JPS60222487A - ペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペネム誘導体に関するものである。

ペニシリン、セフ、ｏスポリン系抗生物質は広く医療に
用いられているが、耐性菌の出現もあって抗菌スペクト
ルの点で必ずしも満足度は１１１７０２号）等のカルバ
ペネム系抗生物質が天然より発見され１強い抗菌作用を
持つことが報告されている。更にチェナマイシンと類似
の骨格を持つペネム化合物が全合成または６−アミノペ
ニシラン酸からの誘導により得られている。しかしこれ
らのカルバペネム、ペネム化合物は物理化学的な不安定
性、デヒドロペプチダーゼ等により酵素分解を受けやす
い事およびその他にも医薬として不満足な点が多く、現
在まで市販されるに至っていない。

本研究者らは鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）
を有する新規化合物はダラム陽性菌、緑膿菌を含むグラ
ム陰性菌更に好気性菌のみならず嫌気性菌にも強力な抗
菌活性を有し、しかも物理化学的にも生物化学的にも安
定な化合物であり、更に安全性も優れており、抗菌薬と
して有用である事を見出し本発明を完成した。

すなわち１本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ低級アルキル
基を意味する。Ｒ２は （式中、　Ｑ＋は単結合または直鎖もしくは分校鎖状の
低級アルキレン基を意味し７ｍは３，４゜５または６を
、ｎは１，２．３または４を意味する。Ｒｔ、Ｒｓおよ
びトは同一または異って水素原子または低級アルキル基
を意味する。）で表わされる脂環状グアニジン置換基を
意味する。

Ｒ３は水素原子またはエステル残基を表わす。〕を有す
るペネム誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩
に関するものである。

本明細書において「低級」なる語は炭素数１〜６個を有
することを意味する。低級アルキル基としては直鎖また
は分校状の炭素鎖を意味し例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基。

イソプロピル基、ｒＬ−ブチル基、イソブチル基などが
挙げられる。また直鎖の低級アルキレン基としてはメチ
レン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基などが挙げられ
１分校状の低級アルキレン基としてはメチルメチレン基
、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、メチルエチ
レン基、メチルプロピレン基などが挙げられる。

前記一般式（１）において、好適なＲ１，Ｒ２および亀
としては次のようなものがある。

Ｒ１としては水素原子または水酸基を有することもある
メチル基、エチル基、ループロピル基。

イソプロピル基、ルーブチル基等の低級アルキル基があ
る。

職としては１−力ルバミミドイルビロリジン（１−ｃａ
ｒｂａｍｉｍＷｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　）基、
１−力ルバミミドイルピペリジン基、１−力ルバミミド
イルアゼチジン基、２−アミノ−２−イミダシリン基等
の脂環状グアニジン置換基などが、またこれらの脂環状
グアニジン置換基を有するメチル、エチル、ｔＬ−プロ
ピル、イソプロピル、ｒＬ−ブチル基等の直鎖状低級ア
ルキル基またはメチルメチレン、メチルエチレン基の如
く分枝鎖状低級アルキル基が挙げられ、更に上記の脂環
状グアニジン置換基の窒素原子Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’にメチ
ル。

エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の低級アルキル
基を有する低級アルキル置換脂環状グアニジン置換基等
が挙げられ、塩基性ラジカルが好ましい。

なお１本発明において＆に不斉炭素原子が存在する場合
、立体異性体が生ずる。例えば、不斉炭素原子が１個の
場合、２個の立体異性体が生ずるので、一方を「異性体
Ｊ、他方を１異性体Ｂ」と便宜上記述した。

ｍとしては水素原子またはメヂル、エチル。

イソブチル、第三級ブチル等の炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状低級アルキル基、メトキシメ
チル、メトキシエチル等の低級アルコキシ低級アルキル
基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基、フタリジル基または本発明化合物の
合成に際してカルボキシル基の保護基を兼ね、緩和な条
件下に容易に脱離出来るエステル残基として２例えば０
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリ
ル等のアラルキル基またはアリル基、トリメチルシリル
基等が挙げられる。

一般式（１）において、５位炭素原子の立体配位は天然
のペニシリンに対応するＲ配位が好適であり、また好適
なＲ１として水素原子および１−ヒドロキシエチル基が
挙げられる。特に好適な例としては１−ヒドロキシエチ
ル基の結合する６位炭素原子の立体配位がＳ配位であり
、ヒドロキシ基の置換する８位炭素原子の立体配位はＲ
配位のものが挙げられる。

更に詳しく態様を示せば、好適な職として１−カルバミ
ミドイルピロリジンー８−イル基（Ａ）。

１−（Ｎ−メチル力ルバミミドイル）ピロリジン−８−
イル基（Ｂ）、　１−カルバミミドイルピロリジンー８
−イルメチル基（ＣＬ　２−アミノ−２−イミダシリン
−４−イルメチル基（Ｄ）（Ａ）　（Ｂ）　ＣＣ＞　（
ｒ）＞ が挙げられる。また。

（Ｅ）　ＣＦ’）　（生） のような基を例示することもできる。

好適な比としては水素原子であり９代謝されうるエステ
ル残基の好ましい例としてはピバｐイルオキシメチル基
、フタリジル基が挙げられ。

一般式（１）の化合物合成に際し、カルボキシル基の保
護基としての好適なエステル残基はｐ−ニトロベンジル
基、アリル基等が挙げられる。

なお９本発明化合物および中間体のあるものは互変異性
体の構造をとることも考えられるが。

本明細書では一種類の構造式で表わすこととし。

これは限定を意味するものではない。

前記した薬理学的に許容される塩は、カルボン酸の無毒
性塩１例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、
マグネシウム等の金属塩。

アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロ力イン、
ジベンジルアミンおよびペニシリン類。

セファロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類
のような無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適
な塩としてはナトリウム塩。

カリウム塩を挙げることが出来る。

本発明のペネム誘導体には塩基性基が存在するので、医
薬として許容される酸付加塩２例えば塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン酸、コハ
ク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸と
の塩類とすることも出来る。

特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げることが
出来る。また１式（１）の化合物は種々の溶媒和したも
のでも良く１例えば水和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、賦
形剤を用いて通常の方法で製剤とすることが出来る。投
与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与ある
いは静注、筋注剤。

半開等の非経口投与のいずれであってもよい。

投与量は通常成人１日２５０ｍ９〜ｌ　ＯＯＯｍｇであ
り、これを数回に分割投与するが１年令、性別、症状に
より適宜増減することが出来る。

本発明化合物（１）は、下記の反応式で例示する方法に
よって製造することが出来る。

公知の方法（Ｊ、Ａ＋ｎ、Ｃ：ｈｅｍ、ｓｏｃ、、　１
０４．　６１８８（１９８２））およびそれに準する方
法で合成出来る一般式（ＩＩ’）　（式中、Ｒ１，Ｒ３
は前記と同じ。

Ｒ７は有機基９例えばアルキル基、フェニル等のアリー
ル基、ベンジル、フェネチル等のアラルキル基）で示さ
れるペネム誘導体を、適当な溶媒中酸化剤２例えば過安
息香酸１ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、
二酸化セレン。

オゾン又はメタ過ヨード酸ナトリウム等、好適にはｍ−
クロロ過安息香酸で酸化するとスルホキシド体（■）（
式中ＨＳ”’−）Ｏの波線は立体異性体の混合物を意味
する）が好収率で得られる。ここに得られるスルホキシ
ド体は立体異性体の混合物であるが１分離することンヨ
＜好適に次の第２工程の反応に使用することが出来る。

本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素等ノハロケン化炭化水素類
、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略）、
アセトアミド、ジメチルスルホキサイド（以下、ＤＭＳ
Ｏと略）、水およびリン酸緩衝液等の９反応原料。

生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好
適に用いられる。反応温度は一５０°Ｃ乃至５０°Ｃ９
好適には一３０°Ｃ乃至室温の緩和な温度条件が有利で
ある。反応時間は５分から４時間１適常は３０分〜１時
間で十分である。

第２工程： 上述の如く得られたスルホキシド体（…）とチオール体
（町（式中、厖は前記Ｒ２と同じか又は保護基で保護さ
れた職であり、一般式Ｏｖ）のＲ７とは異る基を示す）
、またはその酸付加塩若しくはその反応性誘導体との置
換反応である。Ｒ８上の保護基としてはベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
、ベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロＸ　等が挙
げられ、好適な保醗基としてはパラニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ニトロ基を挙げることが出来る。この
反応に用いる溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ，テトラヒ
ドロフラン（以下、　ＴＨＦと略）、ヘキサメチルホス
ホトリアミド（以下、ＨＭＰＡと略）等の反応原料、生
成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）ならい
ずれでもよ＜、ＤＭＦが好適である。反応温度は通常−
５０°Ｃ〜室温、特に−８０℃〜０°Ｃが好適である。

反応時間は通常１５分〜２時間、特に３０分〜１時間が
好適である。一般式（１）のチオール体は塩基と共存さ
せると反応性に富み、良好に反応が進行するが、塩基な
しでも進行する。使用可能な塩基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン
類、１，８−ジアザビシクロ［５，４゜０］−７−ウン
デセン（以下、ＤＢＵと略）。

Ｎ−メチルモルポリン等の脂環状アミン類、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基。

カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等
の金属アルコラード類、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｄ
ＢＵが好適に使用すれる。

一般式（ＩＩ）のチオール化合物の反応性誘導体の例は
一般式Ｍ　Ｓ　−Ｒ８（式中９Ｍはアルカリ金属。

馬は前記に同じ）で表わされるチオレート化合物が挙げ
られる。この置換反応において、一般式（１）のチオー
ル化合物は通常スルホキシド体（Ｉｆ）の１〜８当量、
特に１〜１．５当量使用する場合が好適であり、塩基の
量はチオール化合物（１）と当量使用するのが好ましい
。但し、チオール体（１）が酸付加塩である場合は更に
付加している酸を中和するに必要な量の塩基を加えるこ
とにより良好な結果を得る事が出来る。

上述の反応において生成する置換成績体は通常の後処理
により単離される。

第３工程 上述の置換成績体に保護基のある場合には。

更に所望により保護基を脱離せしめることが出来る。脱
保護基の方法としては、酸、塩基又は酵素を用いた加水
分解若しくは水素添加による還元的分解による方法等が
挙げられる。

一般式（Ｉ）のエステル残基−がｐ−ニトロベンジル基
、ベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基、ｔ
−ブチル基、シリル基等の場合はギ酸、トリフルオロ酢
酸等の酸による加水分解、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基等は更にパラジウム炭、酸化
白金を用いた接触還元、また、メチル、エチル基等のア
ルキル基の場合は塩基による加水分解を行うことにより
、一般式（すの穐が水素原子である化合物を得ることが
出来る。

なお、上述第２工程におけるチオール体（１）の穐に保
護基を有する場合、生成物の２位置換基に保護基が残る
。この保護基としてベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、ニトロ基等はパラ
ジウム炭、酸化白金を用いた接触還元、ベンゼンスルホ
ニル基、トシル基等はアンモニアと金属ナトリウムを用
いた還元により脱保護する事が出来る。上述の如く生成
物の２位置換基上に保護基を有し。

しかも亀がエステル残基である場合、同一反応操作で一
般式（Ｉ）の〜が水素原子の化合物を得る事が出来る。

例えば、上述のパラジウム炭、酸化白金を用いた接触還
元で脱離出来るエステル残基、ＲＢ上に保護基を持つ中
間体では両保設基を同時に接触還元で脱離し一般式（１
）のＨｄ）ｉ水素である化合物を得る事が出来る。

上述の第２工程における置換成績体はその物性によって
は単離精製しにくいものがあり、一般式（１）の馬が水
素原子である化合物の製造を目的とした場合は、中間の
置換成績体を単離する事なく同一反応容器中で保護基を
脱離する方が良好な結果が得られる場合がある。特に大
量の製造を実施する際には、繁雑な作業も無く、収率９
品質の点でも優れた簡便な方法である。

体内で代謝されうるエステル類を製造するには、ペニシ
リン類やセファロスポリン類における方法に準じて、一
般式（１）の田が水素原子の化合物をエステル化すれば
よい。

本発明のペネム誘導体（１）は物理化学的安定性に優れ
た化合物であると共に、ダラム陽性菌。

例えば、Ｓ、アウレウス゛、Ｓｍ１ｔｈ、　Ｓ、エビデ
ルミティス、５６５０　Ｑ　、ｓｔｒ、ピオゲネス、Ｇ
−８６、Ｓｔｒ、ミチス、ＩＩ　Ｄ６８５．　Ｓｔｒ、
フェカリス、　ＡＴｃｃ　１９４３８等およびグラム陰
性菌。

例えば、Ｅ、コリ、ＮＩＨＪ、Ｓ、フレキシネリ。

２ａ　５５０８．　Ｓａｌ、エンテリチデイス、ｌＩＤ
６０４、）Ｔ、アルベイ、１Ｄ９７８．Ｇ、フロインデ
ィ。

１１Ｄ９７６、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０１　、　
Ｐｒ、ミラビリス、ＩＦＯ８８４９，に、ニューモニエ
。

Ｔｙｐｅ　１　、　Ｅｎｔ、クロアカニ、　０３４０２
　、　Ｅｎｔ、エロゲネス、ｋＴｃ０８８２９．Ｓｅｒ
、マルセッ七シス。

１０１００、Ｙ、エンテロコリチ力、Ｔθ５９１゜Ａ、
フェカリス、ＡＴＣＧ　１９１０８．Ｐｓ、　エルギノ
ーザ、８１２３８．等の広範囲の好気性菌に対し、更に
Ｂ、フラジリス、ＰＡ−２−１１，Ｆ、ニュークリエイ
タム、ＩＰＰ　１４８．０．ベルフリンジェシス、　２
２．　Ｃ，ディフィシル、ＧＡＩ−０５４７等の嫌気性
菌に対しても強い抗菌活性を示し。

抗菌剤として有用であり９人および家畜の医薬として安
全に使用され、また魚類にも用いる事が出来る。

本発明の化合物は、更に飼料の防腐、医療用機器等の殺
菌剤としても使用出来る。

参考例１ （１）　（ａｓ、４Ｒ）−４−（＜エチルチオ）チオカ
ルボニルチオ）−ａ−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チル−シリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン （８ｓ、４Ｒ）−（ｎ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−フェニルスルホニル−２−ア
ゼチジノン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＩ、ｅｔｔｅｒｓ
、　Ｖｏｌ、２２．６２０５（１９８１）に従って合成
した）１．１１ｇ、ポタシウムエチルトリチオカーボネ
ー）０．６８ｉ；ｌ、）リエチルベンジルヨーダイド０
．１６９をジクロロメタン３０−１水３０−の混合溶媒
中、室温下７時間攪拌する。

有機層を分離、水洗、乾燥後、溶媒を減圧にて留去する
。残渣をシリカゲル２５９を用いたカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル−３０：１）にて精製す
ると黄色結晶の標記化合物が得られる。収量０．５２９
゜融点１０９〜１１４℃。

ＦＤ　Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　８６５　（Ｍ”　）（２）ｐ
−ニトロベンジル　２−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−（（エ
チルチオ）チオカルボニルチオ〕−８−（（Ｒ）、−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルツー２−
オキソ−１−アゼチジニル〕−２−オキソ−アセテート （１）で得た化合物０．９６ｇ、ジイソプロピルエチル
アミン０．６８９を酢酸エチル８０−に溶解し、水冷下
ｐ−ニトロベンジルオギザリルクロリド１．２８９を加
え、同温にて１時間攪拌する。

反応液を酢酸エチルで希釈し、水、５％炭酸水素す）　
ＩＪウム水、水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、減圧濃縮する。

残液をシリカゲル２０９を用いたカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチル−５０：１）にて精製する
と黄色油状の標記化合物が得られる。収量１．３０り。

ＮＭＲδ −０，０９（６Ｈ，ｓ　） ０．７５（９Ｈ，ｓ） １＋１５　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ　）１．２８　（
８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）８．８１　（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ−７Ｈｚ　）８．５０　（ＩＨ，ａｄ、　Ｊ−５Ｈ２
，４Ｈｚ　）４、ＩＮ４．８　（ＬＨ，ｍ　） ５．８０’　（２Ｈ，ｓ　） ６．６５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４Ｈｚ　）７．４５　（
２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ−９Ｈｚ　）８．１７　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ−９Ｈｚ　）（３）ｐ−＝トロベンジル　（５Ｒ，
６Ｓ、　８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボキ
シレート （２）で得た化合物１．２８ｇをベンゼン２００ｇｎｔ
に溶解し、還流下トリエチルホスファイト１４８ｇを８
．５時間を要して滴下する。更に８．５時間還流し、冷
後反応液を水、０．５Ｎ塩酸。

水、５％炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧にて留去する
。残渣をシリカゲル７０ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エステル−６０：　１　）にて
精製すると淡黄色油状の標記化合物が得られる。収量０
．６８ｇ。

ＮＭＲδ（ＧＤＯＩｓ）　： ０．０４　（３Ｈ，Ｓ　） ０．０６　（８Ｈ，ｓ　） ０．７８　（９Ｈ，ｓ　） １．２６　（８Ｈ，ｔ５．　Ｊ−７Ｈｚ　）１．３８　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）２．９９　（２Ｈ，ｄｑ
、　Ｊ−７Ｈｚ　）８．７２　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ−４
Ｈｚ、　２Ｈｚ　）４．２５　（ＩＨ，ｍ　） ５．８０　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１４Ｈｚ　）５．６
４　（ＬＨ，ａ、　Ｊ−２Ｈｚ　）７．６０　（２Ｈ，
ｃｌ、　Ｊ−９Ｈｚ　）８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−
９Ｈｚ　）ＦＤＭａｓｓ　ｍ／ｅ　５２４（Ｍ”）（４
）　ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−
エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−８
−カルボキシレート （３）で得た化合物２８５Ｗ’９．酢酸８２７ｍ９゜１
Ｍテトラ−ルーブチルアンモニウムフルオライドテトラ
ヒドロフラン溶液１．１３３＋ａｌ、テトラヒドロフラ
ン１０ｗｌ７！の混合物を室温下４０時間攪拌する。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水。

５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧で留去する。析出
した結晶をエーテルで洗浄すると淡黄色結晶の標記化合
物が得られる。収量２０４　ｍ９゜融点１６６〜１６７
°Ｃ８ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： １．８６　（８Ｈ，ｃｌ、　、Ｊ−７Ｈｚ　）１．８７
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈ２）２．９９　（２Ｈ，（Ｉ
Ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２４（ｚ　）８．７８　（ＩＨ，
ａｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈｚ　）４．２５　（ＩＨ，
ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ　）５．８８　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
−１４Ｈｚ　）５．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ　
）７．６０　（ｆｉＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）８．２０
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）参考例２ ３−メルカプト−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポ
ニル力ルバミミドイルピロリジンＣＨ３０分鳴８）−臓
→Ｃ１卯伽、Ｓズ）Ｈ（１）１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシピロリジン ３−ヒドロキシピロリジン２．００ｇをジオキサン５０
ｔｒＬｔに溶解し、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルオ
キシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（以下、Ｂｏ
ｃ−ＯＮと略）６．２２ｇを加え。

室温下３０分攪拌する。反応液を減圧にて濃縮乾固し、
残渣をシリカゲル（９０１を用いたカラムクロマト（ベ
ンゼン：酢酸エチル−１：１から次第に酢酸エチルの混
合比を増量した混液および酢酸エチルで溶出）にて精製
し、標記化合物を無色透明油状物として定量的に得る。

収量４．２７９゜ ＮＭＲδ（ｃＤａｔｓ　）　： １．４８　（９Ｈ，８，ＣＨ３） １．８〜２．２　（２Ｈ，ｍ、　０４−　Ｈ２）８．２
〜８．６　（４Ｈ，ｍ、　０２　Ｈ２および０５−Ｈ２
）４．４２　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ３−Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：８４００，１６５５（Ｚ）
　１−ｔ−ブトキシカルボニル−８−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシピロリジン 上記（１）で得た化合物１．８０ｇをピリジン６−に溶
解し、ｐ−トルエンスルホニルオキシクロリド１．６０
ｇを加え、室温下２日間攪拌する。

反応液を濃縮し、残渣を水とベンゼンに分配。

ベンゼン層を水、０．５Ｎ塩酸、水で順次洗浄。

硫酸マグネシウムで乾燥後減圧にて濃縮する。

残渣をシリカゲル４０りを用いたカラムクロマト（ベン
ゼン：酢酸エチル−１Ｏ：１溶出）にて精製し、無色結
晶の標記化合物を得る。収量１．８０ｇ。融点７９°Ｃ
９ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ　）　Ｃｍ−’　：　１６７
　ＯＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）　： １．４４　（９Ｈ，Ｓ、　ＯＨ３） ２．０〜２．３　（２Ｈ，ｍ、　０４−Ｈ２）２．４５
　（３Ｈ，ｓ、　ＯＨ３） ３．４〜３．６　（４Ｈ，ｍ、　０２−Ｈ２およびＣ５
−Ｈ２）５．０４’（ＬＨ，ｍ、　０ｓ−Ｈ） ７．４０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）７
．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）元素
分析　Ｃｉ＋＋Ｊ（ｚ３ＮＯ５ｓに対して計算値　Ｃ５
６，２Ｂ、Ｈ６，７９，Ｎ　４．１０実測値　Ｇ　５６
．５０．　Ｈ６，９Ｂ、Ｎ　４．１７（ａ）１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−８−ベンゾイルチオピロリジン 上記（２）で得た化合物１．００ｇとチオ安息香酸ｏ、
ｓ１ｇをベンゼン５０−に溶解し、ＤＢＵｏ、９Ｏｇを
加え３．５時間加熱還流する。冷後反応液を水、５％重
曹水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を減圧留去する。残渣をシリカゲル４０りを用いたカラ
ムクロマト（ベンゼン：酢酸エチル−１０：１溶出）に
て精製し、無色結晶の標記化合物を得る。収量０．７５
ｇ。融点５６°Ｃ９ ＩＲ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）ｃｆｆｌ−１：　１６Ｂ５．
１６５５ＮＭＲδ（ｃＤｃＪ３）　： １．４７　（９Ｈ，ε１ＣＨ３） １．８〜２．５　（２Ｈ，ｍ、　０４−Ｈ２）８．２〜
４．０　（４Ｈ，ｍ、　（Ｅｘ　Ｈ２およびａｓ−Ｈ２
）４．１８　（ＩＨ，ｑｕｉｎｔｅ４　Ｃ３−Ｈ）７．
８〜７．７　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）７．８〜８．０
　（２Ｈ，ｍ、’Ａｒ−Ｈ）元素分析　０＋６Ｈ２１Ｎ
Ｏ３Ｓに対して計算値　０６２．５１．　Ｈ６，８９，
Ｎ　４．５６実測値　Ｇ　６２．２９．　Ｈ６，７７、
Ｎ　’４．５８（４）１−ｔ−ブトキシカルボニル−ａ
−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン 上記（３）で得た化合物０．９ｑ９をメタノール２０−
に溶かし、２８％アンモニア水６　ｉ　ヲ加え、アルゴ
ン雰囲気中４．５時間攪拌する。反応液を減圧にて濃縮
乾固し、残液を水とクロロホルムに分配する。クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧にて溶媒を留去
する。残液をベンゼン３０−に溶解し、ｐ−メトキシベ
ン法 ジルクロリド０．４９Ｍ　Ｄ　Ｂ　Ｕ　０．４８りを加
え室温下８０分攪拌する。反応液を水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧にて留去する。残渣をシリカゲ
ル２０ｇを用いたカラムクロマト（ベンゼン：酢酸エチ
ル−２０：ｌで溶出）にて精製し、無色透明油状の標記
化合物を得る。

収量０．７１り。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　）　ｃｍ　：　１６８５ＨＭＲδ（
０ＤＣ１３）　： １．４５　（９Ｈ，ｓ、　ＧＨｓ　） １．７〜２．３　（２Ｈ，ｍ、　０４−Ｉ２　）８．０
〜８．７　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ２−Ｉ２．０ｇ−Ｈおよび
ａｓ−Ｉ２　）３．７２　（２Ｈ，ｓ、　Ｓ−４３Ｈ２
−）３．８０　（８Ｈ，ｓ、　０ＯＨ３） ６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）７．
２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）Ｆ　Ｄ
　Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：３２８　（Ｍ＋）（５）８−ｐ
−メトキシベンジルチオピルリジン上記（４）で得た化
合物２．４２ｇとアニソール４．０５９に水冷下トリフ
ルオロ酢酸１０−を加え、同温にて１時間攪拌する。反
応液を減圧にて濃縮乾固し、残渣を水とベンゼンに分配
、水層を苛性ソーダ水溶液でアルカリ性とした後クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層ヲ水洗乾燥後溶媒を
減圧にて留去し、無色透明油状の標記化合物を得る。収
量１．８８ｇ。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　）　Ｃｍ＝　：　３２９０　、１６
１ＯＮＭＲδ（ｃｎｃｌ、　）　： １．５〜２Ｊ　（２Ｈ，ｍ、　０４−Ｉ２　）２．６〜
８．２　（５Ｈ，ｍ、　Ｃｚ−Ｉ２．　Ｃｓ−Ｈおよび
０ｓ−Ｉ２）８．７０　（２Ｈ，ｓ、　ＣｊＨ２Ｓ　）
８．８０　（８Ｈ，ｓ、　ＱＣ）ｒ３　）ｅ、ｓ　ｅ　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ２，＾ｒ−Ｈ）７．２４　（２
Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）Ｆ　Ｄ　Ｍａｓｓ
　ｍ／ｅ　２２８　（Ｍ”）（６）８−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−１−９−二トロベンジルオキシ力ルポニル
力ルバミミドイルビロリジン 上記（５）で得た化合物２４８■およびＮ　−ｐ　−ニ
トロベンジルオキシカルボニルシアナミド（参考例８の
方法で合成）　２４１１１９をＤＭＦｌｏ−に溶解し、
１００°Ｃ７時間加熱、攪拌する。冷後反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水。

０．５Ｎ塩酸、水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧にて留去する。残渣をシリカゲル２０ｇを
用いたカラムクロマト（酢酸エチルで溶出）にて精製し
、無色油状の標記化合物を得る。収量１０４　”９゜ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：１６４０（ｂｒ、）ＮＭＲ
δＣｃＤａｔｓ　）　： １．８〜２．４　（２Ｈ，ｍ、　０４−）ｈ　）８４〜
８．８　（５Ｈ，Ｉｎ、　Ｃ２−Ｉ２．　Ｃ３−Ｈおよ
び（−、−）ｂ）８．７５　（２Ｈ，ｓ、　Ａｒ−０Ｈ
２−８）３．８０　（８Ｈ，ｓ、　０ＯＨ３） ４．２０　（２Ｈ，ｓ、　Ａｒ−０％−０００−）６．
８５　（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）７．
２５　（２Ｈ，ｅｉ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ　−Ｈ）７
．５５　（２Ｈ，ａ、　Ｊ−９Ｈ２，Ａｒ−）１　）８
．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）Ｍａ
ｓｓ　ｍ／ｅ　４４４（Ｍ”） （７）８−メルカプト−１−ｐ−二トロベンジルオキシ
力ルポニル力ルバミミドイルピロリジン上記（６）で得
た化合物２２０ｍｇ、アニソール２７０■を水冷下トリ
フルオル酢酸２−に溶解し、トリフルオロメタンスルホ
ン酸を２０滴加え水冷下４５分攪拌する。反応液を減圧
にて濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチ
ル層を水、５％重曹水、水で洗浄、硫酸マグネシウムに
て乾燥後溶媒を減圧にて留去する。

残渣ヲシリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマト（酢酸
エチルで溶出）にて精製し、標記化合物を得る。収量１
１８１１９゜ Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　）　Ｃｍ−’　：　１６８　ＯＮＭ
Ｒａ（ｃＤａｔｓ）： １．７６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＳＨ）１．８
〜２．６　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｉ２　）８．８〜４．０
　（５Ｈ，ｍ、　０２−）Ｉ２．　Ｃａ−ＨおよびＣ５
−Ｉ２）５．２０　（２Ｈ，ｓ、　Ａｒ−０１２−００
０−）６．８　（２Ｈ，ｂｒ、　Ｓ、　ＮＨ）７．５６
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）８．２０　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ
／ｅ　８２５　（Ｍ”＋１　）参考例３ Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルシアナミド （１）　Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポニルオキ
シサクシンイミド ｐ−ニトロベンジルオキシクロリド２．４０ｇとＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミドｉ、ａｏ９をＴＨＦ５０−に溶
かし、トリエチルアミン１．１４９を加え、室温にて１
時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧にて濃縮す
る。残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧にて濃縮する。析出晶をエ
ーテルで洗浄し、淡黄色結晶の標記化合物を得る。収量
２．６７９゜融点１２４〜１２５°Ｃ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
ｄｉｓｋ）Ｃｍ−’　：　１８１０．１７８０．１７８
５ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　： ２．８５　（４Ｈ；　ｓ、　ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ　）５．
４１　（２Ｈ，ｓ、　ＡｒＣＨｚ　）７．５８　（２Ｈ
，（１，Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）８．２８　（２８，
ａ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）元素分析　Ｏｒ　２　
Ｈ＋　ｏ　Ｎ２０ｙに対して計算値　Ｃ４８，９８，Ｈ
１４８，Ｎ　９．５２実測値　Ｃ４９，０４，Ｈ３，４
６，Ｎ　９．１９（２）Ｎ−ｐ−二トｐベンジルオキシ
カルボニルシアナミド シアナミド１．１０りを水２ｏ−とジオキサン２０−の
混合液にとかし、氷冷下ＤＢＵ８．９６りを加える。次
にジオキサン２ｏ−に溶カしたＮ−ｐ−二トロベンジル
オキシ力ルポニルオキシサクシンイミド２．００９を２
０分を要して加える。加え終った後反応液を濃塩酸で中
和し溶媒を減圧下留去する。残渣を酢酸エチルと水に分
配し酢酸エチル層を水で２回洗浄後５％重曹水で抽出す
る。水層を酢酸エチルで２回洗浄後水層を濃塩酸で中和
し酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を８回水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧下留去する。残渣にエーテルを加え不溶物を濾
去し、濾液を減圧にて濃縮し淡黄色結晶の標記化合物を
得る。収量０．７５ｇ。

融点８５〜９７°Ｃ０ ＩＲ（ＫＢｒａｉｓｋ）ｃｍ　：２２７０，１７５５Ｎ
ＭＲδ（ＣＤＩ：ｊ／３）　： ５．３７　（２Ｈ，ｓ、　ＡｒＣＨｚ　）７、５６　（
２Ｈ，６，Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）８．２８　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）元素分析　Ｑｇ　Ｎ
７　Ｎ３０４に対して計算値　Ｃ４８，８７，Ｈ８，１
９，Ｎ　１９．００実測値　０４８．７６、Ｈ３，２６
，Ｎ　１８．６８参考例４ ｚ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミノイミダ
ゾリジン−４−イル−メチルメルカプタン （１）２．８−（ヒス−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル）アミノプロピオン酸 ２．８−ジアミノプロピオン酸二臭化水素酸塩２．５ｇ
をジオキサン４０−２水２０１ｎｔの混液に溶かし、０
〜５℃に冷却攪拌下、トリエチルア、ミン６．８−を滴
下し、ｐ−メトキシベンジル会’＞−４，６−シメチル
ピリミジンー２−イルチオールカーボネート（ＰＭＺ−
８）９．１ｇを加え。

室温にて２時間攪拌する。反応混合物にエーテルおよび
水を加え有機層を分離し、水層をクエン酸酸性とし酢酸
エチルにて抽出する。飽和食塩水にて洗浄後硫酸す）　
ＩＪウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲル７５７のカラムクロマト（クロロホルム−メタノ
ール−９９：１溶出）にて精製し、標記化合物を無色粉
末として得る。収量４．７ｇ。

ＮＭＲδ（０ＤＯ７ａ　）　’ ８．４　（１〜８．７０　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２）３
．７８　（６Ｈ，ｓ、　２ｘＯＯＨ３）４．２０〜４．
５０　（ＩＨ，ｍ、　−ｃＨ）４．９５　（２Ｈ，８，
０ＣＨ２Ａｒ　）４．９７　（２Ｈ，ｓ、　０ＧＨ２Ａ
ｒ　）６．７８　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　４ｘＡ
ｒ−Ｈ）７．２０　（４Ｈ，ｃｌ、　Ｊ−９Ｈｚ、　４
ｘＡｒ−Ｈ）９．８５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　Ｃ０２Ｈ
）（ｚ）２．ａ−（ヒス−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）アミノプロパツール 上記（１）で得た化合物４．７９をテトラヒドロ７ラン
５０ｒｎ１．にとかし、−１０°Ｃに冷却攪拌下クロル
炭酸メチル１．２４９およびトリエチルアミン１．８４
４を加え、同温で３０分間攪拌したのち、５０〜６０°
Ｃで１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物をメタ
ノール３０−に溶解し水素化ホウ素す）　ＩＪウム１ｇ
を室温攪拌下少量ずつ加える。反応混合物に酢酸エチル
を加え。

塩化アンモニウム水１食塩水にて洗浄する。硫酸す）　
ＩＪウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し。

残留物をシリカゲル５０ｇのカラムクロマト（クロロホ
ルム溶出）にて精製し、標記化合物を無色油状物として
得る。収量２．１５ｇ。

ＮＭＲδ（ＧＤＣ１３）　： ８．２０〜３．７０　（５Ｈ，ｍ　） ８．７６　（６Ｈ，ｓ、　２ｘｏｃＨ３）４．９９　（
４Ｈ，ｓ、　２ｘＯＣＨ２Ａｒ　）５．８０〜５．５５
　（２Ｈ，ｍ、　２ＸＮＨ）６．８４　（４Ｈ，ｄ、　
Ｊ−９Ｈｚ、　４ｘＡｒ−Ｈ）７．２４　（４Ｈ，ａ、
　Ｊ−９Ｈｚ、　４ｘＡｒ−Ｈ）（８）２．３−（ビス
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノプロ
パンｐ−）ルエンスルホネート 上記（２）で得た化合物２．１５りをピリジン８〇−に
溶解し、室温攪拌下ｐ−）ルエンスルホニルクロリド１
．４’ｌを加え１７時間攪拌する。

溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルおよび水を加え
分配する。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲル８０りのカラムクロマト
（クロロホルム溶出）にて精製し標記化合物を無色油状
物として得る。

収量２．１り。

ＮＭＲδ（ＧＤＯｂ　）　’ ２．２８　（８Ｈ，ｓ、　ｃＨ３） ３．２４〜３．５０　（２Ｈ，ｍ、　−ＮＣＨ２−）８
．８０　（６Ｈ，ｓ、　２ＸＯＯＨａ　）４．００〜４
．１６　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨｚＯＴｓ　）４．９６　
（２Ｈ，ｓ、　０（ｌＪｌｚＡｒ　）５．００　（２Ｈ
，ｓ、　Ｏｌ：Ｈ２Ａｒ　）６．８６　（４Ｈ，ｔ５．
　Ｊ−９Ｈｚ、　４ＸＡｒ−Ｈ）７．２０〜７．５０　
（６Ｈ，ｍ、　６ｘＡｒＨ）７．７５　（２Ｈ，６，Ｊ
−９Ｈｚ、　２ｘＡｒＨ）（４）２．８−（ビス−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノプロパンチ
オベンゾエート 上記（３）で得た化合物２．１ｇをベンゼン２〇−に溶
解し、チオ安息香酸０．７９ｇおよびＤＢＵｏ、８８９
を加え７０〜８０℃にて１時間攪拌する。反応混合物に
酢酸エチルおよび水を加え分配する。有機層を硫酸ナト
リウムにて乾燥後溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ル２０９のカラムクロマト（クロロホルム溶出）にて精
製し、標記化合物を無色油状物として得る。収量１．５
７ｇ。

ＮＭＲδ（ＧＤＣｈ　）　： ８．２０〜３．５０　（４Ｈ，ｍ　） ８．７９　（６Ｈ，ｓ、　２ｘＯＣＨ３）５．０１　（
２Ｈ，ｓ、　０ＯＨ２Ａｒ　）５．０３（２Ｈ，ｓ、　
０Ｏ）（２Ａｒ　）６．８３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ
ｚ、　２ｘＡｒ（（）６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９
Ｈｚ、　２ｘＡｒ−Ｈ）７．２０〜７．６８　（７Ｈ，
ｍ、　７ｘＡｒＨ）７．９５　（２Ｈ，ａｄ、　Ｊ−２
，９Ｈｚ、　２ｘＡｒ−Ｈ）（５）２，１−（ビス−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−ｐ
−メトキシベンジルチオプロパン 前記（４）で得た化合物１．５７９をテトラヒドロフラ
ン８５−に溶解し、水素化ホウ素リチウム０．２７を加
えアルゴン気流中、室温にて２時間攪拌する。塩化アン
モニウム水を加えクロロホルム抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物を酢
酸エチル２０−に溶解し、ｐ−メトキシベンジルクロリ
ド０．４９９を加え、水冷攪拌下ＤＢＵ０．４８９を滴
下し、室温にて１時間攪拌後反応混合物を水洗し、有機
層を硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥後溶媒を減圧留去する
。残留物をシリカゲル１５ｇ−のカラムクロマト（クロ
ロホルム溶出）にて精製し、無色油状物として標記化合
物を得る。収量１．３ｇ。

ＮＭＲδ（ＧＤＣＩｓ　）　’ ２．４６〜２．６５　（２Ｈ，ｍ、　−０Ｈ２Ｓ−）８
．２　（１〜３．４６　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２Ｎ−）８
．６４　（２Ｈ，ｓ、　−８ＧＨ２Ａｒ　）８．７６　
（８Ｈ，ｓ、　ＱＣ）１３　）３．８０　（６Ｈ，ｓ、
　２ｘＯＣＨ３）５．００　（４Ｈ，ｓ、　２ＸＯＣ）
Ｌ＋Ａｒ　）６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　
２ｘＡｒ−Ｈ）６．８６　（４Ｈ，６，Ｊ−９Ｈｚ、　
４ｘＡｒ−Ｈ）７．２０〜７．４４　（６Ｈ，ｍ、　６
ｘＡｒ−Ｈ）（６）４−（ｐ−メトキシベンジルチオメ
チル）−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミ
ノイミダゾリジン 前記（５）で得た化合物０．４８り、アニソール０．７
艷の混合物に０〜５°Ｃにてトリフルオロ酢酸４−を加
え、１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物に石油
エーテルを加え上清を除去シ、残留物をテトラヒドロフ
ラン１０−に溶解し、０〜５°Ｃに冷却攪拌下、ｐ−ニ
トロベンジルＮ−（メトキシ（メチルチオ）メチレン〕
カルバメート０．２９９を加え、トリエチルアミン０．
２９−を滴下する。反応混合物を５０〜６０°Ｃにて３
時間攪拌後、ジクロルメタンを加え水洗する。硫酸す）
　ＩＪウムにて乾燥後溶媒を減圧留去スる。残留物をシ
リカゲル５ｇのカラムクロマト（クロロホルム−メタノ
ール−９５＝５溶出）にて精製し、粉末として標記化合
物を得る。

収量０．２８９゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ２．５７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　−３ＯＨ２）
８．２０〜３．５０　（ＩＨ，ｍ　） ８．６８　（２Ｈ，ｓ、　−８ＯＨ２Ａｒ　）８．８０
　（８Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３） ５．１９　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２Ａｒ　）６．８４　
（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ−９Ｈｚ、　２ＸＡｒ−Ｈ）７．２
０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　２ｘＡｒ−Ｈ）７．
５３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　２ｘＡｒ−Ｈ）８
．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　２ｘＡｒ−Ｈ）
（７）２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミノ
イミダゾリジン−４−イルメチルメルカプタン 上記（６）にて得た化合物０．５９９にアニソール１ｒ
ｎｌを加え、０〜５℃に冷却攪拌下トリフルオロ酢酸ｏ
ｍｌおよびトリフルオルメタンスルホン酸１０滴を加え
、１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物に石油エ
ーテルを加え上清を除去する。残留物を減圧乾燥し、標
記化合物をトリフルオロメタンスルホン酸塩として定量
的に得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＯＩｓ−ＤＭＳＯ（１６）　：１．６８
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ、　−８Ｈ）２．７０〜２
．９５　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２Ｓ　）８．５０〜４．
５０　（８Ｈ，ｍ、　−０Ｈ２０Ｈ）５．８６　（２Ｈ
，ｓ、　０ＣＨｚＡｒ　）７．５８　（２Ｈ，ｔｉ、　
Ｊ−９Ｈｚ、　２ｘＡｒＨ）８．２２　（２Ｈ，６，Ｊ
−９Ｈｚ、　２ｘＡｒＨ）実施例１ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（１−カルバミミドイルビ
ロリジンー３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−８−カルボン酸（異性体Ａおよび異性体Ｂ
） ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−エチ
ルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−８−カルボキシレート１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
力ルポニル力ルバミミドイルピロリジン１１５ｍｇをｌ
）　３４　Ｆ　３ｓａ／に溶解し、−４０°Ｃに冷却下
、ジイソプロピルエチルアミン４５１ｎｇを加え、−８
０〜−４０°Ｃにて８０分攪拌する。反応液をｒｕＦｉ
ｏｗｔｊ。

０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐｉ（６，０）１０−の混液に
溶解し、酸化白金１００■を加え、４．２気圧の水素下
、室温で５時間接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液を
減圧にて濃縮し、濃縮液をクロロホルムで４回洗浄する
。水層を減圧にて濃縮し、残渣をダイヤイオンＨｐ−２
０（ｔ、ｓｃｍｘ、ｊＱｃｍ）のカラムクロマトグラフ
ィーにて精製する。水で溶出する７ラクシヨン（２１３
０ｔｔ／）を除き、５％テトラヒドロフラン水で溶出す
るフラクションを集め濃縮する。濃縮液を再度高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（担体：マイクロボン
ダパ、り自８．７．８１１１＋ｌＸ　３　Ｑ龍。

溶媒ニア％アセトニトリル水、流速：３．（１５ｄ／騙
）に付し、目的物の異性体Ａおよび異性体Ｂを含む各々
のフラクションを集め凍結乾燥し無色粉末の標記化合物
を得た。

異性体Ａ： 収量　１８ｍｇ ＩＲ（ＫＢｒｄｉｓｋ）ａｍ−’：　１７６０，１６５
０゜１６１０．１５７Ｏ ＮＭＲδ（Ｄ２０　）　： １．３７　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６１１ｚ、　ＯＨ３）２
．２〜２．８　（２Ｈ，ｍ、ピロリジン０４−）Ｉ２）
８．６〜４．６　（６Ｈ，ｍ、ピロリジン０２　Ｈ２＋
Ｃ’３　ＨｒＯｓ−Ｈおよび偽−Ｈ） ４．００　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈｚ、　
０ｓ−Ｈ）４．８０　（ＨＯＤ　） ５．７６　（ＬＨ，＋１．　Ｊ−２Ｈｚ、　Ｇ５−Ｈ）
ｕｖ　λｍ、ｘ（Ｉ２０　）３＋＋１　：　２５４．７
３２８ＨＰＬＣ保持時間：１０．７分 異性体Ｂ： 収量　１８■ ＩＲ（ＫＢｒｄｉｓｋ）：１７６０，１６４０，１６１
０゜　５７Ｏ ＮＭＲδ（Ｄ２０　）　： Ｌ、Ｓ　６　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＣＨ３）２
．２〜Ｌ９　（２Ｈ，ｍ、ピロリジン０．−Ｉ２）８．
６〜４．６　（７Ｈ，ｍ、ピロリジン０２　Ｐａ、　０
３−　Ｈ。

ら−Ｈ＋　Ｃｓ　ＨおよびＣ３＠−Ｈ）４．８０　（Ｈ
ＯＤ　） ５．７６　（ＩＨ，ｅｌ、　Ｊ−２Ｈｚ、　０ｓ−Ｈ）
ｕｖ　λｔＩｌａｚ（ＨｔＯ）ｎｍ　：　２５５　、　
８２８ＨＰＬＣｉ保持時間：１５．６分 実施例２ （１）ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルイミノイミダゾリジン−４−イ
ル）メチルチオ−２−ペネム−８−カルボキシレート（
ＩＡ性体Ａおよび異性体Ｂの混合物） ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−エチ
ルスルフィニル−６−（１−ヒドロキジエチル）ベネム
−３−カルボキシレート２１８＋ｎ９おＪ：び２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルイミノイミダゾリジン
−４−イルメチルメルカプタンのトリフルオロメタンス
ルホン酸塩３５０ｒｎ９をＤＭＦ４−に溶解し、−４０
〜−５０℃に冷却攪拌下ｐＢｔ＋２３０ｍｇを滴下する
。同温で８０分攪拌したのち酢酸エチルを加え水洗する
。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去し
、残留物をシリカゲル１０ｇのカラムクロマト（クロロ
ホルム−メタノール−９８：２溶出）にて精製し、無色
油状物として標記化合物を得る。収量２８０　’９゜Ｎ
ＭＲδ（ｃＤｃｔｓ　）　： １．８８　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＧＨ３）２．
８５〜８．２０　（２Ｈ，ｍ　） ８、：３０〜，１．６０　（ＬＨ，ｍ　）８．６０〜８
．９０　（２１（、ｍ　）４．００〜４．４０　（２Ｈ
，ｍ　） ５．１６　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２Ａｒ　）５．１７　
、５．４８　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１６Ｈｚ、　０Ｏ
ＨｚＡｒ　）５、（３ｊ　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、
　０ｓ−Ｈ）７．５０　（２Ｈ，ａ、　Ｊ”９Ｈｚ、　
２ｘＡｒ−Ｈ）７．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ２，
２ＸＡｒ−Ｈ）ｓ、２ｏ　（４Ｈ，ａ、　Ｊ−９Ｈ２，
＋ｘＡｒ−Ｈ）（２）　（５Ｒ，６Ｓ、８ｎ）−ｅ−（
ｘ−ヒドロキシエチル）−２−（２−イミノイミダゾリ
ジン）−４−イル−メチルチオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸←異性体Ａおよび異性体Ｂ）上記（１）により得
た化合物２８０ｍ９をテトラヒドロ７ラン８０−に溶解
し、１／１５Ｍリン酸緩衝液（１）Ｈ７，０）ａｏｇｎ
ｌの混液に溶かし、１０％パラジウム−炭素４００ｍｇ
を加え水素気流中室温にて２時間攪拌する。触媒を濾去
し、濾液および洗液を酢酸エチルで２回洗浄する。水層
を減圧濃縮し、ダイヤイオンＨｐ−２ｏ（２０ｘ　２　
ｇ　ｒ−ｍ　）のカラムクロマトにて精製する。水で溶
出するフラクションな除き、５％テトラヒドロ７ランー
水で溶出する７ラクシヨンを集め濃縮し、濃縮液を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）（担体：ヌクレオ
シルＱａ、　１０　Ｘ３Ｑ（ｌｕｓ、溶媒＝１０％アセ
トニトリル水、流速８　ｖｄ　／ｍｉｎ　）に付し、目
的物の異性体Ａおよび異性体Ｂを含む各々の７ラクシヨ
ンを集め凍結乾燥し、無色粉末の標記化合物を得た。

異性体Ａ： 収量　２９ｍ９（２４，２％） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒｄｉｓｋ　）ｃｍ”：　１７６５．１６
８０．　ｉ５７ＯＮＭＲδ（珈Ｏ）： １．３６　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　Ｇ）Ｌ＋）８
．１５〜８．８０　（２Ｈ，ｍ　） ３．５０〜４．０８　（３Ｈ，ｍ　） ４．１０〜４．６０　（２Ｈ，ｍ　） ４．８０　（ＨＯＤ　） ５．７８　（ＩＨ，ｃｉ、　Ｊ−２Ｈｚ、　０ｓ−Ｈ）
ｕｖ　λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）ｙＬｍ　：　２５６　、　８
２５ＨＰＬＯ保持時間＝８．８分 関性体Ｂ： 収量　２７■（２２，５％） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）ｃｍ７’　：１７６５．１
６８０．１７５ＯＮＭＲδ（Ｄ２０）： １．８５　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＣｊＨｓ　）
２．９０〜４．０４　（５Ｈ，ｍ　） ４．２０〜４．６５　（２Ｈ，ｍ　） ４．８０　（ＨＯＤ　） ５．７８　（ＬＨ，６，Ｊ−２）１ｚ、　Ｃｓ−Ｈ）ｕ
ｖλＩｎａｘ（）ｂｏ）Ｗｍ　：　２５６　、８２４Ｈ
ＰＬＣ保持時間：９．６分 参考例５ （１）ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２
−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボキシレートｐ−ニトロベンジル　（
５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−８−カルボキシレー）１８５ｍ
ｇをジクロロメタン３０−に溶解し一８０°Ｃ〜＝２０
°Ｃにてｍ−りｏｐ過安息香酸１１０ｍｇを加え同温に
て３０分攪拌、更にｍ−クロロ過安息香酸４０ｍｇを加
え同温にて１５分攪拌する。

反応液をジクロロメタンで希釈し５％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水で２回、更に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧にて留去する。残渣をンリカゲ
ル１２！７を用いたカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル−１：２）で精製すると無色油状の標記
化合物が得られる。収量９５■Ｏ Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　）　ｃｍ−’　：　１７８０　、１
６８５ＨＭＲδ（ＧＤＧｈ　）　： １．８７　（８Ｈ，ａ、　Ｊ−７Ｈｚ　）１．４０　（
８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）３．０８　（ＬＨ，ｑ、　
Ｊ−７Ｈｚ　）８．１１　（１８，Ｑ、　Ｊ−７Ｈ２）
８．８〜４．０　（ＩＨ，ｍ　） ４．２８　（ＩＨ，ｃｌｑ、　Ｊ−７Ｈ２）５．８５　
（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１４Ｈｚ　）５．７５　（０，
５Ｈ，ｃｌ、　Ｊ−２Ｈｚ　）５．８７　（０，５Ｈ，
ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ　）７．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９
Ｈ２）７．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）８．２
４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）ＵＶ　λｍａｘ　（
ジオキサン）ｎｍ：８５１出願人　第一製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中＋　Ｒ１は水素原子または水酸基を有することも
   ある低級アルキル基を意味する。職は（式中ｒ　Ｑｉは
   単結合または直鎖もしくは分校鎖状の低級アルキレン基
   を意味し、＝は８゜４．５または６を、Ｓは１，２．８
   または４を意味する。＆、Ｒ５および烏は同一または異
   って水素原子または低級アルキル基を意味する。）で表
   わされる脂環状グアニジン置換基を意味し、Ｒ３は水素
   原子またはエステル残基を意味する。〕またはその互変
   異性体とじて表わされるペネム誘導体およびその塩 （２）　（５Ｒ，６８）ペネム誘導体である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物 （８）　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
   エチル）ペネム誘導体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物