JPS591464A - β−ラクタム化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発８Ａは一般式 な有する強力な抗菌活性を有するペネム誘導体の中間体
として有用である新規なβ−ラクタム化合物及びその製
法に関するものである。

上記式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２
は水酸基の保護基を示し、Ｒ６は弗素原子で置換さｔ″
した直鎖または分岐状の低級アルキル基ン示す。

前記一般式（１）において、Ｒ２が示す水酸基の保Ｍ基
としては、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルのような置換きれてもよいベンジルオキシ
カルボニル基ニアセチル、プロピオニル、ブチリルのよ
うな低級アルカノイル基；トリエチルシリル、ｔｅｒｔ
　−ブチルジメチルシリル、ジフェニルむθｒｔ−ブチ
ルシリルのようなトリ低級アルキル若しくはジアリール
低級アルキルシリル基；メトキシメチル、１−エトキシ
エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２−メトキ
シエトキシメチル、２．２．２−１リクロロエトキシメ
チルのような低級アルコキシ基若し゛〈はハロゲン原子
で置換されてもよい低級アルコキシ低級アルキル基；ベ
ンゾイルオキシメチルのようなアリールヵルホ゛ニルオ
ギシメチル基′！１′たはエトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，２
．２−１リクロロエトキシカルボニルのようなハロゲン
原子で置換さ扛てもよい低級アルコキシカルボニル基を
あげることができるが、好適にはトリエチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまｆＣはジフェニルｔｅ
ｒｔ−プチルシリル基であり、特に好適にはｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基である。Ｒ６が示す弗素原子で
置換さｎた直鎖または分岐状の低級アルキル基としては
、例えば２−フルオロエテル、３−フルオロプロピル、
１−フルオロ−２−プロピル、４−フルオロブチル、１
，３−ジフルオロ−２−プロピル、２，２．２−）リフ
ルオロエチルのような弗素原子で置換された炭素数１乃
至４個のｉ１鎖状まｆｃは分岐状のアルキル基ンあげる
ことができるが、好適には２〜フルオロエチル、３−フ
ルオロプロピルま７’（は１−フルオロ−２−プロピル
基である。

また前記一般式（１）において、好適には以下に示す化
合物をあげることができる。

Ｃ１３Ｒ４が水系原子であり、Ｒ２が水酸基の保護基で
あり、Ｒ５が弗素原子１個で置換された直鎖またに分岐
状の低級アルキル基である化合物。

（２７Ｒが水素原子であり、Ｒ２が水酸基の保護基であ
り、礼が２−フルオロエチル、１−フルオロ−２−プロ
ピルまたは３−フルオロプロピル基である化合物。

（３〕　　馬が水系原子であり、Ｒ２がトリエチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはジフェ
ニルｔａｒｔ−ブナルシリル基であり、Ｒ３が’２−フ
ルオロエチル、１−フルオロ−２−プロピルまたは３−
フルオロプロピル基である化合物っ （４〕Ｒが水素原子であり、Ｒ２がジメチル−ｔｅｒｔ
一ブテルシリル基であり、Ｒ５か２−フルオロエチル、
１−フルオロプロピルまたは３−フルオロプロピル基で
ある化合物。

また、本発明によって得られる前記一般式（１〕を有す
る化合物においてげアゼチジノン環の３述したものと同
意義ン示す。）の不斉炭素におけ心配位によって種々の
立体異性体が存在する。

前記一般式（１〕においてに、これらの異性体およびこ
れらの異性体の混合物がすべて率−の式で示芒ｎている
が、これにエリ本発明の記載の範囲は限定されるもので
はない。しかしながら、特に好適には（３Ｅ１．４Ｆｌ
）　　配位を有する化合物をあげることができる。

近年耐性菌の著しい増加に伴ない、抗菌スペクトルが広
くしかも強い抗菌活性！有する化学治療剤が広く望まれ
ている。本発明者等は長年に亘り、ベネム誘導体の合成
とそれらの抗菌活性について鋭意研究ン重ねた結果、前
記一般式（１）で衣わされる新規な化合物がすぐれた抗
菌活性を有するベネム−３−カルボン酸誘導体の重をな
合成中間体であることおよび従来の方法に比べ、収率が
著しく向上した化合物（１〕の新規な合成方法を見出し
て、本発明を完成するに到つた。

本発明に係る化合物（１〕の類似化合物は、例えば特開
昭５５−１０５６８６号公報に開示されているが、同公
報記載の方法（製造例Ａ　［Ｖ印に従って、反応を行な
っても、目的とする化合物（１）は得られなかった。

本発明によって得られる前記一般式（１〕馨有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。

１、　　（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエテル）−４−４（２−フ
ルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオ］アゼチジン
−２−オン ２、　　（３８，４Ｒ，ＳＲ）　−３−（１−’ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−［（３
−フルオロプロピルチオ）カルボッチオイルチオ］アゼ
チジン−２−オン ３、　　（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−［（１−フ
ルオロ−２−プロピルチオ）カルボッチオイルチオ］ア
ゼチジン−２−オン ４、　　（３Ｂ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−アセトキシ
エチル）−４−［（２−フルオロエテルチオ）カルボッ
チオイルチオ」アゼチジン−２−オン ５、　　（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）−３−（１−プロビオニ
ルオキシエナル）−４−［（２−フルオロエチルチオ）
カルボノチオイルテオコアゼナジンー２−オン ６、　　（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ブチリルオ
キシエチル）−４−［（２−フルオロエテルチオ）カル
ボッチオイルチオ」アゼチジン−２−オン ？、　　（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−エトキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−［（２−フルオロエテル
　チオ）カルボッチオイルチオ］アゼチジン−２−オン ８、　　（３ｓ、４ｎ、５ｐ）−３−（ｔ−プロポキシ
カルボニルオキシエチル）−４−［（２−フルオロエテ
ル　チオ）カルボノテオイルナオ］アゼチジン−２−オ
ン ９、　　（３Ｂ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）エテル］−
４−［（２−フルオロエテルチオ）カルボッチオイルチ
オ」アゼチジン−２−オン１０、　　（３８，４Ｆｌ、
５Ｒ）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニ
ルオキシエチル）−４−［（２−フルオロエテルチオ）
カルボッチオイルチオ］アゼチジン−２−オン １１、　　（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−［（
２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオ］アゼ
チジン−２−オン １２、　　（３８，４丘、５Ｒ）−３−（１−イソブト
キシカルボニルオキシエテル）−４−［（２−フルオロ
エテル　チオ）カルボッチオイルチオ〕本発明の前記一
般式（１〕馨有する化合物は以下に示す方法によって製
造することができる。

第１工程　　　　　　　　　第２工程 上記式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ５は前述したものと同意
義を示し、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチルの工うな直鎖若しくは分岐状の低
級アルキル基またはフェニル　のようなアリール基を示
すが、特に好適にはメチル基である。Ｒ５はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルのよう
な低級アルキル基を示すが、特に好適にはメチル基であ
る。Ｍはナトリウム、カリウム、リチウムのようなアル
カリ金属を示すが、特に好適にはナトリウムである。Ｙ
は、アセトキシ、プロピオニルオキシのような低級アル
カノイルオキシ基、メタンスルホニル、エクンスルホニ
ルカン のような低級ア、ルキ≠スルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル、ｐ−トルエンスルホニルのよウナアリールスルホ
ニル基または塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子ケ
示すが、好適にはアセトキシ基、メタンスルホニル基ま
たは塩素原子である。さらに特に好適にはアセトキシ基
である。

本発明の方法は一般式（薦）を有する化合物と一般式α
）Ｙ有する化合物を反応させ、一般式Ｒ５５Ｍ　　　　
　　（資） （式中、Ｒ５お工びＭは前述したものと同意ｉＲン示す
。）を有する化合物を反応液中に、製造し、次いで得ら
れた化合物（資）と二硫化炭素を反応させ、一般式（Ｖ
Ｊ’に有する化合物を反応液Φに、製造し、さらに得ら
れた化合物■〕と一般式（１）を有する化合物ン反応さ
せ、目的化合物（１）ヲ製造するものである。

第１工程は化合物ＣＭ）から化合物（ＶＪＹ製造する工
程で、不活性溶剤中、化合物（１）と化合物■ン反応爆
せ几後に二硫化炭素ン反応せることによって達成さ扛る
が、好適には化合物（１）と二値化炭素共存下に、化合
物σ〕を少量づつ添加することによって実施することが
できる。

本工程に使用される不活性溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定されないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類またはエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類をあげることができる。溶剤と
してアルコール類を用いる場合は、通常アルコール残基
と同一のアルコキシド誘導体＠）ヲ用いる。反応温度は
化合物（ロ）および化合物（Ｖ）の安定性によって異な
るが、通常−５０℃乃至０℃であり、好適には一３０℃
乃至−５℃である。反応時間は反応温度または原料化合
物若しくは溶剤の種類に工っで異なるが化合物ＣＶＤ娑
製造する段階でに１分間乃至１０分間であり、化合物（
ＶＪ　’ａｊ製造する段階では数分間乃至数時間である
。

反応終了恢、本工程の目的化合物■〕は、取す出すこと
なく、低温に保ったまま第２工程の反応に用いられる。

第２工程は化合物（１〕ヲ製造する工程で、不活性溶剤
中、化合物■〕と化合物（Ｉｆ）　Ｙ反応させることに
よって達成される。

使用埒れる溶剤としては本反応に関与しないものなら特
に限定されないが、好適には前記第一工程と同様な溶剤
が使用される。反応温度は通常−５０℃乃至室温付近で
あり１反応に璧する時間は反応温度または原料化合物若
しくは溶剤の種類によって異なるが、数分間乃至４８時
間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（１〕は常法に従って
反応混合物から採取きれる。例えば反応混合物に水と混
智しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤ケ留去すること
によって得られる１゜得らｎた目的化合物は会費ならば
常法、例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフィー
などによって更に精製することができる。

本発明の前記一般式（１）ヲ有する化合物から以下に示
す方法に従ってすぐれた抗菌活性な有するペネム−３−
カルボン酸誘導体（Ｘｌｌ）Ｙ製造することができる。

（ＩＸ）　　　　　　　　　　（Ｘ） （ＸＩ）　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）上記式中、
Ｒ１＊　Ｒ２お工びＲ３は前述したものと同意義！示し
、■、はカルボン酸の保護基を示し、Ｘは塩素、臭累、
沃素のようなノＡロゲン原子ヶ示１．２■はトリー。−
プｆ７゜オユオ＝オのようなトリ低級アルキルホスホニ
オ基若しくハトリフェニルホスホニオのようなアリール
ホスホニオなどの三置換ホスホニオ基またはリチウム若
しくはナトリウムイオンを伴なったジエチルホスホノ基
のような陽イオンケ伴なったジを有するグリオキシ酸ニ
スデル誘導体を付加さることによって一般式（ＩＸ）Ｙ
有する化合物を製造することができる（第２工程）。

第３工程は一般式（ＩＸ）を有する化合物ヲリンーイリ
ド化合物に変換する工程で、反応は化合物（ＩＸ）Ｙ溶
剤の存在下にホスフィン化合物若しくは亜リン酸エステ
ル化合物および塩基と接触埒せることによって達成され
る。

第４工程は一般式（ＸＩ）　Ｙ有するペネム−３−カル
ボン酸−導体を製造する工程で、化合物（Ｘ）ン加熱し
て、閉環反応に付すことによって達成される。

第５工程は化合物（Ｘｌ）における水酸基の保護基Ｒ２
およびカルボキシル基の保護基Ｒ６Ｙ除去する工程であ
り、β−ラクタム系抗菌剤の合成に関する分野の通常の
方法、例えば特開昭５１−２２１８１号公報記載の方法
に従って行うことができる。

以上の工程で製造場れた化合物（ＸＩ）　において、Ｒ
１が水素原子であり、′Ｒ３が２−フルオロエチル基で
ある化合物（ＸＩ　ａ）は黄色ブドウ状球菌、枯草菌な
どのダラム陽性菌および太陽菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変
形菌などのダラム陰性菌を包含する広範囲の病原菌に対
してすぐ扛た抗菌活性ン示した。

従って、本発明はすぐ１ｒＬ７ｃ抗菌作用を表わすペネ
ム−３−カルボン酸誘導体の重接合成中間体である化付
物（１）および従来の方法に比べ、収率が著しく向上し
た化合物（１〕の新規な合成方法を提供するものである
。

次に実施例および参考例ンあげ本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例　１ ２−フルオロエチルチオアセテート（２６８１ｎ９）馨
無水メタノール４ｍｔＫ溶解し約−１５℃に冷却する。

窒素気流中、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（４ｍｌ）乞滴下し約５分間攪拌しく１３２μｌ
）の二硫化炭素を加え、約−１５℃で約１５分間攪拌し
た。（３Ｅ］、４丘、５Ｒ）−３−（１−ｔθｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエテル）−４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン（６０４■）を加え　−１５°〜−
１０℃で２．５時間、ζらに０°〜５℃で１５分間攪拌
した後酢酸（ｏ、ｚｌｍＡ）を加え、酢酸エチル、食塩
水を加えて抽出した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシュウムで乾燥し溶剤を留去した後残渣乞シリカゲ
ルヶ用い友カラムクロマトグラフィー（展開剤、ベンゼ
ン−酢酸エテル１０：１）で精製すると、融点１０６−
１０７　’Ｃ，ン有する目的化合物（３４５１１１９）
と原料化合物である（　３Ｓ、４Ｒ。

５Ｒ）　　３　　（ｉ　　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエテル）−４−アセトキシアゼチジン−２−
オン（１３１■）が得られた。

ＫＢｒ　　　−１。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘａｎ　　、　３０５０
　＊１７６５、　１７２５゜ 核磁気共鳴吸収スペクトル　δｐｐｍ　　ＯＤＯ１６（
６０ＭＨ２）：０−８９　（９Ｈ＊　ｅ　）　、１−２
１　（３ＨＩｄ　、Ｊ　＝６０Ｈ２）。

３．２０（Ｉ　Ｈ，ｔ　、　、Ｔ＝２．０Ｈｚ）、　３
．６８（２Ｈ，ａｔ。

Ｊ＝２１．０　、６．０Ｈ２）　、　４．００〜４．５
０（ＩＨ，ｍ）　。

４．５９（２Ｈ，４ｔ、Ｊ＝４７．０，６．０Ｈｚ）、
５．６５（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　−Ｊ　””　２．ＯＨ２）　
−６−６５（Ｉ　Ｈ、ｂｒ）Ｂ法　（共存法） ２−フルオロエチルチオアセテート（２６８シ９）と二
値、化炭素（１３２μり乞無水メタノール（４鮮）に溶
解し約−１５℃に冷却する。窒素気流中、０．５Ｍナト
リウムメトキシドのメタノール溶液（４ｍｔ）ン約１５
分かかつてゆっくり滴下し　約−１５°Ｇで３０分間攪
拌しｉ。（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエテル）−４−アセトキシ
アゼチジン−２−オ／（６０４Ｉｖ）Ｙ加え、−１５°
〜−１０℃で約１時間攪拌すると目的化合物の結晶が析
出しはじめる。反応液ンそのま１約−２０℃の冷凍庫中
に１夜放置した俊Ａ法と同様に処理、精製して目的化合
物（５３６■）を得た。

実施例　２ ３−フルオロプロピルチオールアセテート（５，４ｇ）
と二硫化炭素（２，３８ｉｉ７りケ無水メタノール（７
２ｒｎｔｙ−溶解し、約−１５℃に冷却する。

窒素気流中、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（７２ｍｌ）５約−１５℃に保ちながう２０分間
でゆっくり滴下する。滴下後、−２０℃〜−１５℃で３
０分間攪拌し友。（３Ｂ、４Ｒ，５Ｒ）−３（１ｔａｒ
ｔブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン（１０，９ｇ）’Ｙ加え、約−
１５℃で約１時間攪拌すると目的化合物の結晶が析出し
はじめる。反応液ｌその甘ま約−２θ℃の冷凍庫中に放
置した仮実施例１のＡ法と同様に処理、精製すると、融
点９２〜９３℃を有する目的化付物　９．４６９か得ら
れた。

Ｎｕｊｏｌ　　−１。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　　ｃｍ　　、３１４
０＊３０８０、　１７６５．　１７３０ 核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　ＣＪＤＣＩ、　（６
０ＭＨ２）：０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

２．１　０（２Ｈ，ｄ　　ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝２５．
０　．６．０Ｈ２）。

３．２０（１）（、ｔ、、Ｔ＝２０Ｈ２）、３．４８（
２Ｈ，ｔｌＪ＝６．０Ｈｚ）、４．０１〜４．４１（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｄｒｉ、、Ｔ＝４７．０，
６．０Ｈ２）、５．６７（ＩＨ。

ａ、Ｊ＝２．０　　）、６．７７（ＩＨ，ｂｒ　）実施
例　３ メチルシリルオキシエチル）４−［（２−７□ ２−フルオロプロピルチオールアセテート（２，ｅ　＆
　）と二硫化炭素（１，２６１１１７り馨無水メタノー
ル（４０１ｔ６）に溶解し、約−１５℃に冷却する。

窒素気流中、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（３９ｖｔｌ）’１７約−２０℃に保ちながら１
０分間で滴下する。滴下後−２０℃で３０分間攪拌した
。（３Ｓ　、　４　Ｒ、Ｓ　Ｒ）　−３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテル）−４−アセト
キシアゼチジン−２−オン（５，９，！ｉ’）Ｙ加え、
約−２０℃の冷凍庫に約２０時間放置した後、冥施例１
のＡ法と同様に処理、精製すると、融点８８〜９０℃ン
有する目的化合物３．８４９が得られた。

ＫＢｒ　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ　　−３１４０
゜３０８０、　１７６５．　１７３Ｇ。

核磁気共鳴吸収スペクトル　δｐｐｍ　ＣＤ（Ｍ３（６
０ＭＨ２）：０．８９　（９Ｈ，ｅ　）　、　１．２２
（３Ｈ，（１，Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｓ１．４３　（３Ｈ、
ａｄ　、、ｒ＝２３．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈ２）。

３．２２（ＩＨ，ｔ、、Ｔ＝２．０Ｈｚ）、３．３５〜
５．５０（４ＨＩｍ　）　−５，６３（Ｉ　Ｈ−ｄ　、
Ｊ”　２．ＯＨ２）　＋６．６７（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 参考例　１ 前記の実施例１で得ｆｃ（３ｓ、４ｕ、５Ｒ）−３−（
１−ｔθｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテル）−
４−［（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチ
オ］アゼチジン−２−オン（２９，８５９）とグリオキ
シルＨｐ−ニトロベンジルエステル水和物（３５，３３
９）　Ｙ乾燥ベンゼン１．４ｔｆｃｆ＃！解し、油浴の
温度ケ約１１０℃に保ちながらベンゼンヶ留去する。残
留物を油浴温度約１１０°Ｃで約４時間攪拌した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ベ
ンゼン：酢酸エテル−１０：１）で＃！製すると、目的
化合物３８．１５９ｙ油状物として得次。

Ｌｉｑ　　−１ 赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｍ　　、　３５５０゜
ａｘ １７７０、　１６０５　　、　１５２０核磁気共鳴スペ
クトル　δｐｐｍ　ＣＤＯ／３（６０ＭＨ２）’０．８
６（ＩＩＨ，ｓ）、１．２０，１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、３．２１〜４．４５（６Ｈ，ｍ）、４
．５８（２Ｈ。

ａｔ、Ｊ＝４７．０　、６．０Ｈ２）　、　５．２０　
、５．３３（２Ｈ。

ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、６．１７，６．２１（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２．０Ｈ２）、７．４９，８．２０（４Ｈ，Ａ２Ｂ
２．Ｊ＝９．０Ｈ２） 参考例　２ 一ボネート 参考例１で得た（３Ｂ、４Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロエ
チル［１−（ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルーヒ
ドロキシメチル）−３−（１−Ｌθｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イル］トリチオカーボネート（３８，１Ｓ＆）Ｙテトラ
ヒドロフラン（３５０ｍＡ）に溶解し　−２０°〜−１
５℃に冷却する。２．６−ルチジン（８，９５＋ｎＡ）
ン加え、塩化チオニル（５，１４ｍＡ）ケー１５℃以下
でゆっくり力０えた後、−２０°〜−１５℃で３０分攪
拌した。反応液ン氷−食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。浴剤ン留去し、得られた粗（３Ｓ。

４Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロエチル［１−（ｐ−ニトロ
ペンジルオキシ力ルポニルークロルメテル）−３−（１
−ｔθｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−オキソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボネート
奢テトラヒドロフラン（５００ｍｔ）に溶解し、２，６
−ルチジン（１１，９３ｍε）　とト’Ｊフェニルホス
フィン（ｚｙ、ｏｚ、９）Ｙ加え、油浴温度７５°〜８
０℃で４２時間攪拌した。反応液を氷−食塩水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄　後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤ン留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開剤：ベンゼン：酢酸エチル＝
ａ　：　１）で精製すると、黄色粉末状の目的化合物２
６．８２．９が得らｌｒした。

ＫＢｒ　　−１。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ｍ　、１７５０゜ａｘ １６２０、　１６００．　１５１０ 参考例　３ 参考例２で得た（３Ｂ、４１’ｔ、５Ｒ）−２−フルオ
ロエテル［１−（ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニル
ートリフェニルホスホラニルーメテル）−３−（１−ｔ
８ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテル）−２−オ
キソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボネート（３
，３５ｇ）を無水キシレン（２２Ｇｍｌ）に溶解し、ハ
イドロキノン（６５■）を加えて油浴温度１２０〜１２
５℃で１２時間加熱攪拌し友。溶剤Ｘ留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤ベンゼン：酢酸
エチル−１０：１）で精製後、ローバーカラム（メルク
社製シリカゲル　サイズＢ２本連結、展開溶剤：ベンゼ
ン　酢酸エチル＝２５：１）で精製すると、（５８，６
８，８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６−（
１−むθｒｔ−プテルジメチルシリルオギシエチル）ペ
ネム−３−カルボンｆｆｐ−ニトロベンジルエステル（
３１８■）と融点１１８〜１２０’Ｃを有する目的化合
物８１０〜が侍らｆ″Ｌ、７ＩＣ０参考例　４ と、 （ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ
）−６＝（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボンＷ　　ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（８２７Ｑ）のテトラヒドロフラン溶液（２
１）に酢酸（８６μｌ）とテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの１モルテトラヒドロフランｆ６液（ｏ、ｓ
　ｏ　４Ｉｌｉｔ　）ン加え、室温で一夜攪拌、３０°
Ｃの油浴上１０時間攪拌する。酢酸エチルで反応液を希
釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、溶剤ン留去して得られる残渣をローバーカラム
（メルク社製、ηイス゛Ａ、展開溶剤：ベンゼン：酢酸
エチル−６ｓ：３５）ｉ用いて精製すると目的化合物（
４０〜）が得られた。

融点１６８〜１１０℃ Ｅ七ＯＨ。

紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ、・２６１ａａｘ ３９ 核磁気共鳴スペクト／’　（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ
　：１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９〜
３．７（２Ｈ。

ｍ）　、　３．８６（Ｉ　Ｈ，ａｄ　、　、ｒ＝６．０
　、２．０Ｈ２）　、　３．８〜４．１５（ＩＨ，ｍ）
、４．６６（２Ｈ，ａｔ、Ｊ＝４７．０゜６．０Ｈｚ）
、５．１９（ＩＨ，ａ、、ｒ＝４．０Ｈｚ）、５．３０
゜５．４８（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、５
．７７（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、−７４２，８，２５（４Ｈ，Ａ
２Ｉ］２　。

Ｊ　＝　９．０　Ｈ２） 参考例　５ （ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）　−２−（２−フルオロエテルテ
、ｔ）−６−（ｔ−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（３９■）ヲテ
トラヒドロフラン（３ｍｌ　）に溶かし、リン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．１　、３ｍｔ）および１０％パラジウム炭
素（７Ｂ＋ｙ）ン加え、水系気流下、室温で２．５時間
攪拌する。触媒を戸去した後、酢酸エチルで洗浄し、水
層ン約２ｍｌに゛まで減圧濃縮する６、これをダイアイ
オンＨＰ−２０ＡＧ（三菱化成工業製）のカラムに付し
、５チアセトン水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍
結乾燥して白色粉末の目的化合物（１７１ｖ）を得た。

ＫＢｒ−１゜ 赤外線吸収スペクトル　ν　　ｍ　、３４２５゜ａｘ １７６５、　１６００ 紫外線吸収スペクトル　λ、’、”、　ｎｍ　：　２５
２．５　＃３２１、５ 核磁気共鳴スペクトル（Ｂ２０）δｐｐｍ　’１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝６．０Ｈ２）、２．９〜３．５（２
Ｈ。

ｍ）　、　３．９０（ＩＨ，ａｃｉ、Ｊ＝６．０　、２
．０Ｈｚ）　、　４．０〜４．４５（ＩＨ，ｍ）、４．
７０’（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４７．０゜６．０Ｈ２）、５
．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）参考例　６ 前記の実施例２で得た（３８．４Ｒ，５Ｒ）−３−（１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４
−［（３−フルオロプロ、ピルチオ）カルボッチオイル
チオ］アゼチジン−２−オン（ｓ、４Ｓｇ）とグリオキ
サル酸ｐ−ニトロベンジルエステル水利物（９，２０，
９）Ｙ乾燥ベンゼン（１１）に溶解し油浴の温度を約１
１０℃に保ちながらベンゼンン留去する。残留物を油浴
温度、約１１０℃で２５時間攪拌した後、を吉例１ｔ’
同様な処理、精製を行って目的化合物９．５３ｇ’＆油
状物として得た。

Ｌｉｑ−１゜ 赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｍ　　、３４００゜ａ
ｘ １７６５、　１６０５．　１５２０ 核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　ＯＤＣｊ３（６０Ｍ
Ｈｚ）：０．８５（９Ｈ，ｓ）、１．２０，１．２２（
３Ｈ，ｄ、、Ｔ＝６゜ＧＨｚ）、１．６３〜２．５６（
２Ｈ，ｍ）、３．２５〜４．４５（６Ｈ１ｍ　）　、４
−５２　（２Ｈ＊　ｃｌ　ｔ　−Ｊ　”　４７．０．６
−０Ｈ２）　、　５．２Ｔ　、　５．３５（２Ｈ，ＡＢ
−ｑ　、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ）。

６．２０．６．２５（ＩＨ，ｄ、、、Ｔ＝２．０Ｈｚ）
、７．５５゜８゜２８　（４Ｈ−Ａ２Ｂ２　、Ｊ”　９
．ＯＨｚ）参考例　７ 二ｊ曽に」− 参考例６で得ｆｃ（３８，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ
プロピル［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−ヒドロキシメチル）　−３−（１ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イル］１ト１ノチオカーボネート（９，５，！ｉ’
）Ｙテトラヒドロフラン（９５ｍＡ）に溶解し、−２０
°〜−１５℃に冷却する。２，６−ルチジン（１０１ｍ
ｌ）ン加えシ塩化チオニル（１，２５１ｄ）Ｙ−１５℃
以下の温度を保ちながら加えた後、　２０〜−１５℃で
３０分攪拌した。反応液ケ氷−食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽田、食塩水で水洗した後、無水硫酸マグネシュウ
ムで乾燥し皮。溶剤！留去し、得られた粗（３日、４Ｒ
，５Ｒ）−３−フルオロプロピル［１−（Ｔ）−二トロ
ベンジルオキシカルボニルークロルメチル）−３−（１
−ｔｅｒｔ−）゛チルジメチルシリルオキシエチル）−
２−オキソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボネー
トをテトラヒドロフラン（１９０のに溶解し、２．６−
ルチジン（３，４５ｍ１）、　　トリフェニルホスフィ
ン（７，Ｂ　Ｐ　）ン加え約８［１’Ｃで４０時間攪拌
した。

反応液を参考例２と同様に処理、精製すると、粉末状の
目的化合物６．０Ｈ／が得られた。

ＮｕｊＯｌ　　　−１。

赤外線吸収スペクトル　シｍユｘ　　ａｎ　　、Ｉ　Ｔ
　５０１１６５８、　１６２０．　１６００．　１５１
５参考例　８ 参考例１で得た（３８．４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロプ
ロピル［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−ト
リフェニルホスホラニルメチル）　−３−（１−ｔａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソ
アゼチジン−４−イル］トリチオカーボネート（６，（
１）を無水キシレン（６００ｍｌ）に溶解し７、ノ１イ
ドロキノン（１０ｒｎ９）ン加えて、１２０°〜１２５
℃で１４時間加熱攪拌した。溶剤を留去し参考測色と同
様に精製すると、（ＳＳ、ＢＳ、８Ｒ）−２−（３−フ
ルオロプロピルチオ）　−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエテル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（４３４１す）と融点１０
７〜１０８℃を有する目的化合物１．４２５ｇが得らｆ
た。

Ｎｕｊ０１’　　：　１７ｔｉ５゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　　７ｍ１６７５、　
１６０５．　１５１０ 核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　０ＤＯｌ、　（６０
ＭＨｚ）＋０．８４（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ
、、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

２．０９（２Ｈ，ｄｑｕｉｎｔｅｔ　、Ｊ＝２５．０，
６．０Ｈ２）。

３．０９　（２Ｈ＝　ｔ　、Ｊ　＝６−　ＯＨｚ　）　
、３．７１　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｄ　５Ｊ＝４．０．２−Ｇ
Ｈｚ）、４．００〜４．４６（ＩＨ，ｍ）。

４．５４（２Ｈ，ａｔ、Ｊ＝４７．０，６．０Ｈ２）、
５．１４゜５．４４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ　、：ｆ＝１４．
０Ｈ２）　、　５．６５（ＩＨ。

ｃｌ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）　、　７．６１　、８．２２
（４Ｉ（、Ａ２Ｂ２゜、ｙ＝ｓ、ｏＨｚ） を吉例　９ ７ヱ５ 参考例８で得た（ＳＲ，ＢＳ、８Ｒ）−２−（３−フル
オロプロピルチオ）−６−（１−ｔθｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエテル）ペネム−３−カルボン酸　ｐ
−ニトロベンジルエステル（ｔ４ｇ）Ｙテトラヒドロフ
ラン（３６ｍｌ　）に溶解し酢酸（１，４４ｍＡ）、テ
トラブチルアンモニウムフルオライドの１モルテトラヒ
ドロフラン溶液（１０ｍＡ）を加え、２８℃で２１時間
攪拌する。反応液ヶ参吉例４と同様に処理、精製す声と
、融点１５１〜１５８℃ン有する目的化合物７０ＳＩｖ
が得られｆｃＩ＋ ＫＢｒ　　−１。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｍ　　−３４５０゜ａ
ｘ １７８０、　１６９０．　１６１０．　１５２５．　１
５００紫外線吸収スペクトル　λＦｉｔＯＨ、ｍ　ａｘ
　　ｎ　ｍ　、２６２．５　＋４０ 核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　ＤＭＳＯ−ｄ６（１
００ＭＨｚ）’１．１９（３Ｈ，（１，Ｊ＝６．０−Ｈ
２）、１．７６〜２．３３（２Ｈ。

ｍ）、３．１０（２１１，ｔｄ、Ｊ＝６．０，２．０Ｈ
ｚ）、３．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０．２．０Ｈｚ
）、３．８０〜４，１４（ＩＨｓｍ）、４．５２（２Ｈ
，ａｔ、Ｊ＝４７．０，６．０Ｈ２）、５．１７（Ｉ　
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈ７）、５．２７　。

５．４７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、５．
７６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ２）、７．７１．８．２５（４Ｈ，Ａ
２Ｂ２゜Ｊ＝９．０Ｈｚ） 参考例　１０ ε吉例９で得た（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（３−フル
オロプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン［ｐ−ニトロベンジルエステル（７
００ｔｎｇ　）　をｆ　トラヒドロフラン（ｓ　ｏｙ）
に溶かし、リン酸緩衝液（ｐＨニア、１．５０ｍ／）お
よび１０チパラジウム炭素（ｉ、４，９）Ｙ加え、水素
気流下、室温で３時間攪拌する。反応液ケ参吉例５と同
様に処理、精製すると、白色粉末状の目的化合物３５０
ｒｎ９が得ら扛た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒｃｍ　’　：　３４０
０　。

ａｘ １７８０、　１６００ｊ　１，５８５．　１５１０２０ 紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ：２５４゜ａｘ ２４ 核磁気共鳴スペクトル　δＩ”Ｉ’ｍ　Ｄ２０　（１０
０ＭＨ２）　：１−３２　（３Ｈ＝　ｄｓ　Ｊ　”　６
．０　Ｈｚ　）　、１．８０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、
２．８０〜３．３１（３Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ａ
ｄ、Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ）、４．２７（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔｅｔ　、　Ｊ　＝　６．　ＯＨ２）　、　４
．６４（２Ｈ，ａｔ、、Ｔ＝４７．０，６．０Ｈｚ）、
５．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ２）出願人　三共株
式会社 代理人　　弁理士樫出庄治 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第１１０３３５号 ２、発明の名称 β−ラクタム化合物及びその製法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　〒１０３　　＊京都中央区日本橋本町３丁目ｌｉ
ｔ地の６名称　　　　（１８５）三共株式会社 代表者　　取締役社長　河　村　喜　典４、代理人 居所　〒１４０　　東京部品川区広町１丁目２番５８号
三共株式会社内 １、　明細書１１１Ｉ２０頁９行目の［化合物（５３６
＋ｏｇ）を得た。」の後に次の文章を挿入する。

［Ｃ法　（共　法） ２−フルオロエチルチオアセテート（＋２．４７９）と
二硫化度素（６，１４ｍ１）を無水メタノール（１８６
ｍｌ）に階解し、約−４５°Ｃに冷却する。窒素気流中
、１．０Ｍリチウムメトキシドのメタノール溶液（９３
ｙｌｎ＋Ｌ）を約５分かかつて滴下し、滴下後−１５６
〜−１４°Ｃで３５分間攪拌した。

（３５，４Ｒ，５Ｒ）　　３　　（１−ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン（２８ｉ１；ｌ）を加え、−１８６〜
−１５°Ｃで約３０分間攪拌すると目的化合物の結晶が
析出しはしめる。反応液を同温度で約２時間攪拌した後
、Ａ法と同様に処理、精製して目的化合物（２４，９ｇ
）を得た。」以上。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基馨示し、Ｒ２，
   は水酸基の保僅基ン示し、Ｒ３は弗素原子で置換された
   直鎖または分岐状の低級アルキル基を示す。）を有する
   β−ラクタム化合物。 ２、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ５が弗素原子１個で置換
   された直鎖または分岐状の低級アルキル基である特許論
   求範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が２−フルオロエチル
   、１−フルオロ−２−グロビルまたは３−フルオロプロ
   ピル基である特許請求の範囲、第１項に記載の化合物。 ４、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示しＲ２は水
   酸基の保護基を示し、Ｙは低級アルカノイルオキシ基、
   低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基また
   はハロゲン原子を示す。）ケ有する化合物と一般式 ％式％（ （式中、Ｒ６Ｖ１弗素原子で置換された直鎖または分岐
   状の低級アルキル基馨示し、Ｒ４は直鎖若しくは分岐状
   の低級アルキル基またはアリール基を示す。）を有する
   化合物、二硫化炭素および一般式 ％式％ （式中、Ｒ５は直鎖若しくは分岐状の低級アルキル基ン
   示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）ン肩する化合物から
   反応液中に得られる一般式 （式中、丘、およびＭは前述したものと同意義乞示す。 ）を有する化合物を反応嘔せることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
   ケ示す。）ビ有するβ−ラクタム化合物の製造法。