedier) oldószerhez viszonyított aránya körülbelül 1 : 50.
Az I általános képletű vegyületek több kiralitási centrummal rendelkeznek, és a találmány szerinti eljárás, a kiindulási vegyület konfigurációjától függően vagy speciális konfigurációjú királis vegyületeket vagy izomerelegyeket eredményez.
Az I általános képletű vegyületek racém elegyekként keletkeznek, például egy 5R, 6S, 8R vegyület enantiomerével (tükörkép), azaz egy 5S, 6R, 8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletkezik, ha a II általános képletű kiindulási anyag racém elegy. A két enantiomer szokásos módszerekkel, például optikailag aktív sóformák, például optikailag aktív aminovegyületekkel, így (- )-brucinnal vagy ( + )és (-)-efedrinnel alkotott sók frakcionált kristályosításával szétválasztható.
Hasonló módon a vegyületek tiszta enantiomer formáikban keletkeznek, ha a szintézis során optikailag aktív II általános képletű kiindulási anyagokat használunk.
A találmány egyik előnyös megvalósítása olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás - amely képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport; és Z kénatomot jelent
Az előbbi vegyületek előnyös konfigurációja olyan, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok abszolút sztereokémiája R, illetve S. Az 5- és 6-helyzetü szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom így egymáshoz képest íransz-helyzetű. A 8-helyzetű szénatom sztereokémiája R vagy S az R2 szubsztituens természetétől függően. Az olyan vegyületek sztereokémiája például 8R, amelyekben R4 jelentése metil-csoport. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítása így olyan (G) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek konfigurációja 5R, 6S, 8R-el jellemezhető, és amelyek képletében R'2 jelentése metil- vagy etil-csoport.
Eljárásunk előnyös megvalósítása az [A] reakcióvázlattal szemléltethető.
A jelen találmány szerint ezt az előnyös eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az A' képletű és 3S, 4R, 5R konfigurációjú azetidinonhoz-amely olyan II általános képletű vegyület, amelyben
R, jelentése (k) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése triklór-etoxi-karbonil (az A' képletben „TCE”-vel jelzett) O-védőcsoport - kloroformos oldatban - amelyhez az A' képletű azetidinonhoz képest moláris feleslegű kalcium-karbonátot adtunk - 10 °C-on az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens alliloxi-oxalil-kloridot (azaz olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése alliloxi-karbonilcsoport) adunk, majd ezt követően az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens diizopropil-etilamint diklór-metánban. A fölös kalcium-karbonátot 15 perc reakcióidő után kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, és annyi kloroformot adunk hozzá, hogy 50 : I legyen a kloroform aránya a kiindulási vegyülethez képest. A C' képletű imidointermedier kloroformos oldatát visszafolyató hütő alatt forrásig melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt hozzáadjuk 2 ekvivalens trietil-foszfit kloroformmal készített oldatát. További 18 óra forralás után a kívánt Γ képletű vegyületet, azaz az (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxtj-etil]-2etiltio-peném-3-karbonsav-allil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással elkülönítjük, és dietiléter/hexán elegyből kristályosítjuk.
A fenti terméket azután bakteriálisán hatásos vegyületté alakítjuk a 8-helyzetű O-védőcsoport (azaz a triklór-etoxi-karbonilcsoport) ismert eljárásokkal, például cink/ecetsavval való eltávolításával és 3-helyzetü karboxilcsoport allil-védőcsoportjának lehasitásával. Az allilcsoportot legelőnyösebben McCombie-nek a 0 013 663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásával távolitjuk el. A McCombie-féle hasítási eljárás valamilyen alkalmas aprotikus oldószert, például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy diklórmetánt alkalmaz kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal, vagy 2-etil-hexánsavat és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin elegyét katalizátorként; a kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoát a megfelelő sót szolgáltatja, míg 2-etil-hexánsav használata a szabad savat eredményezi, azaz az 5R,6S,8R-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-etiltio-2-peném-karbonsav-nátrium- vagy -kálium-sót vagy az ennek megfelelő szabad savat.
A McCombie-féle védőcsoport eltávolítási módszer különösen alkalmas a találmány szerinti érzékeny béta-laktám-karboxilátok esetében.
Az előbbi eljárást követve és (5R,6S,8R)-6-[l(triklór-etoxi-karbonil)-etil]-2-metiltio-2-peném-3karbonsav-allil-észtert reagáltatva (5R,6S,8R)-6(1 -hidroxi-etil)-2-metiltio-2-peném-3-karbonsavnátriumsót vagy a megfelelő szabad savat állítunk elő.
Az előbb említett védőcsoport eltávolítási eljárás használható a találmány körébe tartozó más vegyületek sóinak és a megfelelő szabad savaknak az előállításánál.
Az olyan I általános képletű vegyületek - amely képletben
R6 jelentése metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észtercsoport - előállíthatók közvetlenül vagy a megfelelő alkálifém-sónak a megfelelő halogeniddel, valamilyen oldószerben, például dimetilformamidban való reagáltatásával. Előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot is adunk a reakcióelegyhez.
A találmányunk szerinti eljárás az előbb leírtak szerint javítást jelent a szakterületen eddig említett módszerekhez képest az imido-vegyületek I általános képletű vegyületekké való átalakítása szempontjából. Eljárásunk szerint egy II általános képletű imido-vegyület l általános képletű vegyületté való átalakítása egyszeri műveletben végrehajtha-41
189 559 tó: hasonlóan az azetidinon-vegyületek átalakítása az imido-intermedierré is egyszeri lépésben elvégezhető. Találmányunk előnyös megvalósításaiban egy azetidinonnak a kívánt végtermékké való átalakítása, ebben a két lépésben, egy reakcióedényben végrehajtható, és egy napnál hamarabb teljesen végbemegy. Megjegyzendő még az is, hogy eljárásunk nem igényel olyan (D) általános képletű intermediert, mint a szakterületen eddig tárgyalt eljárások.
A jelen találmány eljárása szerinti ciklizáció vélhetőleg egy karbén-mechanizmuson át megy végbe, ami a II általános képletű imido-vegyületből egy háromértékü szerves foszforvegyülettel való reakcióra keletkező átmeneti karbenoid- vagy karbénszármazékot feltételezi; például találmányunk előbb leírt előnyös megvalósításában a karbenoid és karbén a (Γ), illetve (K') képletekkel ábrázolható.
Az eljárásunkhoz szükséges II és III általános képletű vegyűletek vagy ismert vegyűletek, vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatok. így olyan III általános képletű azetidinon-származékokat, amelyeket részletesebben az előállításoknál és példáknál és a találmány előnyös eljárásfajtáinak tárgyalásánál írunk le, 13 662 és 3960 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben írnak le. Más azetidinon és imido kiindulási vegyületek is ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával előállítható vegyűletek jellemző képviselői a következők :
(5R.6S.KR )-6-( 1-hidroxi-etil)-2-izopropiltio-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R.6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil-2-(3-karboxi-propiltio)-2-peném-3-karbonsavdinátriumsó.
(5R,6S.8R)-2-(terc-butiltio)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-káliumsó, (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R.6S.8R)-2-butoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R)-2-propoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8 R )-2-(2-amino-etoxi)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav, (5R,6S,8 R )-6-( 1 -hidroxi-etiI)-2-metoxi-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R,2’S)-2-(2’-amino-2’-karboxi-etiltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-piridinium- vagy -nátrium-só, (5R,6S,8R)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-(2-karboxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-dinátriumsó, (5R,6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil)-2-(2-hidroxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, és az előbb megadott I általános képlettel ábrázolható különböző olyan vegyűletek, amelyeket a 0 013 662 és 0 035 188 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseinkben tárgyalunk.
Bizonyos I általános képletű vegyűletek antibakteriális hatást fejtenek ki. Az antibakteriális hatású vegyűletek azok az előbb említett általános képletű vegyűletek, amelyek képletében ha R, csoport valamilyen O-védőcsoportot tartalmaz, és/vagy R2 csoport valamilyen O-védőcsoportot vágj N-védőcsoportot tartalmaz, akkor R3 jelentése olyan —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, vagy valamilyen metabolizálható észtercsoport; és ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
A találmány szerinti előbb említett antibakteriálisan hatásos vegyűletek mind gram-pozitív szervezetek, így Staphylococcus epidermis és Bacillus subtdis, mind gram-negatív szervezetek, így E. coli és Salmonella ellen hatásosak.
A találmány szerint előállított antibakteriálisan hatásos vegyűletek adagolása a kezelt állatfaj életkorától és súlyától, a beadás módjától és a megelőzendő vagy elhárítandó bakteriális fertőzés típusától és súlyosságától függ. A beadandó tipikus napi dózis 5-200 mg/kg tartományba esik, előnyösen 20-80 mg/kg.
Szájon át való beadásra az antibakteriálisan hatásos vegyűletek tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában készíthetők el. Hasonlóképp állat takarmánnyal is keverhetők. Alkalmazhatók helyileg is hidrofil és hidrofób kenőcsök formájában, vagy olyan öblítőszerek formájában, amelyek lehelnek vizes, nem-vizes vagy emulziós típusúak, vagy krémek formájában.
Alkalmazhatók folyékony formában oldatokként. szuszpenziókként és fülészeti és szemészeti használatra szolgáló hasonló szerekként, és beadhatók parenteralisan is intramuszkuláris injekcióban.
A következő „előállítások” és példák a jelen tálaim íny szerinti eljárást és új vegyületeket szemléltetik Az „előállítások” és példák szövegében az „NMR” rövidítés a magmágneses rezonanciaspektrum adatait, a „forgatás” a vegyűletek alkalmas oldószerben mért optikai forgatóképességét, az „MS” rövidítés a tömegspektrum adatokat, az „UV rövidítés az ultraibolya spektrum adatait és az „ R rövidítés az infravörös spektrum adatait jelenti. A kromatografálást szilikagélen végezzük, ha a szövegben másképp nem jelezzük.
A) előállítás A llil-oxalil-klorid
11,6 g allil-alkoholt adunk cseppenként keverés közben 25,4 g oxalil-klorid 50 ml vízmentes dietiléterrel készített, és 0 °C-ra hűtött oldatához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 10-12 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána éjszakán át keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, így lóg alliloxi-oxalil-kloridot kapunk színtelen folyadékként. Forráspont: 68-70 °C/44 mmtlg.
-5D9 559
B) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etoxi-tiokarboniltio)-3-[l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil J-azetidin-2-on ml szén-diszulfidot adunk cseppenként 50 ml etanol és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez, és az elegyet 10 percig keverjük, majd utána cseppenként hozzáadjuk 4,1 g (3S,4R,5R)-l-(2metoxi-l,2-dioxo-etil)-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-4-klór-azetidin-2-on etanolos oldatához. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt jelzi, hogy kiindulási vegyület már nincs jelen (körülbelül 4 óra), után etil-acetáttal hígítjuk; az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljúk 30% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a cím szerinti vegyület.
IR = 5,65 μ.
NMR: δ 5,5 ppm (1H, d, J = 2 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8 és 2 cps).
7. példa (5R,6S,8R)-2-Etiltio-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-2-peném-3-karbonsav-allil~észter
0,628 g (3S,4R,5R)-4-(etiltio-tiokarboniltio)-3[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on ml diklór-metánnal készített és 10 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot majd 0,263 g (1,2 ekv.) alliloxi-oxalil-kloridot adunk. Utána 5 perc alatt hozzáadjuk 0,32 ml (1,2 ekv.) diizopropil-etil-amin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, közben a reakcióelegy hőmérsékletét 10-15 °C közötti tartományban tartjuk. Miután a vékonyréteg-kromatogram kiindulási anyagot már nem mutat ki (15 perc, 15 °C-on) az elegyet etanolmentes kloroformmal választótölcsérbe mossuk át. Az oldatot kétszer mossuk jeges vízzel, szűréssel eltávolítjuk a fölös kalcium-karbonátot, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és egy lOOml-es 3-nyakú lombikba töltjük át. Az oldat térfogatát kloroformmal körülbelül 50ml-re egészítjük ki, és visszafolyató hűtő alatt melegítve 3 óra alatt beadagoljuk 0,6 ml (2 ekv.) trietil-foszfit 20 ml. kloroformmal készített oldatát. Az elegyet további 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel elulálva kromatografáljuk. A hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepárolva 0,420 g (58% kitermelés) lényegében a cím szerinti vegyületet tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből végzett kristályosítással tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet kristályos formában. Kitermelés: 330 mg (az elméleti 46%-a).
2. példa (5R.6S,8R)-2-Etoxi-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil]-2-peném-karbonsav~allil~észter
0,52 g alliloxi-oxalil-kloridot adunk keverés közben 1,3 g (3S,4R,5R)-4-(etoxi-tiokarboniltio)-3-[l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 10 ml diklór-metánnal készült és 1,0 g kalcium-karbonátot tartalmazó hideg oldatához. A reakcióelegyhez olyan ütemben adagoljuk 0,62 ml diizopropil-etilamin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10-15 C között maradjon. Az oldatot 15 perc múlva kétszer mossuk hideg telített nátrium-klorid oldattal, szűrjük, szárítjuk, áttöltjük egy 3-nyakú lombikba, és diklór-metánnal 45 ml-re hígítjuk. Az oldatot visszafolyató hütő alatt forraljuk, közben 3,6 óra alatt hozzáadagoljuk 1,3 ml trietil-foszfit 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 17 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 30 g szilikagélen kromatografáljúk, és 35% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk, így 0,300 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 84—85 °C.
[a]D = + 167’ (kloroform).
IR.: 5,60; 5,75 μ.
NMR (CDC13): δ 5,55 ppm (d, 1H, J = 1,5 cps);
4,22 ppm (q, 2H).
MS: M+ 474.
C) előállítás (3S,4R,5R)-4-(Metoxi-tiokarbonilti(>)-3-/ l-í triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett metanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Olvadáspont: 97-99’C.
IR.: 5,65 μ.
NMR: δ 4,2ppm (3H, s);
5,47 ppm (1H, d, J = 2,5 cps);
3,4 ppm (1H, q, J - 7; 2,5 cps).
D) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Propoxi-tiokarboniltio)-3-[ 7(triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett propánok használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,65 μ.
NMR: δ 5,45 ppm (1H, d, J = 2,0 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8; 2,0cps).
4,57 ppm (2H, t, J = 6cps).
189 559
E) előállítás (3S,4R.5R)-4-( Butoxi-tiokarboniltio )-3-(1-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etil ]-azetidin-2-on
A B) előállítás szerinti eljárást követve, de etanol helyett butanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,65 μ.
NMR: δ 5,47 ppm (1H, d, J = 2,5 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8; 2,5 cps),
4,61 ppm (2H, t, J = 7 cps).
F) előállítás (3S.4R.5R ) -4-( 2-( Alliloxi-karbonil-amino)-etoxitiokarboniltio)-3-f l-( triklőr-etoxi-karboniloxi)etil ]-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett N-(alliloxi-karbonil)-amino-etanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: 5,44 ppm (1H, d, J = 2,4cps),
3,38 ppm (1H, q, J = 6,6 ; 2,4 cps).
[a]D= + 114° (kloroform).
G) előállítás (3S,4R,5R,2'S)-4-[2-( Alliloxi-karbonil )-2-( alliloxi-karbonil-amino)-etiltio-tiokarboniltio ]-3-[ 1(triklőr-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on
14,76 g bisz(N-alliloxi-karbonil)-D-cisztinbiszallil-észter 150 ml metanollal készült és 15 g cinkport tartalmazó oldatát 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben olyan ütemben adunk hozzá 10,4 ml tömény sósavoldatot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0-6 °C között maradjon. A sav beadagolása után a reakcióelegyet még további 2 percig keverjük, 200 ml jeges vízbe öntjük, szűrjük, és a szürlet szerves rétegét vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajat 140 ml etanolban oldjuk, 60,5 ml In nátriumhidroxid oldattal, majd 30 ml szén-diszulfiddal elegyítjük, és a kapott oldatot keverés közben -15°C-on cseppenként hozzáadjuk 19 g (3H,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 100 ml etanollal készült oldatához úgy, hogy az adagolás végén a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 1 °C legyen. Körülbelül 45 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, és amikor a vékonyréteg-kromatogram a kiindulási anyag elfogyását jelzi, a reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntve, 400 ml etil-acetáttal extrahálva feldolgozzuk, az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott viszkózus sárga folyadékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezzük, a cím szerinti vegyületet narancssárga üvegszerű anyagként kapjuk.
IR: 5,6; 5,7; 5,8 μ.
[a]D = +139° (kloroform).
NMR (CDClj): 1,5 (d, 3H, J = 6cps);
3,42 (dd, 1H, J = 2; 7 cps);
5,65 (d, 1H, J = 2cps).
H) előállítás
N-CiKlohexil-O-etil-N-{(3S,4R,5R) -3-(1-( triklóretoxi karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-tiokarbamát
0,6 g diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g nátriumetanolát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Utána az oldatot lehűtjük, és hozzáadjuk 1 g (3S,4R,5R)-4acetcxi-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd utána 1 órán át hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át rajta, végül az, oldószert eldesztilláljuk. A maradék olaj kromatografálásával kapjuk a cím szerinti vegyületet.
I) előállítás
N-CiUohexil-S-etil-N-{(3S,4R,5R)-3-[ {-(triklőretoxi-karboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-ditiokarbamát
0,6 g diciklohexil-karbodiimid 6 ml tetrahidrofuránna’ készült oldatát 0,25 g nátrium-etántioláttal melegítjük. Az oldatot 30 percig keverjük, és utána 1 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on tetrahidrofurános oldatával elegyítjük. Az oldatot 3 órát keverjük, utána 1 órán át vízmentes hidrogén-szulfid gázt buborékokat ank át a reakcióelegyen, és végül az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olaj szilikagélen végzett kromatografálásával jutunk a cím szerinti vegyülethez.
J) előállítás
N, N'-Diacetil-N'-{(3S,4R,5R)-3-[l-( triklőretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on-4-ill-tiokarbamid
O, 75 g nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült, és 1,2 g N,N'-diacetil-S-tritil-izotiokarbamidot tartalmazó szuszpenzióját nitrogéngáz alatt 2 órát keverjük, utána 1,0 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont adunk hozzá. További 1 órát keverjük, és utána a reakcióelegyet jeges 0,1 n sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával különítjük el.
K) előállítás
N-Acetil-S-(( 3S,4R,5R)-3-[ l-( triklőr-etoxikarboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-ditiokarbamát
0,2 g acetamid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt 0,07 g nátrium-hidriddel keverjük 55 °C-on 1 órán át. Az oldatot utána szobahőmérsékletre hűtjük, és 0,5 ml szén-diszulfidot adunk hozzá, majd 15 perc múlva 1,0 g (3S,4R 5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi-karbonil7
189 559 cióelegyet utána vízzel mossuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
oxi)-etil]-azetidin-2-ont. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és utána jeges vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
L) előállítás (3S,4R,5R)-4-[ 2-{[ 2-(Alliloxi-karbonil-amino)etiltio ]-tiokarboni!j-etil]-3-{ l-( triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(karboxi-metil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 10 ml etilacetáttal készített, és 0,5 g 2-(alliloxi-karbonilamino)-etántiolt tartalmazó oldatát lehűtjük 0 ’Cra, és 0,6 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 24 órát hagyjuk állni, és utána szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradék olajat 20 ml toluolban oldjuk, amely
1,2 g Lawesson-reagenst [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditio-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] tartalmaz Az oldatot 3 órát melegítjük, majd szilikagéler végzett kromatografálással különítjük el a cím szerinti vegyületet.
M) előállítás (3S,4R,5R)~4-( 0)-Tioacetoxi-3-[ I-( triklóreloxi-karboniloxi ) -etil]-a:etidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 1,4 g Lawesson reagens 20 ml toluollal készült oldatát 3 órán át 110 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet utána bepá roljuk, és szilikagélen kromatografálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
N) előállítás (3S,4R,5R)-4-Hidroperoxi-3-[ l-( triklör-etoxikarboniloxi ) -etil J-azetidin-2-on
0,3 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat és 0,7 ír 1 4 n nátrium-hidroxid oldat elegyét adjuk csepperként 1 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etox karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 20 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
O) előállítás (3S,4R,5R)~4-( Etoxi-tiokarboniloxi) -3-[l-( tri klór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 0,6 g tiokarbonil-diimidazol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0,4 g dimetil-szulfiddal reagáltatjuk 3 órán át, és utána 0,5 ml etanollal további 3 órán át. A reak8
P) előállítás (3S,4R.5R)-4-( Etiltio-tiokarboniloxi) -3-[l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on, 0,4 ml szén-diszulfid és 0,6 g etil-jodid 10 ml benzollal készült oldatához keverés közben 0,2 ml dimetil-szulfidot és 0,4 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órát kevertetjük, és cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
Q) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etil-amino-tiokarboniloxi)-3-[ l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etilj-azetidin-2-on és 0,6 g tiokarbonil-diimidazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 0,4 g dimetil-szulfiddal elegyítjük, és 3 óra keverés után 0,15 g etil-amint adunk hozzá, majd további 3 órát keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
R) előállítás ( 3S,4R,5R)-4-( Etil-amino-tiokarbonil-metil) -3[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(karboxi-metil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etiI]-azetidin-2-on és 0,15 g etilamin 10 ml etil-acetáttal készített oldatát 0’C-ra hűtjük, és 0,6 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on hagyjuk állni, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml toluolban oldjuk, amely 1,2 g Lawessonreagenst tartalmaz. Az oldatot 3 órát melegítjük, majd ezt követően a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
Sj előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etoxi-tiokarbonil-metil)-3-[ 1(triklör-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-(etoxi-karbonil-metil)-3-[l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidinon-2-on és
1,2 g Lawesson-reagens 20 ml toluollal készített oldatát 3 órán át melegítjük, majd szilikagélen végzett kromatografálással jutunk a cím szerinti vegyülethez.
189 559
Τ) előállítás f 3S,4R,5R)-4-( Metil-tiokarbonil-metil)-3-[ 1(triklór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(Acetil-metil)-3-[ 1 -(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 1,2 g Lawesson-reagens 20 ml toluollal készített oldatát 3 órát melegítjük, majd szilikagélen végzett kromatografálással a cím szerinti vegyülethez jutunk.
U) előállítás ( 3 S,4 R ,5 R) -4-[ 2- {[2-(A lliloxi-karbonil-amino ) etiltio }-tiokarboml)-etil]-3-[ I-( triklór-etoxikarboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on (3S,4R,5R)-4-(Karboxi-etil)-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk az L) előállításnál leírt reakciósorozat szerint, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
V) előállítás (3S.4R.5R) -4-[ 2- ( Etil-amino-tiokarbonil)-etil]3-( l-f triklór-etoxi-karboniloxi)-etil J-azetidin-2on (3S,4R,5R)-4-(Karboxi-etil)-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk az R) előállításnál leírt reakciósorozat szerint, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
W) előállítás (3S,4R,5R)-4-[2-( Etil-tiokarbonil) -etil ]-3-f l(trik lór-etoxi-karboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on (3S,4R,5R)-4-(2-Propionil-etil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk a T) előállításnál leírtak szerint Lawesson-reagenssel, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
X) előállítás ( 3S,4R,5R)-4-Tioacetiltio-3-[ I-( triklór-etoxikarboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on, 0,3 g ditioecetsav és 0,25 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml etanollal készített oldatát 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extrák tumot csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
3. példa:
( 5R,6S,8R)-2-Metoxi-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etil]-2-peném-3-karbonsav-allil-észter
A C) előállítás szerint kapott vegyületet a 2. példában leírt eljárás szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így színtelen kristályos anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
R: 5,56 μ.
NMR: 8 5,62 ppm (1H, d, J= 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 7; 1,8 cps); 4,02 ppm (3H, s).
MS: M± 459, 461.
4. példa:
(5 R,6S,8R)-2-Propoxi-6-[ I-( triklór-etoxi-karboriloxi) -etil]-2-peném-3-karbonsav-allil-észter
A D) előállítás szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Olvadáspont: 81-82’C.
IR: 5,58 μ.
NMR: 8 5,58 ppm (1H, d, J= 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 8; 1,8 cps);
4,1 ppm (2H, t, J = 7cps).
MS: M± 487, 489.
5. példa:
(5R,6S,8R)-2-Butoxi-6-[ l-(triklör-etoxi-karbot iloxi) -etil]-2-peném-3-karbonsav-aHil~észter
Az E) előállítás szerinti vegyületet a 2. példa eljárása szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,58 μ.
NMR: 5,6 ppm (1H, d, J = 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 8; 1,8 cps);
4,2 ppm (2H, t, J = 7 cps).
MS: M* 501, 503.
6. példa:
, 5R,6S,8R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil-amino)eioxi]-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-2peném-3-karbonsav-allil-észter
Az F) előállítás szerinti vegyületet a 2. példa eljárása szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos szilárd anyagként.
Olvadáspont: 71-76’C.
[<i]D = + 59’ (kloroform).
NMR: 5,59 ppm (1H, d, J = 1,8 cps);
3,88 ppm (1H, q, J = 8,8; 1,8 cps).
MS: M* 572, 574.
7. példa:
( 5R,6S,8R,2'S)-2~[ 2'-( Alliloxi-karbonil-amino) 2'-(alliloxi-karbonil) -etiltio ]-6-[ l-( triklór-etoxil arboniloxi)-etil]-2-peném-3-karbonsav-allil~ észter
24,7 g (3S,4R,5R,2'S)-4-[2'-(alliloxi-karbonil)2'-(alliloxi-karbonil-amino)-etiltio-tiokarboniltio]3-[ I -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 200 ml diklór-metánnal készített, és 25 g kalciumkarbonátot tartalmazó oldatát lehűtjük 5 ’C-ra, és
7,29 g alliloxi-oxalil-klorid 30 ml diklór-metánnal
189 559 készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet élénken kevertetjük, miközben hozzáadjuk 8,42 ml diizopropil-etil-amin 30 ml diklór-tnetánnal készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 7 ’C alatt maradjon. Az elegyet további 10 percig keveijük, és utána élénk keverés közben 100 ml jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet megszűrjük, és a szűrlet szerves rétegét 100 ml jeges vízzel mossuk, jeges fürdőben nátrium-szulfáton szárítjuk, és etanolmentes kloroformmal 1500 mire hígítjuk egy 2 literes 3-nyakú lombikban. A felhígított oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben 3 1/2 óra alatt fecskendővel hozzáadjuk
16,7 ml trietil-foszfit 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át forraljuk nitrogéngázban, visszafolyató hűtő alatt, utána csökkentett nyomáson bepároljúk. A maradék olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezve 21,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
[a]D= + 111,6° (kloroform).
I. R. (nujol): 5,58; 5,70; 5,80 u.
NMR (CDClj): 1,55 (d, 3H, J = 7cps),
3,45 (d, 2H, J = 5cps),
3,90 (dd, 1H, J = 2cps),
5,65 (d, 1H, J = 2cps),
8. példa:
( 5R,6S,8R)~2-Etoxi-6-( l-hidroxi-etil)-2~peném~ 3-karbonsav-nátriumsó
0,2 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etilj-2-peném-3-karbonsav-allÍl-észter 2 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 1 ml ecetsav elegyével készített oldatát lehűtjük - 20 ’C-ra, és 2,5 órát kevertetjük 0,2 g cinkporral. Utána az oldatot megszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, nátriüm-klorid oldattal és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 0,132 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2peném-3-karbonsav-allil-észtert kapunk olajként, amelyet 1 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 30 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, 30 mg trifenil-foszfinnal és 0,8 ml 0,5 mólos 2-etilhexánsav-nátriumsóval keverjük. A reakcióelegyet 20 perc múlva 5 x 2 ml hideg vízzel extraháljuk, és a vizes extraktumot liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
NMR: S(D2O) 5,6 ppm (1H, d, J = 1,8 cps),
4,22 ppm (2H, q, J = 6 cps),
3,85 ppm (1H, q, J = 6; 1,8 cps).
9. példa:
A) (3S,4R,5R)-4-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltiotiokarboniltio]-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]azetidin-2-on.
6,5 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-pencillánsav-metíl-észtert oldunk 100 ml diklór-metánban, és lehűtjük -20’C-ra. Hozzáadunk 34,5 mmól klórt tartalmazó szén-tetrakloridós klóroldatot, és 30 percig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet bepároljuk. Hozzáadunk 25 ml szén-tetrakloridot, és az oldatot újból bepároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és az oldatot -70’C-on addig ozonizáljuk, amíg mélykék szín keletkezik. Hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfidot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk.
A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és
- 20 ’C-on hozzáadjuk a következőképp előállított tiokarbonát oldatot: 8,8 g (60 mól) 3-merkaptopropionsav-allil-észtert oldunk 100 ml etanolban, és lehűtjük - 20 ’C-ra. Hozzáadunk 45 ml 1,0 mólos vizes kálium-hidroxid oldatot, majd utána 10 ml szén-diszulfidot. A reakcióelegyet 30 percig
- 20 ’C-on keverjük. A diklór-metános oldatot hozzáadjuk az előbbi klór-laktám oldathoz. A reakcióelegyet - 20 ’C-on 45 percig keverjük, és utána vizet és dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő dietil-éter tartalmú diklórmetánt használunk. A hasonló frakciókat egyesítjük, bepárolva 3,8 g híg sárga olajat kapunk.
Protonmágneses rezonanciaspektrum adatok (CDClj). 1,53 (d, J = 7, Hz, 2H); 2,82 (m, 2H), 3,46 (dd, J-2,5 és 8 Hz, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,64 (d, J = 6Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,1-5,5 (m, 3H); 5,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 5,6-6,2 (m, IH) és 6,8 (br, s, 1H, D2O-ra cserélve).
B) (5R,6S,8R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltio]6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3karbonsav-allil-észter.
35,5 gA) pontban előállított terméket feloldunk 100 m, diklór-metánban, lehűtjük 0-5 ’C-ra, és hozzáadunk 12,4 g alliloxi-oxalil-kloridot. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 10,8 g diizopropil-etil-amint. Az elegyet 10-20 percig keverjük Ő-5 ’C-on, utána jéghideg 1 n kénsavoldattal elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget őzzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Megszűrjük, és a szűrletet 350 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk. A kapott oldatot nitrogéngáz alatt visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyhez 3 óra alatt hozzáadunk 23 g trietil-foszfitot, utána bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklór-metán/hexán eleggyel, majd diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Termékként sárga olajat kapunk. Kitermelés: 16,0 g.
I. R. (maximumok diklór-metánban): 1795, 1755, 1730, 1695 cm*1.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,37 (d, J = 7Hz, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 4,77 (dd, J = 8 és 2 Hz,lH); 4,4-4,7 (m, 4H); 4,64 (:, 2H); 4,9-5,4 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,54 (d, J~2H, 1H) és 5,6-6,1 (m, 2H).
C) (5R,6S,8 R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltio]6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-allilészter.
1,6 g B) pont szerint előállított terméket keverés közben 0-5 ’C-on feloldunk 15 ml tetrahidrofurán,
-101
189 559
1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében. Hozzáadunk 2,0 g cinkport, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegé roma togram azt jelzi, hogy kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szerves oldószereket egyesítjük, és alaposan átmossuk 10%-os vizes borkősav oldattal, vízzel és vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva finom fehér, tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont; 95-96’C.
IR (diklór-metán) maximumok: 3500, 1790, 1725 és 1695 cm *.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1J: 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,86 (d, J = 7 Hz, 1H, D2O-ra cserélve); 2,75 (m, 2H); 3,20 (m, 2H);
3,73 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H);4,24 (m, 1H); 4,55-4,8 (m, 4H); 5,1-5,6 (m,4H); 5,67 (d, J = 2Hz, lH)és
5,7-6,15 (m, 2H).
ö) (5R,6S,8R)-6-( l-Hidroxi-etil)-2-(2-karboxietiltio)-peném-3-karbonsav-dinátriumsó.
6,4 g C) pontban előállított terméket feloldunk 190 ml diklór-metánban és 5,32 g 2-etil-hexánsavnátriumsó 190 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk hozzá. Utána hozzáadjuk 0,46 g trifenil-foszfin és 0,45 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyét. Keverjük 1,5 órát és centrifugáljuk. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. így 6,2 g halványbama port kapunk.
[ajf*= + 153,7° (víz).
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (D2O): 1,36 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,93 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H); 4,28 (m, IH) és
5.71 (d, J=2Hz, 1H).
10. példa:
A ) (3S,4R,5R)-4-(2-Hidroxi-etiltio-tiokarboniltio)-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin2-on.
g (5R,6S,8R)-2,2-dimetiI-6-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-penám-3-karbonsavmetil-észtert feloldunk 0-5 °C-on 150 ml diklór-metánban, hozzáadunk 7,36 ml szulfuril-kloridot, és I órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés közben feleslegben lévő vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A két folyadék fázist elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és - 78 °C-on addig reagáltatjuk ózonnal, amíg kék színeződés jelentkezik, ekkor 5 ml dimetil-szulfidot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 10 ml β-merkapto-etanol és 6 g kálium-hidroxid 200 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatának 0 ’C-on való elegyítésével és 28 ml szén-diszulfiddal való reagáltatásával készített hideg tritiokarbonát oldathoz. A klór-laktám és a tritiokarbonát oldat elegyét 0 ’C-on 45 percig reagáltatjuk, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal kezdjük, amelyhez fokozatosan 30%-ig növekvő mennyiségben dietil-étert adunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A terméket halványsárga olajként kapjuk.
Kitermelés: 8,1 g.
I.R. (diklór-metán): 3550, 1770, 1750cm'1.
B) .3S,4R,5R)-4-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio -tíokarboniltio]-3-[l -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on.
7,07 g A) pontban előállított terméket feloldunk 50 ml diklór-metán, 1,43 ml piridin, 2,64 g tercbutil-dimetil-szilil-klorid és 0,1 g imidazol elegyében. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklórmetán és hexán elegyével majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat után a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajként kapjuk.
Kitermelés: 8,4g.
I.R.: 3400, 1770 és 1750 cm-1.
C) (5R,6S,8R)-2-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karbaniloxi)-etil]-peném3-karbonsav-allil-észter.
A 8,4 g B) pont szerinti terméket feloldjuk 50 ml diklór-metán és 2,69 g alliloxi-oxalil-klorid elegyében, és 0-5 ’C-on keverjük, közben cseppenként hozzáadjuk 2,32 g diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután további 30 percig keverjük 0-5 ’C-on, majd vízzel, híg sósavoldattal és híg nátríum-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, hozzáadunk 1,0 g kalcium-karbonátot és 3 óra alatt 5 g trietil-foszfitot. Az oldatot további 18 órár át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán/hexán eleggyel, diklór-metánnal és végül 1 % dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal elulálva. A vekonyréteg-kromatográfiás meghatározás alapján a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepárlás után a cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 0,10 (s, 6); 0,92 (s, 9); 1,54 (d, 3, J = 7); 3,07 (t, 2); 3,84 (m, 3); 4,76 (m, 2); 4,79 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,64 (d, 1, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).
£>) (5R,6S,8R)-2-(2-Hidroxi-etiltio)-6-(l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter.
4,46 g C) pont szerinti terméket feloldunk 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében. Az oldatot 18 órát keverjük szobahőmérsékleten
2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet keverés közben diklór-metán és víz kétfázisú elegyébe öntjük. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk.
II
-111
189 559
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter : diklór-metán elegyet használva. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk.
Kitermelés: 2,9 g.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 1,49 (d, 3, J = 7); 2,17(m, 1, csere D2O-ra); 3,12 (m, Z); 3,70-4,0 (m, 3); 4,72 (m, 2); 4,76 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,67 (d, 2, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).
E) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-allil-észter.
1,4 g D) pontban előállított terméket oldunk
1,5 ml ecetsav, 1,5 ml víz és· 15 ml tetrahidrofurán elegyében. Hozzáadunk 1,25 g cinkport, és az elegyet 0-5 °C-on keverjük. A reakciót vékenyrétegkromatográfiával követjük nyomon, amíg a kiindulási anyag lényegében mind átalakul (körülbelül 1 óra). Utána megszűrjük, a szilárd maradékot etil-acetáttal, a szűrletet pedig telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/diklór-metán elegyből kristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűs kristályokként kapjuk.
Kitermelés: 0,5 g.
Olvadáspont: 83-85 ’C.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,37 (d, e, J = 7); 2,5-2,7 (η, Z, csere D2O-val); 3,14 (m, 2); 3,73 (dd, 1, J = 8,25); 3,84 (q, 2, J = 7); 4,23 (m, 1); 4,76 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,67 (d, 1, J = 2,5) és 5,8-6,25 (m, 1).
F) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-nátriumsó.
0,200 g E) pont szerinti terméket oldunk 4 ml diklór-metánban, és 0,105 g 2-etil-hexánsav-nátriumsót oldunk 2 ml etil-acetátban, majd a két oldatot elegyítjük. A kapott oldathoz 14 mg trifenilfoszfátot és 14 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. A reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3 * 10 ml vízzel extraháljuk.
A vizes extraktumból nitrogéngáz átfúvatásával eltávolítjuk a szerves oldószerek maradványait, szűrjük, és a vizes oldatot liofizáljuk, így a cím szerinti vegyületet halványbarna porként kapjuk.
Kitermelés: 190 mg.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (D2O):
1,24 (d, 3, J = 7); 3,0 (m, 2); 3,77 (t, 2, J = 7); 3,63 (dd, 1, J = 6,2); 4,15 (m, 1) és 5,60 (d, j, J = 2).
Y) előállítás
A ) (3S,4R, 5R)-4-Klór-1 -(2-metoxi-1,2-dioxoetil)-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboníloxi)-etil]-azetidin2-on.
5,0 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karbonil· oxi)-etil]-penicillánsav-metil-észter 50 ml diklór metánnal készült oldatát 0-5 °C-on 6,2 g szulfuril kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 0-5 ’C-on 15 percig és utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben jéghideg nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük. Mikor a széndioxid fejlődés megszűnik, az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, keverés közben - 70 ’C-ra hűtjük, és ózont vezetünk bele addig, míg a reakcióelegy állandó mélykék színűre változik. A fölösleges ózont erős nitrogénárammal eltávolítjuk, utána 5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
B) (3S,4R,5R)-4-(terc-butiltio-tiokarboniltio)3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on.
Tiokarbonát oldatot készítünk 0 ’C-on ismert módon 43 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid oldat, 4 g 1,1-dimetil-etántiol 70 ml etanollal készített oldatának és 10 ml szén-diszulfidnak a reagáltatásával. A reakcióelegyet 10 percig 0-5 ’C-on keverjük, utána hozzáadjuk az A) pontban készített oldatot, és az elegyet 0 ’C-on 45 percig keverjük. Az elegyet feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen diklór-metán/hexán eleggyel, utána diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk sötétsárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,57 (d, 3, J = 7); 1,66 (s, 9); 3,49 (dd, 1, J = 2,5 és 9); 4,86 (s, 2); 5,36 (m, 1); 5,67 (s, 1, J = 2,5) és
6,9 (br, s, 1).
Z) előállítás ( 3S,4R,5R) -4-( Izopropiltio-tiokarboniltio) -3[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on.
ÁzY) előállítás szerinti eljárást követve, de a fi) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 2-propántiolt használva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,48 (d, 6, J = 7); 1,53 (d, 3, J = 7); 3,46 (dd, 1, 3 = 2,5 és 9); 4,19 (m, 1); 4,81 (s, 2); 5,27 (m, 1);
5,67 (d, 1, J = 2,5)és 7,0 (br, s, 1).
Z2) előállítás (3S,4R,5R )-4-[ 3- (alliloxi-karbonil) -propiltiotiokarboniltio]-3-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)etil ]-azetidin-2-on txzY) előállítás szerinti eljárást követve, de a B) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 3-merkapto-vajsav-allil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,53 (d, 3, J = 7); 2,10(m, 2); 2,53 (m, 2); 3,47 (m, 3); 4,62 (m, 2); 4,85 (s, 2); 5,2-5,5 (m, 3); 5,68 (d, 1, J = 2,5); 5,8-6,2 (m, 1) és 7,1 (br, s, 1).
-121
189 559
II. példa:
A)
i) (5R,6S,8R)-2-(terc-Butiltio)-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter.
g (3S,4R,5R)-4-[(terc-butiltio)-tiokarboniltio]-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2ont 0 5 °C-on 40 ml diklór-metánban 1,3 g alliloxioxalil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,1 gdiizopropil-etil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 0 5 °C-on 15 percig keverjük, majd 2 χ 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük.
A kapott oldatot 50 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk, és 0.5 g kalcium-karbonáttal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 2,5 óra alatt hozzáadjuk 2 g trietil-foszfit 10 ml klofrommal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órát forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán, hexán eleggyel majd diklór-metánnal eluálva. A tiszta frakciókat egyesítve bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
I.R. (diklór-metán): v 1790, 1755 és 1690cm1.
ii) (5R,6S,8R)-2-IzopropiItio-6-(l-(triklör-etoxikarboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter.
Az A(i) pont szerinti eljárást követve a Z) előállításban kapott (3S,4R,5R)-4-(izopropiltio-tiokarboniltio )-3-( l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]azetidin-2-on felhasználásával, kromatografálás és dietil-éterböl történő kristályosítás után tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 60-62 °C.
[α]/,6= + 206,Γ (kloroform).
Az analízis eredménye a C17H21NO6C13S2 öszszegképletre:
számított:
C% 40.37; H% 4,18; N% 2,77; Cl% 21,03; mért:
C% 40,42; H% 3,85; N% 2,72; Cl% 21,05.
iii) (5R,6S,8R)-2-[(3-Alliloxi-karbonil)-lpropiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]peném-3-karbonsav-allil-észter.
Az A(i) pont szerinti eljárást követve a Z2) pont szerinti (3S,4R,5R)-4-[3-(alliloxi-karbonil)-lpropiltio-tiokarboniltio]-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on felhasználásával kapjuk a cím szerinti terméket halványsárga olajként.
IR (diklór-metán) v: 1790, 1760, 1735 és 1695 cm '.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): δ 1,53 (d, 3, J = 7); 2,05 (m, 2); 2,48 (t, 2, J = 7); 3,00 (t, 2, J = 7); 3,89 (dd, 1, J = 1,5 és 9); 4,5-4,8 (m, 4);
4,76 (s, a); 5,1-5,5 (m, 5); 5,65 (d, 1, J = 2,5) és
5,7-6,2 (m, 2).
B)
i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hldroxi-etil)peném-3-karbonsav-allil-észter.
0,5 g (5R,6S,8R)-2-terc-butiltio-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter, 0,5 cinkpor, 5 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 0,5 ml ecetsav elegyét 0-5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten még addig keverjük, amíg kiindulási anyag nem marad. A reakcióelegyet etilacetát és víz hozzáadásával dolgozzuk fel, nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton különítjük el, eluálószerként 5% dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket halványsárga olajként kapjuk.
IR (diklórmetán); vma, 3450, 1790 és 1690 cm '.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3): δ 1,33 (d, 3, J-7); 1,50 (s, 9); 2,75 (br, s, 1); 3,73 (dd, 1,J = 1 és 7,5); 4,22 (m, 1); 4,70 (m, 2); 5,1-5,5 (m, 3); 5,58 (d, 1, J= 1) és 5,8-6,2 (m, 1), (ii) (5R,6S,8R)-6-(Hidroxi-etií)-2-(izopropiltiop< ném-3-karbonsav-allil-észter.
A B(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)2-izopropiltio-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etíl]peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti vegyületet nyers formában, amelyből feldolgozás és dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után fehér, szálas, tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 70-71 °C.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,3-1,6 (m, 9); 2,9 (br, s, 1); 3,75 (dd, 1, J = 8 és 1,5); 4,3 (m, 1); 4,75 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,70 (d, 1, J= 1,5) és 5,8-6,2 (m, 1).
(iii) (5R,6S.8R)-2-(3-(Alliloxi-karbonil)-lp opiltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-peném-3-karbonsavallsl-észter.
Λ B(i) pont eljárását követve (5R,6S,8R)-2-[3(a llioxi-karbonil)-1 -propil tio]-6-( 1 -(triklór-etoxik; irboniloxÍ)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti terméket krcmatográfiás tisztítás után halványsárga olajkér t.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): δ 1,37 (d, 3, J = 7); 2,2 (m, 2); 2,44 (br, s, 1); 2,53 (t, 2, J = 7); 3,04 (t, 2, J = 7); 3,75 (dd, 1, J = l ,5 és 8); 4,27 (m, 1); 4,55-4,85 (m, 4); 5,15-5,6 (m, 4);
5,60 (d, 1, J= 1,5) és 5,8-6,2 (m, 2).
C) (i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hidroxi-etil)peném-3-karbonsav-nátriumsó.
07 g (5R,6S,8R)-2-(terc-butiltio)-6-(l-hidroxietiI)-peném-3-karbonsav-alIil-észter 2 ml diklórmetánnal készített oldatát nitrogéngáz alatt keverjük 0,45 ml 0,5 mólos etil-acetátos 2-etil-hexánsavnátiiumsó-oldattal. A kapott oldathoz 0,01 g tetrakisz;trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,01 g trifenilfoszfint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten add g keverjük, amíg nem marad kiindulási anyag (0,5 óra). Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, és a terméket 2 x 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nitrogénárammal eltávolítjuk a vizes fázisból az oldott szerves oldószereket, és liofilizálás után a cím szerinti terméket kapjuk halványsárga porként.
IP (nujol): 1785 és 1600 cm1.
(i<) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-izopropiltio-pe iém-3-karbonsav-nátriumsó.
A C(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)6-(l -hidroxi-etil)-2-izopropiltio-peném-3-karbon13
-131
189 559 sav-allil-észter felhasználásával liofilizálás után a cím szerinti terméket krémszínű higroszkópos porként kapjuk.
IR (nujol): vraai 1780 és 1610cm-1. 5 (iii) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-(3-karboxipropiltio)-peném-3-kaTbonsav-dinátriumsó.
A C(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)6-(l-hidroxi-etil)-2-[3-(alliloxi-karbonil)-propiltiojpeném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával, 10 de kétszeres mennyiségű 2-etil-hexánsav-nátriumsót alkalmazva liofilizálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama porként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (D2O) δ:
1,30 (d, 3, J = 7); 1,92 (m, 2); 2,17 (m, 2); 2,92 (m, 15 2);3,90(dd, 1, J= 1,5 és 8); 4,25 (q, 1, J = 8)és 5,68 (d, 1,J=1,5).
Az előző példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet.
(5R,6S,8R)-2-(benzil-tio)-6-(hidroxi-etil)- 20 peném-3-karbonsav-káliumsó; fehéres szilárd anyag,
IR-spektruma (nujolban) vmax 3450, 1770, 1600 cm - 1.
Ή—NMR-spektrum (d6 DMSO); δ (ppm) 25
1,12 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,6-4,3 (m), 5,49 (br, s, 1H), 7,34 (s, 5H).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok 3c1. Eljárás az I általános képletű 2-peném-vegyületek - a képletbenR, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; 36R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxi-, amino- és/vagy6-10 szénatomos aromás karbociklusos csoporttal szubsztituált;Rj jelentése —COOR6 általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport ésZ kén- vagy oxigénatom - és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik, valamint sztereoizomerjeik előállítására azzal jellemezve, hogy II általános képletű vegyületet - R„ R2, R3 és Z a fenti jelentésű, de adott esetben a jelenlévő hidroxil-, karboxi- vagy aminocsoport védett - háromértékü szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, majd a jelentévö védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sztereoizomerjeire szétválasztjuk, gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy R6 helyen 2-5 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó származékává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy háromértékű szerves foszforvegyűletként ciklusos és/vagy aciklusos trialkilfoszfitot, triarilfoszfitot, vegyes alkilaril-foszfitot, vegyes alkilarilfoszforamidot, előnyösen trietilfoszfitot használunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva két mólegyenérték trialkilfoszfitot használunk, és a reakciót 20-80 ’C-on, előnyösen 40-60 ’C-on végezzük.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S,8R)-6(l-hidroxi-etil)-2-(metil- vagy etil-tio)-peném-3karbonsav nátrium- vagy káliumsójának előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő II általános képletű vegyületet reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/230,774 US4347183A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189559B true HU189559B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=22866531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU82296A HU189559B (en) | 1981-02-02 | 1982-02-01 | Process for preparing 2-penem compounds |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4347183A (hu) |
EP (2) | EP0162193A1 (hu) |
JP (1) | JPS57146777A (hu) |
KR (1) | KR880001774B1 (hu) |
AT (1) | ATE21699T1 (hu) |
AU (1) | AU557691B2 (hu) |
DE (1) | DE3272792D1 (hu) |
DK (1) | DK160877C (hu) |
FI (1) | FI74966C (hu) |
HU (1) | HU189559B (hu) |
IE (1) | IE54214B1 (hu) |
IL (1) | IL64905A (hu) |
NO (1) | NO159795C (hu) |
NZ (1) | NZ199599A (hu) |
PH (1) | PH21195A (hu) |
PT (1) | PT74356B (hu) |
ZA (1) | ZA82567B (hu) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4395418A (en) * | 1980-06-06 | 1983-07-26 | Sankyo Company Limited | Penem-3-carboxylic acid derivatives |
GB2083462B (en) * | 1980-08-16 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | 2-thiopenem derivatives |
ES513672A0 (es) * | 1981-07-08 | 1983-04-01 | Hoechst Uk Ltd | "procedimiento para la preparacion de derivados de penem". |
EP0185651A1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-06-25 | Hoechst Uk Limited | Intermediates for the production of antibacterial penem derivates |
US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
KR900007181B1 (ko) * | 1982-07-08 | 1990-09-29 | 훽스트 유케이 리미티드 | 펜엠 유도체의 제조방법 |
KR900006449B1 (ko) * | 1982-08-24 | 1990-08-31 | 상꾜 가부시끼가이샤 | 아제티디논 화합물의 제조방법 |
DE3366926D1 (en) * | 1982-11-16 | 1986-11-20 | Schering Corp | Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them |
US4794109A (en) * | 1982-11-16 | 1988-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter |
ATE112778T1 (de) * | 1982-11-29 | 1994-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen. |
EP0115308A3 (en) * | 1983-01-25 | 1984-10-10 | Merck & Co. Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
US4595539A (en) * | 1983-06-10 | 1986-06-17 | Pfizer Inc. | Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates |
US4725678A (en) * | 1983-06-10 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives |
US4619783A (en) * | 1983-06-10 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of penem derivatives |
GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
EP0134301A1 (en) * | 1983-09-15 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
JPS60224672A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
AU577105B2 (en) * | 1985-04-02 | 1988-09-15 | T.P.O. :Pharmachim: | Acylaminic penicillin derivatives |
US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4782051A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids |
US5140030A (en) * | 1985-06-10 | 1992-08-18 | Merck | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
EP0208889A1 (en) * | 1985-06-10 | 1987-01-21 | Merck & Co. Inc. | 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids |
US5215997A (en) * | 1985-09-11 | 1993-06-01 | Ciba-Geigy Corporation | Synthesis of beta-lactam compounds |
EP0215739B1 (de) * | 1985-09-11 | 1993-09-01 | Ciba-Geigy Ag | Synthese von Beta-Lactamverbindungen |
EP0223397B1 (en) * | 1985-10-17 | 1991-09-04 | Pfizer Inc. | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
GB9103034D0 (en) * | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Processes for preparing carbapenem derivatives |
EP2477993B1 (de) | 2009-09-15 | 2015-06-24 | Nabriva Therapeutics AG | Substituierte clavulansäure |
JP2016069346A (ja) * | 2014-09-30 | 2016-05-09 | 株式会社日本触媒 | チオール化合物 |
EP3523309B1 (en) * | 2016-10-10 | 2024-04-17 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4293599A (en) * | 1974-10-29 | 1981-10-06 | Nippon Paint Co., Ltd. | Method of forming decorative relief pattern and pattern-forming device therefor |
US4172899A (en) * | 1975-12-09 | 1979-10-30 | Microlife Technics, Inc. | Preparation of creamed cottage cheese with a Streptococcus diacetilactis mutant |
US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
US4172895A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-30 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
EP0004132A1 (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-19 | Beecham Group Plc | Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents |
US4203902A (en) * | 1978-04-21 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4217453A (en) * | 1978-07-24 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
US4206219A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
US4314942A (en) * | 1979-01-10 | 1982-02-09 | Schering Corporation | Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds |
IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
NO155548C (no) * | 1979-02-10 | 1987-04-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger. |
GB2042508B (en) * | 1979-02-14 | 1983-02-23 | Beecham Group Ltd | 3-alkoxy-penem derivatives |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
DK389080A (da) * | 1979-09-13 | 1981-03-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser eller farmaceutisk accepable salte deraf |
DE3169939D1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-05-23 | Schering Corp | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
JPS579784A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-19 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
-
1981
- 1981-02-02 US US06/230,774 patent/US4347183A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-28 DK DK038982A patent/DK160877C/da active
- 1982-01-28 AU AU79917/82A patent/AU557691B2/en not_active Ceased
- 1982-01-28 ZA ZA82567A patent/ZA82567B/xx unknown
- 1982-01-28 EP EP85101420A patent/EP0162193A1/en not_active Withdrawn
- 1982-01-28 NZ NZ199599A patent/NZ199599A/en unknown
- 1982-01-28 NO NO820264A patent/NO159795C/no unknown
- 1982-01-28 DE DE8282100585T patent/DE3272792D1/de not_active Expired
- 1982-01-28 FI FI820281A patent/FI74966C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 EP EP82100585A patent/EP0058317B1/en not_active Expired
- 1982-01-28 AT AT82100585T patent/ATE21699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 JP JP57013192A patent/JPS57146777A/ja active Pending
- 1982-01-29 PT PT74356A patent/PT74356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 IE IE211/82A patent/IE54214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 KR KR8200375A patent/KR880001774B1/ko active
- 1982-02-01 HU HU82296A patent/HU189559B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 IL IL8264905A patent/IL64905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 PH PH26819A patent/PH21195A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO820264L (no) | 1982-08-03 |
FI74966C (fi) | 1988-04-11 |
NO159795C (no) | 1989-02-08 |
PH21195A (en) | 1987-08-19 |
EP0058317B1 (en) | 1986-08-27 |
EP0162193A1 (en) | 1985-11-27 |
ZA82567B (en) | 1983-01-26 |
KR880001774B1 (ko) | 1988-09-15 |
KR830009107A (ko) | 1983-12-17 |
DK160877B (da) | 1991-04-29 |
IE820211L (en) | 1982-08-02 |
PT74356A (en) | 1982-02-01 |
IL64905A (en) | 1986-04-29 |
EP0058317A1 (en) | 1982-08-25 |
NO159795B (no) | 1988-10-31 |
FI74966B (fi) | 1987-12-31 |
DE3272792D1 (en) | 1986-10-02 |
ATE21699T1 (de) | 1986-09-15 |
IE54214B1 (en) | 1989-07-19 |
NZ199599A (en) | 1985-11-08 |
FI820281L (fi) | 1982-08-03 |
DK160877C (da) | 1991-10-14 |
DK38982A (da) | 1982-08-03 |
AU557691B2 (en) | 1987-01-08 |
PT74356B (en) | 1984-05-30 |
AU7991782A (en) | 1982-08-12 |
JPS57146777A (en) | 1982-09-10 |
IL64905A0 (en) | 1982-04-30 |
US4347183A (en) | 1982-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
IE49879B1 (en) | 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
JPH0329789B2 (hu) | ||
EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
JPH0557980B2 (hu) | ||
US4323569A (en) | β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation | |
US4395418A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives | |
US4138403A (en) | Azabicycloheptanes | |
HU198067B (en) | Process for producing tautomer thiones | |
FI77867B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
IE49877B1 (en) | Penems | |
EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
US4698339A (en) | Carbapenems, their production and use | |
US4760058A (en) | Penam derivatives | |
HU209924B (en) | New process for the production of penem-derivatives | |
GB2166435A (en) | 2-modified penams, their preparation and their use | |
JPH0379355B2 (hu) | ||
IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
EP0137403A2 (en) | Carbapenems, their production and use | |
JPS60222487A (ja) | ペネム誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |