HU189559B - Process for preparing 2-penem compounds - Google Patents

Process for preparing 2-penem compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189559B
HU189559B HU82296A HU29682A HU189559B HU 189559 B HU189559 B HU 189559B HU 82296 A HU82296 A HU 82296A HU 29682 A HU29682 A HU 29682A HU 189559 B HU189559 B HU 189559B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
compound
solution
preparation
Prior art date
Application number
HU82296A
Other languages
English (en)
Inventor
Adriano Afonso
Frank Hon
Original Assignee
Schering Corp,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp,Us filed Critical Schering Corp,Us
Publication of HU189559B publication Critical patent/HU189559B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/22—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 2-penémvegyületek - a képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxi-, amino- és/vagy
6-10 szénatomos aromás karbociklusos csoporttal szubsztituált;
Rj jelentése —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és
Z jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására.
Egyes olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése kénatom, és amelyekről valamennyi O- és N-védőcsoportot eltávolították, antibakteriális szerekként ajánlottak, és az előállításukra szolgáló eljárással együtt közzétették például a 13 662 és 3960 sz. európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben.
A 3960 sz. nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt eljárás lényege, hogy egy (A) általános képletű vegyületet - amely képletben
Ra jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrűszénatomhoz, valamilyen éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkapto-csoport;
ZA jelentése kénatom vagy oxigénatom;
R? jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrűszénatomhoz, vagy valamilyen éterezett merkaptocsoport;
R/ a karbonilcsoporttal valamilyen védett karboxilcsoportot képez, például alliloxi-csoport;
és Eo jelentése valamilyen reakcióképes észterezett hidroxil-csoport, például klóratom - valamilyen foszfin-vegyülettel, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkil)-foszfinnal vagy valamilyen triaril-foszfinnal, vagy valamilyen foszfittal, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkil)-foszfittal valamilyen (B) általános képletű foszforanilidén-származékká - amely képletben
E, jelentése valamilyen triaril- vagy tri(kevés· szénatomos alkil)-foszforanílidén-csoport - vagy valamilyen (C) általános képletű foszfono-származékká - amely képletben
E2 jelentése például valamilyen dialkil-foszfonocsoport - reagáltatunk. A (D) képletű ilid-származékon át - amely képletben
E+ jelentése valamilyen foszfonio-csoport, amely háromszorosan, vagy valamilyen foszfono-csopor, amely kétszeresen észteresítve van valamilyen kationnal - gyűrűzárás megy végbe.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítására különböző módszereket írnak le. Egy ilyen módszer lényege, hogy egy (E) általános képletű vegyületet reagáltatnak egy OHC—C(=O)—RA általános képletű glioxalil-vegyülettel vagy valamilyen alkalmas származékával. A közlemény javasolja az (E) általános képletű intermedier-vegyületek előállítását valamilyen (F) általános képletű vegyüle* amely képletben
Rx jelentése például alliloxi-karbonilcsoporf szolvolizise útján.
így legalább öt lépés szükséges a kívánt vegyületeknek az (F) általános képletű intermedierből való előállításához: minden egyes lépésnél szükséges a 5 tennék elkülönítése és tisztítása a következő lépésbe való átvitel előtt, a teljes műveletsor befejezéséhez egy hétnél több szükséges, és olyan végterméket eredményez, amely vegyületek keveréke, és a kívánt vegyület tiszta formában való kinyerése bizonyos 10 kromatográfiás tisztításokat igényel.
Hasonló, számos műveleti lépést igénylő eljárásokat írnak le az előbb említett 13 662 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és a Journal of the American Chemical Society 100, (26), 8214 (1978) közleményben is.
A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy II általános képletű vegyületet - amely képletben Rt, R2, R3 és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos, és 2 j bármelyik jelenlévő karboxi-, hidroxil- és aminocsoport védve lehet - reagáltatunk egy háromértékű szerves foszforvegyülettel, majd bármely jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sztereoizomerjeivé szétválasztjuk, ;5 gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észterévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban használható alkalmas háromértékü szerves foszforvegyületek cik3Q likus és/vagy aciklikus trialkil-foszfitok. triarilfoszfitok és vegyes alkil-aril-foszfitok vagy foszforamidok. Az előnyös szerves foszforvegyület valamilyen trialkil-foszfit, és a legelőnyösebb trietilfoszfit.
35 Alkalmas aril- és vegyes aril-alkil-foszfitokra példaként trifenil-foszfit; katechol-foszfitok, például az (e) általános képletű vegyületek - amely képletben
Rc jelentése alkilcsoport, például metil-, etil40 csoport, vagy arilcsoport, például fenilcsoport - és katechol dimer foszfitok, például (f) általános képletű vegyületek említhetők.
Alkalmas ciklikus trialkil-foszfit például a (g) képletű vegyület.
Alkalmas foszfor-amid valamely (h) általános képletű vegyület - amely képletben
Rn és Rf jelentése egymástól függetlenül alkil-, például metil-, etil-csoport és aril-, például fenilcsoport.
5Q All általános képletű vegyület előnyösen olyan, amely egy III általános képletű vegyület - amely képletben
R„ R2 és Z jelentése az előbb a II általános képletnél megadottakkal azonos - és egy IV általá5S nos képletű sav - amely képletben
R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos valamilyen reakcióképes származékának, előnyösen valamilyen halogenidjének, például kloridjának vagy bromidjának valamilyen inért oldószerben valamilyen tercier szerves bázis, előnyösen valamilyen 60 tercier amin jelenlétében végzett reagáltatásával állítunk elő.
Az előbbi reakcióban hidrogén-halogenid keletkezik a sav-halogenid reakciójakor és bomlásakor.
189 559
Savra érzékeny köztitermékek és végtermékek bomlásának (ami például akkor fordulhat elő, ha egy III általános képletű vegyületnek egy kívánt 1 általános képletű vegyületté való átalakítását a köztitermékek elkülönítése nélkül egy edényben végezzük) elkerülése céljából ajánlatos az 1 általános képletű vegyület előállításának megfelelő szakaszában valamilyen savmegkötöszert, például valamilyen alkáliföldfém-hidrogén-karbonátot vagy előnyösen valamilyen alkáliföldfém-karbonátot hozzáadni. A savmegkötőszer előnyösen már benne van a III általános képletű vegyület és a sav-halogenid reakcióelegyében.
Az itt N-védőcsoportként említett amino-védőcsoportok, O-védőcsoportokként említett hidroxilvédöcsoportok és S-védöcsoportok, valamint előállításuk és eltávolításuk módszerei a szakterületen jól ismertek,
A találmány szerinti eljárásban az I általános képletben az R2 meghatározásánál említett aminoszubsztituens védésére használható előnyös Nvédőcsoportok például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-. benzhidriloxi-karbonil- vagy előnyösen az alliloxi-karbonil- vagy 2-kIór-allil-csoportok.
A találmány szerinti eljárásban használható előnyös O- és S-védőcsoportok például a következők:
2,2,2-triklör-etoxi-karbonil-, 1,1,1 -triklór-2-metiI2-propoxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, alliioxi-karbonil- vagy 2-kIór-alliI-csoport; a legelőnyösebb a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport.
Alkalmas karboxil-védőcsoportok például az erre a célra szokásosan használt aralkil-csoportok, így a benzil- vagy p-nitro-benzil- és allil-csoportok, amelyek a szakterületen ismert módszerekkel, például az aralkil-csoportok esetében hidrogénezéssel és az allil-tipusú csoportok esetében például az alább leirt Mc Combie-módszerrel, könnyen eltávolíthatók. Alkalmas „allil-tipusú” csoportok az R6 csoport esetében (ahol karboxil-védöcsoport szerepét töltik be) olyan allil-szerkezetü csoportok, mint például az allil-, halogén-allil-, metil-allil- és krotil-csoport. Az előnyös allil-tipusú csoport klórallilcsoport, legelőnyösebb a 2-klór-alliIcsoport.
A II általános képletű vegyületnek és a 111 általános képletű azetidinonnak is a sav-halogeniddel végzett reakcióját rendszerint inért oldószerben hajtjuk végre. „Inért oldószeren” értünk bármely olyan szerves vagy szervetlen oldószert, amelyben a kiindulási vegyület és a reagensek oldhatók, és amely az eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem lép reakcióba, úgy hogy minimális mellékreakciók mennek csak végbe. Eljárásunk során használható inért oldószerek: aromás szénhidrogének (például benzol, toluol és hasonlók), alifás éterek (például dietil-éter, dipropil-éter), gyűrűs éterek (például dioxán, tetrahidrofurán) és előnyösen halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform.
Általában olyan inért oldószerek előnyösek (például halogénezett szénhidrogének), amelyeknek az oldási jellemzőit előbb tárgyaltuk, és forráspontjuk a 40 °C-tól 80 ’C-ig terjedő tartományba esik, úgy hogy amikor a felhasznált II általános képletű vegyületeket állítjuk elő az itt megadott eljárással, akkor ugyanaz az oldószer használható mind a II általános képletű vegyület előállításánál mind ennek egy háromértékű szerves foszforvegyülettel való reagáltatásához, és ez a fontos művelet előnyösen egy edényben hajtható végre a II általános képletű vegyületek elkülönítésének szükségessége nélkül.
A találmány szerinti eljárás gyakorlatában rendszerint a II általános képletű imino-vegyületet reagáltatjuk valamilyen inért oldószerben két mólekvivalens trialkil-foszfittal (általában trietil-foszfittal) és rendesen a trialkil-foszfit valamilyen inért oldószerrel készült oldatát adjuk egy II általános képletű vegyidet valamilyen inért oldószerrel készített oldatához; a reakcióelegy hőmérsékletét 20’C-tól 80’C-ig, általában 40’C-tól 60’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományon belül tartjuk rendszerint
6-tól 24 óráig terjedő időszak alatt.
Jobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű N- és O-védett vegyületet, ha a trialkil-foszfit oldatot 2-3 óra alatt adjuk hozzá a II általános képletű vegyület oldatához. Legjobb kitermeléssel kapjuk az I általános képletű vegyületet akkor is, ha a reakció t 40 °C-tól 60 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Amikor a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy nincs már jelen II általános képletű imidointerrredier, a kívánt terméket (azaz az I általános képletű vegyületet) elkülönítjük, és szokásos módszerekkel tisztítjuk, általában kromatográfiával, majd kristályosítással.
Általában egy II általános képletű vegyület előállítása előnyösen egy III általános képletű azetidinon-származéknak valamilyen (előbbiekben megadott) inért oldószerben, általában 5 ’C-tól 25 ’Cig, előnyösen 10 ’C-tól 15 ’C-ig terjedő hőfoktartományban, általában valamilyen IV általános képletű sav valamilyen sav-halogenid-származékának és valamilyen tercier-amin ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkáliföldfém-karbonát, előnyösen kalcium-karbonát olyan mennyiségének jelenlétében végzett reagáltatásával történik, ami legalább ekvi noláris (és előnyösen az ekvimolárisnál több) a 117 általános képletű azetidínon-származékkal.
E'járásunkban bármely tercier amin (például trietil-amin) használható, előnyös a diizopropil-etilamii.
A III általános képletű azetidinon-származék Nacilezésének kivitelezésénél általában körülbelül
1,2 mól tercier-amint és 1,2 mól IV általános képletű savból levezethető származékot és nagyfeleslegű (pé dául 10 mól) kalcium-karbonátot használunk egy mól III általános képletű azetidinonra számítva, és a IV általános képletű azetidinon-származék és íz oldószer moláris aránya 1 : 10.
Tgy előnyös megvalósításban sav-halogenidként all 1-oxi-oxalil-kloridot vagy előnyösen (klór-alliloxi)-oxalil-kloridot, tercier-aminként diizopropiletil-amint és alkáliföldfém-karbonátként kalciumkarbonátot használunk.
A III általános képletű azetidinon-származék Nacilezését vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük nyomon, amíg már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ennél a pontnál a II általános képletű imido-intermediert tartalmazó reakcióelegyből sí űréssel eltávolítjuk a savmegkötőszert, és a meg3
-3189 559.
szűrt oldatból vízzel mosva eltávolítjuk a reakció során keletkezett tercier-amin sót, utána megszárítjuk, és további inért oldószerrel hígítjuk a trialkilfoszfáttal való reagáltatás előtt. Más módszer szerint a reakcióelegyet további inért oldószerrel közvetlenül annyira hígíthatjuk, hogy a III általános képletű kiindulási azetidinon-származék (és így a II általános képletű imido-intermedier) oldószerhez viszonyított aránya körülbelül 1 : 50.
Az I általános képletű vegyületek több kiralitási centrummal rendelkeznek, és a találmány szerinti eljárás, a kiindulási vegyület konfigurációjától függően vagy speciális konfigurációjú királis vegyületeket vagy izomerelegyeket eredményez.
Az I általános képletű vegyületek racém elegyekként keletkeznek, például egy 5R, 6S, 8R vegyület enantiomerével (tükörkép), azaz egy 5S, 6R, 8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletkezik, ha a II általános képletű kiindulási anyag racém elegy. A két enantiomer szokásos módszerekkel, például optikailag aktív sóformák, például optikailag aktív aminovegyületekkel, így (- )-brucinnal vagy ( + )és (-)-efedrinnel alkotott sók frakcionált kristályosításával szétválasztható.
Hasonló módon a vegyületek tiszta enantiomer formáikban keletkeznek, ha a szintézis során optikailag aktív II általános képletű kiindulási anyagokat használunk.
A találmány egyik előnyös megvalósítása olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás - amely képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport; és Z kénatomot jelent
Az előbbi vegyületek előnyös konfigurációja olyan, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok abszolút sztereokémiája R, illetve S. Az 5- és 6-helyzetü szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom így egymáshoz képest íransz-helyzetű. A 8-helyzetű szénatom sztereokémiája R vagy S az R2 szubsztituens természetétől függően. Az olyan vegyületek sztereokémiája például 8R, amelyekben R4 jelentése metil-csoport. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítása így olyan (G) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek konfigurációja 5R, 6S, 8R-el jellemezhető, és amelyek képletében R'2 jelentése metil- vagy etil-csoport.
Eljárásunk előnyös megvalósítása az [A] reakcióvázlattal szemléltethető.
A jelen találmány szerint ezt az előnyös eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az A' képletű és 3S, 4R, 5R konfigurációjú azetidinonhoz-amely olyan II általános képletű vegyület, amelyben
R, jelentése (k) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése triklór-etoxi-karbonil (az A' képletben „TCE”-vel jelzett) O-védőcsoport - kloroformos oldatban - amelyhez az A' képletű azetidinonhoz képest moláris feleslegű kalcium-karbonátot adtunk - 10 °C-on az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens alliloxi-oxalil-kloridot (azaz olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése alliloxi-karbonilcsoport) adunk, majd ezt követően az A' képletű azetidinonra számítva 1,2 mólekvivalens diizopropil-etilamint diklór-metánban. A fölös kalcium-karbonátot 15 perc reakcióidő után kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, és annyi kloroformot adunk hozzá, hogy 50 : I legyen a kloroform aránya a kiindulási vegyülethez képest. A C' képletű imidointermedier kloroformos oldatát visszafolyató hütő alatt forrásig melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt hozzáadjuk 2 ekvivalens trietil-foszfit kloroformmal készített oldatát. További 18 óra forralás után a kívánt Γ képletű vegyületet, azaz az (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxtj-etil]-2etiltio-peném-3-karbonsav-allil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással elkülönítjük, és dietiléter/hexán elegyből kristályosítjuk.
A fenti terméket azután bakteriálisán hatásos vegyületté alakítjuk a 8-helyzetű O-védőcsoport (azaz a triklór-etoxi-karbonilcsoport) ismert eljárásokkal, például cink/ecetsavval való eltávolításával és 3-helyzetü karboxilcsoport allil-védőcsoportjának lehasitásával. Az allilcsoportot legelőnyösebben McCombie-nek a 0 013 663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásával távolitjuk el. A McCombie-féle hasítási eljárás valamilyen alkalmas aprotikus oldószert, például tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy diklórmetánt alkalmaz kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal, vagy 2-etil-hexánsavat és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin elegyét katalizátorként; a kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoát a megfelelő sót szolgáltatja, míg 2-etil-hexánsav használata a szabad savat eredményezi, azaz az 5R,6S,8R-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-etiltio-2-peném-karbonsav-nátrium- vagy -kálium-sót vagy az ennek megfelelő szabad savat.
A McCombie-féle védőcsoport eltávolítási módszer különösen alkalmas a találmány szerinti érzékeny béta-laktám-karboxilátok esetében.
Az előbbi eljárást követve és (5R,6S,8R)-6-[l(triklór-etoxi-karbonil)-etil]-2-metiltio-2-peném-3karbonsav-allil-észtert reagáltatva (5R,6S,8R)-6(1 -hidroxi-etil)-2-metiltio-2-peném-3-karbonsavnátriumsót vagy a megfelelő szabad savat állítunk elő.
Az előbb említett védőcsoport eltávolítási eljárás használható a találmány körébe tartozó más vegyületek sóinak és a megfelelő szabad savaknak az előállításánál.
Az olyan I általános képletű vegyületek - amely képletben
R6 jelentése metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észtercsoport - előállíthatók közvetlenül vagy a megfelelő alkálifém-sónak a megfelelő halogeniddel, valamilyen oldószerben, például dimetilformamidban való reagáltatásával. Előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot is adunk a reakcióelegyhez.
A találmányunk szerinti eljárás az előbb leírtak szerint javítást jelent a szakterületen eddig említett módszerekhez képest az imido-vegyületek I általános képletű vegyületekké való átalakítása szempontjából. Eljárásunk szerint egy II általános képletű imido-vegyület l általános képletű vegyületté való átalakítása egyszeri műveletben végrehajtha-41
189 559 tó: hasonlóan az azetidinon-vegyületek átalakítása az imido-intermedierré is egyszeri lépésben elvégezhető. Találmányunk előnyös megvalósításaiban egy azetidinonnak a kívánt végtermékké való átalakítása, ebben a két lépésben, egy reakcióedényben végrehajtható, és egy napnál hamarabb teljesen végbemegy. Megjegyzendő még az is, hogy eljárásunk nem igényel olyan (D) általános képletű intermediert, mint a szakterületen eddig tárgyalt eljárások.
A jelen találmány eljárása szerinti ciklizáció vélhetőleg egy karbén-mechanizmuson át megy végbe, ami a II általános képletű imido-vegyületből egy háromértékü szerves foszforvegyülettel való reakcióra keletkező átmeneti karbenoid- vagy karbénszármazékot feltételezi; például találmányunk előbb leírt előnyös megvalósításában a karbenoid és karbén a (Γ), illetve (K') képletekkel ábrázolható.
Az eljárásunkhoz szükséges II és III általános képletű vegyűletek vagy ismert vegyűletek, vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatok. így olyan III általános képletű azetidinon-származékokat, amelyeket részletesebben az előállításoknál és példáknál és a találmány előnyös eljárásfajtáinak tárgyalásánál írunk le, 13 662 és 3960 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben írnak le. Más azetidinon és imido kiindulási vegyületek is ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával előállítható vegyűletek jellemző képviselői a következők :
(5R.6S.KR )-6-( 1-hidroxi-etil)-2-izopropiltio-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R.6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil-2-(3-karboxi-propiltio)-2-peném-3-karbonsavdinátriumsó.
(5R,6S.8R)-2-(terc-butiltio)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-káliumsó, (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R.6S.8R)-2-butoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R)-2-propoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8 R )-2-(2-amino-etoxi)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav, (5R,6S,8 R )-6-( 1 -hidroxi-etiI)-2-metoxi-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R,2’S)-2-(2’-amino-2’-karboxi-etiltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-piridinium- vagy -nátrium-só, (5R,6S,8R)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-(2-karboxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-dinátriumsó, (5R,6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil)-2-(2-hidroxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, és az előbb megadott I általános képlettel ábrázolható különböző olyan vegyűletek, amelyeket a 0 013 662 és 0 035 188 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseinkben tárgyalunk.
Bizonyos I általános képletű vegyűletek antibakteriális hatást fejtenek ki. Az antibakteriális hatású vegyűletek azok az előbb említett általános képletű vegyűletek, amelyek képletében ha R, csoport valamilyen O-védőcsoportot tartalmaz, és/vagy R2 csoport valamilyen O-védőcsoportot vágj N-védőcsoportot tartalmaz, akkor R3 jelentése olyan —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, vagy valamilyen metabolizálható észtercsoport; és ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
A találmány szerinti előbb említett antibakteriálisan hatásos vegyűletek mind gram-pozitív szervezetek, így Staphylococcus epidermis és Bacillus subtdis, mind gram-negatív szervezetek, így E. coli és Salmonella ellen hatásosak.
A találmány szerint előállított antibakteriálisan hatásos vegyűletek adagolása a kezelt állatfaj életkorától és súlyától, a beadás módjától és a megelőzendő vagy elhárítandó bakteriális fertőzés típusától és súlyosságától függ. A beadandó tipikus napi dózis 5-200 mg/kg tartományba esik, előnyösen 20-80 mg/kg.
Szájon át való beadásra az antibakteriálisan hatásos vegyűletek tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában készíthetők el. Hasonlóképp állat takarmánnyal is keverhetők. Alkalmazhatók helyileg is hidrofil és hidrofób kenőcsök formájában, vagy olyan öblítőszerek formájában, amelyek lehelnek vizes, nem-vizes vagy emulziós típusúak, vagy krémek formájában.
Alkalmazhatók folyékony formában oldatokként. szuszpenziókként és fülészeti és szemészeti használatra szolgáló hasonló szerekként, és beadhatók parenteralisan is intramuszkuláris injekcióban.
A következő „előállítások” és példák a jelen tálaim íny szerinti eljárást és új vegyületeket szemléltetik Az „előállítások” és példák szövegében az „NMR” rövidítés a magmágneses rezonanciaspektrum adatait, a „forgatás” a vegyűletek alkalmas oldószerben mért optikai forgatóképességét, az „MS” rövidítés a tömegspektrum adatokat, az „UV rövidítés az ultraibolya spektrum adatait és az „ R rövidítés az infravörös spektrum adatait jelenti. A kromatografálást szilikagélen végezzük, ha a szövegben másképp nem jelezzük.
A) előállítás A llil-oxalil-klorid
11,6 g allil-alkoholt adunk cseppenként keverés közben 25,4 g oxalil-klorid 50 ml vízmentes dietiléterrel készített, és 0 °C-ra hűtött oldatához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 10-12 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána éjszakán át keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, így lóg alliloxi-oxalil-kloridot kapunk színtelen folyadékként. Forráspont: 68-70 °C/44 mmtlg.
-5D9 559
B) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etoxi-tiokarboniltio)-3-[l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil J-azetidin-2-on ml szén-diszulfidot adunk cseppenként 50 ml etanol és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez, és az elegyet 10 percig keverjük, majd utána cseppenként hozzáadjuk 4,1 g (3S,4R,5R)-l-(2metoxi-l,2-dioxo-etil)-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-4-klór-azetidin-2-on etanolos oldatához. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt jelzi, hogy kiindulási vegyület már nincs jelen (körülbelül 4 óra), után etil-acetáttal hígítjuk; az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljúk 30% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a cím szerinti vegyület.
IR = 5,65 μ.
NMR: δ 5,5 ppm (1H, d, J = 2 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8 és 2 cps).
7. példa (5R,6S,8R)-2-Etiltio-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-2-peném-3-karbonsav-allil~észter
0,628 g (3S,4R,5R)-4-(etiltio-tiokarboniltio)-3[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on ml diklór-metánnal készített és 10 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot majd 0,263 g (1,2 ekv.) alliloxi-oxalil-kloridot adunk. Utána 5 perc alatt hozzáadjuk 0,32 ml (1,2 ekv.) diizopropil-etil-amin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, közben a reakcióelegy hőmérsékletét 10-15 °C közötti tartományban tartjuk. Miután a vékonyréteg-kromatogram kiindulási anyagot már nem mutat ki (15 perc, 15 °C-on) az elegyet etanolmentes kloroformmal választótölcsérbe mossuk át. Az oldatot kétszer mossuk jeges vízzel, szűréssel eltávolítjuk a fölös kalcium-karbonátot, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és egy lOOml-es 3-nyakú lombikba töltjük át. Az oldat térfogatát kloroformmal körülbelül 50ml-re egészítjük ki, és visszafolyató hűtő alatt melegítve 3 óra alatt beadagoljuk 0,6 ml (2 ekv.) trietil-foszfit 20 ml. kloroformmal készített oldatát. Az elegyet további 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel elulálva kromatografáljuk. A hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepárolva 0,420 g (58% kitermelés) lényegében a cím szerinti vegyületet tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből végzett kristályosítással tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet kristályos formában. Kitermelés: 330 mg (az elméleti 46%-a).
2. példa (5R.6S,8R)-2-Etoxi-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil]-2-peném-karbonsav~allil~észter
0,52 g alliloxi-oxalil-kloridot adunk keverés közben 1,3 g (3S,4R,5R)-4-(etoxi-tiokarboniltio)-3-[l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 10 ml diklór-metánnal készült és 1,0 g kalcium-karbonátot tartalmazó hideg oldatához. A reakcióelegyhez olyan ütemben adagoljuk 0,62 ml diizopropil-etilamin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10-15 C között maradjon. Az oldatot 15 perc múlva kétszer mossuk hideg telített nátrium-klorid oldattal, szűrjük, szárítjuk, áttöltjük egy 3-nyakú lombikba, és diklór-metánnal 45 ml-re hígítjuk. Az oldatot visszafolyató hütő alatt forraljuk, közben 3,6 óra alatt hozzáadagoljuk 1,3 ml trietil-foszfit 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 17 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 30 g szilikagélen kromatografáljúk, és 35% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk, így 0,300 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 84—85 °C.
[a]D = + 167’ (kloroform).
IR.: 5,60; 5,75 μ.
NMR (CDC13): δ 5,55 ppm (d, 1H, J = 1,5 cps);
4,22 ppm (q, 2H).
MS: M+ 474.
C) előállítás (3S,4R,5R)-4-(Metoxi-tiokarbonilti(>)-3-/ l-í triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett metanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Olvadáspont: 97-99’C.
IR.: 5,65 μ.
NMR: δ 4,2ppm (3H, s);
5,47 ppm (1H, d, J = 2,5 cps);
3,4 ppm (1H, q, J - 7; 2,5 cps).
D) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Propoxi-tiokarboniltio)-3-[ 7(triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett propánok használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,65 μ.
NMR: δ 5,45 ppm (1H, d, J = 2,0 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8; 2,0cps).
4,57 ppm (2H, t, J = 6cps).
189 559
E) előállítás (3S,4R.5R)-4-( Butoxi-tiokarboniltio )-3-(1-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etil ]-azetidin-2-on
A B) előállítás szerinti eljárást követve, de etanol helyett butanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,65 μ.
NMR: δ 5,47 ppm (1H, d, J = 2,5 cps),
3,4 ppm (1H, q, J = 8; 2,5 cps),
4,61 ppm (2H, t, J = 7 cps).
F) előállítás (3S.4R.5R ) -4-( 2-( Alliloxi-karbonil-amino)-etoxitiokarboniltio)-3-f l-( triklőr-etoxi-karboniloxi)etil ]-azetidin-2-on
A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett N-(alliloxi-karbonil)-amino-etanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: 5,44 ppm (1H, d, J = 2,4cps),
3,38 ppm (1H, q, J = 6,6 ; 2,4 cps).
[a]D= + 114° (kloroform).
G) előállítás (3S,4R,5R,2'S)-4-[2-( Alliloxi-karbonil )-2-( alliloxi-karbonil-amino)-etiltio-tiokarboniltio ]-3-[ 1(triklőr-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on
14,76 g bisz(N-alliloxi-karbonil)-D-cisztinbiszallil-észter 150 ml metanollal készült és 15 g cinkport tartalmazó oldatát 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben olyan ütemben adunk hozzá 10,4 ml tömény sósavoldatot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0-6 °C között maradjon. A sav beadagolása után a reakcióelegyet még további 2 percig keverjük, 200 ml jeges vízbe öntjük, szűrjük, és a szürlet szerves rétegét vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajat 140 ml etanolban oldjuk, 60,5 ml In nátriumhidroxid oldattal, majd 30 ml szén-diszulfiddal elegyítjük, és a kapott oldatot keverés közben -15°C-on cseppenként hozzáadjuk 19 g (3H,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 100 ml etanollal készült oldatához úgy, hogy az adagolás végén a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 1 °C legyen. Körülbelül 45 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, és amikor a vékonyréteg-kromatogram a kiindulási anyag elfogyását jelzi, a reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntve, 400 ml etil-acetáttal extrahálva feldolgozzuk, az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott viszkózus sárga folyadékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezzük, a cím szerinti vegyületet narancssárga üvegszerű anyagként kapjuk.
IR: 5,6; 5,7; 5,8 μ.
[a]D = +139° (kloroform).
NMR (CDClj): 1,5 (d, 3H, J = 6cps);
3,42 (dd, 1H, J = 2; 7 cps);
5,65 (d, 1H, J = 2cps).
H) előállítás
N-CiKlohexil-O-etil-N-{(3S,4R,5R) -3-(1-( triklóretoxi karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-tiokarbamát
0,6 g diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g nátriumetanolát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Utána az oldatot lehűtjük, és hozzáadjuk 1 g (3S,4R,5R)-4acetcxi-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd utána 1 órán át hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át rajta, végül az, oldószert eldesztilláljuk. A maradék olaj kromatografálásával kapjuk a cím szerinti vegyületet.
I) előállítás
N-CiUohexil-S-etil-N-{(3S,4R,5R)-3-[ {-(triklőretoxi-karboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-ditiokarbamát
0,6 g diciklohexil-karbodiimid 6 ml tetrahidrofuránna’ készült oldatát 0,25 g nátrium-etántioláttal melegítjük. Az oldatot 30 percig keverjük, és utána 1 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on tetrahidrofurános oldatával elegyítjük. Az oldatot 3 órát keverjük, utána 1 órán át vízmentes hidrogén-szulfid gázt buborékokat ank át a reakcióelegyen, és végül az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olaj szilikagélen végzett kromatografálásával jutunk a cím szerinti vegyülethez.
J) előállítás
N, N'-Diacetil-N'-{(3S,4R,5R)-3-[l-( triklőretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on-4-ill-tiokarbamid
O, 75 g nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült, és 1,2 g N,N'-diacetil-S-tritil-izotiokarbamidot tartalmazó szuszpenzióját nitrogéngáz alatt 2 órát keverjük, utána 1,0 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont adunk hozzá. További 1 órát keverjük, és utána a reakcióelegyet jeges 0,1 n sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával különítjük el.
K) előállítás
N-Acetil-S-(( 3S,4R,5R)-3-[ l-( triklőr-etoxikarboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on-4-il}-ditiokarbamát
0,2 g acetamid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt 0,07 g nátrium-hidriddel keverjük 55 °C-on 1 órán át. Az oldatot utána szobahőmérsékletre hűtjük, és 0,5 ml szén-diszulfidot adunk hozzá, majd 15 perc múlva 1,0 g (3S,4R 5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi-karbonil7
189 559 cióelegyet utána vízzel mossuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
oxi)-etil]-azetidin-2-ont. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és utána jeges vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
L) előállítás (3S,4R,5R)-4-[ 2-{[ 2-(Alliloxi-karbonil-amino)etiltio ]-tiokarboni!j-etil]-3-{ l-( triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(karboxi-metil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 10 ml etilacetáttal készített, és 0,5 g 2-(alliloxi-karbonilamino)-etántiolt tartalmazó oldatát lehűtjük 0 ’Cra, és 0,6 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 24 órát hagyjuk állni, és utána szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradék olajat 20 ml toluolban oldjuk, amely
1,2 g Lawesson-reagenst [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditio-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] tartalmaz Az oldatot 3 órát melegítjük, majd szilikagéler végzett kromatografálással különítjük el a cím szerinti vegyületet.
M) előállítás (3S,4R,5R)~4-( 0)-Tioacetoxi-3-[ I-( triklóreloxi-karboniloxi ) -etil]-a:etidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxi karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 1,4 g Lawesson reagens 20 ml toluollal készült oldatát 3 órán át 110 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet utána bepá roljuk, és szilikagélen kromatografálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
N) előállítás (3S,4R,5R)-4-Hidroperoxi-3-[ l-( triklör-etoxikarboniloxi ) -etil J-azetidin-2-on
0,3 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat és 0,7 ír 1 4 n nátrium-hidroxid oldat elegyét adjuk csepperként 1 g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etox karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 20 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
O) előállítás (3S,4R,5R)~4-( Etoxi-tiokarboniloxi) -3-[l-( tri klór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 0,6 g tiokarbonil-diimidazol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0,4 g dimetil-szulfiddal reagáltatjuk 3 órán át, és utána 0,5 ml etanollal további 3 órán át. A reak8
P) előállítás (3S,4R.5R)-4-( Etiltio-tiokarboniloxi) -3-[l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on, 0,4 ml szén-diszulfid és 0,6 g etil-jodid 10 ml benzollal készült oldatához keverés közben 0,2 ml dimetil-szulfidot és 0,4 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órát kevertetjük, és cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
Q) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etil-amino-tiokarboniloxi)-3-[ l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-hidroperoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etilj-azetidin-2-on és 0,6 g tiokarbonil-diimidazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 0,4 g dimetil-szulfiddal elegyítjük, és 3 óra keverés után 0,15 g etil-amint adunk hozzá, majd további 3 órát keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
R) előállítás ( 3S,4R,5R)-4-( Etil-amino-tiokarbonil-metil) -3[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etilJ-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(karboxi-metil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etiI]-azetidin-2-on és 0,15 g etilamin 10 ml etil-acetáttal készített oldatát 0’C-ra hűtjük, és 0,6 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on hagyjuk állni, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml toluolban oldjuk, amely 1,2 g Lawessonreagenst tartalmaz. Az oldatot 3 órát melegítjük, majd ezt követően a cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el.
Sj előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etoxi-tiokarbonil-metil)-3-[ 1(triklör-etoxi-karboniloxi) -etil]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-(etoxi-karbonil-metil)-3-[l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidinon-2-on és
1,2 g Lawesson-reagens 20 ml toluollal készített oldatát 3 órán át melegítjük, majd szilikagélen végzett kromatografálással jutunk a cím szerinti vegyülethez.
189 559
Τ) előállítás f 3S,4R,5R)-4-( Metil-tiokarbonil-metil)-3-[ 1(triklór-etoxi-karboniloxi) -etilJ-azetidin-2-on
1,0 g (3S,4R,5R)-4-(Acetil-metil)-3-[ 1 -(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on és 1,2 g Lawesson-reagens 20 ml toluollal készített oldatát 3 órát melegítjük, majd szilikagélen végzett kromatografálással a cím szerinti vegyülethez jutunk.
U) előállítás ( 3 S,4 R ,5 R) -4-[ 2- {[2-(A lliloxi-karbonil-amino ) etiltio }-tiokarboml)-etil]-3-[ I-( triklór-etoxikarboniloxi ) -etil]-azetidin-2-on (3S,4R,5R)-4-(Karboxi-etil)-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk az L) előállításnál leírt reakciósorozat szerint, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
V) előállítás (3S.4R.5R) -4-[ 2- ( Etil-amino-tiokarbonil)-etil]3-( l-f triklór-etoxi-karboniloxi)-etil J-azetidin-2on (3S,4R,5R)-4-(Karboxi-etil)-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk az R) előállításnál leírt reakciósorozat szerint, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
W) előállítás (3S,4R,5R)-4-[2-( Etil-tiokarbonil) -etil ]-3-f l(trik lór-etoxi-karboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on (3S,4R,5R)-4-(2-Propionil-etil)-3-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-ont reagáltatunk a T) előállításnál leírtak szerint Lawesson-reagenssel, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
X) előállítás ( 3S,4R,5R)-4-Tioacetiltio-3-[ I-( triklór-etoxikarboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on g (3S,4R,5R)-4-acetoxi-3-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-azetidin-2-on, 0,3 g ditioecetsav és 0,25 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml etanollal készített oldatát 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extrák tumot csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
3. példa:
( 5R,6S,8R)-2-Metoxi-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etil]-2-peném-3-karbonsav-allil-észter
A C) előállítás szerint kapott vegyületet a 2. példában leírt eljárás szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így színtelen kristályos anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
R: 5,56 μ.
NMR: 8 5,62 ppm (1H, d, J= 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 7; 1,8 cps); 4,02 ppm (3H, s).
MS: M± 459, 461.
4. példa:
(5 R,6S,8R)-2-Propoxi-6-[ I-( triklór-etoxi-karboriloxi) -etil]-2-peném-3-karbonsav-allil-észter
A D) előállítás szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárással N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Olvadáspont: 81-82’C.
IR: 5,58 μ.
NMR: 8 5,58 ppm (1H, d, J= 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 8; 1,8 cps);
4,1 ppm (2H, t, J = 7cps).
MS: M± 487, 489.
5. példa:
(5R,6S,8R)-2-Butoxi-6-[ l-(triklör-etoxi-karbot iloxi) -etil]-2-peném-3-karbonsav-aHil~észter
Az E) előállítás szerinti vegyületet a 2. példa eljárása szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
IR: 5,58 μ.
NMR: 5,6 ppm (1H, d, J = 1,8 cps);
3,9 ppm (1H, q, J = 8; 1,8 cps);
4,2 ppm (2H, t, J = 7 cps).
MS: M* 501, 503.
6. példa:
, 5R,6S,8R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil-amino)eioxi]-6-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-2peném-3-karbonsav-allil-észter
Az F) előállítás szerinti vegyületet a 2. példa eljárása szerint N-acilezzük és ciklizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos szilárd anyagként.
Olvadáspont: 71-76’C.
[<i]D = + 59’ (kloroform).
NMR: 5,59 ppm (1H, d, J = 1,8 cps);
3,88 ppm (1H, q, J = 8,8; 1,8 cps).
MS: M* 572, 574.
7. példa:
( 5R,6S,8R,2'S)-2~[ 2'-( Alliloxi-karbonil-amino) 2'-(alliloxi-karbonil) -etiltio ]-6-[ l-( triklór-etoxil arboniloxi)-etil]-2-peném-3-karbonsav-allil~ észter
24,7 g (3S,4R,5R,2'S)-4-[2'-(alliloxi-karbonil)2'-(alliloxi-karbonil-amino)-etiltio-tiokarboniltio]3-[ I -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 200 ml diklór-metánnal készített, és 25 g kalciumkarbonátot tartalmazó oldatát lehűtjük 5 ’C-ra, és
7,29 g alliloxi-oxalil-klorid 30 ml diklór-metánnal
189 559 készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet élénken kevertetjük, miközben hozzáadjuk 8,42 ml diizopropil-etil-amin 30 ml diklór-tnetánnal készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 7 ’C alatt maradjon. Az elegyet további 10 percig keveijük, és utána élénk keverés közben 100 ml jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet megszűrjük, és a szűrlet szerves rétegét 100 ml jeges vízzel mossuk, jeges fürdőben nátrium-szulfáton szárítjuk, és etanolmentes kloroformmal 1500 mire hígítjuk egy 2 literes 3-nyakú lombikban. A felhígított oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben 3 1/2 óra alatt fecskendővel hozzáadjuk
16,7 ml trietil-foszfit 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át forraljuk nitrogéngázban, visszafolyató hűtő alatt, utána csökkentett nyomáson bepároljúk. A maradék olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezve 21,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
[a]D= + 111,6° (kloroform).
I. R. (nujol): 5,58; 5,70; 5,80 u.
NMR (CDClj): 1,55 (d, 3H, J = 7cps),
3,45 (d, 2H, J = 5cps),
3,90 (dd, 1H, J = 2cps),
5,65 (d, 1H, J = 2cps),
8. példa:
( 5R,6S,8R)~2-Etoxi-6-( l-hidroxi-etil)-2~peném~ 3-karbonsav-nátriumsó
0,2 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etilj-2-peném-3-karbonsav-allÍl-észter 2 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 1 ml ecetsav elegyével készített oldatát lehűtjük - 20 ’C-ra, és 2,5 órát kevertetjük 0,2 g cinkporral. Utána az oldatot megszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, nátriüm-klorid oldattal és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 0,132 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2peném-3-karbonsav-allil-észtert kapunk olajként, amelyet 1 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 30 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, 30 mg trifenil-foszfinnal és 0,8 ml 0,5 mólos 2-etilhexánsav-nátriumsóval keverjük. A reakcióelegyet 20 perc múlva 5 x 2 ml hideg vízzel extraháljuk, és a vizes extraktumot liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
NMR: S(D2O) 5,6 ppm (1H, d, J = 1,8 cps),
4,22 ppm (2H, q, J = 6 cps),
3,85 ppm (1H, q, J = 6; 1,8 cps).
9. példa:
A) (3S,4R,5R)-4-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltiotiokarboniltio]-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]azetidin-2-on.
6,5 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-pencillánsav-metíl-észtert oldunk 100 ml diklór-metánban, és lehűtjük -20’C-ra. Hozzáadunk 34,5 mmól klórt tartalmazó szén-tetrakloridós klóroldatot, és 30 percig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet bepároljuk. Hozzáadunk 25 ml szén-tetrakloridot, és az oldatot újból bepároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és az oldatot -70’C-on addig ozonizáljuk, amíg mélykék szín keletkezik. Hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfidot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk.
A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és
- 20 ’C-on hozzáadjuk a következőképp előállított tiokarbonát oldatot: 8,8 g (60 mól) 3-merkaptopropionsav-allil-észtert oldunk 100 ml etanolban, és lehűtjük - 20 ’C-ra. Hozzáadunk 45 ml 1,0 mólos vizes kálium-hidroxid oldatot, majd utána 10 ml szén-diszulfidot. A reakcióelegyet 30 percig
- 20 ’C-on keverjük. A diklór-metános oldatot hozzáadjuk az előbbi klór-laktám oldathoz. A reakcióelegyet - 20 ’C-on 45 percig keverjük, és utána vizet és dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő dietil-éter tartalmú diklórmetánt használunk. A hasonló frakciókat egyesítjük, bepárolva 3,8 g híg sárga olajat kapunk.
Protonmágneses rezonanciaspektrum adatok (CDClj). 1,53 (d, J = 7, Hz, 2H); 2,82 (m, 2H), 3,46 (dd, J-2,5 és 8 Hz, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,64 (d, J = 6Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,1-5,5 (m, 3H); 5,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 5,6-6,2 (m, IH) és 6,8 (br, s, 1H, D2O-ra cserélve).
B) (5R,6S,8R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltio]6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3karbonsav-allil-észter.
35,5 gA) pontban előállított terméket feloldunk 100 m, diklór-metánban, lehűtjük 0-5 ’C-ra, és hozzáadunk 12,4 g alliloxi-oxalil-kloridot. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 10,8 g diizopropil-etil-amint. Az elegyet 10-20 percig keverjük Ő-5 ’C-on, utána jéghideg 1 n kénsavoldattal elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget őzzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Megszűrjük, és a szűrletet 350 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk. A kapott oldatot nitrogéngáz alatt visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyhez 3 óra alatt hozzáadunk 23 g trietil-foszfitot, utána bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklór-metán/hexán eleggyel, majd diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Termékként sárga olajat kapunk. Kitermelés: 16,0 g.
I. R. (maximumok diklór-metánban): 1795, 1755, 1730, 1695 cm*1.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,37 (d, J = 7Hz, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 4,77 (dd, J = 8 és 2 Hz,lH); 4,4-4,7 (m, 4H); 4,64 (:, 2H); 4,9-5,4 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,54 (d, J~2H, 1H) és 5,6-6,1 (m, 2H).
C) (5R,6S,8 R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltio]6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-allilészter.
1,6 g B) pont szerint előállított terméket keverés közben 0-5 ’C-on feloldunk 15 ml tetrahidrofurán,
-101
189 559
1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében. Hozzáadunk 2,0 g cinkport, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegé roma togram azt jelzi, hogy kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szerves oldószereket egyesítjük, és alaposan átmossuk 10%-os vizes borkősav oldattal, vízzel és vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva finom fehér, tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont; 95-96’C.
IR (diklór-metán) maximumok: 3500, 1790, 1725 és 1695 cm *.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1J: 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,86 (d, J = 7 Hz, 1H, D2O-ra cserélve); 2,75 (m, 2H); 3,20 (m, 2H);
3,73 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H);4,24 (m, 1H); 4,55-4,8 (m, 4H); 5,1-5,6 (m,4H); 5,67 (d, J = 2Hz, lH)és
5,7-6,15 (m, 2H).
ö) (5R,6S,8R)-6-( l-Hidroxi-etil)-2-(2-karboxietiltio)-peném-3-karbonsav-dinátriumsó.
6,4 g C) pontban előállított terméket feloldunk 190 ml diklór-metánban és 5,32 g 2-etil-hexánsavnátriumsó 190 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk hozzá. Utána hozzáadjuk 0,46 g trifenil-foszfin és 0,45 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyét. Keverjük 1,5 órát és centrifugáljuk. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. így 6,2 g halványbama port kapunk.
[ajf*= + 153,7° (víz).
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (D2O): 1,36 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,93 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H); 4,28 (m, IH) és
5.71 (d, J=2Hz, 1H).
10. példa:
A ) (3S,4R,5R)-4-(2-Hidroxi-etiltio-tiokarboniltio)-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin2-on.
g (5R,6S,8R)-2,2-dimetiI-6-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-penám-3-karbonsavmetil-észtert feloldunk 0-5 °C-on 150 ml diklór-metánban, hozzáadunk 7,36 ml szulfuril-kloridot, és I órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés közben feleslegben lévő vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A két folyadék fázist elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és - 78 °C-on addig reagáltatjuk ózonnal, amíg kék színeződés jelentkezik, ekkor 5 ml dimetil-szulfidot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 10 ml β-merkapto-etanol és 6 g kálium-hidroxid 200 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatának 0 ’C-on való elegyítésével és 28 ml szén-diszulfiddal való reagáltatásával készített hideg tritiokarbonát oldathoz. A klór-laktám és a tritiokarbonát oldat elegyét 0 ’C-on 45 percig reagáltatjuk, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal kezdjük, amelyhez fokozatosan 30%-ig növekvő mennyiségben dietil-étert adunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A terméket halványsárga olajként kapjuk.
Kitermelés: 8,1 g.
I.R. (diklór-metán): 3550, 1770, 1750cm'1.
B) .3S,4R,5R)-4-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio -tíokarboniltio]-3-[l -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on.
7,07 g A) pontban előállított terméket feloldunk 50 ml diklór-metán, 1,43 ml piridin, 2,64 g tercbutil-dimetil-szilil-klorid és 0,1 g imidazol elegyében. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklórmetán és hexán elegyével majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat után a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajként kapjuk.
Kitermelés: 8,4g.
I.R.: 3400, 1770 és 1750 cm-1.
C) (5R,6S,8R)-2-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karbaniloxi)-etil]-peném3-karbonsav-allil-észter.
A 8,4 g B) pont szerinti terméket feloldjuk 50 ml diklór-metán és 2,69 g alliloxi-oxalil-klorid elegyében, és 0-5 ’C-on keverjük, közben cseppenként hozzáadjuk 2,32 g diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután további 30 percig keverjük 0-5 ’C-on, majd vízzel, híg sósavoldattal és híg nátríum-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, hozzáadunk 1,0 g kalcium-karbonátot és 3 óra alatt 5 g trietil-foszfitot. Az oldatot további 18 órár át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán/hexán eleggyel, diklór-metánnal és végül 1 % dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal elulálva. A vekonyréteg-kromatográfiás meghatározás alapján a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepárlás után a cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 0,10 (s, 6); 0,92 (s, 9); 1,54 (d, 3, J = 7); 3,07 (t, 2); 3,84 (m, 3); 4,76 (m, 2); 4,79 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,64 (d, 1, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).
£>) (5R,6S,8R)-2-(2-Hidroxi-etiltio)-6-(l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter.
4,46 g C) pont szerinti terméket feloldunk 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében. Az oldatot 18 órát keverjük szobahőmérsékleten
2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet keverés közben diklór-metán és víz kétfázisú elegyébe öntjük. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk.
II
-111
189 559
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter : diklór-metán elegyet használva. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk.
Kitermelés: 2,9 g.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 1,49 (d, 3, J = 7); 2,17(m, 1, csere D2O-ra); 3,12 (m, Z); 3,70-4,0 (m, 3); 4,72 (m, 2); 4,76 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,67 (d, 2, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).
E) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-allil-észter.
1,4 g D) pontban előállított terméket oldunk
1,5 ml ecetsav, 1,5 ml víz és· 15 ml tetrahidrofurán elegyében. Hozzáadunk 1,25 g cinkport, és az elegyet 0-5 °C-on keverjük. A reakciót vékenyrétegkromatográfiával követjük nyomon, amíg a kiindulási anyag lényegében mind átalakul (körülbelül 1 óra). Utána megszűrjük, a szilárd maradékot etil-acetáttal, a szűrletet pedig telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/diklór-metán elegyből kristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűs kristályokként kapjuk.
Kitermelés: 0,5 g.
Olvadáspont: 83-85 ’C.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,37 (d, e, J = 7); 2,5-2,7 (η, Z, csere D2O-val); 3,14 (m, 2); 3,73 (dd, 1, J = 8,25); 3,84 (q, 2, J = 7); 4,23 (m, 1); 4,76 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,67 (d, 1, J = 2,5) és 5,8-6,25 (m, 1).
F) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-nátriumsó.
0,200 g E) pont szerinti terméket oldunk 4 ml diklór-metánban, és 0,105 g 2-etil-hexánsav-nátriumsót oldunk 2 ml etil-acetátban, majd a két oldatot elegyítjük. A kapott oldathoz 14 mg trifenilfoszfátot és 14 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. A reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3 * 10 ml vízzel extraháljuk.
A vizes extraktumból nitrogéngáz átfúvatásával eltávolítjuk a szerves oldószerek maradványait, szűrjük, és a vizes oldatot liofizáljuk, így a cím szerinti vegyületet halványbarna porként kapjuk.
Kitermelés: 190 mg.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (D2O):
1,24 (d, 3, J = 7); 3,0 (m, 2); 3,77 (t, 2, J = 7); 3,63 (dd, 1, J = 6,2); 4,15 (m, 1) és 5,60 (d, j, J = 2).
Y) előállítás
A ) (3S,4R, 5R)-4-Klór-1 -(2-metoxi-1,2-dioxoetil)-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboníloxi)-etil]-azetidin2-on.
5,0 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karbonil· oxi)-etil]-penicillánsav-metil-észter 50 ml diklór metánnal készült oldatát 0-5 °C-on 6,2 g szulfuril kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 0-5 ’C-on 15 percig és utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben jéghideg nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük. Mikor a széndioxid fejlődés megszűnik, az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, keverés közben - 70 ’C-ra hűtjük, és ózont vezetünk bele addig, míg a reakcióelegy állandó mélykék színűre változik. A fölösleges ózont erős nitrogénárammal eltávolítjuk, utána 5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
B) (3S,4R,5R)-4-(terc-butiltio-tiokarboniltio)3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on.
Tiokarbonát oldatot készítünk 0 ’C-on ismert módon 43 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid oldat, 4 g 1,1-dimetil-etántiol 70 ml etanollal készített oldatának és 10 ml szén-diszulfidnak a reagáltatásával. A reakcióelegyet 10 percig 0-5 ’C-on keverjük, utána hozzáadjuk az A) pontban készített oldatot, és az elegyet 0 ’C-on 45 percig keverjük. Az elegyet feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen diklór-metán/hexán eleggyel, utána diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk sötétsárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,57 (d, 3, J = 7); 1,66 (s, 9); 3,49 (dd, 1, J = 2,5 és 9); 4,86 (s, 2); 5,36 (m, 1); 5,67 (s, 1, J = 2,5) és
6,9 (br, s, 1).
Z) előállítás ( 3S,4R,5R) -4-( Izopropiltio-tiokarboniltio) -3[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi) -etil ]-azetidin-2-on.
ÁzY) előállítás szerinti eljárást követve, de a fi) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 2-propántiolt használva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,48 (d, 6, J = 7); 1,53 (d, 3, J = 7); 3,46 (dd, 1, 3 = 2,5 és 9); 4,19 (m, 1); 4,81 (s, 2); 5,27 (m, 1);
5,67 (d, 1, J = 2,5)és 7,0 (br, s, 1).
Z2) előállítás (3S,4R,5R )-4-[ 3- (alliloxi-karbonil) -propiltiotiokarboniltio]-3-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi)etil ]-azetidin-2-on txzY) előállítás szerinti eljárást követve, de a B) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 3-merkapto-vajsav-allil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC1J: δ 1,53 (d, 3, J = 7); 2,10(m, 2); 2,53 (m, 2); 3,47 (m, 3); 4,62 (m, 2); 4,85 (s, 2); 5,2-5,5 (m, 3); 5,68 (d, 1, J = 2,5); 5,8-6,2 (m, 1) és 7,1 (br, s, 1).
-121
189 559
II. példa:
A)
i) (5R,6S,8R)-2-(terc-Butiltio)-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter.
g (3S,4R,5R)-4-[(terc-butiltio)-tiokarboniltio]-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2ont 0 5 °C-on 40 ml diklór-metánban 1,3 g alliloxioxalil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,1 gdiizopropil-etil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 0 5 °C-on 15 percig keverjük, majd 2 χ 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük.
A kapott oldatot 50 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk, és 0.5 g kalcium-karbonáttal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 2,5 óra alatt hozzáadjuk 2 g trietil-foszfit 10 ml klofrommal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órát forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán, hexán eleggyel majd diklór-metánnal eluálva. A tiszta frakciókat egyesítve bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
I.R. (diklór-metán): v 1790, 1755 és 1690cm1.
ii) (5R,6S,8R)-2-IzopropiItio-6-(l-(triklör-etoxikarboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter.
Az A(i) pont szerinti eljárást követve a Z) előállításban kapott (3S,4R,5R)-4-(izopropiltio-tiokarboniltio )-3-( l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]azetidin-2-on felhasználásával, kromatografálás és dietil-éterböl történő kristályosítás után tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 60-62 °C.
[α]/,6= + 206,Γ (kloroform).
Az analízis eredménye a C17H21NO6C13S2 öszszegképletre:
számított:
C% 40.37; H% 4,18; N% 2,77; Cl% 21,03; mért:
C% 40,42; H% 3,85; N% 2,72; Cl% 21,05.
iii) (5R,6S,8R)-2-[(3-Alliloxi-karbonil)-lpropiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]peném-3-karbonsav-allil-észter.
Az A(i) pont szerinti eljárást követve a Z2) pont szerinti (3S,4R,5R)-4-[3-(alliloxi-karbonil)-lpropiltio-tiokarboniltio]-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on felhasználásával kapjuk a cím szerinti terméket halványsárga olajként.
IR (diklór-metán) v: 1790, 1760, 1735 és 1695 cm '.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): δ 1,53 (d, 3, J = 7); 2,05 (m, 2); 2,48 (t, 2, J = 7); 3,00 (t, 2, J = 7); 3,89 (dd, 1, J = 1,5 és 9); 4,5-4,8 (m, 4);
4,76 (s, a); 5,1-5,5 (m, 5); 5,65 (d, 1, J = 2,5) és
5,7-6,2 (m, 2).
B)
i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hldroxi-etil)peném-3-karbonsav-allil-észter.
0,5 g (5R,6S,8R)-2-terc-butiltio-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter, 0,5 cinkpor, 5 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 0,5 ml ecetsav elegyét 0-5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten még addig keverjük, amíg kiindulási anyag nem marad. A reakcióelegyet etilacetát és víz hozzáadásával dolgozzuk fel, nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton különítjük el, eluálószerként 5% dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket halványsárga olajként kapjuk.
IR (diklórmetán); vma, 3450, 1790 és 1690 cm '.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3): δ 1,33 (d, 3, J-7); 1,50 (s, 9); 2,75 (br, s, 1); 3,73 (dd, 1,J = 1 és 7,5); 4,22 (m, 1); 4,70 (m, 2); 5,1-5,5 (m, 3); 5,58 (d, 1, J= 1) és 5,8-6,2 (m, 1), (ii) (5R,6S,8R)-6-(Hidroxi-etií)-2-(izopropiltiop< ném-3-karbonsav-allil-észter.
A B(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)2-izopropiltio-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etíl]peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti vegyületet nyers formában, amelyből feldolgozás és dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után fehér, szálas, tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 70-71 °C.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13):
1,3-1,6 (m, 9); 2,9 (br, s, 1); 3,75 (dd, 1, J = 8 és 1,5); 4,3 (m, 1); 4,75 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,70 (d, 1, J= 1,5) és 5,8-6,2 (m, 1).
(iii) (5R,6S.8R)-2-(3-(Alliloxi-karbonil)-lp opiltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-peném-3-karbonsavallsl-észter.
Λ B(i) pont eljárását követve (5R,6S,8R)-2-[3(a llioxi-karbonil)-1 -propil tio]-6-( 1 -(triklór-etoxik; irboniloxÍ)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti terméket krcmatográfiás tisztítás után halványsárga olajkér t.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): δ 1,37 (d, 3, J = 7); 2,2 (m, 2); 2,44 (br, s, 1); 2,53 (t, 2, J = 7); 3,04 (t, 2, J = 7); 3,75 (dd, 1, J = l ,5 és 8); 4,27 (m, 1); 4,55-4,85 (m, 4); 5,15-5,6 (m, 4);
5,60 (d, 1, J= 1,5) és 5,8-6,2 (m, 2).
C) (i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hidroxi-etil)peném-3-karbonsav-nátriumsó.
07 g (5R,6S,8R)-2-(terc-butiltio)-6-(l-hidroxietiI)-peném-3-karbonsav-alIil-észter 2 ml diklórmetánnal készített oldatát nitrogéngáz alatt keverjük 0,45 ml 0,5 mólos etil-acetátos 2-etil-hexánsavnátiiumsó-oldattal. A kapott oldathoz 0,01 g tetrakisz;trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,01 g trifenilfoszfint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten add g keverjük, amíg nem marad kiindulási anyag (0,5 óra). Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, és a terméket 2 x 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nitrogénárammal eltávolítjuk a vizes fázisból az oldott szerves oldószereket, és liofilizálás után a cím szerinti terméket kapjuk halványsárga porként.
IP (nujol): 1785 és 1600 cm1.
(i<) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-izopropiltio-pe iém-3-karbonsav-nátriumsó.
A C(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)6-(l -hidroxi-etil)-2-izopropiltio-peném-3-karbon13
-131
189 559 sav-allil-észter felhasználásával liofilizálás után a cím szerinti terméket krémszínű higroszkópos porként kapjuk.
IR (nujol): vraai 1780 és 1610cm-1. 5 (iii) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-(3-karboxipropiltio)-peném-3-kaTbonsav-dinátriumsó.
A C(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)6-(l-hidroxi-etil)-2-[3-(alliloxi-karbonil)-propiltiojpeném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával, 10 de kétszeres mennyiségű 2-etil-hexánsav-nátriumsót alkalmazva liofilizálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama porként.
Protonmágneses rezonanciaspektrum (D2O) δ:
1,30 (d, 3, J = 7); 1,92 (m, 2); 2,17 (m, 2); 2,92 (m, 15 2);3,90(dd, 1, J= 1,5 és 8); 4,25 (q, 1, J = 8)és 5,68 (d, 1,J=1,5).
Az előző példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet.
(5R,6S,8R)-2-(benzil-tio)-6-(hidroxi-etil)- 20 peném-3-karbonsav-káliumsó; fehéres szilárd anyag,
IR-spektruma (nujolban) vmax 3450, 1770, 1600 cm - 1.
Ή—NMR-spektrum (d6 DMSO); δ (ppm) 25
1,12 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,6-4,3 (m), 5,49 (br, s, 1H), 7,34 (s, 5H).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok 3c
    1. Eljárás az I általános képletű 2-peném-vegyületek - a képletben
    R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; 36
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxi-, amino- és/vagy
    6-10 szénatomos aromás karbociklusos csoporttal szubsztituált;
    Rj jelentése —COOR6 általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és
    Z kén- vagy oxigénatom - és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik, valamint sztereoizomerjeik előállítására azzal jellemezve, hogy II általános képletű vegyületet - R„ R2, R3 és Z a fenti jelentésű, de adott esetben a jelenlévő hidroxil-, karboxi- vagy aminocsoport védett - háromértékü szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, majd a jelentévö védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sztereoizomerjeire szétválasztjuk, gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy R6 helyen 2-5 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó származékává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy háromértékű szerves foszforvegyűletként ciklusos és/vagy aciklusos trialkilfoszfitot, triarilfoszfitot, vegyes alkilaril-foszfitot, vegyes alkilarilfoszforamidot, előnyösen trietilfoszfitot használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva két mólegyenérték trialkilfoszfitot használunk, és a reakciót 20-80 ’C-on, előnyösen 40-60 ’C-on végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S,8R)-6(l-hidroxi-etil)-2-(metil- vagy etil-tio)-peném-3karbonsav nátrium- vagy káliumsójának előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő II általános képletű vegyületet reagáltatunk.
HU82296A 1981-02-02 1982-02-01 Process for preparing 2-penem compounds HU189559B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/230,774 US4347183A (en) 1981-02-02 1981-02-02 Process for the synthesis of penems and carbapenems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189559B true HU189559B (en) 1986-07-28

Family

ID=22866531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82296A HU189559B (en) 1981-02-02 1982-02-01 Process for preparing 2-penem compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4347183A (hu)
EP (2) EP0162193A1 (hu)
JP (1) JPS57146777A (hu)
KR (1) KR880001774B1 (hu)
AT (1) ATE21699T1 (hu)
AU (1) AU557691B2 (hu)
DE (1) DE3272792D1 (hu)
DK (1) DK160877C (hu)
FI (1) FI74966C (hu)
HU (1) HU189559B (hu)
IE (1) IE54214B1 (hu)
IL (1) IL64905A (hu)
NO (1) NO159795C (hu)
NZ (1) NZ199599A (hu)
PH (1) PH21195A (hu)
PT (1) PT74356B (hu)
ZA (1) ZA82567B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES502828A0 (es) * 1980-06-06 1982-11-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido penen-3-carboxilico.
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
EP0185651A1 (en) * 1981-07-08 1986-06-25 Hoechst Uk Limited Intermediates for the production of antibacterial penem derivates
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
EP0099059B1 (en) * 1982-07-08 1988-06-22 Hoechst Uk Limited Antibacterial penem derivatives
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
US4794109A (en) * 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
DE3366926D1 (en) * 1982-11-16 1986-11-20 Schering Corp Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
EP0345827A1 (en) * 1982-11-29 1989-12-13 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
EP0115308A3 (en) * 1983-01-25 1984-10-10 Merck & Co. Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
EP0134301A1 (en) * 1983-09-15 1985-03-20 Merck & Co. Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
JPS60224672A (ja) * 1984-04-23 1985-11-09 Sumitomo Chem Co Ltd β−ラクタム誘導体の製造法
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
AU577105B2 (en) * 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
EP0208889A1 (en) * 1985-06-10 1987-01-21 Merck & Co. Inc. 2-Aza-substituted 1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4782051A (en) * 1985-06-10 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids
US4833167A (en) * 1985-06-10 1989-05-23 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5140030A (en) * 1985-06-10 1992-08-18 Merck 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
EP0223397B1 (en) * 1985-10-17 1991-09-04 Pfizer Inc. Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
EP2477993B1 (de) 2009-09-15 2015-06-24 Nabriva Therapeutics AG Substituierte clavulansäure
JP2016069346A (ja) * 2014-09-30 2016-05-09 株式会社日本触媒 チオール化合物
CN110062760A (zh) * 2016-10-10 2019-07-26 约翰霍普金斯大学 抗d,d-转肽酶和l,d-转肽酶的抗细菌剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2548273A1 (de) * 1974-10-29 1976-05-13 Nippon Paint Co Ltd Verfahren zur herstellung von reliefmustern auf der oberflaeche von gegenstaenden oder untergruenden
US4172899A (en) * 1975-12-09 1979-10-30 Microlife Technics, Inc. Preparation of creamed cottage cheese with a Streptococcus diacetilactis mutant
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4172895A (en) * 1977-12-28 1979-10-30 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0004132A1 (en) * 1978-03-04 1979-09-19 Beecham Group Plc Esters of beta-lactam antibiotics, a process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as antibacterial agents
US4203902A (en) * 1978-04-21 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
EP0010358A1 (en) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
US4314942A (en) * 1979-01-10 1982-02-09 Schering Corporation Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
GB2042508B (en) * 1979-02-14 1983-02-23 Beecham Group Ltd 3-alkoxy-penem derivatives
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
NO802713L (no) * 1979-09-13 1981-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av racemiske eller optisk aktive cefalosporin-analoge karbacefemforbindelser eller farmaseutisk akseptable salter derav
EP0035188B1 (en) * 1980-02-28 1985-04-17 Schering Corporation 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
JPS579784A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Sankyo Co Ltd Production of penem-3-carboxylic derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NO820264L (no) 1982-08-03
IE820211L (en) 1982-08-02
PT74356B (en) 1984-05-30
DK160877C (da) 1991-10-14
DK38982A (da) 1982-08-03
NZ199599A (en) 1985-11-08
EP0162193A1 (en) 1985-11-27
EP0058317A1 (en) 1982-08-25
AU7991782A (en) 1982-08-12
FI74966B (fi) 1987-12-31
EP0058317B1 (en) 1986-08-27
JPS57146777A (en) 1982-09-10
US4347183A (en) 1982-08-31
PT74356A (en) 1982-02-01
IL64905A (en) 1986-04-29
DK160877B (da) 1991-04-29
KR880001774B1 (ko) 1988-09-15
IE54214B1 (en) 1989-07-19
NO159795B (no) 1988-10-31
FI74966C (fi) 1988-04-11
IL64905A0 (en) 1982-04-30
AU557691B2 (en) 1987-01-08
NO159795C (no) 1989-02-08
KR830009107A (ko) 1983-12-17
PH21195A (en) 1987-08-19
DE3272792D1 (en) 1986-10-02
ATE21699T1 (de) 1986-09-15
ZA82567B (en) 1983-01-26
FI820281L (fi) 1982-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189559B (en) Process for preparing 2-penem compounds
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
IE49879B1 (en) 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0329789B2 (hu)
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
JPH0557980B2 (hu)
US4323569A (en) β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
US4138403A (en) Azabicycloheptanes
HU198067B (en) Process for producing tautomer thiones
FI77867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IE49877B1 (en) Penems
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
PL172378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
US4698339A (en) Carbapenems, their production and use
US4760058A (en) Penam derivatives
HU209924B (en) New process for the production of penem-derivatives
GB2166435A (en) 2-modified penams, their preparation and their use
JPH0379355B2 (hu)
IE910495A1 (en) IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S&#39;4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR
EP0137403A2 (en) Carbapenems, their production and use
JPS60222487A (ja) ペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee