NO163133B

NO163133B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 5r, 6s, 8r-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxy-ethylthio)-penem-3-carboxylsyre.

Info

Publication number: NO163133B
Application number: NO841292A
Authority: NO
Inventors: Viyyoor Moopil Girijavallabhan; Ashit Kumar Ganguly; Stuart Walter Mccombie
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1983-04-04
Filing date: 1984-04-02
Publication date: 1990-01-02
Also published as: GB2138420A; DK162286B; DK174584A; AU559521B2; DK174584D0; HK59489A; IL71413A; FI841272A; KR840008369A; EP0121502B1; NO163133C; ES8602806A1; GR81464B; NZ207704A; FI77867C; ATE26448T1; FI77867B; US4504485A; PT78347B; DE3463050D1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifreargangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktiv 5R,6S,8R-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylsyre av formel

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Som anvendt her menes med "farmasøytisk akseptable

salter" fortrinnsvis alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter slik som calcium-,

magnesium- og aluminiumsalter; og aminsalter dannet fra et vidt antall egnede organiske aminer, dvs. alifatiske, cyclo-alifatiske, (cycloalifatisk)alifatiske eller aralifatiske,

primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer,

eller heterocycliske baser, f.eks. salter avledet fra tri-

ethylamin, 2-hydroxyethylamin, di-(2-hydroxyethyl)-amin, tri-(cc-hydroxyethyl) -amin, 4-aminobenzosyre-2-diethylaminoethyl-

ester, 1-ethylpiperidin, bicyclohexylamin, N-N 1dibenzylethy-

lendiamin, pyridin, collidin, kinolin, procain, dibenzylamin, 1-efenamin (8-methylamino-a-fenyl-benzenethanol) og N-alkyl-

piperidin.

Lignende forbindelser er beskrevet i japansk patent-

søknad 56-142739.

Fra EP 13662, er' det kjent forbindelser som utviser

glimrende antibakterielle egensTcaper. Når de imidlertid admi-

nistreres til mennesker, forårsaker disse kjente forbindel-

ser at pasienter utsondrer en kraftig, illeluktende lukt.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremkaller deri-

mot ingen lukt i humane pasienter.

Det finnes meget få data for de utallige' forbindelser

angitt i EP 2210. Når søkeren forsøkte å fremstille den femte forbindelse på side 141 som i 2-stilling har -NHCH2CH3,

ble det funnet at forbindelsen var ustabil. Den ble spaltet før man kunne måle dens antibakterielle aktivitet. Den fjerde forbindelse på side 141 har i 2-stilling -OCH3. I det etterfølgende er det angitt sammenlignende inhiberende konsentrasjoner i ug/ml (MIC-verdier) for den fjerde forbindelse angitt på side 141, og foreliggende forbindelse:

Som det fremgår av tabellen, har foreliggende forbindelse en betydelig lavere midlere middelverdi og er derfor bedre enn den kjente forbindelse.

Det er ikke blitt fremstilt noen av forbindelsene angitt i GB 2 097 786. Det finnes således ingen data som viser direkte sammenligning av bakteriell aktivitet. Imidlertid antas det at de etterfølgende data klart viser at foreliggende forbindelse er bedre enn de kjente forbindelser. I en testserie på 11 forskjellige E. coli-stammer utviste foreliggende forbindelse MIC-verdier på 0,25, 0,25, 0,125, 0,25, 2,0, 0,125, 0,25, 0,25, 0,0625, 0,25 og 0,50. Den aritmetriske middelverdi av disse MIC-verdier er 0,39.

Overfor E. coli-bakteriene utviste forbindelsen ifølge det britiske patentskrift MIC-verdier på 0,39, 0,78, 0,18, 0,78, 0,39, 0,78, 0,18 og 0,39. Den aritmetriske midlere MIC-verdi er således 0,48. Foreliggende forbindelse er således overlegen overfor E. coli-bakterier.

Overfor en serie av 10 forskjellige K. Pneumoniae, utviste foreliggende forbindelse MIC-verdier på 0,25, 0,5, 0,125, 0,25, 0,5, 0,25, 0,125, 0,25, 0,125 og 0,25. Forbindelsen ifølge det britiske patent hadde en MIC-verdi på 0,39 overfor K. pneumoniae-bakterier. Av foreliggende 10 tester var 8 bedre enn de data som er angitt i det britiske patentskrift overfor K. pneumoniae.

Når forbindelsen ble testet ved standardiserte mikrobiologiske tester viste de seg å være aktive overfor slike gram-positive organismer som staphylococcus epidermis og baccillus subtilis, og slike gram-negative organismer som E. coli og salmonella ved testnivåer på 0,6 til 2,0 mikrogram/ ml. I tillegg utviste de aktivitet overfor organismer som produserer beta-lactamaser, f.eks. penicillinase og cefalo-sporinase, som indikerer en resistens overfor disse enzymer. Eksempelvis er natriumsaltet aktivt overfor E. coli 74081501 (en beta-lactamaseproduserende organisme) ved et testnivå på 0,1250 mikrogram/ml.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

A) en forbindelse av generell formel

hvori Pg er en hydroxybeskyttende gruppe og Pr er en carboxybeskyttende gruppe, omsettes med et alkalimetallcyanat i nærvær av trifluoreddiksyre eller trikloreddiksyre;

B) en forbindelse av generell formel

hvori R er et organisk radikal forskjellig fra carbamoyloxy-ethyl, og enhver funksjonell gruppe, om nødvendig, er beskyttet, omsettes med en forbindelse av generell formel eller et reaktivt derivat derav; C) en forbindelse av generell formel hvori enhver funksjonell gruppe, om nødvendig eller ønsket, er beskyttet, omsettes med en forbindelse av generell formel

hvori L er en forlatende gruppe,

D) en forbindelse av generell formel

hvori enhver funksjonell gruppe, om nødvendig eller ønsket, er beskyttet, omsettes med en trivalent organofosforforbind-else, idet fremgangsmåte A, B, C eller D, om nødvendig eller ønsket, etterfølges av én eller flere av følgende operasjoner: (i) avbeskyttelse av én eller flere beskyttede grupper; (ii) separering av (5R,6S,8R)-stereoisomeren; (iii) omdannelse av en fri syre til et farmasøytisk akseptabelt salt; (iv) omdannelse av et salt til en fri syre; (v) omdannelse av et salt til et annet salt.

Fremgangsmåte A utføres generelt i et organisk løsnings-middel, for eksempel benzen eller methylenklorid ved en temperatur på fra 0 til 35°C, fortrinnsvis ved 25°C, eksempelvis ved romtemperatur. Det foretrukne løsningsmiddel er methylenklorid. De foretrukne alkalimetallcyanater er" kalium og natriumcyanat. Den foretrukne syre er trifluoreddiksyre.

Fremgangsmåte B innbefattende sulfoxydutskiftning utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel, for eksempel diklormethan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling for eksempel ved -70 til 10°C, fortrinnsvis fra 0 til 5°C.

Når thiolforbindelsen i seg selv anvendes, utføres reaksjonen generelt i nærvær av en base, f.eks. en organisk base slik som diisopropylethylamin eller triethylamin, eller en uorganisk base, f.eks.' kaliumhydroxyd eller natriummeth-oxyd. Alternativt kan et reaktivt derivat av thiolen, f.eks. et alkalimetallsalt, fortrinnsvis et natrium- eller kalium-salt anvendes.

Fremgangsmåte C utføres generelt i et løsningsmiddel, f.eks. et organisk løsningsmiddel eventuelt inneholdende vann, for eksempel acetonitril og vann, eller et vannfritt organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ethylether eller dioxan. Generelt vil reaksjonen bli utført i nærvær av en base som kan være en organisk base, f.eks. triethylamin, eller mer vanlig en uorganisk base slik som natriumbicarbonat. Reaksjonstemperaturer er typisk fra -10 til 4 5°C, for eksempel 10 til 4 5°C og hvor romtemperatur (rundt 25°C) er foretrukket.

Foretrukne utgående grupper L er halogen, f.eks. jod, trifluoracetat og trifenylfosfonium-oxy.

Fremgangsmåte D innbefattende cyclisering av forbindelsen

av formel VI utføres vanligvis analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i Europa patentsøknadpublikasjon 58317. Således utføres den generelt i et inert løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrocarbon, f.eks. toluen, benzen, alifatiske ethere, f.eks. diethylether og dipropylether, cycliske ethere, f.eks. dioxan og tetrahydrofuran, og halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid og kloroform.

Generelt utføres cycliseringsreaksjonen ved tempe-raturer i området fra 20 til 80°C, vanligvis fra 40 til 60°C

i et tidsrom på fra 6 til 24 timer.

Egnede trivalente organofosforforbindelser er cycliske og/eller acycliske trialkylfosfitter, triarylfosfit-ter og blandede arylalkylfosfitter eller fosforamider. De foretrukne trivalente organofosforforbindelser er trialkylfosfitter, og den mest foretrukne er triethylfosfitt.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil generelt carboxygruppen i forbindelsen (IVa, IVb), II og VI, såvel som utgangspenemet ved fremgangsmåte A være beskyttet i den respektive prosess. Således vil alkyleringsreaksjonen i fremgangsmåte C eksempelvis gi et carboxybeskyttet derivat av forbindelsen som deretter må avbeskyt-

tes. Hydroxygruppen av hydroxyethylgruppen bundet til 3-stillingen av azetidinonringen i angitte forbindelser kan også hensiktsmessig være beskyttet.

Egnede hydroxybeskyttende grupper Pg for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er slike grupper som hensiktsmessig anvendes for slike formål innen g-lactamfaget, og som lett kan fjernes ved prosedyrer som gjør bruk av elementært zink eller enhver annen konvensjonell prosedyre. Foretrukne hydroxybeskyttende grupper er triklorethyloxy-carbonyl, dimethyltributylsilyl, trimethylsilyloxycarbonyl trimethylsilyl, idet trimethylsilyl er en særlig foretrukket beskyttende gruppe og kan fjernes ved behandling med en mild vandig syre slik som vandig eddiksyre.

Egnede carboxybeskyttende grupper er de som hensiktsmessig anvendes innen penemfaget og som kan fjernes under hensiktsmessige betingelser uten reaksjon med andre funksjonelle grupper tilstedeværende på penemmolekylet, for eksempel allyliske grupper, p-nitrobenzyl og triklorethyl. Den foretrukne carboxybeskyttende gruppe er allyl.

Fjerning av den beskyttende gruppe fra en beskyttet carboxylgruppe kan utføres ved konvensjonelle prosedyrer valgt i henhold til identiteten av den beskyttende gruppe. For fjerning av den foretrukne beskyttende gruppe, allyl, kan denne generelt utføres under katalytiske betingelser i nærvær av en base, fortrinnsvis ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i Europa patentsøknadpublikasjon, 0013663. Således fjernes fortrinnsvis en allylgruppe ved anvendelse av et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diethylether eller methylenklorid, med et alkalimetallalkyl-carboxylat, fortrinnsvis kalium eller natrium 2-ethylhexanoat (under dannelse av alkalimetallpenemsaltet, fortrinnsvis natrium eller kaliumpenemsaltet direkte) eller carboxylsyre, fortrinnsvis 2-ethylhexansyre (under dannelse av den frie penemsyre) og en blanding av en palladiumforbindelse og trifenylfosfin som katalysator.

Fremstilling av de foregående salter og estere kan utføres etter konvensjonelle prosedyrer for dannelse av salter av g-lactamer slik som penicilliner, cefalosporiner og penemer. Salter kan dannes ved avbeskyttelse av en allylgruppe som ovenfor beskrevet, eller for eksempel ved behandling av den frie syre med metallforbindelser slik som alkalimetallsalter av egnede carboxylsyrer, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvori fortrinnsvis støkiomet-riske mengder eller bare små overskudd av det saltdannende middel anvendes. Syreaddisjonssalter av forbindelsen kan erholdes på vanlig måte, for eksempel ved behandling av en forbindelse av formel I med en syre eller et egnet anion-byttereagens. Esterene kan fremstilles på analog måte med fremstillingen av de tilsvarende estere av penicilliner og cefalosporiner.

Salter kan omdannes på vanlig måte til de frie carboxyforbindelser, for eksempel ved behandling med vinsyre, eller til andre salter, eller farmasøytisk akseptable metaboliserbare estere.

Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i optisk aktiv form ved anvendelse av optisk aktive utgangs-materialer ved reaksjonsprosedyrene.

Forbindelsene kan også frem-

stilles i blanding med deres stereoisomerer, for eksempel som racemiske eller diastereomere blandinger. Eksempelvis kan 5R,6S,8R isomeren fremstilles med dens enantiomere (speilbilde) dvs. en 5S,6R,8S forbindelse i like mengder når utgangsforbindelsen er en racemisk blanding. Om ønsket kan stereoisomere blandinger separeres ved standard teknikker. Eksempelvis kan to enantiomerer separeres ved fraksjonert krystallisering av optisk aktive forbindelser, eksempelvis

(-)-brucin, eller (+)- og (-)-efedrin.

Forbindelse I for anvendelse i fremgangsmåte A) kan lett fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Europa patentsøknadpublikasjon 13662, dvs. ved cyclisering av en forbindelse

hvori R er eventuelt beskyttet hydroxyethyl, Pr og Pg er som ovenfor definert og Y er en fosfonogruppe som er vanlig for en Witting-reaksjon, spesielt en triaryl, for eksempel en trifenylgruppe. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på mellom 30 og 60°C, og fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperaturene i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller xylen, under en inert atmosfære, for eksempel

nitrogen eller argon. Reaksjonstiden er eksempelvis 12-48 timer.

Hvis R er beskyttet hydroxyethyl, vil' denne deretter avbeskyttes før bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Ved egnet valg av beskyttende gruppe kan den på tilsvarende måte avbeskyttes, under dannelse av gruppen Pg i en stilling hvor den beskytter 5-hydroxygruppen..

Sulfinylforbindelsen II for anvendelse i fremgangsmåte B kan lett fremstilles ved behandling av en forbindelse av generell formel XXIV

hvori R2 er en organisk gruppe som er forskjellig fra carba-moyloxyethyl, med et mildt oxyderende middel, eksempelvis m-klorperoxybenzosyre, i et inert løsningsmiddel', for eksempel diklormethan ved mellom -30 og 20°C, for eksempel ved 0 til 5°C. Om ønsket kan 3-carboxygruppen og 8-hydroxygruppen være i beskyttet form. En slik forbindelse av formel XI kan fremstilles etter metoder som er generelt kjent innen penem-litteraturen, eksempelvis ved den metode som er beskrevet i Europa patentsøknadpublikasjoner 13662 og 58317.

Den tautomere forbindelse av formel (IVa, IVb) kan fremstilles ved metoder beskrevet i Europa patentsøknad 83111615.7.

Denne prosedyre omfatter i en foretrukket form:

a) omsetning av et azetidinon av formel XX

hvori R 3 er en svovelbeskyttende gruppe, for eksempel tri-fenylmethyl, med et a-substituert alkylacetat av formel XXI hvori W er en forlatende gruppe, for eksempel jod eller brom, under dannelse av en forbindelse av formel XXII Denne reaksjon kan utføres ved 15 til 30°C i nærvær av en syreakseptor. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i acetonitril under anvendelse av cesiumcarbonat eller tetraalkyl-ammoniumhydroxyd som syreakseptor; b) behandling av forbindelsen av formel XXII med et støkiometrisk overskudd av elementært zink i saltsyre, i et egnet organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved 15 til 25°C, under dannelse av forbindelsen av formel XXIII c) beskyttelse av hydroxygruppen ved 5-stillingen med en trimethylsilylgruppe ved omsetning av en forbindelse av formel XXIII med bis-trimethylsilylacetamid, idet reaksjonen hensiktsmessig utføres i et løsningsmiddel slik som dimethyl-formamid ved 0 til 30°C; d) omsetning av den resulterende beskyttede forbindelse med en thiocarbonylforbindelse av formel XXIV hvori Y er en forlatende gruppe slik som nafthyloxy eller imidazolyl, generelt under anvendelse av samme løsningsmiddel som i foregående trinn, ved en temperatur i området fra 10 til 45°C, under dannelse av forbindelsen XXV hvori p^ er trimethylsilyl og Y er som ovenfor definert; e) behandling av forbindelse XXV med en ekvimolar mengde av en sterk base slik som lithiumdiisopropylamid,

under dannelse av en forbindelse (IVa, IVb); idet reaksjonen generelt utføres i et vannfritt, inert, organisk løsningsmid-del slik som tetrahydrofuran, og med basen tilsatt til en løsning av forbindelse XXV i løsningsmidlet, og hvor typiske reaksjonstemperaturer er fra -50 til -100°C, og hvor reaksjonen generelt vil være fullført innen 5 minutter til 24 timer.

Som carboxybeskyttende gruppe kan såvel allyl som andre carboxybeskyttende grupper kjent innen penemfaget anvendes, f.eks. p-nitrobenzyl.

Utgangsforbindelsene VI ved fremgangsmåte D) fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av en forbindelse av formel XXV

med et reaktivt derivat, eksempelvis klorid, av en syre av formel XXVI

hvori Pr er som ovenfor definert. Denne reaksjon vil vanligvis bli utført under normale acyleringsbetingelser, nemlig i et inert løsningsmiddel, f.eks. methylenklorid og i nærvær av en base, f.eks. en organisk base slik som et tertiært amin, f.eks. diisopropylethylamin, eventuelt sammen med en uorganisk base, f.eks. calciumcarbonat.

En slik fremgangsmåte er beskrevet mer detaljert i Europa patentpublikasjon 58317.

FREMSTILLING A

Allyl-(5R,6S,8R)-2-(ethansulfinyl)-6-(hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat

Omrør ved 0 til 5°C en løsning av 31,5 g allyl-(5R,6S,8R)-2-ethylthio-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat i 200 ml ethylacetat og 100 ml diklormethan og tilsett i løpet av 30 minutter en løsning av 22 g 80-85%-ig m-klorper-oxybenzosyre i 120 ml ethylacetat. Tilsett etter ytterligere 30 minutter løsningen til en omrørt blanding av 150 ml ethylacetat, 125 ml vann og 15 g natriumbicarbonat og omrør hurtig i 15 minutter. Tørk den organiske fase over MgSO^, fordamp og kromatografer hurtig på silicagel og eluer under anvendelse av 1:1 hexan-ethylacetat etterfulgt av rent ethylacetat. Fordamp produktsreaksjonene og underkast residuet høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en tykk gul olje. NMR (CDC<1>3) 6 1,2-1,6 (m, 6H), 3,0-3,35 (m, 2H), 3,38 (br.s, 1H, utbyttet med D20), 3,83 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,75 (br.d, J=6,5Hz), 5,2-5,6 (m, 2H), 5,73 og 5,89 (både d, J=1,5 Hz, total 1H) og 5,8-6,2 (m, 1H).

FREMSTILLING B

A) Kaliumcarbamoyloxyethyltrithiocarbonat

Tilsett en oppløsning av 0,132 g kaliumhydroxyd i

5 ml ethanol til en løsning av 0,3 g mercaptoethanolcarbamat i ethanol og 0,56 g carbondisulfid ved 0 til 5°C under omrø-ring og under nitrogen. Tilsett etter omrøring i 30 minutter ether til reaksjonsløsningen, oppsamle den resulterende tit-telf orbindelse som et gult pulver og tørk dette. Utbytte: 0,52 g.

B) 3 - (1 -(2,2,2-triklorethoxycarbonyloxy)-ethyl)-4-(carbamoyl-oxyethylthiocarbonthioylthio)- azetidin- 2- on

Oppløs 1 g kaliumcarbamoyloxyethyltrithiocarbonat fra trinn A) i 20 ml 90%-ig ethanol inneholdende 0,5 ml carbondisulfid og 0,8 ml triethylamin. Avkjøl løsningen til 0 til 5°C og omrør under nitrogen. Tilsett til reaksjonsblandingen 1,2 g 3-(1 -(2,2,2-triklorethoxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxy-azetidin-2-on i 12 ml methylenklorid. Omrør reaksjonsblandingen i 10 minutter, fortynn deretter med ethylacetat. Vask løsningen med vandig citronsyre, deretter vann, tørk deretter over magnesiumsulfat. Fordamp det tørrede ekstrakt, kromatografer deretter det resulterende urene produkt på silicagel og eluer med ethylacetatrhexan (1:1) under dannelse av 1,02 g av tittelforbindelser. som en gul olje.

C) 1-(2-allyloxy-1,2-dioxo-ethyl)-3-(1-(2,2,2-triklorethoxy-carbonyl)-ethyl)-4-carbamoylcxyethyl-thiocarbonthioylthio-azetidin- 2- on

Avkjøl til 0°C en løsning av 0,45 g av tittelforbindelsen fra trinn B i 3 ml methylenklorid og 0,14 ml allyl-oxalylklorid inneholdende 0,4 g calciumcarbonat, og omrør under nitrogen mens det dråpevis tilsettes en løsning av 0,19 ml diisopropylethylamin i 1 ml methylenklorid. Tilsett etter 10 minutter 5 ml isvann til reaksjonsløsningen under kraftig omrøring og filtrer blandingen. Fraskill filtratet, tørk det organiske lag over magnesiumsulfat og fortynn med ethanol-fri kloroform. Den resulterende løsning av tittelforbindelsen kan deretter anvendes direkte for intramolekylær cyclisering av tittelforbindelsen som beskrevet i det etterfølgende.

EKSEMPEL 1

Natrium (5R,6S,8R)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)- penem- 3- carboxylat

A) Allyl-(5R,6S,8R)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(1 -[tri-klorethoxycarbonyloxy]- ethyl)- penem- 3- carboxylat

Omrør ved 0 til 5°C en blanding av 0,8 0 g pulver-formet kaliumcyanat og 1,1 g allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-[triklor-ethoxycarbonyloxy]-ethyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-penem-3-carboxylat i 5 ml CH2CI2 og tilsett dråpevis 1,1 g trifluoreddiksyre. Omrør blandingen ved 0 til 5°C i 3 0 minutter og deretter i 6 timer ved 25°C. Opparbeid i CH2Cl2-vandig NaHCO^, tørk deretter, fordamp og kromatografer den organiske fase på silicagel i ether-CH2Cl2 under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje.

IR spektrum (CH2C12 løsning) v max 3500, 1795, 1750 og 1700 cm<-1>. NMR (CDCl3): <5 1,53(d,3,J=7), 3,22 (m,2), 3,90(dd,1,J=1,5 og 8,5), 4,32(d,2,J=7), 4,79 (s,2), 4,5-5,0 (m,4), 5,05-5,55(m,2), 5,66(d,1,J= 1,5) og 5,7-6,2(m,1).

B) Allyl-(5R,6S,8R-(2-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)- penem- 3- carboxylat

Omrør en blanding av 0,4 7 av produktet fra A, 0,45 g zinkstøv, 0,6 ml eddiksyre, 0,6 ml vann og 6 ml tetrahydrofuran (THF) i to timer ved 25°C. Opparbeid i ethylacetat-H20, tørk og fordamp den organiske fase og underkast denne tynn-sj iktskromatograf i under anvendelse av en blanding av ether og diklormethan inneholdende 25 volum% ether, under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult skum.

IR spektrum (CH2C12) v max 3400, 1790, 1710 og 1690 cm"<1>; H NMR (DMSO-dg):^ 1,13(d,2,J=7), 3,20(m,2), 3,85(m,2), 4,14(t,2,J=7), 5,64(m,2), 5,1-5,5 (m,2), 5,71 (d,1,J=1,5), 5,7-6,2(m,1) og 6,55 (br.s, 2, utbyttet med D20). C) Omrør under nitrogen ved 25°C en blanding av 1,2 g av forbindelsen fremstilt i trinn B, 0,55 g natrium-2-ethylhexanoat, 0,12 g trifenylfosfin og 40 ml tørr tetrahydrofuran. Tilsett 0,12 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, omrør deretter i 2 timer og tilsett 100 ml ether, sentrifuger og vask med ethylacetat. Oppløs det resulterende salt i vann og kromatografer på 10 g C-18 silica, omvendt fase, og eluer med vann. Kombiner rene fraksjoner og lyofiliser under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.

IR(Nujol mull) v max 3500, 1775, 1700 og 1650-1600

-1

cm

EKSEMPEL 2

Natrium-(5R,6S,8r)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)- penem- 3- carboxylat

A) Allyl-(5R,6S,8R)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylat

Omrør en blanding av 1,8 g 2-(carbamoyloxy)-ethan-thiol, 4,4 g av produktet fra fremstilling A og 80 ml diklormethan i én time ved 0 til 5°C mens 1,6 ml diisopropylethylamin tilsettes. Kromatografer blandingen på silicagel, eluer med økende konsentrasjoner (5-15%) av aceton i CHjC^. Fordamp de rene fraksjoner under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale, identisk med produktet

ifølge eksempel 1, trinn B.

B) Produktet fra tinn A avbeskyttes deretter ved prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn C under dannelse av tit-telf orbindelsen . EKSEMPEL 3 Natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(carbamoyloxyethyl-thio)- penem- 3- carboxylat A) Tilsett til en kolbe 0,5 g av en likevektsblanding av allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thion-penam-3-carboxylat og allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thiolpenem-3-carboxylat, 0,45 g 2-carbamoyloxyethyljodid, 10 ml acetonitril, 5 ml vann og 0,2 g natriumbicarbonat. Omrør blandingen i to timer ved romtemperatur under dannelse av 0,55 g allyl-(5R,6S,8R)-3-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethyl-thio) -penem-3-carboxylat . Opparbeid i ethylacetat-H20, tørk, fordamp den organiske fase cg underkast denne deretter tynn-s j iktskromatograf i under anvendelse aven blanding av ether og diklormethan inneholdende 25 volum% ether.

B) Avbeskytt produktet fra trinn A) som beskrevet i

. eksempel 1, trinn C, under dannelse av tittelforbindelsen. EKSEMPEL 4 Natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(carbamoyloxyethyl)-thio)- penem- 3- carboxylat A) kok under tilbakeløpskjøling løsningen erholdt ved fremstilling B) under omrøring mens det tilsettes en løsning av 0,4 ml triethylfosfitt i 5 ml kloroform i løpet av 2 timer. Fortsett å koke under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer, og fordamp deretter løsningsmidlet under redusert trykk. Kromatografer restoljen på silicagel, eluer med ethylacetat-hexan (1:4) under dannelse av 0,24 g allyl-(5R,6S,8R)-3-(1-(2,2,2-triklorethoxycarbonyloxy)-ethyl)-2-(carbamoyloxy-ethyl thio) -penem-3-carboxylat.

IR: 5,6 2 u

NMR: (CDC13) : 1,5 (d,J=7cps)

3,18 (dt, J=J=6 ,3cps)

3,90 (dd,J=J=7,5,1,5cps)

4,25 (r,J=6cps)

4,85 (s)

5,65 (d,J=1,5cps)

B) Avkjøl til 0°C en løsning av 0,45 g av penemproduktet fra trinn A) i 5 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,8 ml vann og 2 ml eddiksyre under nitrogen, og tilsett 1 g zinkstøv i små porsjoner til løsningen under omrøring. Filtrer løsningen etter omrøring i 1,5 time, fordamp filtratet under redusert trykk og oppløs residuet i ethylacetat. Vask den resulterende løsning suksessivt med vann, vandig natriumbicarbonat og salt-vann, tørk over magnesiumsulfat og fordamp til tørrhet. Krystalliser residuet fra ethylacetat:hexan under dannelse av 0,273 g allyl-(5R,6S,8R)-3-(1-hydroxyethyl)-2-(carbamoyloxy-ethylthio)-penem-3-carboxylat. C) Behandle penemproduktet fra trinn B) i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn C, under dannelse av tittelforbindelsen.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 5R,6S,8R-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylsyre av formel

og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at A) en forbindelse av generell formel

hvori Pg er en hydroxybeskyttende gruppe og Pr er en carboxybeskyttende gruppe, omsettes med et alkalimetallcyanat i nærvær av trifluoreddiksyre eller trikloreddiksyre; B) en forbindelse av generell formel

hvori R er et organisk radikal forskjellig fra carbamoyloxy-ethyl, og enhver funksjonell gruppe, om nødvendig, er beskyttet, omsettes med en forbindelse av generell formel

eller et reaktivt derivat derav; C) en forbindelse av generell formel

hvori enhver funksjonell gruppe, om nødvendig eller ønsket, er beskyttet, omsettes med en forbindelse av generell formel

hvori L er en forlatende gruppe, D) en forbindelse av generell formel hvori enhver funksjonell gruppe, om nødvendig eller ønsket, er beskyttet, omsettes med en trivalent organofosforforbind-else, idet fremgangsmåte A, B, C eller D, om nødvendig eller ønsket, etterfølges av én eller flere av følgende operasjoner: (i) avbeskyttelse av én eller flere beskyttede grupper; (ii) separering av (5R,6S,8R)-stereoisomeren; (iii) omdannelse av en fri syre til et farmasøytisk akseptabelt salt; (iv) omdannelse av et salt til en fri syre; (v) omdannelse av et salt til et annet salt.