JPH0438753B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として有用であり、次の一般
構造式（）： （式中、Ｒは水素、薬学的に許容される塩の陽イ
オン、または薬学的に許容されるエステル部分で
あり、R⁸は２−アミノエチルを除くアミノ置換
C_1-6アルキルである）の構造を有する化合物なら
びに薬学的に許容される塩〕に関するものであ
る。 以下、本発明を、本発明の化合物を包含する次
の一般構造式（）： 〔式中、R⁸は定義したものであり；X′は酸素で
あり；R⁵は水素、トリアルキルシリル基、アシ
ル基、薬学的に許容される塩のような従来の保護
基、二環性β−ラクタム類抗生物質で既知である
エステル基、アミド基からなる群より選ばれるも
のが中でも代表的であり、R⁵は定義の詳細に下
記に示し；R⁴は水素に加えて(1)アシル基（一般
的にOR⁴基はエステル基として分類できる）、ま
たは(2)R⁴はアルキル基、アリール基、アラアル
キル基、またはこれらと同種類のものから選ばれ
る（このようなOR⁴基は一般的にエーテルとして
分類できる）ものである〕の化合物に基づいて説
明する。 「アシル」という用語は定義により、置換亜リ
ン酸基、リン酸基、亜ホスホン酸基、ホスホン酸
基のような置換Ｐ（価と価）基と置換スルホ
ニル基、スルフイニル基、スルフエニル基のよう
なリンと硫黄のアシル・アナローグと同様にカル
ボニル酵素が硫黄によつて置換されるチオ・アナ
ローグのような誘導体とアナローグを含むアルカ
ノイル基を含むものである。このようなアシル基
は、さらに、エーテルの具体物を構成している基
（2.上記）のように、下記に定義する。 本発明は、また、式（）で表わされる化合物
に関する。 新抗生物質に対する絶えざる要求がある。残念
ながら、間断ない選択的、広範囲な使用は病原菌
の耐性株が生じるために、既知のどの抗生物質も
効果が一定しない、さらに既知の抗成成質はある
種の微生物に対してのみ効果的であるという欠点
を持つている。ゆえに、新抗生物質に対する研究
が続いている。 そこで、動物と人間の治療と非生物系に対し有
用な新種の抗生物質を与えることが本発明の目的
である。この抗生物質は代表的なスタフイロコツ
カス アウレウス（Staphy−lococcus aureus）、
ストレプトコツカス ピオゲネス（Streptcoccus
pyogenes）、バチルス ズブチルス（Bacillus
subtilis）のようなグラム陽性菌とエシエリヒア
コリ（大腸菌、Escherichia coli）、プロテウ
ス モルガニ（Proteus morganii）、セラチア
（Serratia）、シユードモナス（Pseudomonas）、
グレブシエラ（Klebsi−ella）のようなグラム陰
性菌を共に含む広範囲の病原菌に対して作用す
る。 本発明の化合物（、上記）は、次の図式に従
つて便利に製造される。 上図式に関して述べると、R¹−オキシブタジ
エン１〜とクロロスルホニルイソシアナト２〜を反応
させることにより出発物質である４−（２−置換
−ビニル）アゼチジノン−２−オン、４〜が合成さ
れる。反応は、溶媒なしでまたはジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンな
どのような溶媒を使い、−78°から25℃までの温
度、数分から１時間までの反応時間で３〜を与え
る。基R¹は反応の望ましい経路（１〜＋２〜→３〜→
４〜）を妨げる官能基を持たないアルカノイルまた
はアラアルカノイルのような簡単に除去できるア
シル保護基である。中間生成物３〜は還元によりス
ルフインアミドに変換され、そしてPH６から８ま
でで４〜に加水分解される。典型的な３〜よりなる反
応溶液は亜硫酸ナトリウム、チオフエノールなど
のような還元剤の水溶液（０−25℃）でPHから８
までで行なうと５分から30分までで４〜を与える。 反応４〜→５〜は還元であり、好適には酢酸エチ
ル、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（THF）、エタノールなどのような溶媒中、0°か
ら25℃までの温度、５分から２時間の反応時間で
10％Pd／Ｃなどのような金属白金または酸化白
金のような水素添加触媒の存在下１気圧から10気
圧までの水素を用いて水素添加することにより行
なわれる。 脱保護反応５〜→６〜は後のアルキル化反応７〜→８
〜
を可能にするために普通R¹がアシル基であるこ
とが望ましい。好適な脱保護の処理は、溶媒がメ
タノール、エタノールなどのような低級アルカノ
ールでナトリウムメトキシドのような対応するア
ルカリ金属アルコキシドの存在で行なうアルコー
リシスである。典型的には、反応が５分から１時
間までの時間で−10°から25℃までの温度で進行
する。 保護基R³とR²は、アルキル化（７〜→８〜）を与
えるための適宜保護された生成物を得るために６〜
→７〜により与えられる。意図したアルキル化を妨
げさえしなければ保護基の選択に際し何らの制限
もない。R³は水素、トリメチルシリルなどのよ
うなトリオルガノシリル基、または２−テトラヒ
ドロピラニルのような環式エーテルであり、R²
も２−テトラヒドロピラニルのような環式エーテ
ルであり、またR³とR²が次式7a〜： のような保護基を形成することにより同時に結合
することができる。例えば7a〜のような種類のも
のは６〜と２，２−ジメトキシプロパンを、三フツ
化ホウ素エセレート、トルエンスルホン酸などの
ような触媒存在下、塩化メチレン、エーテル、ク
ロロホルム、ジオキサンなどのような溶媒中で−
10°から35℃までの温度で処理することにより数
分から１時間で便利に作られる。 アルキル化（７〜→８〜）は好適には７〜をリチウム
ジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素
化カリウムなどのような強力な塩基の存在下、
THF、グライム、エーテル、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）
などのような溶媒中−78°から0°までの温度で処
理することにより行なわれる。得られた陰イオン
は過剰のアセトアルデヒドと処理すると８〜を与え
る。 反応８〜→９〜は保護基R⁴を与え、典型的には８〜
をアルカリ金属水酸化物、リチウムジイソプロピ
ルアミド、４−ジメチルアミノピリジン、ｎ−ブ
チルリチウムのような塩基とエーテル、THF、
ジオキサン、DMF、DMSOなどのような溶媒中
で処理し、つづいてｐ−ニトロベンジルクロロホ
ルメイトなどのようなアルカノイル、アラアルカ
ノイル、母核置換アラアルカノイル、アルキル、
アリール、アラアルキル、置換アラアルキル、置
換アリールハロホルメイトの中から選んだハロゲ
ン化アシルで−78℃から25℃の温度で処理するこ
とにより１時間から24時間で行なわれる。 脱保護反応９〜→10〜は酢酸水溶液のような溶媒で
25°から75℃までの温度、５分から３時間までの
反応時間での酸加水分解により行なわれる。 アルデヒド中間生成物11〜は、アセトニトリル中
CrO₃・２（ピリジン）、DMSOと無水酢酸の１：
１の混合物、DMSO中のジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのような酸化剤と10〜を0°から25℃
までの温度で処理することにより５分から１時間
で合成される。アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルムなどのような溶媒中−10°から25℃
までの温度にある得られた生成物は三フツ化ホウ
素エセレート、トルエンスルホン酸などのような
酸触媒存在下過剰の試薬HSR⁸と処理することに
より12〜を与える。典型的には、反応は１分から60
分までを必要とする。 ビニルスルフイド14〜は12〜を塩素又は臭素（Ｘ＝
ClまたはBr）のようなハロゲンとエーテル、塩
化メチレン、THF、グライム（glyme）などの
ような溶媒中で−78°から30℃までの温度で処理
し１分から30分でできる中間生成物13〜を経て、つ
づいてただちにシクロヘキセン、イソブチレンな
どのようなオレフインとDMF、グライム、
THF、ヘキサメチルホスホロアミド（HMPA）
のような溶媒中トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔５・４・０〕−ウンデカー５−エン
（DBU）、水素化ナトリウムなどのような塩基で
処理することにより得られる。反応溶液は−20°
から25℃までに保ち、１時間から８時間までで14〜
が得られる。 ビニルスルフイド14〜は、オキソマロン酸のジエ
ステル（またはその１水化物）と反応することに
より15〜を与える。オキソマロン酸のエステル基、
R⁵が同一であるという必要はない。R⁵は常法に
従つた簡単に除けるような保護基もしくは薬学的
に許容されるエステル基であることができる。適
当なエステル基R⁵は、ｐ−ニトロベンジル、ベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、α，
α，α−トリクロロエチルである。反応14〜→15〜は
典型的には、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサ
ン、ハロアロマテツクなどのような高沸点有機溶
媒で約50℃から還流温度までで行なうと、0.5時
間から６時間まででできる。 ハロゲン化反応15〜→16〜は典型的にTHF、グラ
イム、エーテル、塩化メチレン、クロロホルムな
どのような溶媒でピリジンのような塩基存在下、
塩化チオニル、五塩化リンなどのようなハロゲン
化試薬を共存させ−20°から25℃までの温度で５
分から３時間まで行なわれる。15〜から16〜を経て17〜
に至る選択的還元は16〜をDMF水溶液またはジオ
キサン、THF、グライム、DMSOまたはアセト
ンを含む同様の水溶液中で、トリブチルホスフイ
ン、トリフエニルホスフインなどと約0°から50℃
までの温度で処理することにより10分から５時間
までで行なわれる。 生成物17〜は前と同様の方法（12〜→13〜）によりハ
ロゲン化されるが、シクロヘキセンまたは他のオ
レフインを添加することを省くとジハロ生成物18〜
を与える。生成物18〜はDMF、アセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルム、グライムなどのよ
うな溶媒中でトリエチルアミン、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような塩基と約−78°
から25℃までの温度で処理すると１時間から５時
間までで19〜を与える。生成物19〜はDMSO、アセ
トン、クロロホルム、DMF、THF、グライムな
どのような溶媒中でDBU、１，５−ジアザビシ
クロ〔３・４・０〕ノナ−５−エン（DBN）な
どのような強力な塩基ともしくはピリジン中フツ
化銀と0°から40℃まで処理すると15分から24時間
までで20〜に変換させる。反応20〜→21〜は20〜をピリ
ジ
ン、DMSO水溶液、Ｓ−コリジンまたはルチジ
ンのような芳香族塩基とヨウ化リチウム、塩化ナ
トリウム、臭化ナトリウムなどのような置換試薬
存在下約80°から150℃までの温度で処理すること
により15分から２時間まで行なわれる。得られた
反応混合物を水を使つて反応を止めると21〜を与え
る。二重結合の異性化反応21〜→22〜は21〜をDMF、
DMSO、エチルエーテル、THF、グライム、塩
化メチレンのような溶媒中でジイソプロピルアミ
ン、DBU、DBNなどのような強力な塩基と0°か
ら約25℃までの温度で処理することにより数分か
ら２時間まで、または紫外吸収または薄層クロマ
トグラフイーを用い試料の一定量を試験すること
により平衡に達するまでの時間で行なわれる。最
後の反応22〜→（保護基の印水素分解反応）は22〜
をジオキサン、エタノール、THFなどまたはそ
れらの混合水溶液のような溶媒でPd／Ｃのよう
な金属白金触媒の存在下水素が１気圧から４気圧
までの圧力で0°から25℃までの温度で処理するこ
とにより30分から８時間まで何なわれる。 上記の全合成は、また、アゼチジノンエノール
アシル化物（４、上記）よりむしろ４−ビニルア
ゼチジノン〔（23〜）、下記；イージエイ、モリコー
ニ（E.J.Moriconi）、ダブリユ、シー、メイヤー
（W.C.Meyer）、J.Org.Chem.、36巻、2841頁
（1971）〕から有利に始めることができる。全合成
のこの変法は初期の段階でこの方法に円利に立体
選択性を与える利点を持つている。次の図式はこ
の４−ビニルアゼチジノンの具体例を示してお
り、上記図式の生成物14〜につながることに注意さ
れたい。 上記の反応図式について述べると、４−ビニル
アゼチジノン23〜はシリル化してＮ−シリル生成物
24〜を与える。シリル基のR′は炭素原子１−６個
を低級アルキル基であり、特に好適なトリオルガ
ノシリル基はトリメチルシリルとｔ−ブチル−ジ
メチルシリルである。典型的には、シリル化（23〜
→24〜）は23〜を、DMF、DMSO、HMPAなどのよ
うな溶媒中で選んだシリル化剤、塩化ジメチルｔ
−ブチルシリルとトリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのような塩基とで
−10°から30℃までの温度で処理することにより
１時間から８時間まで行なわれる。生成物24〜は塩
基の存在下でアセトアルデヒドと処理することに
より25〜にアルキル化される。Ｏ−保護基は反応25〜
→26〜により合成される。保護基R⁴は先に定義し
たものと同じであり、反応25〜→26〜はまさに上で述
べた反応８〜→９〜と類似に行なわれる。ここではも
し必要ならば反応（24〜→25〜）と（25〜→26〜）は生
成
物25〜と26〜をそれぞれのジアスレオマーのラセミ体
に分割するかつこうの機会を示していることに注
意することである。Ｎ−トリオルガノシリル基の
除去は穏和な酸触媒加溶媒解分解による反応26〜→
27〜で行なわれる。ハロスルフイド生成物28〜は27〜を
塩化メチレン、THF、グライムなどのような溶
媒中試薬XSR⁸（式中R⁸は先に定義したものであ
り、Ｘは塩素または臭素のようなハロゲンであ
る）と−50°から50℃の温度で処理することによ
り１時間から16時間までで27〜から得られる。前に
示した全合成の図式と共通であるビニルスルフイ
ド中間体14〜は28〜をDBU、DBN、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２・２・２〕オクタン（DABCO）ま
たはフツ化銀のような塩基とDMSO、ピリジン、
DMF、HMPAなどのような溶媒中−20°から50
℃までの温度で処理することにより15分から16時
間まで28〜からHXの脱離により得られる。 式の化合物の一般的表現中、−COX′R⁵によ
つて表わされる基は中でも−COOH（X′が酸素で
R⁵が水素である）並びに薬学的に許容されるエ
ステル基のような既知の有効なすべての基、セフ
アロスポリン、ペニシリンとのそれの母核アナロ
ーグのような二環性β−ラクタム類抗生物質にお
ける酸無水物（R⁵はアシルである）、アミド基で
ある。 適当な基R⁵は、従来の保護基又はカルボン酸
保護基を含んでいる。ここで使用している「保護
基」という用語は、米国特許第3697515号の中に
参考文献によりそう入されている教示に一致し同
じ意味に用いている。この種の薬学的に許容され
る誘導体は以下に掲げる。適当な保護エステル基
は、次に示す一覧表から選ばれるが、一覧表は典
型であつて可能なエステル基の徹底的な一覧表で
はなく、式中X′は酸素でR⁵を以下に与える： () R⁵＝CR^aR^bR^c〔式中、少なくともR^a、R^b、
R^cの１つが電子供与基であり、例えばｐ−メ
トキシフエニルである。R^a、R^b、R^cの残りの
基は水素または有機置換基である。この種の適
当なエステル基はｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルを含む〕 () R⁵＝CR^aR^bR^c〔式中、少なくともR^a、R^b、
R^cの１つが電子吸引基であり、例えばｐ−メ
トキシフエニル、トリクロロメチル、ｏ−ニト
ロフエニルである。この種の適当なエステル基
は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを
含む〕 () R⁵＝CR^aR^bR^c〔式中、少なくともR^a、R^b、
R^cの２つがアルキル基（例えば、メチル、エ
チル）、アリール基（例えばフエニル）のよう
な炭化水素であり、もし残るならばR^a、R^b、
R^cの残りの１つは水素である。この種の適当
なエステル基はｔ−ブチルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル、トリフエニル
メトキシカルボニルを含む〕 保護基のうち、シリルエステル基の範囲にある
ものは、式： R⁴ ₃SiX′ （式中、X′は塩素または臭素のようなハロゲン
であり、R⁴はアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｔ−ブチルである）で示されるハロシランか
ら便利に合成することができる。 さらに一般的に述べると薬学的に許容されるカ
ルボン酸誘導体は１とアルコール、アシル化試薬
などと反応させることにより誘導されるものであ
る。例えば、問題のエステルとアミドは２位に−
COX′R⁵を持つ上掲の出発物質と最終生成物〔式
中、X′は酸素はメチル、エチル、ｔ−ブチルな
どのような直鎖または分枝鎖の炭素数が６個まで
のアルキル基；フエナシル基を含むカルボニルメ
チル基；２−メチルアミノエチル、２−ジエチル
アミノエチルを含むアミノアルキル基；ピバロイ
ルオキシメチルのようなアルカノイルオキシ基が
炭素数６個までの直鎖または分枝鎖でアルキル基
が炭素原子１−６個のアルカノイルオキシアルキ
ル基；２，２，２−トリクロロエチル、のような
ハロゲンが塩素でアルキル基が直鎖または分枝鎖
で炭素原子が１−６個のハロアルキル基；２−プ
ロペニル、３−ブテニル、４−ブテニルのような
炭素数４個までのアルケニル基；ベンジル、ベン
ズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラアル
キル基、低級アルコキシルとニトロ−置換アラア
ルキル基；フタリジル基；ベンジルオキシメチ
ル、（４−ニトロ）ベンジルオキシメチルのよう
な炭素数が８個から10個までのベンジルオキシア
ルキル基である〕である。 最も好適な−COX′R基は（上記構造式に関
して）Ｘが酸素であり；R⁵が水素；炭素数が４
個までの低級アルキル基；３−メチルブテニル、
４−ブテニルなどのような低級アルケニル基；ｐ
−ニトロベンジルのようなベンジル基と置換ベン
ジル基；ピバロイルオキシメチル基；３−フタリ
ジル基とフエナシル基であるものである。 構造式に関して、基R⁴は水素に加えて、(1)
アシル（一般式に−OR⁴基はエステル基として分
類できる）；または(2)R⁴が−OR⁴基がエーテル基
として分類できるようなアルキル基、アリール
基、アラアルキル基などから選ばれるものであ
る。エステル基の実施態様(1)ではR⁴はアシル基
の以下に述べる定義から選ばれる。いわゆるエー
テル基の実施態様(2)では、R⁴は同じアシル基か
らカルボニル部分、【式】またはもつと一般 的に【式】を省いたものから選ばれる。この R⁴の定義に関連して、アシル基は中でも、置換
基を有するまたは有しない脂肪族、芳香族、複素
環式、アラアリフアテイツク、ヘテロシクリルア
リフアテイツクカルボン酸基、置換基を有するま
たは有しないカルバミル基またはチオカルボン酸
であることができる。 アシル基の一群は一般式： （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、R″は水
素；アミノ基；炭素原子が１−６個のアルコキシ
ル基；メチル、シアノメチルのような炭素原子が
１−６個のアルキル基；フエニル基；またはベン
ジル基である）で表わすことができる。 アシル基はまた構造式； 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ｎは０から
４まで、Ｚは酸素、硫黄、カルボニルまたは窒素
であり、R″は上に定義したものであり、置換基 −（CH₂）_oZR″ の代表的な例はフエノキシメチル、ベンジルオキ
シ、メトキシ、アミノ、４−ニトロベンジルオキ
シ、２−ニトロベンジルオキシである〕であるこ
とができる。 さらに重要なアシル基は式： （式中、R⁴は水素、アミノ基、ヒドロキシ基、
カルボキシ基またはスルホ基で表わされ、R⁵は
フエニルまたはチエニルで表わされ；次のアシル
基、フエニルアセチル、２−チエニルアセチル、
１−テトラゾリルアセチル、Ｄ−フエニルグリシ
ル、フエニルマロニル、α−スルホフエニルアセ
チルが代表的である）である。 アシル基はまた硫黄を含んだ式： 〔式中、ｍとｎは０または１から選ばれる整数で
あり、Y⁰＝Ｏ Ｍ 、−Ｎ（R″）₂とR″（式中、Ｍ
は水素、アルカリ金属陽イオンと有機塩基であ
り、R″は上で定義されたように、例えばアルキ
ル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基である）である〕から選ぶことができる。 特に重要なアシル基の群はｏ−とｐ−ニトロカ
ルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシカルボベンジ
ルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオ
ロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルのようなカルボベンジルオキシ基、核置
換カルボベンジルオキシ基のような従来から既知
のＮ−アシル保護基からなる群より選ばれるアシ
ル基であり、また、トリ低級アルキルシリル基、
例えばトリメチルとｔ−ブチルジメチルのような
非アシル保護基もまた重要である。 前述のアシル基の定義により次のアシル基、ホ
ルミル基、アセチル基、アミノアセチル基、メト
キシカルボニル基、カルバモイル基、スルホ基は
構造式のR⁴に特に好適である。 式： に関して基R⁴および、または−COX′R⁵は合成経
路の途中で作られるよりも合成後に水酸基および
またはカルボン酸基に操作することにより作るこ
とができる。カルボン酸基を含むエステルの実施
態様は既知の技術により常法に従つて便利に作ら
れる。この方法は (1) とジアゾメタン、フエニルジアゾメタン、
ジフエニルジアゾメタンなどのようなジアゾア
ルカンとのジオキサン、THF、ハロ炭化水素、
アセトニトリル、酢酸エチルなどのような不活
性溶媒中−78°から25℃までの温度で数分から
２時間までの時間行なう反応 (2) 酸の金属塩（例えばNa、Li）とヨウ化メ
チル、臭化ベンジル、臭化ｍ−フエノキシベン
ジル、臭化ｐ−ｔ−ブチルベンジル、などのよ
うな活性化されたハロゲン化アルキルとの反
応、適当な反応条件は、HMPA、DMF、
THF、ジオキサンなどのような不活性な無水
の極性非プロトン系溶媒中で−78°から25℃ま
での温度で数分から４時間までの間行なう条件
を含んでいる。 (3) 遊離酸（）とメタノール、エタノール、ベ
ンジルアルコールなどのようなアルコールとの
反応、この反応はジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのようなカルボジイミド縮合剤の存在
下に行なわれる。0°から還流温度までの温度で
15分から18時間までの時間の条件で適当な溶媒
はクロロホルム、アセトニトリル、塩化メチレ
ンなどを含んでいる。 (4) エチルクロロホルメイト、ベンジルクロロホ
ルメイトなどのような酸塩化物と遊離酸の処理
により合成されるの酸無水物と(3)に掲げたよ
うなアルコールとの(3)に示したような同一反応
条件下の反応、無水物はと酸塩化物をTHF、
塩化メチレンなどのような溶媒中、トリエチル
アミンまたはピリジンのような塩基の存在で25
℃から還流温度までの温度での反応で15分から
10時間までで合成される。 (5) トリメチルシリルエステル、ジメチル−ｔ−
ブチルシリルエステルなどのようなの活性エ
ステルとRX′（式中、X′は塩素と臭素のような
ハロゲンであり、Ｒは定義されている）との
THF、塩化メチレンなどのような溶媒中で０
℃から還流温度までの温度で15分から16時間ま
での反応を含んでいる。 アミド基は、の酸無水物とアンモニアまた
は、例えば、上に掲げたアルキル−、ジアルキル
−、アラアルキル−またはヘテロサイクリツクア
ミンの中から選んだアミンと反応させることによ
り最も便利に合成される。 エステル化の上に再掲した図式は関連の二環性
β−ラクタム類抗生物質では、また実に一般的有
機合成においてよく知られており、本発明の化合
物の合成で反応のパラメーターがはなはだしい制
限を持たないことに注意するべきである。 基R⁴は次に示す既知の技術による便利な方
法： (1) エーテル基の具体物の製造では、とジアゾ
メタン、フエニルジアゾメタン、ジフエニルジ
アゾメタンなどのようなジアゾアルカンとのジ
オキサン、THF、塩化メチレンのようなハロ
炭化水素、酢酸エチルなどのような不活性溶媒
中でトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
フルオロホウ酸、三フツ化ホウ素などのような
強力な酸またはルイス三の触媒量の供存下に−
78°から25℃までの温度で数分から２時間まで
行なう酸触媒反応 (2) エーテル基の具体物の製造では、とヨウ化
メチル、臭化ベンジル、臭化ｍ−フエノキシベ
ンジルなどのような活性ハロゲン化物とジメチ
ル硫酸、ジエチル硫酸、メチルフルオロスルホ
ネートなどのようなアルキルスルホネートのよ
うなアルキル化剤とののアルコレート陰イオ
ンを形成できる強力な塩基の存在下での反応、
適当な塩基は、アルカリとアルカリ土金属の酸
化物と水酸化物、カリウムｔ−ブトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド、フエニルリチ
ウムのようなアルカリ金属アルキルをアリー
ル、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属ア
ミドを含む。適当な溶媒は−78°から25℃まで
の温度で数分から４時間までの条件でｔ−ブタ
ノールDMF、THF、HMPA、ジオキサンな
どのような不活性な無水の溶媒を含む。 (3) エステル基の具体物の製造では、と上記の
アシル基の酸型のいずれかとの反応、この反応
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのよ
うなカルボジイミド縮合剤の存在下に行なわれ
る。適当な溶媒は0°から60℃までの温度で15分
から12時間までの条件で、クロロホルム、塩化
メチレン、DMF、HMPA、アセトン、ジオキ
サンなどのような不活性溶媒を含んでいる。 (4) エステル基の具体物の製造では、とアシル
基が上に述べたようなハロゲン化アシルまたは
酸無水物の反応、一般的に前述のアシル化反応
が酸ハロゲン化物（適当なハロゲン化物は塩
素、臭素またはヨー素もしくは酸無水物であ
る）を使うとき、反応はアセトン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、DMFなど
のような無水有機溶媒中で炭酸水素ナトリウ
ム、酸化マグネシウム、トリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのよ
うな適当な受容体塩基存在下に０℃から40℃ま
での温度で１時間から４時間までで行なわれ
る。 適当なハロゲン化アシルと酸無水物は無水酢
酸、無水ブロモ酢酸、無水プロピオン酸、塩化
ベンゾイル、塩化フエニルアセチル、塩化アジ
ドアセチル、塩化２−チエニルアセチル、塩化
２−、３−、４−ニコチニル、塩化ｐ−ニトロ
ベンゾイル、塩化２，６−ジメトキシベンゾイ
ル、塩化４−グアニジノフエニルアセチル、塩
化メタンスルホニル、ジベンジルホスホロクロ
リデート、ジメチルチオホスホロクロリデー
ト、２−フロイルエチル（２−furoyl ethyl）、
２−フロイルエチル炭酸無水物（２−
furoylethyl carbonic anhydride）、メチルク
ロロホルメート、ビス（ｐ−ニトロベンジル）
ホスホロクロリデートなどを含んでいる。 (5) エステルの具体物の製造では、とケテン、
ジメチルケテン、メチルイソシアナート、メチ
ルイソチオシアナート、クロロスルホニルイソ
シアナートなどのような適当に置換されたケテ
ンまたはイソイアナートとの反応。適当な溶媒
は−70°から60℃までの温度で15分から18時間
までの条件でジオキサン、THF、クロロホル
ムなどを含む。で反応させることにより便利に
合成される。 本発明の生成物（）は無機と有機塩基とから
多種の薬学的に許容される塩を形成する。これら
は、例えばアルカリまたはアルカリ土金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩から誘導される金属塩
とモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリ
アルキルアミン、低級アルカノールアミン、ジ−
低級アルカノールアミン、低級アルキレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジアラアルキル低級アルキレンジア
ミン、アラアルキルアミン、アミノ置換低級アル
カノール、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換
低級アルカノール、アミノー、ポリアミノー、グ
アニジノー置換低級アルカン酸と窒素含有複素環
式アミンから誘導される塩を含む。水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、キニン、リジン、プロタミン、
アルギニン、プロカイン、エタノールアミン、モ
ルフイン、ベンジルアミン、エチレンジアミン、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタ
ノールアミン、ピペラジン、ジメチルアミノエタ
ノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ
ール、テオフイリン、Ｎ−メチルグルカミンなど
から誘導される塩を代表的な例として含む。酸付
加塩、例えば、塩酸、酒石酸、臭化水素酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
もまた使うことができる。 塩は１当量の化合物（）と１当量の水酸化ナ
トリウムを処理することにより得られるモノナト
リウム塩のようなモノ−塩またジ−塩と混合して
使うことができる。この塩は１当量の化合物
（）と水酸化カルシウムのような二価陽イオン
を持つ１当量の塩基と処理することにより得られ
る。本発明の塩は、適当な単位投与量の薬学的形
態における活性成分として使用することができ薬
学的に許容される無害の誘導体である。また、こ
の塩は広範囲にわたつて活性を示す組成物を与え
るために他の薬剤と組み合わせることができる。 本発明の化合物は種々のグラム陽性とグラム陰
性の病原菌に対して活性を示す有用な抗菌性物質
である。遊離酸、遊離塩基、特にそのアミン、金
属塩、中でもアルカリ金属とアルカリ土金属塩の
ような塩は有用な殺菌剤であり、医科歯科用医療
器具から感受性病原菌の除去、微生物の分離、人
間と動物の治療のために使用することができる。
この後者の目的のためには、従来の技術で知られ
ておりまたペニシリン類とセフアロスポリン類の
施用に使われているような無機と有機塩基との薬
学的に許容される塩を使用することができる。例
えば、アルカリ金属とアルカリ土金属塩のような
塩、一級、二級、三級アミン塩がこの目的のため
に使うことができる。これらの塩は従来からの技
術でよく知られている方法に従つて製造すること
ができる丸剤、錠剤、カプセル剤、座剤、シロツ
プ剤、エリキシールなどのような適当な単位投与
形態にするために薬学的に許容される液体と固体
の賦形剤と組み合わせることができる。 新化合物は種々のグラム陽性とグラム陰性細菌
に対して活性を示す有用な抗生物質であり、さら
に人間と動物用医薬として使用が見いだされてい
る。ゆえに本発明の化合物は、グラム陽性または
グラム陰性細菌が原因となる感染、例えば、スタ
フイロコツカス アウレウス（Staphylococcus
auveus）、エシエリヒア コリ（大腸菌、
Escherichia coli）クレブシエラ ニユーモニエ
（Klebsiella pneumoniae）、バチルス ズブチル
ス（Bacillus subtilis）、サルモネラ テイフオ
ーザ（Salmonella tyhosa）、シユード モナス
（Psendomonas）、バクテリウム プロテウス
（Bacterium proteus）に対する治療用の抗菌剤
として使うことができる。さらに本発明の抗菌剤
は飼料を保存・殺菌するために動物の飼料添加剤
として使うことができる。例えば、医科歯科用医
療器具の有害細菌の生育の阻止、殺すためにまた
工業的応用における細菌剤として、例えば、水性
塗料と製紙工場での白水の中に有害細菌の生育を
阻止するために、溶液中に抗生物質が百万分の
0.1から100までの濃度にある水性組成物としてこ
れらを使うことができる。 本発明の化合物は、各種の薬学的製剤のいずれ
においても活性成分として単独にあるいは組み合
わして使うことができる。これらの抗生物質とそ
の対応する塩はカプセル剤、錠剤、散剤、液体溶
液、懸濁溶液またはエリキシールとして使うこと
ができる。それらは、経口で、または静脈内、筋
肉内に投与することができる。 組成物は、胃腸管による吸収されるのが適して
いる形で表示することが好適である。経口投与の
錠剤とカプセル剤は、単位投与の表現形であり、
結合剤例えば、シロツプ、アカシア、ゼラチン、
ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロ
リドン；増量剤例えば乳糖、糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリ
シン；滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ；
崩壊剤（disintegrauts）例えば、馬鈴薯澱粉；
許容される浸潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリ
ウム；のような普通の賦形剤を含むことができ
る。錠剤は従来の技術でよく知られた方法に従つ
て被覆することができる。経口液体製剤は水性ま
たは油性の懸濁液、溶液、乳化液、シロツプ、エ
リキシールなどの形をとることができ、もしくは
使用前に水または他の適当な賦形剤で再構成され
る乾燥生成物として表示することができる。この
液体製剤は懸濁剤、例えば、ソルビトールシロツ
プ、メチルセルロース、グリコース／糖、シロツ
プ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素添加した食用油（例えば、
アーモンド油、分画したココナツツ油、油性エス
テル類、プロピレングリコールまたはエチルアル
コール）；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸；のよう
な普通の添加剤を含むことができる。座剤は普通
の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグ
リセリドを含む。 注射用の組成物は、単位投与形態がアンプルで
示され、または多投与形態では防腐剤を加えたコ
ンテナー（containar）で示される。組成物は、
油性または水性賦形剤による懸濁液、溶液または
乳化液の形態をとり、懸濁剤、安定剤およびまた
は分散剤のような賦形剤を含むことができる。さ
らに、活性成分は使用前に適当な賦形剤、例え
ば、発熱源を含まない殺菌水で再構成できる散剤
の形態をとることができる。 組成物はまた鼻・咽喉・気管支の組織の粘膜よ
り吸収しやすい形に調製することができ、便利に
粉末、液体噴霧剤もしくは吸入剤、ドロツプ
（lozenges）、咽喉塗布剤などの形をすることがで
きる。眼または耳の薬物治療のためには、製剤
は、液体または半固体状の単位カプセル剤として
表わされ、また点滴剤などのように使うことがで
きる。局所施用には、軟こう、クリーム、ローシ
ヨン、塗布薬、粉剤などとして、親水性または親
油性基剤により調製される。 また、担体に加えて、前述の組成物は安定剤、
結合剤、抗酸化剤、防腐剤、滑沢剤、懸濁剤、粘
稠剤、また香味剤のような他の成分を含むことが
できる。さらに、抗菌活性のより広範囲なスペク
トラムを与えるために、他の活性成分を組成に含
めることができる。 獣医師用薬剤では、組成物は、例えば緩効性が
速効性基剤による乳腺内製剤として作ることがで
きる。 投与量は、大部分、治療される患者の状態、体
重、一般的感染に対して好適な非経口投与と腸管
感染に対しての経口投与、投与経路と回数に依存
する。一般的に、一日の経口投与量は１日１回ま
たはそれ以上の投与で患者の体重１Kgあたり約５
mgから約600mgまでの活性成分からなる。成人の
好適な１日の投与量は体重１Kgあたり活性成分が
約15mgから240mgまでの範囲にある。 前述の組成物は数単位投与形態で例えば液体ま
たは固体経口投与形態で投与することができる。
液体または固体の単位投与量の組成物は、活性物
質を0.1％から99％まで、好適には約10−60％の
範囲で含むことができる。組成物は一般的に活性
成分の約15mgから約1500mgまでを含むが、通常約
250mgから1000mgまでの範囲にある投与量を使う
ことが好適である。非経口投与では、単位投与量
は普通わずかに酸性の殺菌水溶液でまたは溶液を
意図した可溶性粉末の形で純粋な化合物である。 次に実施例を説明するが、本発明の化合物並び
に製造方法を限定するものではない。 なお、実施例１〜11、14〜17及び19〜22（実施
例21の化合物(1)、（11）、（15）及び（16）を除く）
は参考のために示す。 実施例 １ ４−（２−アセトキシビニル）アゼチジノン−
２−オンの合成 2.5mlの無水ジエチルエーテルに1.0mlの蒸留し
たクロロスルホニルイソシアナート（1.65ｇ；
11.7ミリモル）を加えた溶液を窒素雰囲気下−20
℃の槽で冷却する。 2.5ｇ１−アセトキシブタジエン（22ミリモル）
の2.5ml無水エーテル溶液も同様に窒素雰囲気下
−20℃の槽で冷却する。 クロロスルホニルイソシアナート溶液にテフロ
ン管を浸し窒素で圧力をかけることによりクロロ
スルホニルイソシアナート溶液を１滴ずつアセト
キシブタジエンに加える。添加には10分かける。
色をほとんど呈さなくなるまたは無色になり、反
応を−20℃で30分撹拌する。溶液は透明で淡い黄
色を有する。 亜硫酸ナトリウム２ｇとリン酸水素二カリウム
５ｇの20ml水溶液を上記30分間の反応時間に調製
し、氷浴中に冷却し；エーテル20mlを加え、混合
物は氷浴中で、激しく撹拌する。30分の反応時間
の終わりに、テフロン管と窒素の圧力をまた使
い、反応混合物を−20℃に保つた反応フラスコか
ら激しく撹拌されている加水分解混合物に移す。
速やかな滴加は５分間で終える。加水分解はさら
に５分間続ける。加水分解混合物のPHは６−８で
あり、好ましくはPH８である。 両層を分け、水層から黄橙色の樹脂を除く。エ
ーテル層は直接硫酸マグネシウムで乾燥する。
水／樹脂層を50mlのエーテルでさらに３回抽出を
くり返し、それぞれのエーテル層は最初のエーテ
ル／硫酸マグネシウムに加える。 乾燥抽出液は過し、窒素気流下５mlに濃縮す
ると生成物の一部はこの段階で結晶となる。 エーテルで詰めたベーカー（Baker）シリカゲ
ル10ｇのカラムを作り、エーテル濃縮物を上端に
のせ、通じる。フラスコ／固体はエーテル２mlで
３度洗浄し、それぞれのエーテルをピペツトでと
りカラムに通じる。最初にエーテルで溶出する。
最初の25mlは初期の無効な量である。次に５本の
10ml分画液を集め、さらに50ml分画液を３本集め
る。すべての分画液を窒素気流下に濃縮する。生
成物は４−６番目の分画液から結晶し、３と７番
目の分画液から痕跡量結晶する。１−３番目の分
画液は放置すると樹脂化する黄色の刺激臭のある
物質を含む。収率：シスとトランス異性対の混合
物100ml。 実施例 ２ ４−（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの合成 10％Pd／C100mgを含んだ４−（２−アセトキシ
ビニル）−２−アゼチジノン（10.0ｇ、0.065モ
ル）の酢酸エチル200ml溶液をパー（Parr）振盪
機を使い25℃、水素圧40psi、15分で水素添加す
る。混合物はスーパーセル（Supercel）を敷いた
もので過し、さらに酢酸エチルで洗浄する。集
めた液を減圧濃縮すると結晶固体で４−（２−
アセトキシエチル）−２−アゼチジン（10.0ｇ）
を与える。エーテルからの再結晶により無色結晶
を与える。 融点44−7° IR（CHCl₃）μ 5.66、5.74 NMR（CDCl₃）τ 3.44（ブロードｓ、1H、
NH）、5.82（ｍ、2H、ＣＨ ₂OCOCH₃）、6.29
（ｍ、1H、Ｃ−4H）、6.87（1/2AB型がＣ−4H
とNHによりさらに４つに割れている、1H、
J_gen＝12.8Hz、Ｊ＝4.5Hz、J_NH＝1.9Hz）、7.38
（1/2AB型がＣ−4HとNHによりさらに４つに
割れている、1H、J_gen＝12.8Hz、Ｊ＝2.3Hz、
J_NH＝1.0Hz）、7.93と8.02（ｍにｓを含む、全部
で5H、OCOCＨ ₃とＣＨ ₂CH₂OCOCH₃） 実施例 ３ ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの合成 ０℃窒素雰囲気下、４−（２−アセトキシエチ
ル）−２−アゼチジノン（2.24ｇ、0.014モル）の
25ml無水メタノール溶液をナトリウムメトキシド
（77mg、1.4ミルモル）の５ml無水メタノール溶液
と処理する。１時間撹拌した後、溶液を氷酢酸で
中和する。メタノールを減圧濃縮して除くと粗４
−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを
油状で得る。生成物をシリカゲルを10％
MeOH／CHCl₃で溶出するカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると1.55ｇのアルコール体を
得る。 融点50° IR（CHCl₃）μ 5.67 NMR（CDCl₃）τ 3.20（ブロードｓ、1H、
NH）、6.24と6.28（ｍにｔを含む、全部で3H、
Ｃ−4HとＣＨ ₂OH）、6.90（1/2AB型がさらに
Ｃ−4HとNHにより４つに割れている上にブ
ロードｓを含む、全部で2H、OHとＣ−3H、
J_gen＝13.0Hz、J_vic＝4.2Hz、J_NH＝1.6Hz）、7.42
（1/2AB型がＣ−4HとNHによりさらに４つに
割れる、1H、Ｃ−3H、J_gen＝13.0Hz、J_vic＝2.2
Hz、J_NH＝1.1Hz）、8.16（ｍ、2H、CH₂CＨ ₂OH） 実施例 ４ ８−オキソ２，２−ジメチル−３−オキサ−１
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタンの合成 ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ン（1.87ｇ、0.016モル）と２，２−ジメトキシ
プロパン（1.69ｇ、0.016モル）の25ml塩化メチ
レン溶液をフツ化ホウ素エセレート（0.201ml、
0.002モル）で25℃で処理する。得られた溶液を
10分間撹拌する。減圧濃縮により溶媒を除くと油
状物（2.5ｇ）を得る。２：１酢酸エチル／ベン
ゼンを溶出液とした粗生成物のシリカゲルクロマ
トグラフイーにより８−オキソ−２，２−ジメチ
ル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・
０〕オクタン（1.59ｇ）を結晶固体として得る。
エーテル／ヘキサンから再結晶すると融点60−1°
の生成物を与える。 ir（CHCl₃）μ：5.73（β−ラクタム） nmr（CDCl₃）τ：6.02−6.28、ｍ、2H、Ｃ−４
メチレン 6.22−6.62、ｍ、1H、Ｃ−６メチン 6.90、dd、1H、FJ_7.7＝14Hz、J_6.7＝4.5HzＣ−
7Hcis toC−6H 7.47、dd、1H、J_7.7＝14Hz、J_6.7＝２Hz Ｃ−7H trans to Ｃ−6H 7.82−8.68、ｍ、2H、Ｃ−５−メチレン 8.23、ｓ、3H 8.57、ｓ、3HＣ−２メチル 実施例 ５ ８−オキソ−２，２−ジメチル−7αとβ−（１
−ヒドロキシエチル）３−オキサ−１−アザビ
シクロ〔４・２・０〕オクタンの合成 −78℃に冷却しておいた８−オクソ−２，２−
ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクタンの無水テトラヒドロフラン溶液
を1.1当量の新しく調製したリチウムジイソプロ
ピルアミドの無水テトラヒドロフラン溶液（−78
℃）に窒素雰囲気下加える。２分後、得られるリ
チウムエノレートを過剰のアセトアルデヒドと処
理する。溶液を−78°で30分間撹拌し、そして水
を注ぐ。水層は塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。あつめた酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し過する。液を減圧下濃
縮すると粗生成物を与える。酢酸エチル／ベンゼ
ンを使つたシリカゲルクロマトグラフイーによる
精製で８−オキソ−２，２−ジメチル−7αとβ
−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサ−１−ア
ザビシクロ〔４・２・０〕オクタンを与える。８
−オキソ−２，２−ジメチル−7β−（１−ヒドロ
キシエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクタンのデータ： ir（CH₂Cl₂）μ：5.72μ（β−ラクタム） nmr（CDCl₃）τ： 5.53−6.43、ｍ、4H、Ｃ−４メチレン＋Ｃ−６
メチン＋Ｃ−９メチン6.90、ddとブロードｓ、
2H、J_7.9＝９HzJ_6.7＝5.5Hz、Ｃ−７メチン＋Ｏ
Ｈ7.70−8.83、ｍ、2H、Ｃ−５メチレン 8.23、ｓ、3H 8.60、ｓ、3HＣ−２メチル 8.78、ｄ、3H、J_9.10＝6.5Hz、Ｃ−10メチル ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンのデータ： ir（CHCl₃）μ：2.9ブロード Ｏ−H5.73βラクタ
ム nmr（アセトン−d₆）τ： 4.23−3.33、ｍ、Ｃ−９メチン＋Ｃ−４メチレ
ン ＋Ｃ−６メチン3.33、ブロードｓ、ＯＨ 2.83、dd、Ｊ＝２Hz、６Hz 2.67、dd、Ｊ＝２Hz、８HzＣ−７メチン 1.93−1.63、mC−５メチレン 1.63、ｓ 1.40、ｓＣ−２メチル 1.23、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−10メチル 実施例 ６ ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ｐ
−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・
０〕オクタンの合成 ０℃、無水の条件で８−オキソ−２，２−ジメ
チル−7α−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキ
サ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン
（60mg、0.302ミリモル）のエーテル0.6ml溶液を
粉末にした水酸化カリウム（19mg、0.332ミリモ
ル）と処理する。15分後、ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート（65mg、0.302ミリモル）を反応
混合物に加える。25℃でさらに15時間撹拌をつづ
ける。混合物は1MPH７リン酸緩衝液とさらに加
えたエーテルの間に分配させる。エーテル層は水
と食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過する。液を減圧濃縮すると67mgの無色
油状物を得る。酢酸エチル／ベンゼン１：９を展
開液とするシリカゲルの分取薄層クロマトグラフ
イーによる精製で８−オキソ−２，２−ジメチル
−7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
オキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクタン（40mg）をジアステレオ
マーの混合物として与える。 ir（CH₂Cl₂）μ： 5.68（β−ラクタムandカーボネート）、
6.19and6.54（ニトロ） nmr（CDCl₃）： 1.67、ｄ、2H、ArＨ 2.37、ｄ、2H、ArＨ 4.67、ｓ、2H、ArCＨ ₂ 4.67−5.22、ｍ、CH₃CＨ 5.98−6.25、ｍ、2H、Ｃ−４メチレン 6.25−6.62、ｍ、1H、Ｃ−６メチン 6.75−7.12、ｍ、1H、Ｃ−７メチン 7.75−8.83、ｍ、2H、Ｃ−５メチレン 8.22、ｓ、3H、Ｃ−２メチル 8.50−8.58、ｍ、5H、Ｃ−２メチル＋ＣＨ ₃CH ₃CH7β−ジアステレオマーまたは7αとβの混
合物が同様の方法によつて得られる。 実施例 ７ シスとトランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルカルボニルジオキシエチル）−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンの合成 ８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−
7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オ
クタン（1.0ｇ）を酢酸８mlと水２mlに溶かし、
65℃で1.25時間加熱する。減圧下酢酸と水を除
き、残渣をベンゼンに溶解し濃縮するとトランス
−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンをジアステレオマーの混合物とし
て与える。 ir（C₂Cl₂）μ： 5.67（β−ラクタム）、5.72肩、6.20and6.57（ニ
トロ） nmr（CDCl₃）： 1.73、ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz、ArＨ 2.43、ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz、ArＨ 3.63、ブロードｓ、1H、ＮＨ 4.37−5.13、ｍ、1H、CH₃CＨ 4.72、ｓ、2H、ArCＨ ₂ 6.07−6.53、ｍ、1H、Ｃ−４メチン 6.23、ｔ、2H、Ｊ＝5.5Hz、ＣＨ ₂OH 6.73−6.93、ｍ、1H、Ｃ−３メチン 7.63−8.97、ｍ、3H、ＣＨ ₂CH₂OＨ 8.53、d₈、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ ₃CH シスジアステレオマーまたはシスートランス混
合物も同様の方法により得られる。 実施例 ８−11 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）アゼ
チジノンの合成のために実施例４、５、６、７の
代わりとしての実施例８、９、10、11 実施例 ８ １−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−
２−アゼチジノンの合成 25℃、窒素雰囲気下、４−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン（62mg、0.539ミリモ
ル）の無水ｐ−ジオキサン0.5ml溶液を２，３−
ジヒドロピラン（0.98ml、1.08ミリモル）及びｐ
−トルエンスルホン酸１水和物（19mg、0.10ミリ
モル）と処理する。得られた溶液を60分間撹拌
し、0.5MPH７リン酸緩衝液10mlと酢酸エチル10
mlの間で分配させる。水層は酢酸エチルでもう１
度抽出する。あつめた酢酸エチル溶液を食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液は減圧濃縮すると216mgの粗生成物を得る。酢
酸エチルを展開液とする分取薄層クロマトグラフ
イーによる精製で80mgの１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンを油状物
として得る。 nmr（CDCl₃）τ： 5.13−5.60、ｍ、OCＨ 5.83−6.85、ｍ、Ｃ−4H＋OCＨ ₂ 6.95、dd、Ｊ＝５Hzand15Hz 7.30、dd、Ｊ＝３Hzand15Hz〓 〓 〓Ｃ−３メチレン 7.62−8.95、ｍ、CHCＨ ₂CＨ ₂CＨ ₂CＨ ₂＋CHC
Ｈ₂CH₂O 実施例 ９ シスとトランス−１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−〔２
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕
−２−アゼチジノンの合成 ８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタンから８
−オキソ−２，２−ジメチル−7αとβ−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４・２・０〕オクタンの合成に述べられた方
法に従い、１−（２−テトラヒドロピラニル）−４
−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチ
ル〕−２−アゼチジノンを使い、シスとトランス
−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−〔２−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシエチル〕−２−アゼチジノン
の両方をジアステレオマーの混合物として得る。 実施例 10 シスとトランス１−１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニルジオキシエチル）−４−〔２−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシエチル〕−２−アゼチ
ジノンの合成 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンから８−オキソ−２，
２−ジメチル−7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカ
ルボニルジオキシエチル）−３−オキサ−１−ア
ザビシクロ〔４・２・０〕オクタンの合成に述べ
られた方法に従い、トランス−１−（２−テトラ
ヒドロピラニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）
−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
エチル〕−２−アゼチジノンを使うことによりト
ランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエ
チル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）
オキシエチル〕−２−アゼチジノンが得られる。
シスジアステレオマーは同様の方法により得られ
る。 実施例 11 シスとトランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルカルボニルジオキシエチル）−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンの合成 トランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンのメタノ
ール溶液を25℃で0.1モル当量のｐ−トルエンス
ルホン酸−水塩と反応させる。溶液を２時間撹拌
し、次に1MPH７リン酸塩緩衝液で中和する。生
成物を酢酸エチル中に抽出する。酢酸エチル溶液
をブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過する。液を減圧下に蒸発してトランス
−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンを得る。シスジアステレオ異性体
が類似の方法で得られる。 実施例 12 （5R、6S、8S）−と（5S、6R、8R）−３−（３
−アミノプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザジシクロ
〔３・２・０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸の合成 6.75ml無水ピリジン（分子量＝79；ρ＝
0.982；83.9ミリモル）を含んだ350mlの無水アセ
トニトリルに粉末にした無水三酸化クロム（分子
量＝100；40.5ミリモル）4.05ｇを加える。室温
（25℃）で30分撹拌後、9.6ｇの乾燥スーパーセル
（Supercel）を加え、さらに５分撹拌する。トラ
ンス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニル
ジオキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
−２−アゼチジノン（分子量＝338；9.5ミリモ
ル）3.21ｇの無水アセトニトリル溶液30mlをいつ
ぺんに加える。反応混合物は室温（25℃）無水の
条件下１時間撹拌する。そこへ9.6ｇの硫酸水素
ナトリウムを加えさらに５分撹拌した後反応混合
物を40ｇのシリカゲルと40ｇの硫酸マグネシウム
を混合して詰めた層を通して過する。その層を
アセトニトリルでくり返して洗う（液の全容積
〜600ml）、液は窒素気流下に濃縮し全容積を
130mlにする。 ０℃、窒素雰囲気下、粗アルデヒドを含むこの
溶液に、下記（実施例12、工程Ｂ）で合成される
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプロ
パンチオール（分子量＝270；37.7ミリモル）
10.4ｇを加える。撹拌している反応混合物に、
8.0mlの三フツ化ホウ素エセレート（分子量＝
142；ρ＝1.125；63.4ミリモル）を加える。０℃
で1.5時間経た後、反応混合物を69ｇリン酸水素
ニカリウム−500mlの水−700ml酢酸エチル（EA）
の氷冷混合物を撹拌している中へ注ぐ。両層を分
けた後、水層を食塩で飽和し、さらにEAで再抽
出する。あつめた有機層を食塩水で２度洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過する。液は窒素
気流下濃縮し、高真空に排気すると未精製の１〜を
与える。 450ｇのシリカゲル（カラムの高さ＝48cm；直
径5.5cm）をクロロホルムで作り、この物質をク
ロロホルムでのせ、クロロホルムに次第にメタノ
ールの割合を増やした液（０−４％MeOH／
CHCl₃）で溶出するクロマトグラフを行なう。目
的の生成物を含んだ分画液をあつめ、窒素気流下
で濃縮し、高真空に排気すると１〜を与える。 工程Ｂ： ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロパンチオールの合成 撹拌している氷浴中の600mlジエチルエーテル
（Et₂O）−75ml水に3.6ｇの３−アミノプロパンチ
オール塩酸塩（分子量128；28.1ミリモル）を加
える。7.14ｇの炭酸水素ナトリウム（分子量＝
84；85ミリモル）水溶液75mlを加える。氷浴をの
ぞき、室温で6.75ｇｐ−ニトロベンジルクロロホ
ルメート（分子量＝216；31.3ミリモル）Et₂O270
ml溶液を１時間で滴加する。10分後、両層を分離
する。エーテル層を0.25N塩酸150mlで抽出し、
200ml食塩水で抽出する。各々の水層を連続的に
Et₂O100mlで逆洗浄する。あつめたEt₂O層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、過後、窒素気流下
で濃縮する。結晶性の残渣を少量のエーテルに懸
濁し、過、淡黄色の結晶は高真空で乾燥すると
ｐ−ニトロベンジオキシルカルボニルアミノプロ
パンチオールを与える。 14.2mlペンタン〔4Aリンデ（Linde）モレキユ
ラーシーブスで乾燥〕に0.5ml臭素（分子量＝
160；9.75ミリモル）を加える。０℃窒素雰囲気
下、１〜（分子量＝858；6.02ミリモル）5.17ｇの
テトラヒドロフラン（THF）〔水素化アルミニウ
ムリチウム（LAH）から直前に蒸留したもの〕
58mlとEt₂O〔3A1／16″リンデ（Linde）モレキユ
ラーシーブスで乾燥〕65mlの混合溶液を撹拌して
いるところへ、上記の0.66M臭素溶液の10ml
（6.6ミリモル）を滴加する。０℃で10分後、シク
ロヘキセン（分子量＝82；ρ＝0.81；6.6ミリモ
ル）0.67mlを加える。５分後、1.7mlのトリエチ
ルアミン（分子量＝101；ρ＝0.729；12.3ミリモ
ル）を加え、すぐに氷冷したジメチルホルムアミ
ド（DMF）〔無水硫酸カルシウムで乾燥、40mmで
減圧蒸留し、4Aリンデ（Linde）モレキユラーシ
ーブスを加え貯蔵したもの〕40mlを加える。氷冷
からはずし、室温で２ 1/4時間撹拌を続ける。反
応混合物を氷冷した1Mリン酸二水素カリウム
12.6ml−水160ml−酢酸エチル（EA）500mlの混
合液の撹拌している中へ加える。両層を分離した
後、水層は食塩で飽和してEAで再抽出する。あ
つめた有機層は一度食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、過し、窒素気流下濃縮、高真空で
排気すると未精の２〜を与える。 クロロホルムで詰めた250ｇのシリカゲルカラ
ム（高さ＝45cm；直径4.5cm）にこの物質をクロ
ロホルムでのせ、MeOHの濃度を増したクロロ
ホルム（０−３％MeOH／CHCl₃）で溶出する。
精製された生成物を含む分画部を集め、窒素気流
下濃縮し、高真空で排気すると２〜を与える。混入
物の入つた分画液は、EAを増やしたクロロホル
ム（０−25％EA／CHCl₃）を使つたシリカゲル
により再度クロマトグラフを行なうとさらに２〜を
与える。 2.48ｇのジ（ｐ−ニトロベンジル）ケトマロネ
ート（実施例12、工程Ｅ）（分子量＝388；6.39ミ
リモル）の熱無水トルエン溶液400mlを撹拌して
いる中へ2.58ｇの２〜（分子量＝588；4.39ミリモ
ル）のTHF（LAHから蒸留）20mlと無水トルエ
ン40mlの溶液を加える。溶媒を煮沸して除いた
後、さらに無水のトルエンを加えるという共沸に
よる乾燥操作を３回くり返す。溶液は窒素気流下
30分間還流させる。余分のトルエンを煮沸して除
き、容量がもう減らなくなると沈澱がおきる。全
部の加熱時間は約2.5時間である。透明で黄色の
反応混合物を油浴から出し、窒素気流中に置くと
ただちに濁つてくる。黄色油状物に濃縮後、その
残渣を塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウム
で乾燥、過、窒素気流下に濃縮すると未精製の
３〜を与える。 クロロホルムで充填したシリカゲルカラム（高
さ＝43cm；直径＝4.5cm）にこの物質をのせる。
0.5％MeOH／CHCl₃500mlで溶出後、１％
MeOH／CHCl₃で溶出を続ける。過剰の試薬が
検出されたら、純粋の３〜を含む分画液をあつめ、
窒素気流下で濃縮し、高真空に排気する。 ３〜と対応するシスチオエノールエーテルを含ん
だ、あつめた後の分画液をシリカゲルで再びクロ
マトグラフを行なうと、さらに３〜を与える。 工程Ｅ： CH₂（CO₂H）₂＋2BrCH₂O_pNO₂KOH ――――→ EtOH CH₂（CO₂CH₂O_pNO₂）₂ SeO₂ ――――→ OH ΔＣ＝Ｃ（CO₂CH₂O_pNO₂） １〜′ ２〜′ OH＝ヘンゼン 100ｇの臭化ｐ−ニトロベンジル（0.46モル）、
28.6ｇのマロン酸（0.275モル）及び750mlのエタ
ノール（EtOH）の混合物を拡散し、蒸気浴で溶
液になるまで加熱する。33ｇのKOH（＞85％純
度；〜0.6モル）の水溶液200mlを撹拌しながら注
意深く。加える。さらに水200mlを加え、できた
２層系を1.8時間還流する。淡い色の均質な溶液
を１時間氷冷し、粗生成物を過により分け、最
小量の冷EtOHで２度洗い、乾燥N₂固まりに通じ
ることにより乾燥させると33.7ｇの固体を得る。
還流段階で、もしも還流している溶媒を蒸留して
系外に出すことにより反応混合物をゆつくり半分
の容積に濃縮するならば、粗生成物の収量は77ｇ
に上がる。この物質はメタノールから再結晶させ
ると純粋のマロン酸ジーｐ−ニトロベンジル１〜′
を与える。 23.4ｇの１〜′、10ｇのSeO₂、及び30−40mlのキ
シレンの混合物を油浴に浸したフラスコ中で撹拌
する。油浴の温度は１時間で130−135°に上がる。
反応混合物が徐々に黒化してくるのに注意しなが
ら、130−135°で全部で４時間加熱すると、大半
の不溶残渣は黒いSe°（black Se°）である。混合
物を冷却し、水を除くために硫酸マグネシウムを
加え、過助剤としてセライト（Celite）を加え
る。混合物はセライト（Celite）を通じて過、
沈澱はキシレンと少量の酢酸エチルで洗う。最終
の容量：60ml、ベーカー（Baker）シリカゲル
100ｇのカラムをベンゼンで作り、液10mlをの
せ、ベンゼン中に酢酸エチルの量を増やして溶出
させ、500mlの分画液をあつめる。２％酢酸エチ
ル（EtOAc）／ベンゼン分画液１本、２本の10
％EtOAc／ベンゼン分画液の後、３番目の10％
と最初の20％EtOAc／ベンゼン分画部が、薄層
クロマトグラフ（20％EtOAc／CHCl₃；シリカ
ゲルGF）により判断すると、生成物の大部分
（10ml液から〜1.6ｇ）を与える。ベンゼンから
の再結晶（約50mlに溶かした１ｇを〜1/3の容量
に濃縮し水飽和ベンゼン１mlを加える）は0.24ｇ
の２〜′〔融点（117）121−122°〕を与える。 1.49ｇの３〜（分子量＝976；1.53ミリモル）の
塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過、窒素気流下で濃縮、以下の反応の直前
にさらに高真空で乾燥する。−20℃の３〜のTHF
（LAHから新しく蒸留）24mlの溶液に0.206mlの
無水ピリジン（分子量＝79；ρ＝0.982；2.56ミ
リモル）を加える。窒素雰囲気下撹拌しながら、
294mgの新しく蒸留した塩化チオニル（分子量＝
119；2.47ミリモル）のTHF5ml溶液を滴加する。
反応混合物は−20℃で10分、さらに０℃で30分、
最後に25℃で１時間撹拌する。ピリジン塩酸塩は
窒素雰囲気下過し、THF20mlで洗う。液は
窒素気流下でさらに高真空に排気して濃縮する。
得られた黄色の泡を無水THF25mlにぐるぐると
撹拌し、少量の橙赤色不溶物は窒素雰囲気下で
別する。液は上記のように再濃縮し、黄色の泡
とする。 この新しく合成した塩素化合物に、撹拌しなが
ら687mgのトリブチルホスフイン（分子量＝202；
3.36ミリモル）のDMF−水９：１、36.5mlに新し
く振盪した懸濁液を加え、つづいて294mgのリン
酸水素二カリウム（分子量＝174；1.69ミリモル）
を加える。反応混合物は25℃で35分撹拌する。
120mlのEAと60mlの食塩水で希釈した後、両層を
分け、水層はEAで２回抽出する。あつめた有機
層は１回食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、過し、窒素気流下でさらに高真空で排気
して濃縮すると未精製の４〜を与える。 クロロホルムで充填したシリカゲルカラム（高
さ＝28.5cm；直径＝４cm）にこの物質をクロロホ
ルムでのせ、0.5％のMeOHを含んだクロロホル
ムで溶出するクロマトグラフを行なう。精製され
た生成物を含む分画部をあつめ、窒素気流下でさ
らに高真空で濃縮する。 混入物を含んだ分画部はシリカゲル薄層プレー
ト（展開液＝50％アセトン／ヘキサン；望ましい
紫外吸収帯をCHCl₃とEAで溶出する）で再度ク
ロマトグラフを行なうと、さらに４〜を与える。 8.5mlペンタン〔4Aリンデ（Linde）モレキユ
ラーシーブスで乾燥したもの〕に0.2mlの臭素
（分子量160；3.9ミリモル）を加える。０℃窒素
雰囲気下で0.716ｇの４〜（分子量＝960；0.746ミ
リモル）のTHF（新しくLAHから蒸留したもの）
18mlとEt₂O〔3A1／16″リンデ（Linde）モレキユ
ラーシーブスで乾燥したもの）5.7mlの溶液に撹
拌しながら上記の0.45M臭素溶液1.8ml（0.81ミリ
モル）を滴加する。０℃15分後、0.42mlのトリエ
チルアミン（分子量＝101；ρ＝0.729；3.03ミリ
モル）を加え、つづいてただちに10.5mlを氷冷し
たDMF〔硫酸カルシウムから40mmで蒸留し4Aリ
ンデ（Linde）モレキユラーシーブスに入れて貯
蔵したもの〕を加える。氷浴をのぞき、室温で２
時間撹拌をつづける。反応混合物は撹拌している
1Mリン酸二水素カリウム3.1ml−水70ml−EA100
mlの氷冷混合液の中へ注ぐ。両層を分け、水層を
食塩で飽和し、EAで再抽出する。あつめた溶媒
層は１度食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、過する。液は窒素気流下で濃縮し、さ
らに高真空で排気すると未精製の５〜を与える。 クロロホルムで充填したシリカゲル60ｇのカラ
ム（直径＝2.8cm）にこの物質をクロロホルムで
のせ、２％EA／CHCl₃100ml、４％EA／
CHCl₃100ml、残りは５％EA／CHCl₃で溶出する
クロマトグラフを行なう。純粋な５〜を含んだ分画
部をあつめ、窒素気流下で濃縮し、高真空で排気
すると純粋な５〜を与える。 29mgの無水フツ化銀（分子量＝127；0.23ミリ
モル）に148mgの５〜（分子量＝1038；0.14ミリモ
ル）の無水ピリジン溶液3.5mlを加える。栓をし
た反応混合物は暗黒下室温で１時間撹拌し、冷却
水20ml−EA30mlに注ぐ。両層を分離した後、水
層はEAで２回、CHCl₃で１回抽出する。各々の
溶媒層は水で１回、食塩水で１回抽出する。溶媒
層を一緒にして無水硫酸マグネシウムで乾燥、
過後、窒素気流下で濃縮、つづいて高真空で排気
することに未精製の６〜を与える。 分取用薄層クロマトグラフ法（展開液＝40％ア
セトン／ヘキサン；目的の紫外吸収帯をくり返し
大量のクロロホルムで抽出する）はわずかに不純
物を含んだ６〜を与える。溶離系としてEAを含む
クロロホルムを用いたシリカによる再クロマトグ
ラフを行なうと純粋な６〜を与える。 78mgの６〜（分子量＝958；0.082ミリモル）のｓ
−コリジン（粉末水酸化カリウムから圧力30mmで
蒸留したもの）0.9ml溶液を13.4mgのヨウ化リチ
ウム（真空中100℃で五酸化リンにより数時間乾
燥したもの）（分子両＝134；0.1ミリモル）に加
える。窒素雰囲気下撹拌しながら、反応混合物を
油浴中で120℃に加熱する。全部で30分加熱した
後、反応混合物は25℃に冷却し、塩化メチレンで
希釈し、丸底フラスコに移し窒素気流下でつづい
て高真空で濃縮する。残渣をEA−水と１mlの1M
リン酸二水素カリウム溶液真で分配させ、水層は
さらに２度EAで及び溶媒層は食塩水で逆洗浄す
る。溶媒層を一緒にして無水硫酸マグネシウムで
乾燥、過し、窒素気流下でつづいて高真空で濃
縮すると未精製の７〜を与える。 シリカゲルによる分取用薄層クロマトグラフ法
（薄層板は２回40％アセトン／ヘキサンで展開す
る；目的の紫外吸収帯をくり返し大量のクロロホ
ルムで抽出する）は出発物質の18mgと７〜と28mg
（収率44％）与える。 50mgの７〜（分子量＝779；0.064ミリモル）の
DMSO〔水素化カルシウムから圧力８mmで蒸留し
4Aリンデ（Linde）モレキユラーシーブスを入れ
て貯蔵したもの〕0.7ml溶液に、100μのジイソ
プロピルアミン〔窒素気流下で水素化ナトリウム
から蒸留し4Aリンデ（Linde）モレキユラーシー
ブスを入れて貯蔵したもの〕（分子量＝101；ρ＝
0.722；0.71ミリモル）を加える。栓をした反応
混合物は数分撹拌し２時間放置する。アミンと
DMSOの大部分は高真空で加熱しないで濃縮す
る。残渣をシリカゲルのカラム（EAで充填し、
のせ、溶出する）を速かに通し、残つたDMSO
を除く。紫外吸収をもつたすべての分画液を窒素
気流下で濃縮後、得られた物質を薄層シリカゲル
板（展開液＝50％EA／クロロホルム；目的の紫
外吸収帯をくり返し大量のクロロホルムで抽出す
る）でクロマトグラフを行なう。出発物質はさら
に２度の反応条件と精製法にかけるとさらに８〜を
与える。 5.2mgの８〜にジオキサン0.60ml、エタノール0.05
ml、脱イオン水0.35ml、1.0Mリン酸水素二カリ
ウム溶液0.01mlを加える。得られた透明な溶液に
10％Pd／c5mgを加える。懸濁液に窒素ガスをど
つと流し（flush）、次に交互に水素50psiを流す
ことと真空にすることを５−６回くり返す。最後
に、水素50psi雰囲気下30−40分振盪する。遠心
分離後、Pd／ｃは２−３回0.5mlの脱イオン水で
洗浄、遠心分離する。あつめた遠心上澄液は１−
２mlのエーテルで５回抽出する。残留するエーテ
ルは減圧下除き、水溶液はXAD−２のカラム
（20×140mm）にかける。脱イオン水で溶出し、連
続的に紫外吸収を監視しながら、100滴（６−７
ml）ずつ分画を行なう。強い紫外吸収をもつた物
質が分画液の３−５番目から現われはじめ、大抵
分画液25−30番目で終わる。初期の分画液は紫外
吸収の試験を行ない、270−280ｍμ部分に非常に
強い吸収をもつと考えられるものは除く。残つた
分画液をあつめ、凍結乾燥する。残留物は脱イオ
ン水100mlに溶解し298ｍμを紫外吸収を測定する
ことによつて収率を決めると、目的の生成物の10
−30％の収率を示す。 UVmax305nｍ（H₂O） 工程Ｌ： ラセミ混合物の分割 目的の（5R6S8S）−及び（5S6R8R）−３−（２
−アミノプロピルチオ）−６−（1′−ヒドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・
２・０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸から
なるラセミ混合物の20％エタノール水溶液を等モ
ル量のスレオ−ｐ−ニトロフエニル−２−アミノ
プロパン−１，３−ジオールと処理し、50°に加
温し、冷却する。結晶化が終わつたなら、母液は
注意深くピペツトで除き、結晶は過器上で氷冷
した20％エタノール水溶液の最小量で洗う。液
と母液を一緒にし18時間冷蔵庫に置くともう一方
のエナンチオマーの塩を与え、過により単離さ
れ氷冷した20％エタノール水溶液の最小量で洗
う。塩は別々に水に溶かし、XAD−２のカラム
に通し、溶出液を紫外吸収で監視しながら、水で
溶出する。芳香族アミンはカラムによつて遅れ、
溶出液に目的の異性体を与え、濃縮により、それ
ぞれ（5R、6S、8S）及び（5S、6R、8R）の異
性体を得る。 以下の実施例は、本発明の好適な立体選択的合
成の実施態様を特に説明する。詳細に前述したよ
うに、出発物質は４−ビニル−２−アゼチジノン
（23〜、上記）の純粋な光学異性体である。これら
の異性体は23〜（5R）及び23〜（5S）と同定される。
以下の実施例において、一連のすべての中間生成
物は、先に導入した立体化学命名法（上記の図及
び本分を見よ）に従つて命名する。立体化学の記
号に加えて、これらの生成物は実施例においてま
た従来の方法によ命名する。 実施例 13 工程Ａ： 24〜（5S）〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−ビニル−２−アゼチジノン〕の合成 23〜（5S）〔４−ビニル−２−アゼチジノン〕
（1.153ｇ、11.89ミリモル）とトリエチルアミン
（1.82ml、13.08ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃
に冷却し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（1.885ｇ、12.48ミリモル）と処理すると直ちに
どんよりとした白色の沈澱物が現われる。この混
合物は１時間撹拌しながら徐々に室温に加温す
る。混合物を塩化メチレン30mlと冷リン酸二水素
カリウム溶液90mlに分配させる。水層は塩化メチ
レン20mlで抽出する。あつめた有機溶媒層は30ml
の水で４回洗い最後に50mlの食塩水で洗う。塩化
メチレン溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し
過する。液は減圧濃縮すると、無色油状物の24〜
（5S）〔１−（ｔ−ブチルジメチル）−４−ビニル
−２−アゼチジノン〕2.25ｇを与える。 NMR（CDCl₃）δ： 6.23−5.10、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂4.07、７本線ｍ、
Ｊ＝８、６、３Hz、Ｃ−４Ｈ3.35、dd、Ｊ＝
15、６Hz、Ｃ−４Ｈに対しシスのＣ−３Ｈ 2.73、dd、Ｊ＝15、３Hz、Ｃ−４Ｈに対しトラ
ンスのＣ−３Ｈ ●98、ｓ、（ＣＨ ₃）₃CSi ●23、ｓ、（ＣＨ ₃）₂Si ●18、ｓ 上記の方法に従つて、指示されたさしかえを行
なうと、異性体24〜（5R）が得られる。 工程Ｂ： 25〜（5R、6S、8R及びＳ）及び25〜（5R、6R、
8R及びＳ）〔１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−
３−（1′−ヒドロキシエチル）−４−ビニル−２
−アゼチジノン〕の合成 −75℃、窒素雰囲気下、新しく調製したリチウ
ムジイソプロピルアミド（7.82ミリモル）の無水
テトラヒドロフラン溶液36mlに24〜（5S）〔１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ビニルアジチ
ジノン〕（1.50ｇ、7.11ミリモル）の10ml無水
THF溶液を加える。16分後、得られたリチウム
エノレートの黄色い溶液をアセトアルデヒド
（1.59ml、28.4ミリモル）と処理する。10分後、
反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて止め
る。この混合物を酢酸エチルの50mlと25mlを使つ
て抽出する。あつめた酢酸エチル溶液は食塩水50
mlで洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤は過によつて除き液は減圧濃縮すると黄色
油状物の粗生成物を与える。10％酢酸エチル／ク
ロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
法による精製で25〜（5R6S及びＳ）と25〜
（5R6R8R及びＳ）〔１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−（1′（1′−ヒドロキシエチル）−４−ビ
ニル−２−アゼチジノン〕を与える。 指示されたさしかえを行なう以外上記の方法に
従つて、25〜（5S、6R、8R及びＳ）と25〜（5R、
6S、8R及びＳ）の異性体が得られる。 工程Ｃ： 26〜（5R、6S、8R）及び26〜（5R、6S、8S）〔１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−ｐ
−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
−４−ビニル−２−アゼチジノン〕の合成 −78℃、窒素雰囲気下、25〜（5R、6S、8R）及
び25〜（5R、6S、8R）56ml、0.220ミリモル）の無
水テトラヒドロフラン１ml溶液を2.4Mn−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（101μ、0.242ミリモ
ル）と処理する。５分後、この溶液にｐ−ニトロ
ベンジルクロロホルメート（52ml、0.242ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン溶液を加える。−
78℃で55分撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液10mlを加え、生成物を酢酸エチルで抽出す
る。あつめた酢酸エチル溶液は食塩水で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を過して
除き、液は減圧濃縮すると黄色油色物91mlを与
える。５％酢酸エチル／クロロホルムで展開する
シリカゲルの分取用薄層クロマトグラフ法による
精製で26〜（5R、6S、8R）、26〜（5R、6S、8S）の
それぞれが反応を通じての収率が54％で得られ
る。 同様の方法により、ジアステレオマーである26〜
（5R、6R、8S）及び26〜（5R、6R、8R）が指示さ
れたさしかえつまり工程Ｃの25〜（5R、6S、8R及
びＳ）を等モル量の25〜（5R、6R、8R及びＳ）で
置きかえることを行なうと得られる。 指示されたさしかえを行なう以外上記の方法に
従うと以下のジアステレオマーが得られる： 26〜（5S、6R、8R） 26〜（5S、6R、8S） 26〜（5S、6S、8R） 26〜（5S、6S、8S） 工程Ｄ： 26〜（5S、6S、8R）の脱シリル化反応による
27〜（5S、6S、8R）〔３−（1′−ｐ−ニトロベン
ジルカルボニルジオキシエチル）−４−ビニル
−２−アゼチジノン〕の合成 26〜（5R、6S、8R）〔１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（1′−ｐ−ニトロベンジルカルボニ
ルジオキシエチル）−４−ビニル−２−アゼチジ
ノン〕（61mg、0.141ミリモル）の0.5NHcl／
MeOH2ml溶液を室温（25℃）で３時間撹拌す
る。溶液は０℃に冷却し５％炭酸水素ナトリウム
水溶液５mlを加え中和する。生成物は酢酸エチル
（10ml、２×５ml）で抽出する。あつめた酢酸エ
チル溶液を水（２×５ml）及び食塩水10mlで洗い
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を過
で除き、液は減圧濃縮すると油状物を与える。
この物質の10％酢酸エチル／クロロホルムで展開
するシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフを行
なうと44mgの27〜（5R、6S、8R）〔３−（1′−ｐ−
ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−４
−ビニル−２−アゼチジノン〕を与える。 指示されたさしかえを行なう以外工程Ｄの方法
に従うと、脱シリル化反応により次の異性体が得
られる： 26〜（5R、6R、8R）→27〜（5R、6R、8R） 26〜（5R、6R、8S）→27〜（5R、6R、8S） 26〜（5R、6S、8S）→27〜（5R、6S、8S） 26〜（5S、6R、8R）→27〜（5S、6R、8R） 26〜（5S、6R、8S）→27〜（5S、6R、8S） 26〜（5S、6S、8R）→27〜（5S、6S、8R） 26〜（5S、6S、8S）→27〜（5S、6S、8S） 工程Ｅ： 塩化スルフエニル添加と脱ハロゲン化水素反応
による28〜（5S、6S、8R）を経て14〜（5S、6S、
8R）を得る合成 ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルバニルア
ミノプロピル）−ジスルフイド101mg（0.19ミリモ
ル）のTHF（水素化アルミニウムリチウムから新
しく蒸留したもの）1.5ml溶液を−25℃に冷却し、
臭素135mgのモレキユラーシーブスで乾燥した四
塩化炭素溶液（最終容量2.2ml）の0.5ml（添加量
は臭素の0.19ミリモルに等しい）を撹拌している
中へ滴加していく。得られた橙色の溶液を−20℃
で５分撹拌した後、54.0mgのビニルアゼチジノ
ン、27〜（5R、6S、8R）のモレキユラーシーブス
で乾燥した塩化メチレン0.5ml溶液と処理する。
色が薄くなつて黄色になる。混合物を５−10分間
０℃にする。薄層クロマトグラフ（５％MeOH
を含む塩化メチレンまたは20％酢酸エチルを含む
塩化メチレンで展開したシリカゲルを使用する）
による試験はRf及びCe^1v／Ｈ＋／加熱による特
徴がジスルフイドと出発物質である４−ビニル−
２−アゼチジノンのどちらとも異なる主要なスポ
ツトを示す。反応混合物を窒素気流下0.5mlに濃
縮し、直接２枚の8″×8″1000μシリカGF板にの
せ、20％酢酸エチルを含む塩化メチレンで展開す
る。紫外吸収による主要な帯をかきとり、酢酸エ
チルで抽出すると28〜（5S、6S、8R）を与える。 ブロモスルフイド28〜（5S、6S、8R）、79mg
（0.162ミリモル）を1.0mlのDMSO（水素化カルシ
ウムから蒸留し、モレキユラーシーブスを入れて
貯蔵したもの）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌し
ながら25λDBU（0.19ミリモル）を加える。３時
間後、混合物を水／リン酸二水素カリウムに注
ぎ、酢酸エチルでくり返し抽出する。あつめた抽
出液は２度水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、窒素気流下濃縮する。粗生成物42mgを8″×
8″1000μシリカGF板にのせ、20％酢酸エチルを含
む塩化メチレンで展開すると44〜（5S、6S、8R）
を与える。 指示されたさしかえを行なう以外上記の方法に
従うと以下の異性体が得られる： 14〜（5R、6R、8R） 14〜（5R、6R、8S） 14〜（5R、6S、8S） 14〜（5S、6R、8R） 14〜（5S、6R、8S） 14〜（5R、6S、8R） 14〜（5S、6S、8S） 工程Ｇ： Ｉ（5S、6R、8R）；Ｉ（5S、6S、8R）；Ｊ（5R、
6R、8S）；Ｉ（5S、6S、8R）；Ｉ（5R、6S、
8R）；Ｉ（5S、6R、8S）；Ｉ（5S、6S、8S）及
びＩ（5S、6R、8R）の合成 指示されたさしかえを行なう以外実施例12の工
程Ｄ〜Ｋに述べた方法に正確に従うと、実施例13
の工程Ｆのすべての異性体14〜が、対応する異性体
の次色Ｉ： Ｉ（5R、6R、8R） Ｉ（5S、6S、8S） Ｉ（5R、6R、8R） Ｉ（5S、6S、8R） Ｉ（5R、6S、8R） Ｉ（5S、6R、8S） Ｉ（5R、6S、8S） Ｉ（5S、6R、8R） に変換される。 実施例 14 ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ジスルフイドの合成 −20℃、窒素雰囲気下、臭素（1.21ml、0.022
ミリモル）をｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロパンチオール（11.9ｇ、0.044モル）
の無水テトラヒドロフラン100ml溶液に加える。
冷却していた浴を除き、冷溶液を15分間撹拌す
る。溶液を酢酸エチル400mlで希釈し、1MPHクリ
ン酸緩衝液200ml、1M二塩基性リン酸カリウム
200ml、水（２×200ml、100ml）及び食塩水200ml
で洗う。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過す
る。液は減圧濃縮すると黄色の固体残留物を与
える。この物質を５％酢酸エチル／クロロホルム
で液出するシリカゲルクロマトグラフを行なうと
ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピル）ジスルフイドを与える： IR（CH₂Cl₂）μ：3.04NH 5.96カルボニル 6.22、6.61ニトロ 実施例 15 ４（２，２−ビスベンジルチオエチル）−3α
（1′−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシ
エチル）−２−アゼチジノンの合成 ３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルガ
ミノ）プロパンチオールを当量のベンジルメルカ
プタンに入れかえる以外実施例12の工程Ａに述べ
た方法に従うと表題化合物が得られる。 実施例 15a ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・
２・０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の
合成 指示されたアゼチジノンを実施例15のアゼチジ
ノンに交換する以外実施例12の工程Ａ〜Ｋの方法
に従うと、表題化合物が得られる。Na塩の
UVmax302nｍ（H₂O） 実施例 16 4α−（２，２−ビス−ｏ−ニトロベンジルチオ
エチル）−3α−（1′−ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニルジオキシエチル）−２−アゼチジノンの合
成 ３−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノ）
プロパンチオールを当量のｏ−ニドロベンジルチ
オールに代える以外実施例12の工程Ａの方法に従
うと、表題化合物が得られる。 実施例 17 3α−（1′−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシエチル）−4β−（１−ブロモ−２−〔（２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
−１，１−ジメチルエチルチオ〕エチル）−２
−アゼチジノンの合成 実施例13、工程Ｅの方法に従い、実施例13で使
用した臭化３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）プロピルスルフエニル溶液を０℃
でTHF／エーテル中ビス−（２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメ
チルエチルチオ）水銀の開裂と臭素とから合成し
た臭化２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−１，１−ジメチルエチルスルフエニ
ル溶液に代えると、表題化合物を与える。 実施例 18 ３−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチルチ
オ）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸の合成 指示されたアゼチジノンを実施例17のアゼチジ
ノンに代える以外実施例13の方法に従い、つづい
て実施例12の工程Ｄ−Ｋに対応する工程を段階ご
とに行なうと、表題化合物が得られる。
UVmax280nｍ（H₂O） 実施例 19 ３−メルカプト−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルカルボニルジオキシエチル）−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルの合成 ５mgの１〜（実施例16のアゼチジノンを実施例12
工程Ｃ−Ｊにより合成したもの）のジオキサン
0.6ml溶液を１時間パイレツク容器中窒素雰囲気
下でゆつくりと（５秒につき１気泡）窒素気泡を
通しながらライオネツト（Rayonet）装置による
300nｍの光源を使つて照射すると、表題化合物
がチオール−チオンの互変異性体の混合物として
与えられる。 実施例 20 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メルカプト
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例19の照射後得られた溶液をただちにエタ
ノール0.05ml、脱イオン水0.35ml、1.0Mリン酸水
素二カリウム水溶液0.01ml及び10％Pd／c5mgと処
理し、そしてXAD−２カラムによる精製を除い
た実施例12の工程Ｋのように処理、エーテル抽出
を施した水溶液は氷冷し、注意深くPH２に酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。あつめた抽出液は１
度飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、窒素気流下濃縮すると表題化合物を与え
る。 実施例 21 前述の実施例と本文の方法に従うと、本発明の
以下の代表的化合物（表）が類推によつて得ら
れる。 【表】 【表】 成



【表】 下記に、前述の実施例と本文の方法に従つて同
様に得られた化合物の構造式およびその紫外線最
大吸収波長を示す。また各化合物の
Staphylococcus ayreus（S.aureusと略記する）
およびPseudomonas aeruginosa（Ps.aerug.と略
記する）に対する抗菌活性をMIC₉₀として示すと
共に、MM13902と称される既知の抗生物質の構
造式および該物質について上記と同様にして得ら
れた抗菌活性の値を併せて示す。 実施例 22 薬学的組成物の製造 ある１つの単位投与形態は３−ベンジルチオ−
６−（1′ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸120mgと乳糖20mg及びステアリン酸
マグネシウム５mgとの等モル混合物に混合し145
mgの混合物をNo.３ゼラチンカプセルに入れること
よりなる。同様に、より多量の活性成分の少量の
乳糖を使うことにより、他の投与形態がNo.３ゼラ
チンカプセルに包装できるし、もし145mg以上の
成分をいつしよに混合する必要があるなら、圧縮
した錠剤及び丸剤のようなより大きなカプセルと
しても調製できる。以下の例は薬学的な組成物の
調製を説明するものである。 錠剤 １錠中 ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 125mg とうもろこし澱粉、U.S.P. ６mg リン酸二カリウム 192mg 乳糖、U.S.P. 190mg ステアリン酸マグネシウム 全量800mg からの残量 活性成分はリン酸二カリウム、乳糖及びとうも
ろこし澱粉の半量と混合する。混合物は15％とう
もろこし澱粉のり（６mg）で粒状にし荒いふるい
にかける。45℃で乾燥後、再びNo.16ふるいにかけ
る。とうもろこし澱粉の残量及びステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合物を、重さ800mg直径約
0.5インチの錠剤に圧縮する。 非経口溶液 アンプル液： ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 500mg 希釈剤：注射用殺菌水 ２c.c. 点眼液 ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 100mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５mg 殺菌水 １mlに達するまで 点耳液 ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 100mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 殺菌水 １mlに達するまで 局所的軟膏 ３−ベンジルチオ−６−（1′−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 100mg ポリエチレングリコール400U.S.P 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P 1.0ｇ 上記組成物の活性成分は単独でまたは他の生物
学的に活性な成分、例えば、リンコマイシン、ペ
ニシリン、ストレプトマイシン、ノボビオシン、
ゲンタミシン、ネオマイシン、コリスチン、カナ
マイシンのような他の抗菌性薬剤またはプロベネ
シドのような他の治療薬と組み合わせて投与する
ことがでかきる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、Ｒは水素、薬学的に許容される塩の陽イ
   オン、または薬学的に許容されるエステル部分で
   あり、R⁸は２−アミノエチルを除くアミノ置換
   C_1-6アルキルである）の構造を有する化合物なら
   びに薬学的に許容される塩。 ２ 塩基の存在下、次式： の化合物を次式： （式中、Ｘはハロゲン原子である）の化合物に環
   化させ、得られた中間生成物を塩基の存在下、次
   式： の化合物に脱ハロゲン化水素化させ、得られた中
   間生成物を置換試薬の存在下加熱し、 次式： の化合物を得、得られた中間生成物の二重結合の
   位置を異性化させることよりなる 次式： （式中、Ｒは水素、薬学的に許容される塩の陽イ
   オン、または薬学的に許容されるエステル部分で
   あり、R⁸は２−アミノエチルを除くアミノ置換
   C_1-6アルキルである。）の構造を有する化合物の
   製造方法。 ３ 次式： の化合物を、二重結合を異性化することのできる
   塩基で処理することよりなる 次式： （式中、Ｒは水素、薬学的に許容される塩の陽イ
   オン、または薬学的に許容されるエステル部分で
   あり、R⁸は２−アミノエチルを除くアミノ置換
   C_1-6アルキルである。）の構造を有する化合物の
   製造方法。