HU193430B

HU193430B - Process for preparing new pwnwm derivatives

Info

Publication number: HU193430B
Application number: HU841329A
Authority: HU
Inventors: Viyyoor M Girjavallanhan; Ashit K Ganguly; Stuart W Mccombie
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1983-04-04
Filing date: 1984-04-03
Publication date: 1987-10-28
Also published as: IL71413A0; HUT34032A; DK174584D0; CA1248520A; NO841292L; US4504485A; DK162286C; IE840795L; DE3463050D1; PT78347B; NO163133B; NZ207704A; EP0121502B1; IL71413A; PH20548A; FI841272A; ATE26448T1; PT78347A; ES8602806A1; FI77867B

Description

A találmány tárgya eljárás 5R,6S,8R-6- (1 -hidroxi-etil) -2- (2-ka rba moi 1-oxi-etil-tio) -peném-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.

A leírásban a „gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés előnyösen alkálifémsókat, így nátrium- és káliumsót; alkáiiföldfém-sót, így kalcium-, magnézium- és alumíniumsót; alkalmas szerves aminokkal, így alifás, cikloalifás, cikloalifásalifás vagy aralifás primer, szekunder mono-, di- vagy poliaminokkal vagy heterociklusos bázisokkal, például trietil-aminnal, 2-hidroxi-etil-aminnal, di(2-hidroxi-etil)-aminnal, tri (alfa-hidroxi-etil)-aminnal, 4-amino-benz.oesav-2-dietil-amino-etil -észterrel, 1 -etil-piperidinnel, biciklohexil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, kollidinnel, kinolinnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, 1-efenaminnal (béta-metii-amino-alfa-fenil-fenil-etanol) és N-alkil-piperidinnel képzett sókat jelent.

Hasonló vegyűleteket írtak le az 56— 142739 számú japán szabadalmi bejelentésben. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az eddig leírt penem-származékokhoz viszonyítva váratlanul jobb hatást mutatnak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Emellett a találmány szerinti vegyületek kevéssé kötődnek a fehérjékhez,és a metabolitjaik kevéssé illatosak vagy nem kellemetlen szagúak.

A standard mikrobiológiai vizsgálatok szerint a találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív, így Staphylococcus epidermis és Bacillus substilis, és Gram-negatív organizmusok, például E.coli és Salmonella ellen 0,03 és 2,0 pg/ml közötti koncentrációban hatásosak. Emellett béta-laktamázt, így penicillinázt és cefalosporinázt termelő organizmusokkal szemben is hatásosak, ami azt mutatja, hogy ezekkel az enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátriumsó E.coli 74081501 ellen (amely béta-laktamáz termelőorganizmus) 0,125 μg/ml koncentrációban hatásos.

A találmány szerinti vegyűleteket antibakteriális szerként hagyományosan perorális, parenterális, helyi-vágy transzdermális alkalmazásra, előnyösen parenterális adagolásra megfelelően készítjük ki. fgy a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyűleteket gyógyászatilag elfogadható hordozóval és segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására szolgáló eljárás is.

A fenti készítményekben a találmány szerinti vegyűleteket egyedüli hatóanyagként, vagy más antibakteriális szerekkel, enzimgátlókkal és/vagy abszorpciót elősegítő anyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Jellemző helyi alkalmazásra használható készítmények a tejek, krémek, kenőcsök, permetek és a hatóanyagot mechanikusan leadó, például transzdermális eszközök. Orális adagolásra a találmány szerinti vegyűleteket általában tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában készítjük ki.

A gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett nem toxikus töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és kenőanyagokat, konzerválószereket, sűrítő-, szuszpenJaJóf diszpergáló-, emulgeáló-, nedvesítő-, stabilizáló- és pufferanyagokat is gyakran tartalmaznak a készítmények.

A találmány szerinti vegyületek dózisát az orvos határozza meg számos tényező, fgy a kezelendő egyén kora és súlya, az adagolás módja, a megelőzendő vagy csökkentendő bakteriális fertőzés típusa és súlyossága figyelembevételével. Általában a napi dózis kb. 25 és 160 mg/kg, előnyösen kb. 50 és 100 mg/kg között változik osztott dózisokban. Általában például 0,250, 0,500, 1 vagy 2 g hatóanyagot alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó dózisegységet alkalmazunk.

A találmány szerinti vegyületet, valamint gyógyászatilag elfogadható sóit a következőképpen állítjuk elő:

A) egy 1 általános képletű vegyületet — ebben a képletben Pg hidroxil-védőcsoport és Pr karboxi-védőcsoport — trifluor-ecetsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében alkálifém-cianáttal reagáltatunk; vagy

B) egy II általános képletíí vegyületet — ebben a képletben R egy karbamoil-oxi-etil-csoporttól eltérő szerves csoport és bármely funkciós csoport, ha szükséges vagy kívánatos, védett — egy III képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy

C) a IVa vagy IVb képletű vegyületet, amelynek bármely funkciós csoportja szükséges vagy kívánt esetben védett, egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben L kilépőcsoport — reagáltatunk; vagy

D) a VI képletű vegyületet, amelyben bármely funkciós csoport szükséges vagy kívánt esetben védett, egy háromértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, és az A), B), C) vagy D) eljárásokat követően szükséges vagy kívánt esetben az alábbi műveletek közül egyet vagy többet elvégzünk:

i) egy vagy több védett csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk;

ii) a szabad savat gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

Az A) eljárást általában szerves oldószerben, például benzolban vagy metilén-kloridban, 0 és 35°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, például szobahőmérsékleten végezzük. Előnyös oldószer a metilén-klorid. Az előnyös alkálifém-cianát a kálium- és nátrium-cianát. Az előnyös sav a trifluor-ecetsav. A B) eljárásban a szulfoxid helyettesítést általában iners oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót általában hűtés közben, például —70 és 10°C, előr nyősen 0 és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha magát a tiol-vegyületet használjuk, akkor a reakcióban bázist, például szerves

-2193430 bázist, így diizopropil-etil-amint vagy trietil-amint, vagy szervetlen bázist alkalmazunk. A tiol reakcióképes származékát, például alkálifém-sóját, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját is alkalmazhatjuk.

A C) eljárást általában oldószerben, például esetleg vizet tartalmazó szerves oldószerben, így acetonitril és víz elegyében, vagy vízmentes szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, etiléterben vagy dioxánban végezzük. A reakciót általában bázis, így szerves bázis, például trietil-amin, vagy gyakrabban szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet kb. —10 és 45°C, például 10 és 45°C között változik, előnyösen szobahőmérséklet (25°C).

Előnyös L kilépőcsoport a halogénatom, jpéldául jódatom, a trifluoracetát és trijfenil-foszfénium-oxi-csoport. A D) eljárásnak megfelelően a VI képletű vegyület gyűrűzárását az 58317 számmal közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint iners oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, alifás éterekben, így dietil-éterben és dipropil-éterben, gyűrűs éterekben, így dioxánban és tetrahidrofuránban, és halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban végezzük.

A gyűrűzárási reakciót általában 20 és 80°C, gyakran 40 és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a komponenseket 6 és 24 óra között változó időtartamig hagyjuk reagálni.

Alkalmas háromértékű szerves foszforvegyületek a gyűrűs és/vagy nem-gyűrűs trialkil-foszfitok, triaril-foszfitok és vegyes aril-alkil-foszfitok vagy foszforamidok. Az előnyös háromértékű szerves foszforvegyületek a trialkil-foszfitok, a legelőnyösebb a trietil-foszfit.

A találmány szerinti eljárásokban a IVa és IVb, a II és VI képletű vegyületek, valamint az A) eljárás kiindulási penem-származékának karboxicsoportját általában védjük. így például a C) eljárás elkilezési reakciója a találmány szerinti vegyület karboxi-védett származékát eredményezi, amely védőcsoportot azután el kell távolítani. Az azetidinongyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódó hidroxi-etil-csoport hidroxilcsoportját is védhet jük.

A találmány szerinti eljárásban azok az alkalmas hidroxil-védőcsoportok, amelyeket a béta-laktám vegyületek körében ilyen célra általában alkalmaznak, ég amelyeket elemi cinkkel vagy más kényelmes módszerrel könynyen eltávolíthatunk. Előnyös hidroxil-védőcsoportok a triklór-etil-oxi-karbonil-, dimetil-(terc-butil)-szilit-, fj-trimetil-szilil-etoxl-karbonil- és trimetil-szilil-csoport. A trimetil-szilil-csoport különösen előnyös, és enyhe savas körülmények között, így vizes ecetsavban eltávolítható.

A megfelelő karboxi-védőcsoportok azok,, amelyeket a penem-származékok körében általánosan használnak, és amelyeket hagyományos körülmények között eltávolíthatunk anélkül, hogy a penem molekulában jelenlévő más funkciós csoport reakcióba lépne, ilyen például az allil-, p-nitro-benzil- és triklór-etilcsoport. Az előnyös karboxi-védőcsoport az allilcsoport.

Egy védett karboxilcsoport védőcsoportját hagyományos módon, a védőcsoporttól függően választott körülmények között távolítjuk el. Az előnyösként említett allilcsoport eltávolítása katalitikus körülmények között, általában bázis jelenlétében, a saját, 0013663 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben leírt módszerrel valósítható meg. így az allilcsoportot előnyösen alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilénkloridban, alkálifém-alkil-karboxiláttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoátfal (közvetlenül a penem-alkálifémsó, előnyösen a nátrium- vagy káliumsó keletkezése közben) vagy karbonsavval, előnyösen 2-etilhexánsavval (a szabad penemsav keletkezése közben) és egy palládium-vegyület és trifenil-foszfin elegyével — ez utóbbit katalizátorként alkalmazzuk — távolíthatjuk el.

A fenti sók előállítása a béta-laktám vegyületek, így a penicillinek, cefalosporinok és penemek sóinak előállítására szokásos módszerekkel történhet. Sót képezhetünk az allilcsoport fenti módon végzett eltávolításával, vagy például a szabad sav és fémvegyületek, így alkalmas karbonsavak alkálifémsóinak reakciójával, vagy ammóniával vagy alkalmas szerves aminnal, amikor is a sóképző ágenst előnyösen sztöchiometriai mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A vegyület savaddíciós sóit a szokásos módon, például a találmány szerinti vegyületnek savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel való reakciójával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formáit akkor kapjuk, ha kiindulási anyagként optikailag aktív anyagot használunk.

A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer elegyek, így racém vagy diasztereomer elegyek formájában is előállíthatók. Például, ha a kiindulási vegyület egy racém elegy, az 5R,6S,8R-izomert a tükörképi enantiomerrel, azaz az 5S,6R,8S-izomerrel azonos menynyiségben kapjuk. Kívánt esetben a sztereoizomer elegyeket standard módszerekkel elválaszthatjuk. Két enantiomert például optikailag aktív vegyületekkel, így (—)-brucinsóval vagy (+)- és (—)-efedrinsóval frakcionált kristályosítással elválaszthatunk.

Az A) eljárásban használt I általános képletű vegyületet a 13662 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módon, azaz egy X általános képletű vegyület — ebben a képletben R adott esetben védett hidroxi-etil-csoport, Pr és Pg 3

-3193430 jelentése a fenti, és Y a Wittig-reakcióhoz általában használt foszfonocsoport, különösen triaril-, például trifenilcsoport — gyűrűzárásával könnyen előállíthatjuk. A reakciót általában 30 és 60°C közötti, és előnyösen szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban a forrás hőmérsékletén, iners atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük. A reakcióidő például 12—48 óra.

Ha R védett hidroxi-etil-csoport, a találmány szerinti eljárásban való felhasználás előtt a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport megfelelő megválasztásával lehetővé válik, hogy a Pg védőcsoportot az 5-hidroxi-csoporton változatlanul hagyva, szelektíven eltávolítsuk.

A B) eljárásban alkalmazott II általános képletü szulfinil-vegyületet a XI általános képletü vegyületből — ebben a képletben R₂ egy karbamoil-oxi-etil-csoporttól eltérő szerves csoport — enyhe oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesavval, inért oldószerben, például diklór-metánban —30 és 20°C, például 0 és 5°C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. Kívánt esetben a 3-karboxiés 8-hidroxi-csoport lehet védett formában is. Ilyen XI általános képletü vegyületet a penemre vonatkozó irodalomból általánosan ismert eljárásokkal, így például a 13662 és 58317 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben leírt módszerekkel állíthatunk elő.

A IVa, illetve IVb képletü tautomer vegyületet a 83111615.7 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint kaphatjuk.

Ezen eljárás egyik előnyös változata a következő:

a) egy XX általános képletü azetidinont — ebben a képletben R³ kén-védőcsoport, például trifenil-metil-csoport — egy XXI általános képletü alfa-helyettesített alkil-acetáttal — ebben a képletben W kilépőcsoport, például jód- vagy brómatom — reagáltatunk, ekkor egy XXII általános képletü vegyület képződik. A reakciót 15 és 30°C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen acetonitrilben, cézium-karbonát vagy tetraalkil-ammónium-hidroxid savmegkötő alkalmazásával hajtjuk végre;

b) a XXII általános képletü vegyületet elemi cink sztöchiometriai feleslegével sósavban és egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 15 és 25°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, így XXIII képletü vegyületet kapunk;

c) az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot trimetil-szilil-csoporttal védjük. A szililcsoportot a XXIII' képletü vegyület és bisz(trimetil-szilil)-acetamid reakciójával visszük be. A reakciót alkalmasan oldószerben, például dimetil-formamidban, ' 0 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük;

d) a kapott védett vegyületet egy XXIV általános képletü tiokarbonil vegyülettel reagál4 tatjuk — ebben a képletben Y kilépőcsoport, például naftil-oxi- vagy imidazolíl-csoport—, általában ugyanazt az oldószert használjuk, mint az előző reakciólépésben, és 10 és 45°C közötti hőmérsékleten dolgozunk, így egy XXV általános képletü vegyületet kapunk — ebben a képletben Pg’ trimetil-szilil-csoport és Y jelentése a fenti—·,

e) egy XXV általános képletü vegyüfétet valamely erős bázis, például lítium-diizopropil ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk, így a IVa és IVb képletü vegyület képződik; a reakciót általában vízmentes iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, és a bázist a XXV általános képletü vegyület oldószeres oldatához adjuk; a reakció hőmérséklete általában —50 és —100°C között van, és általában 5 perc és 24 óra közötti időtartam szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez.

Az allilcsoport mellett a penem-vegyületek kémiájában ismert más karboxi-védőcsoport, például p-nitro-benzil-csoport is használható karboxi-védőcsoportként.

A D) eljárás VI képletü kiindulási vegyülete a XII képletü vegyületből egy Χ1Ϊ1 általános képletü sav reakcióképes származékával, például kloridjával állítható elő — ebben a képletben Pr jelentése' a fenti—. Ezt a reakciót általában a szokásos acilezési körülmények között, nevezetesen iners oldószerben, például metilén-kloridban és bázis, például szerves bázis, így tercier amin, például diizopropil-amin és esetleg egy szervetlen bázis, például kalcium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.

Ilyen eljárást részletesen ismertet az 58317 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.

A) példa

Ai lil- (5R,6S,8R) -2- (etán-szu If inil) -6- (1 -hidroxi-etil) -penem-3-karboxilát

31,5 g allil-(5R.6S.8R)-2-etil-tio-6-(I -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát 200 ml etil-acetáttal és 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverés közben 22 g 80—85%-os m-klór-perbenzoesav 120 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk 30 perc alatt. További 30 perc eltelte után az oldatot 150 ml etil-acetát, 125 ml víz és 15 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez adjuk keverés közben, és a gyors keverést még 15 percig folytatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét, majd tiszta etil-acetátot használva eluálószerként. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban tartva a cím szerinti vegyületet 12,9 g sűrű, sárga olaj formájában kapjuk. NMR-spektrum (CPC1₃): delta 1,2—

1.6 (m, 6H)-3,0—3,3b fm, 2H); 3,38 (széless, 1H, D₂O-vaí kicserélhető); 3,83 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,75 (széles d, J = 6,5 Hz); 5,2—

5.6 (m, 2H); 5,73 és 5,89 (mindkettő d,

-4193430

J = 1,5 Hz, összesen 1H); és 5,8—6,2 (m, 1H).

B) példa

A) Kálium-karbamoil-oxi-etil-tritiokarbonát

0,3 g merkapto-etanol-karbamát etanollal és 0,56 g széndiszulfiddal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 0,132 g káliumhidroxid 5 ml etanollal készült oldatát adjuk. 30 perces keverés után étert adunk az oldathoz, a sárga por formájában kivált cím szerinti vegyületet szűrjük és szárítjuk, így 0,52 g terméket kapunk.

B) 3- [l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-etil] -4- (karbamoil-oxi-etil-tio-karbonotioil-tio)-azetidin-2-on

Az A) lépésben kapott kálium-karbamoil-oxi-etil-tritiokarbonát 1 g-ját 20 ml 90 %-os, 0,5 ml széndiszulfidot és 0,8 ml trietil-amint tartalmazó etanolban feloldjuk. Az oldatot 0 és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogén atmoszférában keverjük, majd 1,2 g 3- [1- (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2-on 12 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vizes citromsavval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A száraz extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva eluálószerként, így 1,02 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában.

C) 1 - (2-Alliloxi-l ,2-dioxo-etil) -3- [1 - (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -etil] -4-karbamoil-oxi-etil-tiokarbono-tioil-tio-azetidin-2-on.

0,45 g B) lépésben kapott termék, 3 ml metilén-klorid, 0,14 ml allil-oxalil-klorid és 0,4 g kalcium-karbonát 0°C-ra hűtött elegyéhez nitrogén atmoszférában 0,19 ml diizopropil-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. 10 perc eltelte után 5 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez élénk keverés közben, és szűrjük az elegyet. A szűrletet elválasztjuk, a szerves réteget magnézium-szuffáton szárítjuk és etanolmentes kloroformmal hígítjuk. A cím szerinti vegyület ilyen módon kapott oldatát az intramolekuláris gyűrűzáráshoz közvetlenül felhasználhatjuk.

1. példa

Nátrium- (5R,6S,8R) -2- (2-karbamoiI-oxi-etil-tio) -6- (1 -hidroKd-etil) -penem-3-karboxilát

A) Allil-(5R,6S,8R) -2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio)-6- [l-(triklór-etoxi-karbonil-oxi)-etil] -penem-3-karboxilát

0,80 g porított kálium-cianát és 1,1 g allil- (5R,6S,8R) -6- [ 1 - (triklór-etoxi-karbonil-oxi) -etil] -2- (2-hidroxi-etil-tio) -penem-3-karboxilát 5 ml metilén-kloriddal készült elegyét 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük és 1,1 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 25°C-on 6 óra hosz8 szat. A feldolgozást metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal végezzük, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. A cím szerinti vegyületet 0,49 g sárga olaj alakjában kapjuk. IR-spektrum (metilén-kloridos oldpt) nü_max3500, 1795, 1750 és 1700 cm’¹.

NMR-spektrum (CDClj): delta 1,53 (d, 3, J = 7); 3,22 (m, 2); 3,90 (dd, 1, J = 1,5 és 8,5); 4,32 (d, 2, J = 7); 4,79 (s, 2); 4,5-5,0 (m, 4); 5,05—5,55 (m, 2); 5,66 (d, 1, J = 1,5) és 5,7-6,2 (m, í).

B) Allil- (5R,6S,8R) -2- (2-karbamoil-oxi-etil- tio) -6- (1 -hid roxi-eti 1) -penem-3-karboxilát

Az A) lépésben kapott termék '0,47 g-jához 0,45 g cinkport, 0,6 ml ecetsavat, 0,6 ml vizet és 6 ml tetrahidrofuránt adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 25°C-on keverjük. A feldolgozáshoz etil-acetátot. és vizet használunk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a terméket vékonyrétegen, 25 térfogat% étert tartalmazó diklór-metánnal kromatografáljuk. A cím szerinti terméket 0,17 g halványsárga hab alakjában kapjuk. ÍR-spektrum (metilén-klorid), nü_max 3400, 1790, 1710 és 1690 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆): delta 1,13 (d, 2, J = 7); 3,20 (m, 2); 3,85 (m, 2); 4,14 (t, 2, J =7); 5,64 (m, 2); 5,1-5,5 (m, 2); 5,71 (d, 1, J == 1,5); 5,7— 6,2 (m, 1) és 6,55 (széles s, 2, D₂O-val kicserélhető) .

C) A B) lépésben kapott termék 1,2 g-ját 0,55 g nátrium-2-etil-hexanoáttal, 0,12 g trifenil-foszfinnal és 40 ml száraz tetrahidrofuránnal 25°C-on nitrogén atmoszférában keverünk. 0,12 g tetrakisz-(trifenil-foszfin) -palládiumot adunk hozzá és két óra hosszat keverjük. 100 ml éter hozzáadása után centrifugáljuk az elegyet és etil-acetáttal mossuk. A kapott sót vízben oldjuk, és 10 g fordított fázisú C-18 kovasavgélen kromatografáljuk, vizet használva eluálószerként. A tiszta frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így a terméket 1,02 g halványsárga por alakjában kapjuk.

IR-spektrum (Nujol mull): nü_műX 3500, 1775, 1700 és 1650—1600 cm¹.

2. példa

Nátrium- (5R,6S,8R)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -6- (1 -hídroxi-etil) -penem-3-karboxilát A) Allil- (5R,6S,8R)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -6- (1 -hídroxi-etil) -penem-3-karboxiIát

1,8 g 2-(karbamoil-oxi)-etán-tiol, 4,4 g A) példa szerint kapott termék és 80 ml metilén-klorid elegyét 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 1 óra Hosszat keverjük, miközben 1,6 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyet kovasavgélen kromatografáljuk, és acetont növekvő (5—15%) koncentrációban tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként. A tiszta frakciókat bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 1,9 g halványsárga szilárd 5

-5193430 anyag formájában kapjuk, amely azonos az

1. példa B) lépésében kapott termékkel.

B) Az A) lépésben kapott termékről a védőcsoportot az 1. példa C) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés 1,62 g. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg.

3. példa

Nátrium -(5R,6S,8R)-6-(1 -hidroxi-etil) -2- (karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilát

A) Egy lombikba allil-(5R,6S,8R)-6-(1-hidroxi-etil)-2'-tion-peném-3-karboxilát és allil- (5R,6S,8R) -6- (1 -hidroxi-etil) -2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének 0,5 g-ját, 0,45 g 2-karbamoiI-oxi-etil-jodidot, 10 ml acetonitrilt, 5 ml vizet és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot mérünk be. Az elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, így 0,55 g allil-(5R.6S.8R)-3-(1-hidroxi-etil)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxllátot kapunk. A feldolgozást etil-acetáttal és vízzel végezzük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd vékonyrétegen, 25 térfogat% étert tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. Kitermelés 0,42 g.

B) Az A) lépésben kapott termékről a védőcsoportot az 1. példa C) lépésében megadottak szerint eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 0,36 g. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg.

4. példa

Nátrium- (5R,6S,8R) -6- (1-hidroxi-etil) -2- (karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilát

A) A B) példa szerint kapott oldatot keverés közben forraljuk, és 2 óra alatt 0,4 ml trietil-foszfit 5 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. A forralást még 2 órán át folytatjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használjuk, így 0,24 g alli 1- (5R,6S,8R)-3- [ 1 -(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) -etil] -2- (karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karboxilátot kapunk.

IR-spektrum: 5,62 u

NMR-spektrum (CDCE₃): 1,5 (d, J = 7 cps); 3,18 (dt, J = J = 6, 3 cps), 3,90 (dd, J = J = = 7,5; 1,5 cps), 4,25 (r, J = 6 cps), 4,85 (s); 5,65 (d, J = 1,5 cps).

B) Az A) lépésben kapott penem-vegyület 0,45 g-jának 5 ml tetrahidrofuránnal, 0,8 ml vízzel és 2 ml ecetsavval készült oldatát 0°C-ra hűtjük és nitrogén atmoszférában kis részletekben 1 g cinkport adunk hozzá keverés közben, 1,5 órás keverés után az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát-ban oldjuk. A kapott oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 6

A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,273 g allil-(5R,6S,8R)-3-(l-hidroxi-etil)-2-karbamoil-oxi-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk.

C) A B) lépésben kapott terméket az 1. példa C) lépésében leírtak szerint kezeljük, és a cím szerinti 0,232 g terméket kapjuk. Azonosítási adatait az 1. példában adtuk meg.

A gyógyszerkészítmények előállítását szemléltető következő példákban a hatóanyag 5R,6S,8R-6- (1 -hidroxi-etil) -2- (2-karbamoiloxi-etil-tio) -penem-3-karbonsav-nátriumsó.

5. példa

Injekciós por (fiolánként):

Hatóanyag (steril por); 0,5 g 1,0 g 2,0 g fiolánként

Az USP előírásainak megfelelő steril vagy bakteriosztatikus vizet adunk hozzá a feloldáshoz.

6. példa

Injekciós oldat	mg/ml	mg/ml
Hatóanyag	100	500
Metilparabén	1,8	1,8
Propilparabén	0,2	0,2
Nátrium-hidrogén-szulfit	3,2	3,2
Etilén-diamin-tetra-
ecetsav-dinátriumsó	0,í	0,1
Nátrium-szulfát	2,6	2,6
Injekciós vízzel
kiegészítve	1,0 ml-re	1,0 ml-re

Előállítás:

1. A parabén-származékokat a végső térfogat 85%-ának megfelelő mennyiségű injekciós vízben 65—70°C *körüli hőmérsékleten feloldjuk.

2. 25—35°C-ra hűtjük és feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitot, etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót és a nátrium-szulfátot.

3. Ezután a hatóanyagot oldjuk fel benne.

Injekciós víz hozzáadásával beállítjuk a végső térfogatot.

Az oldatot 0,22 mikronos membránon szűrjük és megfelelő edényekbe öntjük.

Az egységet autoklávban hősterilezzük.

7. példa

Porkészítmény injekciós oldathoz:

(Liofilizált por fiolánként) g/fiola g/fiola

Hatóanyag 1,0 2,0

Nátrium-citrát 0,05 0,10

Oldáshoz steril vagy bakteriosztatikus injekciós vizet adunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) -penem-3-karbon; sav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy I általános képletű vegyületet — ebben

-6193430 a képletben Pg hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen triklór-etoxi-karbonilcsoport, és Pr karboxi-védőcsoport, előnyösen allilcsoport — alkálifémcianáttal trifluor-ecetsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében reá- 5 gáltatunk, vagy

b) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R karbamoil-oxi-etil-csoporttól eltérő kilépő szerves csoport, előnyösen etilcsoport és a hidroxilcsoport adott esetben védett, előnyösen triklór-etoxi-karbonilcsoporttal, és a karboxilcsoport adott esetben védett, előnyösen allilcsoporttal —' III képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy 15

c) IVa és/vagy IVb általános képletű vegyületet, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben védett, előnyösen triklór-etoxi-karbonilcsoporttal, és a karboxicsoport védett, előnyösen allilcsoporttal, egy V általános kép- ²⁰letű vegyülettel — ebben a képletben L kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk; vagy

d) egy VI képletű vegyületet, amelyben a hidroxilcsoport védett, előnyösen triklór-etoxi- ^5 -karbonilcsoporttal és a karboxicsoport védett, előnyösen allilcsoporttal, egy háromértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, és az a) -d) eljárásokat követően kívánt és szükséges esetben az alábbi reakciók közül egyet 30 vagy többet elvégzünk:

i) egy vagy több védőcsoportot eltávolítunk;

ii) a szabad savat gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy metabolizálható észterré alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l. igénypont szerinti vegyület alkálifémsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás a nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Eljárás hatóanyagként 5R,6S,8R-6-(lhid roxi-etil)-2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio)-penem-3-karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5R,6S,8R6- (1-hidroxi-etil) -2- (2-karbamoil-oxi-etiltio)-penem-3-karbonsav alkálifémsóját alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifémsóként nátriumsót alkalmazunk.