JPH0443909B2

JPH0443909B2 -

Info

Publication number: JPH0443909B2
Application number: JP57110335A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; Rokuro Endo; Masayuki Iwata
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-06-26
Filing date: 1982-06-26
Publication date: 1992-07-20
Also published as: JPS591464A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式を有する強力な抗菌活性を有するペネム誘導体の
中間体として有用である新規なβ−ラクタム化合
物及びその製法に関するものである。上記式中、R₁は水素原子またはメチル基を示
し、R₂は水酸基の保護基を示し、R₃は弗素原子
で置換された直鎖または分岐状の低級アルキル基
を示す。前記一般式（）において、R₂が示す水酸基
の保護基としては、例えばｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルのような置換
されてもよいベンジルオキシカルボニル基；アセ
チル、プロピオニル、ブチリルのような低級アル
カノイル基；トリエチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリル、ジフエニルtert−ブチルシリルの
ようなトリ低級アルキル若しくはジアリール低級
アルキルシリル基；メトキシメチル、１−エトキ
シエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２
−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチルのような低級アルコキシ基若
しくはハロゲン原子で置換されてもよい低級アル
コキシ低級アルキル基；ベンゾイルオキシメチル
のようなアリールカルボニルオキシメチル基また
はエトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルのようなハロゲン原子
で置換されてもよい低級アルコキシカルボニル基
をあげることができるが、好適にはトリエチルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリルまたはジフエ
ニルtert−ブチルシリル基であり、特に好適には
tert−ブチルメチルシリル基である。R₃が示す弗
素原子で置換された直鎖または分岐状の低級アル
キル基としては、例えば２−フルオロエチル、３
−フルオロプロピル、１−フルオロ−２−プロピ
ル、４−フルオロブチル、１，３−ジフルオロ−
２−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル
のような弗素原子で置換された炭素数１乃至４個
の直鎖状または分岐状のアルキル基をあげること
ができるが、好適には２−フルオロエチル、３−
フルオロプロピルまたは１−フルオロ−２−プロ
ピル基である。また前記一般式（）において、好適には以下
に示す化合物をあげることができる。 (1) R₁が水素原子であり、R₂が水酸基の保護基
であり、R₃が弗素原子１個で置換された直鎖
または分岐状の低級アルキル基である化合物。 (2) R₁が水素原子であり、R₂が水酸基の保護基
であり、R₃が２−フルオロエチル、１−フル
オロ−２−プロピルまたは３−フルオロプロピ
ル基である化合物。 (3) R₁が水素原子であり、R₂がトリエチルシリ
ル基、tert−ブチルジメチルシリル基またはジ
フエニルtert−ブチルシリル基であり、R₃が２
−フルオロエチル、１−フルオロ−２−プロピ
ルまたは３−フルオロプロピル基である化合
物。 (4) R₁が水素原子であり、R₂がジメチル−tert−
ブチルシリル基であり、R₃が２−フルオロエ
チル、１−フルオロプロピルまたは３−フルオ
ロプロピル基である化合物。また、本発明によつて得られる前記一般式
（）を有する化合物においてはアゼチジノン環
の３及び４位に結合している置換分並びに側鎖
R₁が水素原子の場合、式

【式】基（式中、R₂は前述したものと同意義を示す。）の不斉
炭素における配位によつて種々の立体異性体が存
在する。前記一般式（）においては、これらの
異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単
一の式で示されているが、これにより本発明の記
載の範囲は限定されるものではない。しかしなが
ら、特に好適には3S，4R配位を有する化合物を
あげることができる。近年耐性菌の著しい増加に伴ない、抗菌スペク
トルが広くしかも強い抗菌活性を有する化学治療
剤が広く望まれている。本発明者等は長年に亘
り、ペネム誘導体の合成とそれらの抗菌活性につ
いて鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（）で
表わされる新規な化合物がすぐれた抗菌活性を有
するペネム−３−カルボン酸誘導体の重要な合成
中間体であることをおよび従来の方法に比べ、収
率が著しく向上した化合物（）の新規な合成方
法を見出して、本発明を完成するに到つた。本発明に係る化合物(1)の類似化合物は、例えば
特開昭55−105686号公報に開示されているが、同
公報記載の方法（製造例Ａ［］）に従つて、反応
を行なつても、目的とする化合物(1)は得られなか
つた。本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。１（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−［（２−フル
オロエチルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼ
チジン−２−オン２（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−［（３−フル
オロプロピルチオ）カルボノチオイルチオ］ア
ゼチジン−２−オン３（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−［（１−フル
オロ−２−プロピルチオ）カルボノチオイルチ
オ］アゼチジン−２−オン４（3S，4R，5R）−３−（１−アセトキシエチ
ル）−４−［（２−フルオロエチルチオ）カルボ
ノチオイルチオ］アゼチジン−２−オン５（3S，4R，5R）−３−（１−プロピオニルオ
キシエチル）−４−［（２−フルオロエチルチオ）
カルボノチオイルチオ］アゼチジン−２−オン６（3S，4R，5R）−３−（１−ブチリルオキシ
エチル）−４−［（２−フルオロエチルチオ）カ
ルボノチオイルチオ］アゼチジン−２−オン７（3S，4R，5R）−３−（１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−［（２−フルオロエチ
ルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼチジン−
２−オン８（3S，4R，5R）−３−（１−プロポキシカル
ボニルオキシエチル）−４−［（２−フルオロエ
チルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼチジン
−２−オン９（3S，4R，5R）−３−（１−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−４−［（２−フルオロエチルチオ）カルボ
ノチオイルチオ］アゼチジン−２−オン 10 （3S，4R，5R）−３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
［（２−フルオロエチルチオ）カルボノチオイル
チオ］アゼチジン−２−オン 11 （3S，4R，5R）−３−（１−ｏ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−
［（２−フルオロエチルチオ）カルボノチオイル
チオ］アゼチジン−２−オン 12 （3S，4R，5R）−３−（１−イソブトキシカ
ルボニルオキシエチル）−４［（２−フルオロエ
チルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼチジン
−２−オン本発明の前記一般式（）を有する化合物は以
下に示す方法によつて製造することができる。上記式中、R₁，R₂およびR₃は前述したものと
同意義を示し、R₄はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチルのような直鎖若
しくは分岐状の低級アルキル基またはフエニルの
ようなアリール基を示すが、特に好適にはメチル
基である。R₅はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチルのような低級アルキル
基を示すが、特に好適にはメチル基である。Ｍは
ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカ
リ金属を示すが、特に好適にはナトリウムであ
る。Ｙは、アセトキシ、プロピオニルオキシのよ
うな低級アルカノイルオキシ基、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニルのような低級アルカンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニルのようなアリールスルホニル基または塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示すが、
好適にはアセトキシ基、メタンスルホニル基また
は塩素原子である。さらに特に好適にはアセトキ
シ基である。本発明の方法は一般式（）を有する化合物と
一般式（）を有する化合物を反応させ、一般式 R₃SM （）（式中、R₃およびＭは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物を反応液中、に製造し、
次いで得られた化合物（）と二硫化炭素を反応
させ、一般式（）を有する化合物を反応液中
に、製造し、さらに得られた化合物（）と一般
式（）を有する化合物を反応させ、目的化合物
（）を製造するものである。第１工程は化合物（）から化合物（）を製
造する工程で、不活性溶剤中、化合物（）と化
合物（）を反応させた後に二硫化炭素を反応せ
ることによつて達成されるが、好適には化合物
（）と二硫化炭素共存下に、化合物（）を少
量づつ添加することによつて実施することができ
る。本工程に使用される不活性溶剤としては本反応
に関与しなければ特に限定されないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類またはエー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類を
あげることができる。溶剤としてはアルコール類
を用いる場合は、通常アルコール残基と同一のア
ルコキシド誘導体（）を用いる。反応温度は化
合物（）および化合物（）の安定性によつて
異なるが、通常−50℃乃至０℃であり、好適には
−30℃乃至−５℃である。反応時間は反応温度ま
たは原料化合物若しくは溶剤の種類によつて異な
るが化合物（）を製造する段階では１分間乃至
10分間であり、化合物（）を製造する段階では
数分間乃至数時間である。反応終了後、本工程の目的化合物（）は、取
り出すことなく、低温に保つたまま第２工程の反
応に用いられる。第２工程は化合物（）を製造する工程で、不
活性溶剤中、化合物（）と化合物（）を反応
させることによつて達成される。使用される溶剤としては本反応に関与しないも
のなら特に限定されないが、好適には前記第一工
程と同様な溶剤が使用される。反応温度は通常−
50℃乃至室温付近であり、反応に要する時間は反
応温度または原料化合物若しくは溶剤の種類によ
つて異なるが、数分間乃至48時間である。反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによつて得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつ
て更に精製することができる。本発明の前記一般式（）を有する化合物から
以下に示す方法に従つてすぐれた抗菌活性を有す
るペネム−３−カルボン酸誘導体（XII）を製造す
ることができる。上記式中、R₁，R₂およびR₃は前述したものと
同意義を示し、R₆はカルボン酸の保護基を示し、
Ｘは塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示
し、Ｚはトリ−ｎ−ブチルホスホニオのような
トリ低級アルキルホスホニオ基若しくはトリフエ
ニルホスホニオのようなアリールホスホニオなど
の三置換ホスホニオ基またはリチウム若しくはナ
トリウムイオンを伴なつたジエチルホスホノ基の
ような陽イオンを伴なつたジエステル化ホスホノ
基を示す。上記反応経路において、化合物（）に一般式
（）を有するグリオキシ酸エステル誘導体を付
加させる工程（第１工程）によつて一般式（）
を有する化合物を製造し、次いで化合物（）を
ハロゲン化剤と接触させることによつて一般式
（）を有する化合物を製造することができる
（第２工程）。第３工程は一般式（）を有する化合物をリン
−イリド化合物に変換する工程で、反応は化合物
（）を溶剤の存在下にホスフイン化合物若しく
は亜リン酸エステル化合物および塩基と接触させ
ることによつて達成される。第４工程は一般式（XI）を有するペネム−３−
カルボン酸誘導体を製造する工程で化合物（）
を加熱して、閉環反応に付すことによつて達成さ
れる。第５工程は化合物（XI）における水酸基の保護
基R₂およびカルボキシル基の保護基R₆を除去す
る工程であり、β−ラクタム系抗菌剤の合成に関
する分野の通常の方法、例えば特開昭57−2289号
公報記載の方法に従つて行うことができる。以上の工程で製造された化合物（XII）におい
て、R₁が水素原子であり、R₃が２−フルオロエ
チル基である化合物（XIIａ）は黄色ブドウ状球
菌、枯草菌などのグラム陽性菌および太陽菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌などのグラム陰性菌を包
含する広範囲の病原菌に対してすぐれた抗菌活性
を示した。従つて、本発明はすぐれた抗菌作用を表わすペ
ネム−３−カルボン酸誘導体の重要合成中間体で
ある化合物（）および従来の方法に比べ、収率
が著しく向上した化合物（）の新規な合成方法
を提供するものである。次に実施例および参考例をあげ本発明をさらに
具体的に説明する。実施例１（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４［（２−フルオロ
エチルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼチジ
ン−２−オンＡ法（段階法）２−フルオロエチルチオアセテート（268mg）
を無水メタノール４mlに溶解し約−15℃に冷却す
る。窒素気流中、0.5Mナトリウムメトキシドの
メタノール溶液（４ml）を滴下し約５分間撹拌し
（132μ）の二硫化炭素を加え、約−15℃で約15
分間撹拌した。（3R，4R，5R）−３−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセ
トキシアゼチジン−２−オン（604mg）を加え−
15°〜−10℃で2.5時間、さらに0°〜５℃で15分間
撹拌した後酢酸（0.21ml）を加え、酢酸エチル、
食塩水を加えて抽出した。食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を留去した後
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イー（展開剤、ベンゼン−酢酸エチル10：１）で
精製すると、融点106−107℃を有する目的化合物
（345mg）と原料化合物である（3R，4R，5R）−
３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オン
（131mg）が得られた。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3050，1765，
1725. 核磁気共鳴吸収スペクトル δppm CDCl₃（60M
Hz）：0.89（9H，Ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
3.20（1H，ｔ，Ｊ＝2.0Hz）、3.68（2H，dt，Ｊ＝
21.0，6.0Hz）、4.00〜4.50（1H，ｍ）、4.59（2H，
dt，Ｊ＝47.0、6.0Hz）、5.65（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz）、6.65（1H，br）Ｂ法（共存法）２−フルオロエチルチオアセテート（268mg）
と二硫化炭素（132μ）を無水エタノール（４
ml）に溶解し約−15℃に冷却する。窒素気流中、
0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（４ml）を約15分間かかつてゆつくり滴下し約−
15℃で30分間撹拌した。（3R，4R，5R）−３−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（604mg）
を加え、−15°〜−10℃で約１時間撹拌すると目的
化合物の結晶が析出しはじめる。反応液をそのま
ま約−20℃の冷凍庫中に１夜放置した後Ａ法と同
様に処理、精製して目的化合物（536mg）を得た。Ｃ法（共存法）２−フルオロエチルチオアセテート（12.47ｇ）
と二硫化炭素（6.14ml）を無水メタノール（186
ml）に溶解し、約−45℃に冷却する。窒素気流
中、1.0Mリチウムメトキシドのメタノール溶液
（93.1ml）を約５分かかつて滴下し、滴下後−15°
〜−14℃で35分間撹拌した。（3S，4R，5R）−３
−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オン
（28.1ｇ）を加え、−18°〜−15℃で約30分間撹拌
すると目的化合物の結晶が析出しはじめる。反応
液を同温度で約２時間撹拌した後、Ａ法と同様に
処理、精製して目的化合物（24.9ｇ）を得た。実施例２（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−［（３−フルオ
ロプロピルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼ
チジン−２−オン３−フルオロプロピルチオールアセテート
（5.4ｇ）と二硫化炭素（2.38ml）を無水メタノー
ル（72ml）に溶解し、約−15℃に冷却する。窒素
気流中、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（72ml）を約−15℃に保ちながら20分間で
ゆつくり滴下する。摘下後、−20℃〜−15℃で30
分間撹拌した。（3R，4R，5R）−３−（１−tertブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセト
キシアゼチジン−２−オン（10.9ｇ）を加え、約
−15℃で約１時間撹拌すると目的化合物の結晶が
析出しはじめる。反応液をそのまま約−20℃の冷
凍庫中に放置した後実施例１のＡ法と同様に処
理、精製すると、融点92〜93℃を有する目的化合
物9.46ｇが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1：3140，3080，
1765，1730 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl₃（60MHz）：
0.89（9H，ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
2.10（2H，ｄ quintet，Ｊ＝25.0，6.0Hz）、
3.20（1H，ｔ，Ｊ＝2.0Hz）、3.48（2H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz）、4.01〜4.41（1H，ｍ）、4.51（2H，dd，
Ｊ＝47.0，6.0Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝2.0）、
6.77（1H，br）実施例３（3S，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−［（２−フルオ
ロピロピルチオ）カルボノチオイルチオ］アゼ
チジン−２−オン２−フルオロプロピルチオールアセテート
（2.8ｇ）と二硫化炭素（1.26ml）を無水メタノー
ル（40ml）に溶解し、約−15℃に冷却する。窒素
気流中、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（39ml）を約−20℃に保ちながら10分間で
滴下する。滴下後−20℃で30分間撹拌した。
（3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジ
ン−２−オン（5.9ｇ）を加え、約−20℃の冷凍
庫に約20時間放置した後、実施例１のＡ法と同様
に処理、精製すると、融点88〜90℃を有する目的
化合物3.84ｇが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3140，3080，
1765，1730. 核磁気共鳴吸収スペクトル δppm CDCl₃（60M
Hz）：0.89（9H，ｓ）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
1.43（3H，dd，Ｊ＝23.0Hz，Ｊ＝6.0Hz）、3.22
（1H，ｔ，Ｊ＝2.0Hz）、3.35〜5.50（4H，ｍ）、
5.63（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、6.77（1H，brs）参考例１（3S，4R，5R）−２−フルオロエチル［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルヒドロ
キシメチル）−３−（１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン
−４−イル］トリチオカーボネート前記の実施例１で得た（3R，4R，5R）−３−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−［（２−フルオロエチルチオ）カルボノチオ
イルチオ］アゼチジン−２−オン（29.85ｇ）と
グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル水和
物（35.33ｇ）を乾燥ベンゼン1.4に溶解し、油
浴の温度を約110℃に保ちながらベンゼンを留去
する。残留物を油浴温度約110℃で約４時間撹拌
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（展開剤：ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）
で精製すると、目的化合物38.15ｇを油状物とし
て得た。赤外線吸収スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：3550，1770，
1605，1520 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl₃（60MHz）：
0.86（9H，ｓ）、1.20，1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz）、3.21〜4.45（6H，ｍ）、4.59（2H，dt，Ｊ＝
47.0，6.0Hz）、5.20，5.33（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.0Hz）、6.17，6.21（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、
7.49，8.20（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）参考例２（3S，4R，5R）−２−フルオロエチル［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−トリ
フエニルホスホラニルメチル）−３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
オキソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボ
ネート参考例１で得た（3S，4R，5R）−２−フルオ
ロエチル［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−ヒドロキシメチル）−３−（１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソ
アゼチジン−４−イル］トリチオカーボネート
（38.15ｇ）をテトラヒドロフラン（350ml）に溶
解し−20°〜−15℃に冷却する。２，６−ルチジ
ン（8.95ml）を加え、塩化チオニル（5.14ml）を
−15℃以下でゆつくり加え後、−20°〜−15℃で30
分撹拌した。反応液を氷−食塩水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗
（3S，4R，5R）−２−フルオロエチル［１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−クロルメチ
ル）−３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］
トリチオカーボネートをテトラヒドロフラン
（550ml）に溶解し、２，６−ルチジン（11.93ml）
とトリフエニルホスフイン（27.02ｇ）を加え、
油浴温度75°〜80℃で42時間撹拌した。反応液を
氷−食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開剤：ベンゼン：酢酸エチル＝８：１）で
精製すると、黄色粉末状の目的化合物26.82ｇが
得られた。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1750，1620，
1600，1510 参考例３（5R，6S，8R）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル参考例２で得た（3S，4R，5R）−２−フルオ
ロエチル［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−トリフエニルホスホラニルメチル）−３
−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］トリチ
オカーボネート（3.35ｇ）を無水キシレン（220
ml）に溶解し、ハイドロキノン（65mg）を加えて
油浴温度120〜125℃で12時間加熱撹拌した。溶剤
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）で
精製後、ローバーカラム（メルク社製シリカゲル
サイズB2本連結、展開溶剤：ベンゼン：酢酸
エチル＝25：１）で精製すると、（5S，6S，8R）
−２−（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（318mg）と融点118〜120℃を有する目的化合物
810mgが得られた。参考例４（5R，6S，8R）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（82mg）のテトラヒドロフラン溶
液（２ml）に酢酸（86μ）とテトラブチルアン
モニウムフルオライドの１モルテトラヒドロフラ
ン溶液（0.604ml）を加え、室温で一夜撹拌、30
℃の油浴上10時間撹拌する。酢酸エチルで反応液
を希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られる残渣
をローバーカラム（メルク社製、サイズＡ、展開
溶剤：ベンゼン：酢酸エチル＝65：35）を用いて
精製すると目的化合物（40mg）が得られた。融点168〜170℃ 紫外線吸収スペクトル λ^EtOH _naxｎｍ：261，339 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm：
1.18（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、2.9〜3.7（2H，ｍ）、
3.86（1H，dd，Ｊ＝6.0，2.0Hz）、3.8〜4.15
（1H，ｍ）、4.66（2H，dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz）、
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、5.30，5.48（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz）、7.72，8.25（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）参考例５（5R，6S，8R）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム（5R，6S，8R）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（39mg）
をテトラヒドロフラン（３ml）に溶かし、リン酸
緩衝液（PH＝7.1，３ml）および10％パラジウム
炭素（78mg）を加え、水素気流下、室温で2.5時
間撹拌する。触媒を去した後、酢酸エチルで洗
浄し、水層を約２mlに減圧濃縮する。これをダイ
アイオンHP−20AG（三菱化成工業製）のカラム
に付し、５％アセトン水で溶出される部分から、
減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の目的化合物
（17mg）を得た。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3425，1765，
1600 紫外線吸収スペクトル λ^H2O _naxｎｍ：252.5，321.5 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.30（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、2.9〜3.5（2H，ｍ）、3.90（1H，
dd，Ｊ＝6.0，2.0Hz）、4.0〜4.45（1H，ｍ）、
4.70（2H，dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz）、5.69（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz）参考例６（3S，4R，5R）−３−フルオロプロピル［１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−ヒ
ドロキシメチル）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル］トリチオカーボネート前記の実施例２で得た（3S，4R，5R）−３−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−［（３−フルオロプロピルチオ）カルボノチ
オイルチオ］アゼチジン−２−オン（9.46ｇ）と
グリオキサル酸ｐ−ニトロベンジルエステル水和
物（9.20ｇ）を乾燥ベンゼン（１）に溶解し油
浴の温度を約110℃に保ちながらベンゼンを留去
する。残留物を油浴温度、約110℃で2.5時間撹拌
した後、参考例１と同様な処理、精製を行つて目
的化合物9.53ｇを油状物として得た。赤外線吸収スペクトル ν^Liq _naxcm^-1：3400，1765，
1605，1520 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl₃（60MHz）：
0.85（9H，ｓ）、1.20，1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz）、1.63〜2.56（2H，ｍ）、3.25〜4.45（6H，
ｍ）、4.52（2H，dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz）、5.27，
5.35（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、6.20，6.25
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.55，8.28（4H，A₂B₂，
Ｊ＝9.0Hz）参考例７（3S，4R，5R）−３−フルオロプロピル［１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−トリ
フエニルホスホラニルメチル）−３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
オキソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボ
ネート参考例６で得た（3S，4R，5R）−３−フルオ
ロプロピル［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−ヒドロキシメチル）−３−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル］トリチオカーボネート
（9.5ｇ）をテトラヒドロフラン（95ml）に溶解
し、−20°〜−15℃に冷却する。２，６−ルチジン
（2.18ml）を加え、塩化チオニル（1.25ml）を−
15℃以下の温度を保ちながら加えた後、−20°〜−
15℃で30分間撹拌した。反応液を氷−食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出、食塩水で水洗した後、無
水硫酸マグネシユウムで乾燥した。溶剤を留去
し、得られた粗（3S，4R，5R）−３−フルオロ
プロピル［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−クロルメチル）−３−（１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼ
チジン−４−イル］トリチオカーボネートをテト
ラヒドロフラン（190ml）に溶解し、２，６−ル
チジン（3.45ml）、トリフエニルホスフイン（7.8
ｇ）を加え約80℃で40時間撹拌した。反応液を参
考例２と同様に処理、精製すると、粉末状の目的
化合物6.07ｇが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1：1750，1658，
1620，1600，1515 参考例８（5R，6S，8R）−２−（３−フルオロプロピル
チオ）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル参考例７で得た（3S，4R，5R）−３−フルオ
ロプロピル［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−トリフエニルホスホラニルメチル）−３
−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］トリチ
オカーボネート（6.0ｇ）を無水キシレン（600
ml）に溶解し、ハイドロキノン（10mg）を加え
て、120°〜125℃で14時間加熱撹拌した。溶剤を
留去し参考例３と同様に精製すると、（5S，6S，
8R）−２−（３−フルオロプロピルチオ）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（434mg）と融点107〜108℃を有する目的化
合物1.425ｇが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^Nujol _naxcm^-1：1765，1675，
1605，1510 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl₃（60MHz）：
0.84（9H，ｓ）、1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
2.09（2H，dquintet，Ｊ＝25.0，6.0Hz）、3.09
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）、3.71（1H，dd，Ｊ＝
4.0，2.0Hz）、4.00〜4.46（1H，ｍ）、4.54（2H，
dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz），5.14，5.44（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、
7.61，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）参考例９（5R，6S，8R）−２−（３−フルオロプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル参考例８で得た（5R，6S，8R）−２−（３−フ
ルオロプロピルチオ）−６−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（1.4ｇ）を
テトラヒドロフラン（36ml）に溶解し酢酸（1.44
ml）、テトラブチルアンモニウムフルオライドの
１モルテトラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、
28℃で21時間撹拌する。反応液を参考例４と同様
に処理、精製すると、融点157〜158℃を有する目
的化合物705mgが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3450，1780，
1690，1610，1525，1500 紫外線吸収スペクトル λ^EtOH _naxｎｍ：262.5，340 核磁気共鳴スペクトル δppm DMSO−d₆（10M
Hz）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.76〜2.33（2H，
ｍ）、3.10（2H，td，Ｊ＝6.0，2.0Hz）、3.83
（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.0Hz）、3.80〜4.14（1H，
ｍ）、4.52（2H，dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）5.27，5.47（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.76（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、
7.71，8.25（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）参考例 10 （5R，6S，8R）−２−（３−フルオロプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム参考例９で得た（5R，6S，8R）−２−（３−フ
ルオロプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（700mg）をテトラヒドロフラン（50
ml）に溶かし、リン酸緩衝液（PH＝7.1，50ml）
および10％パラジウム炭素（1.4ｇ）を加え、水
素気流下、室温で３時間撹拌する。反応液を参考
例５と同様に処理、精製すると、白色粉末状の目
的化合物350mgが得られた。赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：3400，1780，
1600，1585，1510 紫外線吸収スペクトル λ^H2O _naxｎｍ：254，324 核磁気共鳴スペクトル δppm D₂O（100MHz）：
1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.80〜2.40（2H，
ｍ）、2.80〜3.31（3H，ｍ）、3.92（1H，dd，Ｊ
＝5.0，2.0Hz）、4.27（1H，quintet，Ｊ＝6.0
Hz）、4.64（2H，dt，Ｊ＝47.0，6.0Hz），5.71
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素原子またはメチル基を示し、
R₂は水酸基の保護基を示し、R₃は弗素原子で置
換された直鎖または分岐状の低級アルキル基を示
す。）を有するβ−ラクタム化合物。２ R₁が水素原子であり、R₃が弗素原子１個で
置換された直鎖または分岐状の低級アルキル基で
ある特許請求範囲第１項記載の化合物。３ R₁が水素原子であり、R₃が２−フルオロエ
チル、１−フルオロ−２−プロピルまたは３−フ
ルオロプロピル基である特許請求の範囲、第１項
に記載の化合物。４一般式（式中、R₁は水素原子またはメチル基を示しR₂
は水酸基の保護基を示し、Ｙは低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキルスルホニル基、アリール
スルホニル基またはハロゲン原子を示す。）を有
する化合物と一般式（式中、R₃は弗素原子で置換された直鎖または
分岐状の低級アルキル基を示し、R₄は直鎖若し
くは分岐状の低級アルキル基またはアリール基を
示す。）を有する化合物、二硫化炭素および一般
式 R₅OM （）（式中、R₅は直鎖若しくは分岐状の低級アルキ
ル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）を有す
る化合物から反応液中に得られる一般式（式中、R₃およびＭは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物を反応させることを特徴
とする一般式（式中、R₁，R₂およびR₃は前述したものと同意
義を示す。）を有するβ−ラクタム化合物の製造
法。