FI77867B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77867B FI77867B FI841272A FI841272A FI77867B FI 77867 B FI77867 B FI 77867B FI 841272 A FI841272 A FI 841272A FI 841272 A FI841272 A FI 841272A FI 77867 B FI77867 B FI 77867B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- penem
- reacted
- protected
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- -1 2-carbamoyloxyethylthio Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- MKDXINARIZJPMN-UHFFFAOYSA-M potassium;2-carbamoyloxyethylsulfanylmethanedithioate Chemical compound [K+].NC(=O)OCCSC([S-])=S MKDXINARIZJPMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFZNTWJWWKNMSP-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylethyl carbamate Chemical compound C(N)(=O)OC(C)S CFZNTWJWWKNMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCI UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- NTKZNWGHSBDSNZ-UHFFFAOYSA-N ClC(COC(=O)OC(C)N1C(CC1SC(=S)SCCOC(N)=O)=O)(Cl)Cl Chemical compound ClC(COC(=O)OC(C)N1C(CC1SC(=S)SCCOC(N)=O)=O)(Cl)Cl NTKZNWGHSBDSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEWXWDXQCGFWIK-UHFFFAOYSA-N [4-oxo-1-[2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]azetidin-2-yl] acetate Chemical compound ClC(COC(=O)OCCN1C(CC1OC(C)=O)=O)(Cl)Cl UEWXWDXQCGFWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
Description
1 77867
Menetelmä valmistaa antibakteerista 5R,6S,8R-6-(l-hydroksi-etyyli)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)peneemi-3-karboksyyli-happoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa -Förfarande för framställning av antibakteriell 5R,6S,8R-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio)penem-3-karboxyl-syra och dess farmaceutiskt godtagbara sait Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerista 5R,6S,8R-6-(1-hydroksietyyli )-2-(2-karbamoyylioksi-etyylitio)peneemi-3-karboksyylihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Tässä yhteydessä käytettynä "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittavat parhaiten alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuoloja; maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium-, magnesium- ja alumiinisuoloja; amiini-suoloja, jotka on muodostettu hyvin erilaisista sopivista orgaanisista amiineista, so. alifaattisista, sykloali-faattisista, (sykloalifaattinen) alifaattisista tai aralifaattisista primäärisistä, sekundäärisistä tai tertiäärisistä mono-, di- tai polyamiineista tai hetero-syklisistä emäksistä, esimerkiksi suolat, jotka ovat peräisin trietyyliamiinista, 2-hydroksietyyliamiinista, di-(2-hydroksietyyli)amiinista, tri-(0( -hydroksietyyli)-amiinista, 4-aminobentsoehappo-2-dietyyliaminoetyyli-esteristä, 1-etyylipiperidiinistä, disykloheksyyliamii-nista, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinista, pyridiinistä, kollidiinista, kinoliinista, prokaiinista, dibentsyyli-amiinista, 1-efenamiinista (/3 -metyyliamino-Λ-fenyyli-bentseenietanoli) ja N-alkyylipiperidiinistä.
2 77867
Saman kaltaisia yhdisteitä on esitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa 56-142739. Olemme havainneet, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättäen parempi aktiivisuus gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan kuin tähän mennessä esitetyillä peneemi-yhdisteillä. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi proteiinin sitoutuminen vähäistä ja niiden meta-boliiteilla on vain lievä tai ei lainkaan epämiellyttävää hajua .
Standardisoiduissa mikrobiologisissa määritysmenetelmissä testattaessa ovat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet aktiivisia sellaisia gram-positiivisia organismeja kuin Staphylococcus epidermis ja Baccillus subtilis ja sellaisia gram-negatiivisia organismeja kuin E. coli ja Salmonella vastaan testattujen pitoisuuksien ollessa 0,6 - 2,0 mikro-gramma/ml. Lisäksi ne ovat aktiivisia organismeja vastaan, jotka tuottavat beta-laktamaaseja, esimerkiksi penisillinaa-sia ja ke falosporinaasia, mikä on merkki kestävyydestä näitä entsyymejä vastaan. Esimerkiksi natriumsuola on aktiivinen E. coli 74081501 bakteeria vastaan (beta-lakta- '·· maasia tuottava organismi) testipitoisuuden ollessa 0,1250 mikrogramma/ml.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on bakteerien vastaisena aineena tarkoituksenmukaista formuloida oraaliseen, parente-raaliseen, tooppiseen ja transdermaaliseen käyttöön, parhaiten parenteraa1iseen käyttöön. Tämän keksinnön piiri käsittää siten farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai apuaineen kanssa.
; * Mainituissa seoksissa voidaan tämän keksinnön mukaisia " yhdisteitä käyttää ainoana aktiivisena antibakteriaalisena aineena tai yhdistelmänä muiden bakteerin vastaisten aineiden, entsyymi-inhibiittorien ja/tai absorptiota lisäävien 3 77867 aineiden kanssa.
Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetussa, suositellussa seoksessa voi keksinnön mukainen yhdiste olla formuloitu liuokseen tai suspensioon. Tyypillisiä tooppisia formu-laatioita ovat liuokset, kermat, voiteet, suihkeet ja mekaaniset levityslaitteet, esimerkiksi transdermaaliset laitteet. Oraalista antamista varten formuloidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tyypillisesti tableteiksi, kapseleiksi, eliksiireiksi tai vastaaviksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien lisäksi mukaan voidaan laittaa muita toksittomia yhteensopivia täyteaineita, sideaineita, hajotusaineita ja voiteluaineita, joita yleisesti käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa. Seokset voivat sisältää myös säilytysaineita, sakeuttimia, suspendointlaineita, dispergointiaineita, emulgointiaineita , kostutus-aineita, stabilointiaineita ja puskureita.
Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annettava annostelu tapahtuu hoitavan lääkärin ohjeiden mukaisesti ja riippuu monista tekijöistä, so. hoidettavan henkilön iästä ja painosta, antamistavasta ja estettävän tai lievitettävän " bakteeri-infektion tyypistä ja voimakkuudesta. Annostus päivää kohti on tyypillisesti välillä noin 25 - 160 mg/kg ja parhaiten noin 50 - 100 mg/kg jaettuina annoksina.
Annostus tapahtuu tyypillisesti annostusyksiköissä, jotka sisältävät sopivat määrät, esimerkiksi 0,250, 0,500, 1 tai 2 g aktiivista ainesosaa yhdistettynä sopivan fysiologisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jossa valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja estereitä, on tunnusomaista, että A) Yleiskaavan I mukainen yhdiste 77867 4 OPg
1-r f SCH.CH OH
I 1 /j—N—\ 0 COOP r jossa Pg on hydroksiryhmän suojaryhmä ja Pr on karboksiryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan aika 1 imeta 11isyanaatin kanssa trifluori-etikkahapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa; B) Yleiskaavan II mukainen yhdiste OH 0 11
f- N *-X
O COOH
jossa R on jokin muu orgaaninen radikaali kuin karbamoyyli-oksietyyli ja mahdolliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen
.·: O
II
HS-CH2CH20-C-NH2 111 tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa; C) Yhdiste, jonka yleiskaava on 5 77867
OH 9K
I 1
s X\T__/ S S
I ' ==- r I ^ ^ N \ # N \ ΛΛ
0 COOH 0 C00H
IVa TVb jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa
O
Il V
L-CH CH^O-C-NH^ - jossa L on poistuva ryhmä, D) Yleiskaavan VI mukainen yhdiste
O
OH |l
I S-CH CH O-C-NH
_
| 11 VI
S -
/" SVS
0=C-0H
jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan kolmivalens-sisen organofosforiyhdisteen kanssa, jolloin menetelmien A, B, C tai D jälkeen suoritetaan tarvittaessa tai haluttaessa yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: (i) poistetaan suojaus yhdestä tai useammasta suojatusta ryhmästä; 6 77867
Menetelmä A
suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai metyleenikloridissa lämpötilassa 0 - 35°C, parhaiten noin 25°C:ssa, esimerkiksi huoneen lämpötilassa. Parhaana pidetty liuotin on metyleenikloridi. Suositeltuja alkalimetallisyanaatteja ovat kalium- ja natriumsyanaatti. Suositeltu happo on trifluorietikkahappo.
Menetelmä B
johon liittyy sulfoksidien korvaaminen, suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaa-nissa tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, esimerkiksi -70 - +10°C:ssa, parhaiten 0 - +5°C:ssa.
Kun käytetään itse tioliyhdistettä, reaktio suoritetaan yleensä emäksen, esimerkiksi orgaanisen emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin tai trietyyliamiinin tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi kaiiumhydroksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää tiolin reaktiivista johdosta, esimerkiksi alkalimetallisuolaa, parhaiten natrium- tai kaliumsuolaa.
Menetelmä C
suoritetaan yleensä liuottimessa, esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa, joka mahdollisesti sisältää vettä, esimerkiksi asetonitriilissä ja vedessä, tai vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä tai dioksaanissa. Reaktio suoritetaan yleensä emäksen, joka voi olla orgaaninen emäs, esimerkiksi trietyyliamiini, tai tavallisemmin 7 77867 epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Reaktiolämpötilat ovat tyypillisesti noin -10 -+45°C, esimerkiksi 10 - 45°C, joista parhaana pidetään huoneen lämpötilaa (noin 25°C).
Suositeltuja poistuvia ryhmiä L ovat halogeeni, esimerkiksi jodi, trifluoriasetaatti ja trifenyy1ifosfonium-oksi.
Menetelmä D jossa syklisoidaan kaavan VI mukainen yhdiste, suoritetaan tavallisesti analogisesti eurooppalaisesa patenttihakemuksessa julkaisunumero 58317 kuvatun menetelmän kanssa. Se suoritetaan siten tavallisesti inertissä liuot-timessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa, bentseenissä, alifaattisissa eettereissä, kuten dietyylieetterissä ja dipropyylieetterissä, syklisissä eettereissä, kuten dioksaanissa ja tetrahydrofuraanissa ja halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten metyleenikloridisaa ja kloroformissa.
Syklisointireaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa välillä 20 - 80°C, tavallisesti 40 - noin 60°C noin 6 -24 tunnin aikana.
Sopivia kolmivalenssisia organofosforiyhdisteitä ovat sykliset ja/tai asykliset trialkyylifosfiitit, triaryyli-fosfiitit ja seka-aryylialkyylifosfiitit tai fosforiamidit. Suositeltuja kolmivalenssisia organofosforiyhdisteitä ovat trialkyylifosfiitit; kaikkein parhaimpana pidetään trietyylifosfiittia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleensä suojataan yhdisteiden /IVa, IVb/, II ja VI karboksiryhmä sekä menetelmässä A lähtöaineena käytetty peneemi vastaavissa menetelmissään. Siten esimerkiksi menetelmän C mukainen alkylointireaktio tuottaa keksinnön mukaisen yhdisteen karboksisuojattua johdosta, josta myöhemmin suojaus on poistettava. Tarkoi- β 77867 tuksenmukaista voi myös olla suojata hydroksietyylin hydroksiryhmä, joka on kiinnittynyt näiden yhdisteiden atsetidinonirenkaan 3-asemaan.
Sopivia hydroksiryhman suojaryhmiä Pg, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat tällaiset ryhmät, joita tavanomaisesti käytetään tähän tarkoitukseen β-laktaamien yhteydessä ja jotka voidaan helposti poistaa menetelmillä, joissa käytetään alkuaine-sinkkiä, tai jollakin muulla tavanomaisella menetelmällä. Suositeltuja hydroksiryhmän suojaryhmiä ovat trikloorietyy-lioksikarbonyyli, dimetyylitributyylisilyyli, trimetyylisi-lyylioksikarbonyyli ja trimetyylisilyyli; erityisen hyvänä pidetty suojaryhmä on trimetyylisilyyli, joka voidaan poistaa käsittelemällä heikolla vesipitoisella hapolla, kuten vesipitoisella etikkahapolla.
Sopivia karboksiryhmän suojaryhmiä ovat ryhmät, joita tavanomaisesti käytetään peneemien yhteydessä ja jotka voidaan poistaa tavanomaisissa olosuhteissa reagoimatta peneemimolekyyIissä olevien muiden funktionaalisten ryhmien kanssa, esimerkiksi allyyli, p-nitrobentsyyli ja trikloori-etyyli. Suositeltu karboksiryhmän suojaryhmä on allyyli.
Suojaryhmä voidaan poistaa suojatusta karboksyyliryhmästä tavanomaisella menetelmällä, joka on valittu suojaryhmän perusteella. Suositellun suojaryhmän eli allyylin poistamiseksi tämä voidaan yleensä suorittaa katalyyttisissä olosuhteissa emäksen läsnäollessa, parhaiten menetelmillä, joita on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessamme, julkaisunumero 0013663. Allyyliryhmä poistetaan siten parhaiten käyttämällä sopivaa aproottista liuotinta, kuten tetrahydrofuraania, dietyylieetteriä tai metyleeni-kloridia, alkalimetallialkyylikarboksylaatilla, parhaiten kalium- tai natrium-2-etyyliheksanoaatilla (jolloin saadaan suoraan alkalimetallipeneemisuola, parhaiten natrium- 9 77867 tai kaiiumpeneemisuola) tai karboksyylihapolla, parhaiten 2-etyyliheksaanihapolla (jolloin saadaan peneemi vapaana happona) ja käyttämällä katalyyttinä palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seosta.
Edellä mainitut suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä/ joilla muodostetaan /3-laktaamien, kuten penisilliinien/ kefalosporiinien ja peneemien suoloja.
Suolat voidaan muodostaa edellä kuvatunlaisen allyyliryhmän suojauksen poiston jälkeen tai esimerkiksi käsittelemällä vapaa happo metalliyhdisteillä, kuten sopivien karboksyyli-happojen aikaiimetallisuoloilla tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinillar jolloin suolaa muodostavaa ainetta käytetään parhaiten stökiometrisiä määriä tai vain pieni ylimäärä. Yhdisteen happoadditiosuolat voidaan saada tavalliseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä kaavan I mukainen yhdiste hapolla tai sopivalla anioninvaihto-reagenssilla.
Suolat voidaan muuntaa tavalliseen tapaan vapaiksi karboksi-yhdisteiksi, esimerkiksi käsittelemällä viinihapolla/ tai muiksi suoloiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäviksi metaboloituviksi estereiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa optisesti aktiivisessa muodossa käyttämällä reaktiomenetelmissä optisesti aktiivista lähtöainetta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaa myös valmistaa stereo-isomeeriensa seoksina, esimerkiksi raseemisina tai dia-stereomeerisina seoksina. Esimerkiksi 5R,6S,8R-isomeeri voidaan valmistaa niin, että sitä on yhtä suuri määrä kuin sen enantiomeeriä (peilikuva), so. 5S,6R,8S-yhdistettä, kun lähtöyhdisteenä on raseeminen seos. Stereoisomeeriset 10 77867 seokset voidaan haluttaessa erottaa normaaleilla tekniikoilla. Esimerkiksi kaksi enantiomeeriä voidaan erottaa fraktiokiteyttämällä optisesti aktiiviset yhdisteet, esimerkiksi (-)-brusiini tai (+)- ja (-)-efedriini.
Menetelmässä A) käytetty yhdiste I voidaan helposti valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, julkaisunumero 13662 kuvatulla menetelmällä, so. syklisoimalla yhdiste
X
OPg
_,/'S'-cxSv' R
3 H II
" X.
/1 Ίκν S
- N\ o x c-¥ COOPr jossa R on valinnaisesti suojattu hydroksietyyli, Pr ja Pg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on Witting'in reaktiossa tavanomainen fosfonoryhmä, erityisesti triaryyli-, esimerkiksi trifenyyliryhmä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa välillä 30 - 60°C ja parhaiten refluksointi-lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typen tai argonin alla. Reaktioaika on esimerkiksi 12 -48 tuntia.
Jos R on suojattu hydroksietyyli, siitä myöhemmin poistetaan suojaus ennenkuin se käytetään keksinnön mukaisesa menetelmässä. Valitsemalla suojaryhmä sopivalla tavalla voidaan siitä poistaa suojaus selektiivisesti, jolloin Pg-ryhmä jää 5-hydroksiryhmää suojaavaan asemaan.
Menetelmässä Θ käytettävä sulfinyy1iyhdiste II voidaan helposti valmistaa käsittelemällä yleiskaavan XI mukainen yhdiste 77867
OH
^^ΓΊ^ΪΓ s'R2 hi ». *_* >/-N-\
O COOH
jossa on jokin muu orgaaninen ryhmä kuin karbamoyylioksi-etyyli, lievällä hapettimella, esimerkiksi m-klooriperoksi-bentsoehapolla inertissä liuottimessa, esimerkiksi dikloori~ metaanissa välillä -30°C ja 20°C, esimerkiksi 0 - 5°C:ssa.
3-karboksiryhmä ja 8-hydroksiryhmä voivat haluttaessa olla suojatussa muodossa. Tällainen kaavan XI mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat yleisesti tunnettuja peneemikirjallisuudessa, esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty eurooppalaisissa patenttihakemuksissa, julkaisut 13662 ja 58317.
Kaavan /IVa, IVb/ mukainen tautomeerinen yhdiste voidaan valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 83111615.7 kuvatuilla menetelmillä.
Tämän menetelmän suositellussa muodossa: a) kaavan XX mukainen atsetidinoni H «SR3 H /// Q m H-C7 »
O XH
jossa on rikkiä suojaava ryhmä, esimerkiksi trifenyy1ime-tyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XXI mukaisen a-substi- <. - 12 77867 tuoidun alkyyliasetaatin kanssa
O
n
WCH2C-OCH2CH=CH2 XXI
jossa W on poistuva ryhmä, esimerkiksi jodi tai bromi niin, että muodostuu kaavan XXII mukainen yhdiste °Hv | SR’ Π ς /// 1 .. ^
XXII
^ //- N v 0 Ö \ « C«2C~OCH2CHrCH2 Tämä reaktio voidaan suorittaa 15 - 30°C:3sa happoakseptorin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan parhaiten asetonitriilissä käyttämällä happoakseptorina kesiumkarbonaattia tai tetra-alkyyliammoniumhydroksidia.
b) Kaavan XXII mukainen yhdiste käsitellään stökiometrisellä ylimäärällä alkuainesinkkiä suolahapossa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 15 -25°C:ssa, jolloin muodostuu kaavan XXIII mukainen yhdiste
OH * K
\ r / 5n h „.L·--
u r/ XXIII
H3C 2_4 * o- o o X " CH C-OCH2CHsCH2 ” 77867 c) 5-asemassa sijaitseva hydroksiryhmä suojataan trimetyyli-silyy1iryhmäl lä antamalla yhdisteen XXIII reagoida bis-tri-metyylisilyyliasetamidin kanssa; reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyy1iformamidissa 0 - 30 °C : ssa ; d) Saatu suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XXIV mukaisen tiokarbonyyliyhdisteen kanssa
S= C(¥)£ XXIV
jossa Y on poistuva ryhmä, kuten naftyylioksi tai imidatso-lyyli, yleensä käyttämällä samaa liuotinta kuin edellisessä vaiheessa, lämpötilavälillä 10 - 45°C, jolloin muodostuu yhdiste XXV
S
| H tl I* oFg H ^ s-c-y h c
/ XXV
H,C7 n
// N \ H
0 CH2C-OC-H2CH=CH2 jossa Pg on trimetyylisilyyli ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
c) Yhdiste XXV käsitellään yhtä suurella moolimäärällä vahvaa emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidilla, jolloin saadaan yhdiste /IVa, IVb/· reaktio suoritetaan yleensä vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lisäämällä emäs yhdisteen XXV liuokseen liuottimessa; tyypillisiä reaktiolämpötiloja ovat -50 --100°C ja reaktio tapahtuu yleensä loppuun 5 minuutin -24 tunnin kuluessa.
Karboksiryhmän suojaryhmänä voidaan allyylin lisäksi käyttää 14 778 6 7 myös muita peneemien yhteydessä tunnettuja karboksiryhmän suojaryhmiä, kuten esimerkiksi p-nitrobentsyyliä.
Menetelmän D) lähtöyhdisteet VI valmistetaan parhaiten saattamalla kaavan XXV mukainen yhdiste
on O
^ S\ cxS-ch2ch2o-c1-nh2 s sr
}-NH
O
reagoimaan kaavan XXVI mukaisen hapon reaktiivisen johdoksen, esimerkiksi kloridin kanssa
O
O i _
Pr-o-c / XOH BU- jossa Pr tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti normaaleissa asylointiolosuhteissa, so. inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa, ja kun mukana on emästä, esimerkiksi orgaanista emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi di-isopropyyli-etyyliamiinia, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin kanssa.
Tällainen menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisemmin eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, julkaisunumero 58317.
Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(etaanisulfinyyli)-6-(hydroksietyyli)- peneemi-3-karboksylaatti 778 6 7
VALMISTUSESIMERKKI A
Allyyli-(5R,6S,8R)-2-etyylitio-6-(l-hydroksietyyli)-peneemi- 3-karboksylaatin (31,5 g) liuosta etyyliasetaatissa (200 ml) ja dikloorimetaanissa (100 ml) sekoitetaan 0 - 5°C;ssa ja 30 minuutin aikana lisätään m-klooriperoksibentsoehapon (80-85?ό; 22 g) liuos etyyliasetaatissa (120 ml). Tästä 30 minuutin kuluttua lisätään liuos etyyliasetaatin (150 ml), veden (125 ml) ja natriumbikarbonaatin (15 g) sekoitettuun seokseen ja sekoitetaan nopeasti 15 minuuttia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan nopeasti silikageelillä, eluoidaan 1:1 heksaani-etyyliasetaatilla ja sen jälkeen puhtaalla etyyliasetaatilla. Tuotejakeet haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan suurtyhjiössä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä paksuna keltaisena öljynä.
NMR (CDClj): δ 1,2-1,6 (m, 6H), 3,0-3,35 (m, 2H), 3,38 (lev.s, 1H, vaiht. D20), 383 (m, 1H), 4,18 (m, 1H) 4,75 (lev.d, J=6,5Hz), 5,2-5,6 (m, 2H), 5,73 ja 5,89 (molemmat d, 0=1,5 Hz, yht. 1H) ja 5,8-6,2 (m, 1H).
VALMISTUSESIMERKKI B
A) Kaliumkarbamoyylioksietyylitritiokarbonaatti
Kaiiumhydroksidin (0,132 g) liuos etanolissa (5 ml) lisätään 0 - 5°C:ssa samalla sekoittaen ja typen alla merkaptoeta-nolikarbamaatin (0,3 g) liuokseen etanolissa ja rikkihiilessä (0,56 g). Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioliuok-seen lisätään eetteriä, saatu otsikkoyhdiste otetaan talteen keltaisena jauheena ja kuivataan. Saanto 0,52 g.
16 77867 B 3-(l-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)etyyli-4-(karbamoyylioksietyylitiokarbonotioyylitio)-atsetidin- 2-oni 1 g vaiheesta A) saatua kaliumkarbamoyylioksietyylitritiokar-bonaattia liuotetaan 20 ml: aan 90-prosenttista etanolia, joka sisältää 0,5 ml rikkihiiltä ja 0,8 ml trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja sekoitetaan typen alla. Reaktioseokseen lisätään 1,2 g 3-(1-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyy1ioksietyy1i )-4-asetoksi-atsetidin-2-onia 12 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia ja laimennetaan tämän jälkeen etyyliasetaatilla. Liuos pestään vesipitoisella sitruunahapolla, sen jälkeen vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattu uute haihdutetaan, saatu puhdistamaton tuote kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti:heksaanilla (1:1), jolloin saadaan 1,02 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
C) l-(2-allyylioksi-lt2-diokso-etyyli)-3-(l-(2.2.2-trikloori-etoksikarbonyyli)etyyli)-4-karbamoyylioksietyylitiokar-bonotioyylitioatsetidin-2-oni
Vaiheesta B saadun otsikkoyhdisteen (0,45 g) liuos kalsium-karbonaattia (0,4 g) sisältävässä metyleenikloridin (3 ml) ja a 1lyy1ioksa1yy1ikloridin (0,14 ml) seoksessa jäähdytetään 0°C:een ja sekoitetaan typen alla samalla lisäten tipottain di-isopropyylietyyliamiinin (0,19 ml) liuos metyleenikloridissa (1 ml). 10 minuutin kuluttua reaktio-liuokseen lisätään 5 ml jäävettä voimakkaasti sekoittaen ja seos suodatetaan. Suodos erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja laimennetaan etanolivapaalla kloroformilla. Otsikkoyhdisteen saatua liuosta voidaan sen jälkeen käyttää suoraan otsikkoyhdisteen jäljempänä kuvatussa molekyylin sisäisessä syklisoinnissa.
17 77867 ESIMERKKI 1
NATRIUM (5R,65,8R)-2-(2-KARBAMQYYLI0KSIETYYLITI0)-6-(l-HYDROKSIETYYLI)-PENEEMI-3-KARBOKSYLAATTI
A) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(1-/trikloorietoksikarbonyylioksi/-etyyli-peneemi-3-karbok-sylaatti.
Seosta, joka sisältää 0,80 g jauhemaista kaliumsyanaattia ja 1,1 g allyyli(5R,6S,8R)-6-(l-/trikloorietoksikarbonyy-lioksi/-etyyli)-2-(2-hydroksietyylitiö)-peneemi-3-kar-boksylaattia 5 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 0 -5°C:ssa ja lisätään tipottain 1,1 g tri fluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen 6 tuntia 25°C:ssa. Käsitellään CH^Cl^-vesipitoinen NaHCOj-seoksessa, sen jälkeen kuivataan, haihdutetaan ja orgaaninen faasi kromatografoidaan silikageelillä eetteri-CH^-C^ : ssa , jolloin saadaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä.
IR-spektri (CH^C^-liuos )v max 3500, 1795, 1750 ja 1700 cm'1. NMR (C0C13: δ 1,53(d,3,J= 7 ), 3,22(m,2), 3,90(dd,1,J = 1,5 ja 8,5), 4,32(d,2,J = 7 ), 4,79(s,2), 4,5-5,0 (m,4), 5,05-5,55(m,2), 5,66(d,1,J = 1,5) ja 5,7-6,2(m,1).
B) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(l-hydroksietyyli-peneemi-3-karboksylaatti.
Seosta, joka sisältää 0,47 g vaiheen A tuotetta, 0,45 g sinkkipölyä, 0,6 ml etikkahappoa, 0,6 ml vettä ja 6 ml tetrahdyrofuraania (THF), sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Työstetään etyyliasetaatti-vedessä, kuivataan ja haihdutetaan orgaaninen faasi, sen jälkeen ohutlevykromatografoidaan käyttämällä 25 tilavuusprosenttia eetteriä sisältävää ie 778 67 eetterin ja dikloorimetaanin seosta, jolloin saadaan otsikko- yhdiste vaaleankeltaisena vaahtona.
IR-spektri (CH^Cl^Jv max 3400, 1790, 1710 ja 1690 cm-1; H NMR (DMS0-d6): δ 1,13(d,2,J = 7), 3,20(m,2 ) , 3,85(m,2 ), 4,14(t,2,J=7), 5,64(m,2), 5,1-5,5(m,2), 5,71 (d,1,3=1,5), 5,7-6,2(m,l) ja 6,55 (lev. s, 2, vaiht. D2O).
C) Typen alla 25°C:ssa sekitetaan seosta, joka sisältää 1,2 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä, 0,55 g natrium 2-etyyliheksanoaattia, 0,12 g trifenyylifosfiinia ja 40 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään 0,12 g tetrakis-(trifenyy1ifosfiini)pa1ladiumia, sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia ja lisätään 100 ml eetteriä, sentrifugoidaan ja pestään etyyliasetaatilla. Saatu suola liuotetaan veteen ja kromatografoidaan 10 g:lla reverse-phase C-18 silikaa eluoimalla vedellä. Puhtaat jakeet yhdistetään ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena jauheena.
IR(Nujoi mull)v max 3500, 1775, 1700 ja 1650-1600 cm"1.
ESIMERKKI 2
NATRIUM (5R , 65,8R)-2-(2-KARBAM0YYLI0KSIETYYLI TIP )-6-(1-HYDR0KSIETYYLI)-PENEEMI-3-KARB0KSVLAATTI
A) Allyyli-(5R,6S,8R)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-peneemi-3-karboksylaatti
Seosta, joka sisältää 1,8 g 2-(karbasmoyy1ioksi)-etaanitio-lia, 4,4 g valmistusesimerkin A tuotetta ja 80 ml dikloori-metaania, sekoitetaan 1 tunti 0 - 5°C:ssa samalla lisäten . . 1,6 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Seos kromatografoidaan 19 778 6 7 si 1ikagee1i1lä eluoimalla asetonin nousevilla konsentraatiolla (5-15?ί) Ch^Cl^ssa. Puhtaat jakeet haihdutetaan, jolloin otsikkoyhdiste saadaan vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka on identtinen esimerkin 1 vaiheessa B saadun tuotteen kanssa.
B) Sen jälkeen poistetaan suojaus vaiheen A tuotteesta esimerkin 1 vaiheen C menetelmällä, jolloin saadaan otsikko- yhdiste .
ESIMERKKI 3
Natrium (5R165t8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(karbamoyylioksi-etyylitio)-peneemi-3-karboksylaatti A) Pulloon lisätään 0,5 g tasapainoseosta, joka sisältää allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli ) 2-tioni-peneemi-3-karboksylaattia ja allyyli(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli )- 2-tiolipeneemi-3-karboksylaattia, 0,45 g 2-karbamoyylioksi-etyylijodidia, 10 ml asetonitriiliä, 5 ml vettä ja 0,2 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 0,55 g allyyli-(5R,6S,8R)-3-(1-hydroksietyyli )-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)-peneemi-3-karboksylaattia. Työstetään etyyliasetaatti-vedessä, kuivataan, orgaaninen faasi haihdutetaan ja sen jälkeen ohutlevy-kromatogra foidaan käyttämällä 25 tilavuusprosenttia eetteriä sisältävää eetterin ja dikloorimetaanin seosta.
B) Vaiheen A) tuotteesta poistetaan suojaus esimerkin 1 vaiheessa C kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikko-yhdiste.
20 77867 ESIMERKKI 4
Natrium (5Rt6St8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-karbamoyylioksi-etyylitio)-peneemi-3-karboksylaatti A) Valmistusesimerkissä B) saatua liuosta refluksoidaan sekoittaen samalla, kun 2 tunnin aikana lisätään trietyyli-fosfiitin (0,4 ml) liuos kloroformissa (5 ml). Refluksointia jatketaan vielä 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-heksaanilla (1:4), jolloin saadaan 0,24 g ailyyli-(5R,6S,8R)-3-(1-(1,1,1-trikloori-etoksikarbonyylioksi)etyyli)-2-(karbamoyylioksietyyli-tio)-peneemi-3-karboksylaattia.
IR: 5,62 μ NMR: (CDClj) : 1,5 (d,J=7cps) 3,10 (dt,J = J = 6,3cps ) 3,90 (dd,JsJ=7,5,1,5cps) 4,25 (r,J=6cps) 4,85 (s) 5,65 (d,J=1,5cps) B) Typen alla jäähdytetään 0°C:een vaiheesta A) saadun peneemituotteen (0,45 g) liuos vettä (0,8 ml) ja etikkahappoa (1 ml) sisältävässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja liuokseen lisätään sekoittaen pieninä erinä sinkkipölyä (1 g). Sekoitetaan 1,5 tuntia, minkä jälkeen liuos suodatetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Saatu liuos pestään peräkkäin vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti: heksaanista, jolloin saadaan 0,273 g allyyli-( 5R, 6S , 8R)-3-(1-hydroksietyyli) -2-karbamoyylioksietyylitio )-peneemi-3-karboksy-laattia.
C) Vaiheen B) peneemituote käsitellään esimerkin 1 vaiheen C mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa antibakteerista 5R,6S,8R-6-(l-hydroksi-etyyli)-2-(2-karbamoyylioksietyylitio)peneemi-3-karboksyyli-happoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että A) yleiskaavan I mukainen yhdiste OPg Λ s ^ -S —SCH-CH^OH O COOPr jossa Pg on hydroksiryhmän suojaryhmä ja Pr on karboksiryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanaatin kanssa trifluori-etikkahapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa; B) yleiskaavan II mukainen yhdiste OH "VrV- i—n -A (II) jossa R on jokin muu orgaaninen radikaali kuin karbamoyyli-oksietyyli ja jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät ovat tarvittaessa tai haluttaessa suojattuja, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen 0 HS-CH2CH20-C-NH2 (III) 22 7 7 8 6 7 tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa; C) yhdiste, jonka yleiskaava on OH OH jrOfSH — N -^COOH 0^~ —^COOH IVa IVb jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät on tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa O tl L-CH2CH2O-C-NH2 (V) jossa L on poistuva ryhmä, D) yleiskaavan VI mukainen yhdiste OH 0 s v c^s-ch2ch2o-c-nh2 I 11 S (VI) s— N o c=o 0=C-0H jossa mahdolliset funktionaaliset ryhmät ovat tarvittaessa tai haluttaessa suojattu, saatetaan reagoimaan kolmivalenssisen organofosforiyhdisteen kanssa, jolloin tarvittaessa tai haluttaessa suoritetaan menetelmien A, B, C tai D jälkeen yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä : (i) poistetaan suojaus yhdestä tai useammasta suojatusta ryhmästä; 23 7 7 8 6 7 (ii) muunnetaan vapaa happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostuu kaavan I mukaisen yhdisteen aikaiimetalli-suola.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostuu natriumsuola. 24 77867
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/481,551 US4504485A (en) | 1983-04-04 | 1983-04-04 | 5R,6S,8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylic acid |
| US48155183 | 1983-04-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841272A0 FI841272A0 (fi) | 1984-03-30 |
| FI841272A FI841272A (fi) | 1984-10-05 |
| FI77867B true FI77867B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77867C FI77867C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=23912395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841272A FI77867C (fi) | 1983-04-04 | 1984-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504485A (fi) |
| EP (1) | EP0121502B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59184185A (fi) |
| KR (1) | KR880001989B1 (fi) |
| AT (1) | ATE26448T1 (fi) |
| AU (1) | AU559521B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248520A (fi) |
| DE (1) | DE3463050D1 (fi) |
| DK (1) | DK162286C (fi) |
| ES (1) | ES531131A0 (fi) |
| FI (1) | FI77867C (fi) |
| GB (1) | GB2138420B (fi) |
| GR (1) | GR81464B (fi) |
| HK (1) | HK59489A (fi) |
| HU (1) | HU193430B (fi) |
| IE (1) | IE57163B1 (fi) |
| IL (1) | IL71413A (fi) |
| NO (1) | NO163133C (fi) |
| NZ (1) | NZ207704A (fi) |
| OA (1) | OA07698A (fi) |
| PH (1) | PH20548A (fi) |
| PT (1) | PT78347B (fi) |
| SG (1) | SG32589G (fi) |
| ZA (1) | ZA842434B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634556A (en) * | 1985-05-10 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same |
| AT392903B (de) * | 1987-10-08 | 1991-07-10 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| KR20010101030A (ko) | 1999-09-17 | 2001-11-14 | 도리이 신이찌로 | 제약학적 항균 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| ZA815593B (en) * | 1980-08-16 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of 2-thio penem derivatives,certain of these compounds and intermediates therefor |
| JPS57176988A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-30 | Sankyo Co Ltd | Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS5843978A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-14 | Sankyo Co Ltd | ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
-
1983
- 1983-04-04 US US06/481,551 patent/US4504485A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-30 IL IL71413A patent/IL71413A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 FI FI841272A patent/FI77867C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 CA CA000450968A patent/CA1248520A/en not_active Expired
- 1984-03-30 PT PT78347A patent/PT78347B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 GR GR74271A patent/GR81464B/el unknown
- 1984-03-30 IE IE795/84A patent/IE57163B1/xx unknown
- 1984-03-30 NZ NZ207704A patent/NZ207704A/en unknown
- 1984-03-30 ZA ZA842434A patent/ZA842434B/xx unknown
- 1984-03-30 GB GB08408240A patent/GB2138420B/en not_active Expired
- 1984-03-30 DK DK174584A patent/DK162286C/da active
- 1984-03-30 ES ES531131A patent/ES531131A0/es active Granted
- 1984-04-02 NO NO841292A patent/NO163133C/no unknown
- 1984-04-02 JP JP59065653A patent/JPS59184185A/ja active Granted
- 1984-04-02 KR KR1019840001733A patent/KR880001989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-02 AU AU26309/84A patent/AU559521B2/en not_active Ceased
- 1984-04-02 PH PH40489A patent/PH20548A/en unknown
- 1984-04-02 OA OA58271A patent/OA07698A/xx unknown
- 1984-04-03 DE DE8484810164T patent/DE3463050D1/de not_active Expired
- 1984-04-03 EP EP84810164A patent/EP0121502B1/en not_active Expired
- 1984-04-03 AT AT84810164T patent/ATE26448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 HU HU841329A patent/HU193430B/hu unknown
-
1989
- 1989-05-18 SG SG325/89A patent/SG32589G/en unknown
- 1989-07-27 HK HK594/89A patent/HK59489A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74966B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| JPH0314037B2 (fi) | ||
| EP0559533B1 (en) | Process for preparing beta-lactam derivative and synthetic intermediate thereof | |
| KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| EP0038869A1 (en) | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation | |
| US5459260A (en) | Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use | |
| EP0074599A1 (en) | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use | |
| EP0123650B1 (en) | Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| HU194889B (en) | Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| FI77867B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| US4794109A (en) | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter | |
| NZ206278A (en) | 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPH0471913B2 (fi) | ||
| NZ208054A (en) | 2-heterocyclyl-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| EP0187500B1 (en) | Monobactams | |
| WO1993003042A1 (en) | 6-ethylidene penem derivatives | |
| FI80702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror. | |
| EP0165272A1 (en) | Heterocyclic substituted penems | |
| EP0257602A1 (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid | |
| CS245794B2 (en) | Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives | |
| JPH06211858A (ja) | ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |