JPS6319514B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質である下記式（）の３−２
−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の全合成
に関する。この式の化合物はチエナマイシンと
して公知であり、1976年４月13日付の米国特許第
3950357号明細書に開示され、かつ特許請求され
ている。この特許は式の化合物の動物および人
間の治療および無生物系における抗生物質として
の有用性に関係しているのでこゝに参照のために
取入れられている。本発明はさらに個々にまた混
合物として抗生物質として有用な式のすべての
新規な異性体に関する。 なお、チエナマイシンの絶対配置は5R、6S、
8Rであることに留意されたい。他に２つのチエ
ナマイシン異性体が公知である。これらは抗生物
質として有用でありそして発酵の天然生成物とし
て単離されている。“デスアセチル890A₁”およ
び“デスアセチル890A₃”として公知のこれら異
性体は1976年10月21日出願の係属中の米国特許出
願第734584号に開示され、特許請求されている。
〔対応するＮ−アセチル発酵生成物誘導体は
890A₁および890A₃としてそれぞれ公知であり、
1975年11月21日出願の係属中の米国特許出願第
634300号に開示され、特許請求されている〕。デ
スアセチル890A₃には絶対配置5R、6S、8Sが与
えられておりそしてデスアセチル893A₁には絶対
配置5R、6R、8Sが与えられている。したがつて
発酵から８つのありうるチエナマイシン異性体の
うち３つが公知となつている。残る５つの異性体
には、上記構造式に関連して、次の絶対配置す
なわち5R、6R、8R；5S、6S、8S；5S、6S、
8R；5S、6R8S；および5S、6R、8Rを当てるこ
とができよう。しかしながら、本願の全合成を実
施することにより式のすべての異性体はその４
つのジアステレオマーの混合物として得られる。
この混合物は抗菌作用を有しそしてこの混合物は
慣用技術によつて分割して実質的に純粋な形でい
ずれか所望の異性体を得さしめるものである。す
なわち、たとえば、この混合物を分割する場合、
その４つのジアステレオマー（２シス、２トラン
ス）はクロマトグラフイーにより分離可能であ
り、そしていずれか所与のｄ／ｌ対の分割は光学
活性の酸または塩基を用いた常用技術により進行
する。別の仕方として、本願発明の全合成はいず
れか所定の異性体を得るため立体選択的方法で実
施することもできる。 新規な抗生物質に対する必要は現在も絶えるこ
とがない。現存の抗生物質は残念ながら静的作用
性を持たない。すなわち、連続的に広範に使用す
ると選択的に病原菌の耐性変種を生じさせてしま
う。さらに、公知の抗生物質にはそれが或る特定
の型の微生物に対してのみしか有効に作用しない
という欠点がある。かかる理由のために常に新ら
しい抗生物質が探求されつづけているのである。 誠に予期せざることながら、ここに本発明の化
合物が広範囲の抗生物質であり、動物および人間
の治療に、また無生物系にも有効に使用しうるこ
とが発見された。 したがつて、本発明の目的の１つは、抗生作用
を持つチエナマイシンの異性体のひとつである新
規な種類の抗生物質を提供することである。これ
ら抗生物質はグラム陽性菌およびグラム陰性菌の
両者を含めた広範な病原菌類に対し活性を示す。
それらの代表的病原菌を例示すれば、Ｓ・アウレ
ウス（Ｓ・aureus）、Strep.ピオゲネス（Strept.
pyogenes）、B.ズブチリス（B.subtilis）等のグ
ラム陽性菌、およびE.コリ（E.coli）、プロテウ
ス モルガニ（Proteus morganii）、セルラテイ
ア（Serratia）、シユードモナス
（Pseudomonas）、クレブジーラ（Klebsiella）の
ごときグラム陰性菌である。 本発明のさらに別の目的は、上記のごとき抗生
物質およびそれらの非毒性の薬剤学的に許容され
る塩類の化学的製造方法を提供すること、かかる
抗生物質を含有する薬剤組成物を提供することで
ある。 本発明の上記式の化合物はその構造式の位
置記数法と対照すればその絶対配置によつて明瞭
に同定しうるであろう。次に示す図は本願発明に
係る当該化合物（異性体）を明らかに認識するの
に役立つであろう。 上記に図示した型の化合物を与える本発明の全
合成法は下記反応図式により都合よく要約され
る： 上記反応図式について説明すると、４−（２−
置換ビニル）アゼチジン−２−オンすなわち４〜の
出発化合物は１〜のR¹−オキシブタジエンを２〜の
クロロスルホニルイソシアネートと反応させるこ
とによつて製造される。この反応は溶媒なしで実
施されるか、或いはジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム塩化メチレン等の溶媒中で−78
℃乃至25℃の温度で数分間から１時間行なわれて
３〜を得る。基R¹は容易に脱離可能アシル保護基
たとえばアルカノイルまたはアルアルカノイルで
あり、所望の反応過程（１〜＋２〜→３〜→４〜）に関
与
するような官能基を全く有しないものである。中
間生成物３は還元によつてスルフオンアミドに変
換され、次いでPH６〜８で加水分解されて４〜とな
る。典型的には、３〜を含む反応溶液をPH６〜８で
亜硫酸ナトリウム、チオフエノール等の還元剤の
水溶液（０〜25℃の温度）と接触させる（５〜30
分間）ことにより４〜が得られる。 ４〜→５〜の反応は還元であり、好ましくは水素添
加触媒たとえば金属白金またはその酸化物たとえ
ば10％Pd／Ｃ等の存在で、１乃至10気圧の水素
雰囲気下、５分乃至２時間、０乃至25゜の温度で
酢酸エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン（THF）エタノール等のごとき溶媒中で
水素添加することによつて実施される。 ５〜→６〜寡保護解除反応はR¹がアシルである場
合、後の７〜→８〜のアルキル化を許容するようにす
るのが通常望ましい。好ましい保護解除操作は、
対応するアルカリ金属アルコキシドたとえばナト
リウムメトキシドの存在、溶剤が低級アルカノー
ル例えばメタノール、エタノール等であるアルコ
ーリシスにより行なうものである。通常、この反
応は−10℃から25℃の温度で５分間乃至１時間実
施される。 保護基R³とR²が付与されると（６〜→７〜）アル
キル化（７〜→８〜）のために適当に保護された形が
得られる。保護基の選択についてはそれらが意図
するアルキル化に障害を及ぼさないものであれ
ば、なんら限定的なものではない。R³は水素、
トリオルガノシリル基たとえばトリメチルシリル
またはこれに類似するもの、或いは環式エーテル
たとえば２−テトラヒドロピラニルでありうる。
R²も２−テトラヒドロピラニルのごとき環式エ
ーテルであつてよい。さらに別途の態様として、
R³とR²とは下記７ａ〜のごとき保護された形のも
のを形成するよう両者結合されうる。： たとえば、７ａ〜のごとき保護された生成物は三
フツ化ホウ素エーテラート、トルエンスルホン酸
等の触媒の存在下、塩化メチレン、エーテル、ク
ロロホルム、ジオキサン等のごとき溶媒中で６〜の
生成物を−10℃から35℃の温度で数分乃至１時
間、２，２−ジメトキシプロパンで処理すること
によつて都合よく得られる。 アルキル化（７〜→８〜）は、好ましくは−78℃か
ら０℃までの温度で、THF、グリメ（glyme）、
エーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）等のごとき溶媒中
において、７〜の生成物を強塩基たとえばリチウム
ジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素
化カリウム等で処理することによつて実施され
る。生じる陰イオンをついで過剰のアセトアルデ
ヒドで処理すると８〜が生じる。 ８〜→９〜の反応は保護基R⁴を形成させるもので
あり、この反応は一般的には次のようにして実施
される。まず、エーテル、THF、ジオキサン、
DMF、DMSO等のごとき溶媒中で塩基たとえば
アルカリ金属水酸化物、リチウムジイソプロピル
アミド、４−ジメチルアミノピリジンまたはｎ−
ブチルリチウムにより８〜を処理する。次いで、任
意に選択されたアシルハライドたとえば、アルカ
ノイルアルアルカノイルまたは核置換アルアルカ
ノイルまたはアルキル、アリールまたはアラール
キル、置換アラールキルまたは置換アリールハロ
ホルメートたとえばｐ−ニトロベンジルクロロホ
ルメート等で処理する。処理は−78℃から25℃の
温度で１〜24時間行なう。 ９〜→１０〜の脱保護反応は一般に25℃乃至75℃の
温度で５分乃至３時間、水性酢酸のごとき加水分
解によつて実施される。 １１〜のアルデヒド中間体は０乃至25℃の温度で
５分乃至１時間、酸化剤で10の生成物を処理する
ことによつて生成される。この際の酸化剤は、た
とえばCH²CN中のCrO₃・２（ピリジン）、DMSO
中のジメチルスルホキシドと無水酢酸の１：１混
合物または同様な溶媒中のシクロヘキシルカルボ
ジイミドでありうる。たとえばアセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中の生じた
１１〜の生成物は−10乃至25℃の温度において酸触
媒例えば三フツ化ホウ素エーテラート、トルエン
スルホン酸または同種のものの存在下でＮ−保護
システアミン、HSCH₂−CH₂NHR⁴の過剰で処
理すると12の生成物を与える。通常この反応には
１乃至60分を要する。Ｎ−保護基R⁴ないしはシ
ステアミン反応試薬については格別の限定はなく
そしてｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、フタロイル等が適当な基であ
る。 硫化ビニル１４〜は中間体１３〜を介して、１２〜を
エーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
グリメ（glyme）等のごとき溶剤中、−78℃から
30℃の温度において１乃至30分間、ハロゲンたと
えば塩素または臭素（Ｘ＝ClまたはBr）で処理
し、直ちに引続いてDMF、グリメ（glyme）、
THF、HMPAのごとき溶剤中、トリエチルアミ
ン、DBU、水素化ナトリウム等のごとき塩基の
存在下でオレフインたとえばシクロヘキセン、イ
ソブチレン等で処理することによつて得られる。
溶液を１乃至８時間−20℃から25℃の温度に保持
すると１４〜の生成物が生成される。 １４〜の硫化ビニルをオキソマロン酸（またはそ
の一水和物）のジエステルと反応させると１５〜の
生成物となる。モノマロン酸のエステル部分R⁵
の種類は限定的なものではない。R⁵は通常の容
易に脱離される保護基ないしは薬剤学的に許容さ
れるエステル部分でありうる。適当なエステル基
R⁵を例示すれば、ｐ−ニトロベンジル、ベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、２，２，
２−トリクロルエチルである。１４〜→１５〜の反応
は一般的に高沸点有機溶剤たとえばベンゼン、ト
ルエン、シクロヘキサン、ハロゲン化芳香族化合
物のごとき溶剤中、50℃から還流温度までの温度
で0.5乃至６時間実施される。 ハロゲン化反応１５〜→１６〜は一般に、THF、
グリメ（glyme）、エーテル、塩化メチレン、ク
ロロホルムのごとき溶媒中、ピリジンのごとき塩
基の存在下で−20℃から25℃の温度においてハロ
ゲン化剤たとえば塩化チオニル、五塩化リン等を
存在させて５分乃至３時間実施される。１６〜を介
しての１５〜→１７〜の選択的還元は、０乃至50℃の
温度において10分間から５時間の間、DMF水溶
液またはジオキサン、THF、グリメ（glyme）、
DMSOまたはアセトンを含む水性系内において
１６〜をトリブチルホスフイン、トリフエニルホス
フインないしはこれに類似するもので処理するこ
とにより遂行される。 前記した操作（１２〜→１３〜）によつて、ただし
シクロヘキセンまたは他のオレフインの添加を除
外して、生成物１７〜をハロゲン化することにより
ジハロ形の１８〜が生成される。１８〜から１９〜を得
るためには、−78℃から25℃の温度において
DMF、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、グリメ（glyme）等のごとき溶媒中にお
いてトリエチルアミン、水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムのごとき塩基で１８〜を１乃至５時
間処理する。１９〜をDMSO、アセトン、クロロ
ホルム、DMF、THF、グリメ（glyme）のごと
き溶剤中で１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−ウンデカ−５−エン（DBU）、１，５−ジ
アザビシクロ〔３，４，０〕ノナ−５−エン
（DBN）等のごとき強塩基を用いて、或いはピリ
ジン中のAgFを用いて０〜40℃の温度で1/4乃至
24時間処理すると、１９〜は２０〜へ変換される。 ２０〜→２１〜の反応は、80乃至150℃の温度にお
いて、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、臭化ナト
リウム等のごときアルカリ金属ハライドの存在
で、ピリジン、ｓ−コリジンまたはルチジンのご
とき芳香族塩基で２０〜を15分間乃至２時間処理す
ることによつて実施される。これにより生じる反
応混合物を中性仕上げ操作を行なうことにより
２１〜の生成物が得られる。２１〜→２２〜の二重結合
の異性化は０℃から約25℃の温度において、
DMF、DMSO、エチルエーテル、THF、グリメ
（glyme）塩化メチレンのごとき溶媒中で強塩基
たとえばジイソプロピルアミン、DBU、DBN等
を用いて数分間から２時間の間、或いは紫外線吸
収によるかまたは薄層クロマトグラフイーによる
試料アリコートの検査によつて平衡が生じたこと
が判定されるまで２１〜を処理することによつてな
される。 最後の２２〜→の反応（保護基の水素化分解に
よる）は、ジオキサン、エタノール、THF等の
溶媒またはこれらの混合物中において、１乃至４
気圧の水素圧下、約０〜25℃の温度、そして
Pd／Ｃのごとき白金金属触媒の存在で２２〜を処
理することによつて実施される。 上記した本発明の全合成はまた、エノールアシ
レートアゼチジノン（上記反応図式の４〜）からで
なく４−ビニルアゼチジノン〔下記反応図式の
２３〜；J.Org.Chem.３６〜、2841頁（1971年）所載
のE.J.モリコニ（E.J.Moriconi）、W.C.メイヤー
（W.C.Meyer）の論文参照〕から出発して有利に
実施することもできる。本発明の全合成における
この変法は早期の工程段階において都合よく立体
選択性をそのプロセスに付与するという利点を持
つものである。本発明の立体化学については後に
詳述する。次に示す反応図式は本発明のこの４−
ビニルアゼチジノンの変法を表すものである。な
お、生成物１４〜の段階から後はこの反応図式は前
記の反応図式に続くものである。 上記反応図式について説明する。 ４−ビニルアゼチジノン２３〜をシリル化してＮ
−シリル生成物２４〜を得る。そのシリル基上の基
R′は炭素原子１及至６個の低級アルキル基であ
り、特に好ましいトリオルガノシリル基はトリメ
チルシリルおよびｔ−ブチル−ジメチルシリルで
ある。通常、このシリル化（２３〜→２４〜）は
DMF、DMSO、HMPAのごとき溶媒中−10℃乃
至30℃の温度において、ジメチルｔ−ブチルシリ
ルクロライド、およびEt₃N、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等のごとき塩基とから選択さ
れたシリル化剤で２３〜を１乃至８時間処理するこ
とによつて実施される。２４〜を塩基の存在下、ア
セトアルデヒドで処理してアルキル化すると25が
生成される。この２４〜→２５〜の反応は前記した７〜
→８〜のアルキル化の場合と全く同様に実施され
る。Ｏ−保護基は２５〜→２６〜の反応中に形成され
る。この保護基R⁴は既に定義したものと同じで
ありそして２５〜→２６〜の反応は前記８〜→９〜の反
応
と全く同様に実施される。ここで注目すべきは後
で述べるように、２つの反応（２４〜→２５〜）と
（２５〜→２６〜）とは生成物２５〜と２６〜とを該当
す
る４つのラセミ型ジアスレオマーに分割する好都
合な機会を提供することである。Ｎ−トリオルガ
ノシリル基の脱離は温和な酸触媒作用ソルボリシ
スによる２６〜→２７〜の反応中に達成される。ハロ
硫化物２８〜嘲は２７〜から次のようにして得られ
る。すなわち、塩化メチレン、THF glyme等の
ごとき溶媒中で試薬XSCH₂CH₂NHR⁴（ここで、
R⁴は前記に定義したものでありＸは塩素または
臭素のごときハロゲンである）を用いて−50℃か
ら50℃までの温度で１乃至16時間２７〜を処理する
ことによつて得られる。最終の硫化物中間体１４〜
（これは前述した全合成の反応図式のものと同じ
である）は２８〜を塩基で処理してHXを脱離する
ことによつて得られる。塩基としては、例えば
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ
−５−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノナ−５−エン（DBN）１，４−
ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）、またはフツ化銀が使用され、処理は
DMSO、ピリジン、DMF、HMPA等のごとき溶
媒中−20℃から50℃の温度において1/4乃至16時
間実施される。 本発明の全合成のいま１つの変法として、前記
に図示した場合のように保護されたアミノを用い
ないで、アジドラジカルを使用する方法がある。
このアジドによる工程は次の反応図式で示され
る。図式中の出発物質は前述した生成物１１〜であ
る。 上記反応図式について説明する。 −10乃至25℃の温度で、アセトニトリル、塩化
エチレン、クロロホルム等のごとき溶媒中のアル
デヒド中間体１１〜を酸触媒例えば三フツ化ホウ素
エーテレート、トルエンスルホン酸等の存在で２
−マーカプトエタノールの過剰で処理して１２〜′
に導く。通常この反応は１乃至30分間の時間を要
する。 次に１２〜′からジアジド１３〜′を生成させる。こ
れは、THF、クロロホルム、塩化メチレン、エ
ーテル等のごとき溶媒中、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアラニン、炭酸カリウムのごと
き塩基の存在で、塩化メシル、塩化トシル、ベン
ゼンスルホニルクロライド塩化トリフライ等のご
ときエステル化剤で１２〜′を処理することによつ
て実施される。生成するジエステルは所望により
DMSO、DMF等のごとき溶媒中で単離されうる
が、このジエステルを約０〜35℃の温度で約１乃
至24時間に亘つて過剰のナトリウムアジドで処理
して１３〜′を得る。 このアジド１３〜′をオキソマロン酸の一水和物
のジエステルと反応させると15′が生成される。
この場合、オキソマロン酸のエステル部分、R⁴
の種類は限定的なものではない。R⁴は通常の容
易に脱離可能な保護基であつてもよく、或いは薬
剤学的に許容されるエステル部分であつてもよ
い。適当なエステル基R⁴はｐ−ニトロベンジル
である。 １３〜′＋１４〜′→１５〜′の反応は典型的には、
ト
ルエン、シクロヘキサン、ハロ芳香族化合物のご
とき高沸点有機溶剤中、約50℃から還流温度まで
の温度において0.5乃至６時間実施される。 ハロゲン化反応１５〜′→１６〜′は通常THF、グ
リメ（glyme）、エーテル、塩化メチレン、クロ
ロホルムのごとき溶媒中ピリジンのごとき塩基の
存在下、−20℃乃至０℃の温度において塩化チオ
ニル、五塩化リン等のごときハロゲン化剤を存在
させて５分乃至３時間実施される。１６〜′を介し
ての１５〜′→１７〜′の選択的還元は、約０〜50℃の
温度において水性DMFまたはジオキサン、
THF、グリメ（glyme）、DMSOあるいはアセト
ンを含む同様な水性系内で１６〜′を10分乃至５時
間トリフエニルホスフインで処理することにより
完遂される。 １７〜′→１８〜′のハロゲン化反応はジエチルエー
テル／ペンタン、THF、グリメ（glyme）塩化
メチレン、クロロホルムのごとき溶媒中−20℃か
ら０℃までの温度において臭素または塩素で
１７〜′を処理することによつて実施される。中間
体１８〜′をDMF、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、グリメ（glyme）、THFのご
とき溶媒中、シクロヘキセンのごとき受容体およ
び水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはトリ
アルキルアミンのごとき塩基の存在で−20℃乃至
10℃の温度で0.5乃至６時間処理すると１９〜′が得
られる。１９〜′を前記と同様の仕方でハロゲン化
するとジハロ化合物２０〜′が得られる。得られた
２０〜′を約−78℃から10℃までの範囲の温度にお
いて、水素化ナトリウム、水素化カリウムのごと
き塩基を用いてDMF、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルムグリメ（glyme）等のごと
き溶媒中で処理して２１〜′を生成させる。２１〜′は
次のようにして処理すると２２〜′に変換される。
すなわち０〜40℃の温度においてDMSO、アセ
トン、クロロホルム、DMF、THF、グリメ
（glyme）のごとき溶媒中で１乃至24時間強塩基
たとえば１，５−ジアザビシクロ〔54，０〕ウン
デカ−５−エン〔DBU）、15−ジアザビシクロ
〔３，４，０〕ノナ−５−エン（DBN）等で処理
する。 ２２〜′→２３〜′の反応は約80〜150℃の温度にお
いてヨウ化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリ
ウム等のごとき置換剤の存在で15分乃至２時間芳
香族塩基たとえばピリジン、ｓ−コリジン、ルチ
ジンまたはDMFで２２〜′を処理することによつて
実施される。生じる反応溶液を水性仕上げ操作す
ると２３〜′が与えられる。２３〜′→２４〜′の二重
結
合の異性化はDMF、DMSO、エチルエーテル、
THF、グリメ（glyme）、塩化エチレンのごとき
溶媒中、0゜乃至約25℃の温度で強塩基たとえば
DBU、DBNなどを用いて２３〜′を処理すること
によつてなされる。処理時間は数分乃至１時間或
いは平衡の到達が紫外線吸収による試料アリコー
トの検査また薄層クロマトグラフイーによつて確
認されるまでである。 最終反応２４〜′→Ｉ（保護基の水素化分解とアジ
ドの還元による）は、ジオキサン、エタノール、
THFなどの溶媒またはこれらの混合物中、白金
金属触媒たとえばPtO₂の存在且つ１乃至50気圧
の水素圧下約０〜25℃の温度において２４〜′を処
理することによつて実施される。 異性体の分離 チエナマイシン分子Ｉは３つの不整中心をもつ
からして、８つの異性体形で存在することが可能
である。４組のジアステレオマーは前記に図示し
そして絶対配置によつて命名されている。 前述した全合成はすべての異性体が最終的に１
つの混合物として得られるような態様で実施しう
るし、また立体選択的態様で実施することもでき
る。立体的選択法については後述する。いずれに
しても、与えられた式Ｉの異性体混合物は各種の
公知技術のいずれかを用いることによつてその成
分の複数の異性体に分離することができる。例え
ば、４つのジアステレオマーはクロマトグラフイ
ーにより分離可能でありそしていずれか所与の光
学異性体の一対のラセミ体は光学活性酸または塩
基とのジアステレオマー塩を形成したのち、各種
の物理−化学的技術のいずれかを用いて分割する
ことができる。 上述した全合成に立体選択性を付与する以下に
記載するいくつかの分割方法の案においては、そ
の中間的生成物のいずれに対しても前記反応図式
に示したものと同じ番号が付されて指示される。
いずれの段階における生成物についても、その立
体配置は前記の構造式Ｉならびにその位置命名法
に関連して指示されるであろう。 第１案 この案の中心となるのは、光学活性アシル部分
を有するアシロキシブタジエン(1)からの４の分
離、すなわち１〜＋２〜→〔３〜〕→４〜である。この
際
R¹はたとえばメンチロキシ酢酸またはシヨウノ
ウ酸モノメチルエステルである。この早い段階に
おける分割とそれにつづく工程段階は次の図に要
約して示される。 【表】 ↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
14 14 14 14
14 14 14 14
〜 〜 〜 〜
〜 〜 〜 〜
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
Ｉ Ｉ Ｉ Ｉ
Ｉ Ｉ Ｉ Ｉ
(5R6R8S)(5R6R8R) (5R6S8S)(5R6S8R)
(5R6R8S)(5R6R8R) (5R6S8S)(5R6S8R)
第２案 この案の中心はメントキシ酢酸、シヨウノウ酸
等のごとき光学活性酸を用いた４の2′−ヒドロキ
シエチル側鎖のアシル化である。生じる生成物の
分割はいくつかの段階で実施されうる。例えば、
光学活性エノールアシレートの二重結合の水素添
加に次式による分割を後続させることができる。 又、別の仕方として、非光学活性エノールアシ
レート４〜（例えば、エノールアセテート）を水素
添加し、ケン化しそして光学活性酸で再エステル
化しそして次に上記のごとくして分割することも
できる。 さらにいま１つの別の仕方として分割を生成物
１０〜の形成まで遅延させることができる。 なお、上記２つの式において、Ｒ☆は光学活性
である。この中間生成物の分割によつて次の異性
体が得られる： １０〜（5R、6R、8S） ：１０〜（5S、6S、8R）： １０〜（5R、6R、8R） ：１０〜（5S、6S、8S）： １０〜（5R、6S、8S） ：１０〜（5S、6R、8R）： １０〜（5R、6S、8R） ：１０〜（5S、6R、8S）。 上記いずれかによる分割が一旦達成されたなら
ば、そのアシル基をケン化除去しそして合成を続
ける。 第３案 ビニルアゼチジノン出発物質２３〜は公知化合物
であり、公知方法によりその複数の異性体に分割
可能である。たとえば、英国特許第1273278号参
照。該特許は引用文献としてこゝに取入れられて
いる。次に示す図は出発物質として、ビニルアゼ
チジノンの１つの純粋な光学異性体を用いた立体
選択的合成のアウトラインを図式的に表わしたも
のである。 【表】 上記の図について説明すると、異性体２３〜
（5S）と２３〜（5R）は公知方法〔英国特許
1273278〕によつて得られる。シリル化と、これ
に続くアルキル化によつて２４〜の形を経過して
２５〜（5R、6R）、２５〜（5R、6S）、２５〜（5S、
6R）および２５〜（5S、6S）が得られる。２５〜は
物理的または化学的方法によつて、例えばクロマ
トグラフイーによつて分離できる。保護基R⁴の
形成につづいて、２６〜からクロマトグラフイーに
よつて次のものが分離できる。 ２６〜（5R、6R、8R） ：２６〜（（5R、6R、8S）、 ２６〜（5R、6S、8R） ：２６〜（5S、6S、8R）： および２６〜（5S、6S、8S）。 しかしてこのあと前記の図式に示したように反
応を進めて下記異性体がそれぞれほぼ純粋な形で
得られる： Ｉ（5R、6R、8R） ：Ｉ（5R、6R、8S）： Ｉ（5R、6S、8R） ：Ｉ（5R、6S、8S）： Ｉ（5S、6R、8R） ：Ｉ（5S、6R、8S）： Ｉ（5S、6S、8R） ：Ｉ（5S、6S、8S）。 式（Ｉ）（5R、6R、8R）の本発明の生成物は
各種の無機および有機塩基との薬理学的に許容さ
れる塩を形成する。これらの塩を例示すれば、ア
ルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物から誘導
された金属塩、炭酸塩または重炭酸塩および第
一、第二または第三アミンたとえばモノアルキル
アミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミ
ン、低級アルカノールアミンジ−低級アルカノー
ルアミン、低級アルキレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
アラールキル低級アルキレンジアミン、アラール
キルアミン、アミノ置換低級アルカノール、Ｎ，
Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換低級アルカノー
ル、アミノ−、ポリアミノ−およびグアニジノ−
置換低級アルカン酸および窒素含有複素環式アミ
ン等から誘導された塩である。代表的な例を挙げ
れば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、
炭酸カルシウム、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピペリジン、モルホリン、キニン、リシ
ン、プロタミン、アルギニン、プロカイン、エタ
ノールアミン、モルヒネ、ベンジルアミン、エチ
レンジアミン、Ｎ，N¹−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ジメ
チルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール、テオフイリン、Ｎ−メチル
グルコアミン等から誘導された塩類である。さら
に酸付加塩、例えば塩酸、酒石酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、トルエン−ｐ−スルホン酸およびメ
タンスルホン酸との塩も使用することができる。 これらの塩は、たとえば水酸化ナトリウムの１
当量と式（Ｉ）（5R、6R、8R）の生成物１当量
とから得られるモノナトリウム塩のごときモノ塩
類であつてもよく、また混合ジ−塩類であつても
よい。後者のごとき塩は、たとえば水酸カルシウ
ムのごとき二価の陽イオンを持つ塩基１当量を生
成物（Ｉ）（5R、6R、8R）の１当量で処理する
ことによつて得られうる。本発明のこれら塩類
は、適当な単位投与薬剤調合物中の活性成分とし
て使用しうる薬理学的に許容される無毒な誘導体
である。さらに、これら塩類は広い活性スペクト
ルを有する薬剤組成物を提供するために他の薬物
と組合わせることもできる。 本発明の化合物は各種のグラム陽性およびグラ
ム陰性病原菌に対して活性な価値ある制菌作用物
質である。したがつてその遊離酸、遊離塩基、お
よび特にそれらの塩たとえばアミン塩および金属
塩、なかんずくそのアルカリ金属塩およびアルカ
リ土類金属塩は有用な殺菌剤でありそして歯科お
よび医科器具から感染性病原菌を排除するため、
微生物を分離せしめるため、および人間および動
物の治療目的のために使用することができる。 最後の目的のためには、当該技術分野で公知と
なつており、ペニシリンおよびセフアロスポリン
の調剤のために使用されているような薬理学的に
許容される無機または有機塩基との塩類が使用さ
れうる。例えば、アルカリ金属塩およびアルカリ
土類金属塩ならびに第一、第二および第三アミン
塩のごとき塩類がこの目的のために使用できる。
これらの塩類は薬剤学的に許容される液体または
固体ビヒクルと配合して適当な単位投薬形状たと
えばピル、錠剤、カプセル、坐薬、シロツプ、エ
リキジール剤等に調剤することができる。製剤は
当技術分野でよく知られた方法でつくることがで
きる。 本新規化合物は各種グラム陽性およびグラム陰
性バクテリアに対して活性な価値ある抗生物質で
あり、従つて人体医学および獣医学に有用であ
る。それ故、本発明の化合物はグラム陽性または
グラム陰性細菌によつて惹起された感染の処置の
ための抗菌性薬剤として使用することができ、例
えば下記細菌の抑制に有効である。スタフイロコ
ツカス アウレウス（Staphylococcus aureus）、
エツシエリキア コリ（Escherichia coli）、ク
レブジーラ ニユーモニエ（Klebsiella
pneumoniae）、バチルス ズブチリス（Bacillus
substilis）、サルモネラ チホーサ（Salmonella
typhosa）、シユードモナス（Pseudomonas）お
よびバクテリウム プロテウス（Bacterium
proteus）。 さらに、本発明の抗菌物質は飼料の保存および
汚染防止のための動物飼料の添加物として使用す
ることもできる。例えば、本発明の化合物は医科
および歯科用器具における有害細菌の殺滅および
成長抑制のため、また各種産業分野での殺菌剤と
して、たとえば水性ペイント中あるいは製紙工場
の白水中に有害な細菌が成長するのを抑制するた
めに、溶液百万部当り抗生物質0.1乃至100部の濃
度の水性調合物として使用することができる。 本発明の化合物は単独で使用することもできる
し、また各種製剤中の１つの活性成分として他の
物質と組合わせて使用することもできる。これら
抗生物質およびそれらの対応する塩は各種の形態
で、例えばカプセル、錠剤粉末、溶液、懸濁物あ
るいはエリキジール剤（チンキ）の形態で用いる
ことができる。これらは経口的に、あるいは静脈
内用法によりあるいはまた筋肉内用法により投与
することができる。 製剤組成物は胃腸管によつて吸収されるのに適
当な形状であることが好ましい。経口投与のため
の錠剤およびカプセルは投与単位ごとの回分形状
とすることができ、また常用の賦形剤を含有する
ことができる。たとえば、シロツプ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム
またはポリビニールピロリドンのごとき結合剤：
ラクトース、砂糖、小麦でんぷん、リン酸カルシ
ウム、ソルビトールまたはグリシンのごとき増量
剤：ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカのごとき潤滑剤：いも
でんぷんのごとき分解物：あるいはラウリル硫酸
ナトリウムのごとき許容される湿潤剤等を含有す
ることができる。経口液体調合物は水性または油
性懸濁液、溶液、エマルジヨン、シロツプ、エリ
キジール剤等の形態でありうる。また使用前に水
または他の適当なビヒクルを用い液体組成物にす
るための乾燥薬剤として提供することもできる。
かかる液体調合物は常用の添加物を含有しうる。
例えば、ソルビトール、シロツプ、メチルセルロ
ース、ブドウ糖／シヨ糖シロツプ、ゼラチンヒド
ロキシエチルセルロース、カルボオキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは
水素添加した食用油たとえば扁桃油、精留やし
油、油性エステル類、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールのごとき懸濁ないし沈殿防止
剤：ｐ−ヒドロキシ安息香酸−メチルまたは−プ
ロピルあるいはソルビン酸のごとき防腐剤を含有
しうる。坐薬は常用の坐薬用ベースたとえばココ
アバターまたは他のグリセリドを含有しうる。 注射用調合物はアンプルに投与一回分を充填し
た形態で提供することもできるし、防腐剤を添加
して多数回分容器に入れた形態で提供することも
できる。注射用調合物は油性または水性ビヒクル
中の懸濁液、溶液、乳濁液の形状をとることがで
き、そして沈殿防止剤安定剤および／または分散
剤のごとき製剤用の剤を含有しうる。また別に、
活性成分は使用前に適当なビヒクルたとえば無菌
の、発熱物質を含まない水で液体組成物とするた
めの粉末の形態でありうる。 また薬剤調合物は鼻、咽喉または気管支の粘膜
を通じて吸収されるのに適当な形状で調製できそ
して粉末または液体スプレーまたは吸入剤、錠
剤、咽喉塗布剤等の形状を都合よくとることがで
きる。目または耳の医療の目的のために、製剤は
液体または半固体の形態で各個のカプセルに入れ
て提供でき、また滴下薬として使用することがで
きる。局所外用薬は親水性または疎水性ベース中
に、軟膏、クリーム、ローシヨン、塗布剤、粉末
等として製剤することができる。 さらに、キヤリヤー以外に、上記した調合物は
他の種々の成分を含有しうる。たとえば安定剤、
結合剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、沈殿防止
剤、粘稠剤、芳香剤等を含有しうる。更に、前記
組成物中にはより広い抗菌活性スペクトルを与え
るために他の活性成分を含有させることができ
る。 獣医学的用途のためには、前記組成物はたとえ
ば効果持続性または速効性の経乳腺調剤として製
剤することができる。 投薬量はかなりの範囲まで処置対象の状態およ
び投与を受ける人または動物の体重、投薬方法お
よび回数により左右される。なお投薬方法は、広
汎化感染の場合は非経口的投与方式が好ましく、
腸性感染の場合は経口的投与方式が好ましい。一
般的に言えば、１日の経口投薬量は、１日に１回
または数回の投与として体重１Kg当り約５乃至
600mg（活性成分）である。成人の好ましい１日
の投薬量は体重１Kg当り活性成分約15乃至240mg
の範囲である。 前記薬剤組成物はいくつかの単位投薬体の形状
で、たとえば固体または液体の経口的に摂取しう
る服用形態にして配剤することができる。１投薬
当りの薬剤組成物は、液体または固体のいかんに
かかわらず、活性物質を0.1乃至99％、好ましく
は10乃至60％含有する。一般には本組成物は約15
mgから約1500mgの活性成分を含有する。しかし通
常は、約250mgから約1000mgまでの範囲の投薬量
を使用するのが好ましい。非経口的に投与する場
合は、単位投薬体は通常、純粋な化合物をわずか
に酸性化した殺菌ずみの水に溶解した溶液の形態
ないしは使用時に溶解するための可溶性粉末の形
態である。 以下、本発明の実施例を示す。これは本発明の
生成物、その製造方法、その生成物による製剤お
よび処置の方法を説明するためのものであつて、
本発明を限定するものではない。尚、実施例１，
２，３，４，５，６，７，８−11、実施例12の段
階Ａ、Ｂ、実施例13の段階Ａ、Ｂ、Ｃ、実施例
14、実施例15の段階Ａ〜Ｈ、及び実施例16は参考
のために記載する。 実施例 １ ４−（２−アセトキシビニル）アゼチジノン−
２−オンの製造 無水ジエチルエーテル2.5ml中に蒸留クロロス
ルホニルイソシアネート1.0ml（1.65ｇ：11.7ミリ
モル）を溶解した溶液をN₂雰囲気下−20℃の浴
中で冷却する。 別に無水エーテル2.5ml中１−アセトキシブタ
ジエン2.5ｇ（22ミリモル）の溶液を同様にN₂下
−20℃浴中で冷却する。 上記クロロスルホニルイソシアネート溶液をア
セトキシブタジエン溶液に該CSI溶液中に浸漬し
そしてN₂で加圧したテフロン管を通じて滴下す
る。この添加に10分を要する。ほとんど或いは全
く着色が見られないこの反応溶液を−20℃で0.5
時間撹拌する。溶液は澄明で淡黄色を呈する。 上記の0.5時間の反応時間の間にH₂O20ml中亜
硫酸ナトリウム２ｇとK₂HPO₄5ｇとの溶液を調
製し、氷冷浴中で冷却する。エーテル20mlを添加
しそしてこの混合物を氷浴中で激しく撹拌する。
30分の反応時間の終りに、反応混合物を再びN₂
圧とテフロン管を用いて反応フラスコから上記の
激しく撹拌された加水分解混合物へ移す。急速な
滴下により５分間で滴加を終了する。このあと５
分間放置して加水分解させる。加水分解混合物は
PH６〜８、好ましくはPH８の値を持つ。 相を分離し、黄−オレンジ色のゴムを水性相と
共に残し、エーテル相を直接MgSO₄で乾燥する。
水性／ゴム相をさらに３回、エーテル50mlずつで
抽出し、その都度最初のエーテル／MgSO₄に加
える。 乾燥した抽出物を過しそしてN₂流下で５ml
まで濃縮する。生成物の一部はこの段階で結晶と
なる。 エーテル中にパツクしたベーカ（Baker）シリ
カゲル10ｇのカラムを準備しそして上記エーテル
濃縮物をカラムの頂部へ入れて流す。フラスコ／
固形物を２mlのエーテルで３回洗滌し、その都度
ピペツトで吸い取つてカラムに流し入れる。次に
溶離をエーテルで開始する。第一番目の25mlは主
としてヴオイド量である。次の５つの10mlの留分
を集めさらに３つの50ml留分を捕集して合わせ
る。これらすべてをN₂流下で濃縮する。生成物
は４〜６の留分から結晶化し、留分３と７とには
痕跡量が含まれている。留分１〜３は黄色味を帯
びた強い臭のする物質を含み、これは放置してお
くと樹脂化する。 収率：シスとトランスの異性体の混合物として
100mg。 実施例 ２ ４−（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの製造。 10％Pd／Ｃを100mg含有する酢酸エチル200ml
中４−（２−アセトキシビニル）−２−アゼチジノ
ン（10.0ｇ：0.065モル）の溶液を40psiの圧力下
25℃の温度でパル（Parr）型シエーカを用いて
15分間水素添加する。この混合物をスーパーセル
（Supercel）床を通して過しそして別の酢酸エ
チルで洗う。一つに合わせた液を真空蒸発させ
て結晶固体として４−（２−アセトキシエチル）−
２−アゼチジノン（10.0ｇ）を得る。エーテルか
ら再結晶により白色結晶を得る。得られた生成物
のデータは次の通り。 融点 44〜47℃； IR（CHCl₃）μ 5.66、5.74； NMR（CDCl₃）τ 3.44（ブロードｓ、ｌ、NH） 5.82（ｍ、２、CH₂OCOCH₃） 6.29（ｍ、１、Ｃ−4H） 6.78（1/2ABパターン、Ｃ−4HとNHとによ
つてさらに４つにスプリツト、１、J_gen＝
12.8Hz、Ｊ＝4.5Hz J_NH＝1.9Hz） 7.38（1/2ABパターン、Ｃ−4HおよびNHに
よつてさらに４つにスプリツト、１、J_gen
＝12.8Hz、Ｊ＝2.3Hz、 J_NH＝1.0Hz） 7.93および8.02（smの上、全部で５、
OCOCH₃とCH₂CH₂OCOCH₃、にそれぞ
れ対応）。 実施例 ３ ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの製造 ０℃、窒素雰囲気下で無水エタノール25ml中４
−（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン
（2.24ｇ、0.014モル）の溶液を無水メタノール５
ml中ナトリウムメトキシド（77mg、1.4ミリモル）
の溶液で処理する。１時間撹拌したのちこの溶液
を氷酢酸で中和する。真空中でメタノールを蒸発
除去して油状生成物として粗製４−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−アゼチジノンを得る。この生
成物を10％MeOH／CHCl₃での溶離を伴なうシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにかけそのアル
コール1.55ｇを得る。 融点：50℃、 IR（CHCl₃）μ：5.67 NMR（CDCl₃）τ： 3.20（ブロードｓ、１、NH） 6.24および6.28（stの上全部で３、それぞれＣ
−4HおよびCH₂OH） 6.90（ブロードｓ1/2ABパターン上これはさ
らにＣ−4HとNHとにより４つにスプリ
ツト、全部で２、それぞれOHとＣ−3H、
Jgem＝13.0Hz J_vic＝4.2Hz、J_NH＝1.6） 7.42（1/2ABパターン、さらにＣ−4HとNH
により４つにスプリツト、１、Ｃ−3H、
Jgem＝13.0Hz J_vic＝2.2Hz、J_NH＝1.1Hz）、 8.16（ｍ、２、CH₂CH₂OH） 実施例 ４ ８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製
造 無水塩化エチレン25ml中４−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノン（1.87ｇ、0.016モ
ル）および２，２−ジメトキシプロパン（1.69
ｇ、0.016モル）の溶液を25℃で三フツ化ホウ素
エーテラート（0.201ml、0.002モル）で処理す
る。生じた溶液を10分間撹拌する。減圧下で溶剤
を除去して油状粗生成物（2.5ｇ）を得る。この
粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ベンゼン
２：１混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーして固体結晶として８−オキソ−２，２
−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕−オクタン（1.59ｇ）を得る。エー
テル／ヘキサンからの再結晶により融点60〜61℃
の生成物が得られる。 IR（CHCl₃）μ：5.73（β−ラクタム） NMR（CDCl₃）τ： 6.02−6.28、ｍ、2H、Ｃ−４メチレン 6.22−6.62、ｍ、1H、Ｃ−６メチレン 6.90、dd、1H、J_7.7＝14Hz、 J_6.7＝4.5Hz、Ｃ−７プロトン Ｃ−6Hに対しシス 7.47、dd、1H、J_7.7＝14Hz、 J_6.7＝２Hz、Ｃ−７プロトン、Ｃ−6Hに対し
トランス 7.82−8.68、ｍ、2H、Ｃ−５メチレン 8.23、ｓ、3H 8.57、ｓ、3HＣ−２メチル 実施例 ５ ８−オキソ−２，２−ジメチル−7αおよびβ
−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサ−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製造 無水テトラヒドロフランに新らしく製造された
リチウムジイソプロピルアミド1.1当量を溶解し
た溶液に、窒素雰囲気下−78℃で無水テトラヒド
ロフラン中８−オキソ−２，２−ジメチル−３−
オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オク
タンの予め−78℃に冷却された溶液を添加する。
２分後に、生じたリチウムエノラートを過剰のア
セトアルデヒドで処理する。この溶液を−78℃で
30分間撹拌しそして次に水中に注ぎ入れる。この
水性相を塩化ナトリウムで飽和しそして酢酸エチ
ルで抽出する。１つに集めた酢酸エチル溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして過する。液
を減圧蒸発させて粗生成物を得る。酢酸エチル／
ベンゼンを溶離剤として用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフイーにより精製し８−オキソ−２，
２−ジメチル−7αおよびβ−（１−ヒドロキシエ
チル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンを得る。 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7β−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンのデータは次の通り： IR（CH₂Cl₂）μ：5.72μ（β−ラクタム） NMR（CDCl₃）τ： 5.53−6.43、ｍ、4H、Ｃ−４メチレン＋Ｃ−
６メチン＋Ｃ−９メチン 6.90、ddブロードｓ上、2H、 J_7.9＝９Hz、J_6.7＝5.5Hz、 Ｃ＋７メチン＋OH 7.70−8.83、ｍ、2H、Ｃ−５メチレン 8.27、ｓ、3H 8.60、ｓ、3HＣ−２メチル 8.78、ｄ、3H、J_9,10＝6.5Hz、Ｃ−10メチル ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンのデータは次の通り； IR（CHCl₃）μ：2.9広幅Ｏ−Ｈ 5.73β−ラクタム NMR（アセトン−d₆）δ： 4.23−3.33、ｍ、Ｃ−９メチン＋Ｃ−４メチ
レン＋Ｃ−６メチン 3.33、ブロードｓ、OH 2.83、dd、Ｊ＝２Hz、６Hz 2.67、dd、Ｊ＝２Hz、８HzＣ−７メチン 1.93−1.63、ｍ、Ｃ−５メチレン 1.63、ｓ 1.40、ｓＣ−２メチル 1.23、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−10メチル 実施例 ６ ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ｐ
−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの製造 無水条件下０℃の温度でエーテル0.6ml中８−
オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクタン（60mg0.302ミリモル）の溶液
を粉末水酸化カリウム（19mg、0.332ミリモル）
で処理する。15分後に、この反応混合物中にｐ−
ニトロベンジルクロロホルメート（65mg、0.302
ミリモル）を添加する。さらに25℃で15時間撹拌
を続ける。この混合物を1MPH７のリン酸塩緩衝
液と追加のエーテルとの間に分配させる。そのエ
ーテル相を水とブライン（食塩水）で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして過する。液を
減圧蒸発させて無色の油67mgを得る。１：９の酢
酸エチル／ベンゼンで展開するシリカゲル上の厚
層クロマトグラフイーにより精製すると、ジアス
テレオマー混合物として８−オキソ−２，２−ジ
メチル−7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニ
ルジオキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン（40mg）が得られ
る。 IR（CH₂Cl₂）μ：5.68（β−ラクタムおよびカー
ボネート）、 6.19および6.54（ニトロ） NMR（CDCl₃）： 1.67、ｄ、2H、ArH 2.37、ｄ、2H、ArH 4.67、ｓ、2H、ArCH₂ 4.67−5.22、ｍ、CH₃CH 5.98−6.25、ｍ、2H、Ｃ−４メチレン 6.25−6.62、ｍ、1H、Ｃ−６メチン 6.75−7.12、ｍ、1H、Ｃ−７メチン 7.75−8.83、ｍ、2H、Ｃ−５メチレン 8.22、ｓ、3H、Ｃ−２メチル 8.50−8.58、ｍ、5H、Ｃ−２メチル＋
CH₃CH この7β−ジアステレマーまたは7αおよびβ−
混合物は同様な方法で得られる。 実施例 ７ シスおよびトランス−３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルカルボニルジオキシエチル）−４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−
7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クタン（1.0ｇ）を酢酸８mlと水２mlとの中に溶
解してそして1.25時間65℃に加熱する。酢酸と水
とを減圧蒸発させて除去しそして残留物をベンゼ
ン中に取り入れて蒸発させる。しかして、トラン
ス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルニルジオ
キシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンがジアステレオマー混合物として
得られる。 IR（CH₂Cl₂）μ：5.67（β−ラクタム）5.72シヨ
ウルダー、6.20および6.57（ニトロ） NMR（CDCl₃）： 1.73、ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz、ArH 2.43、ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz、ArH 3.63、広幅ｓ、1H、NH 4.37−5.13、ｍ、1H、CH₃CH 4.72、ｓ、2H、ArCH₂ 6.07−6.53、ｍ、1H、Ｃ−４メチン 6.23、ｔ、2H、Ｊ＝5.5Hz、CH₂OH 6.73−6.93、ｍ、1H、Ｃ−３メチン 7.63−8.97、ｍ、3H、CH₂CH₂OH 8.53、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃CH シス−ジアステレオマーまたはシス−トランス
混合物は同様な方法によつて得られる。 実施例 ８−11 実施例８，９，10および11は３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルカルボニルジオキシエチル）−４−
（２−ヒドロキシエチル）アゼチジノンの製造の
ための前記実施例４，５，６および７の別法を示
す 実施例 ８ １−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−
２−アゼチノンの製造 窒素雰囲気下25℃の温度で、無水ｐ−ジオキサ
ン５ml中４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン（62mg、0.539ミリモル）の溶液を２，
３−ジヒドロピラン（0.98ml、1.08ミリモル）と
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（19mg、0.10ミ
リモル）とで処理する。生じる溶液を60分間撹拌
しそして次に0.5MPH７リン酸塩緩衝液10mlと酢
酸エチル10mlとの間に分配させる。その水性相を
２回酢酸エチルで抽出する。一緒にした酢酸エチ
ル溶液をブラインで洗い硫酸マグネシウムで乾燥
しそして過する。液を減圧蒸発して粗生成物
216mgを得る。酢酸エチルで展開する厚層クロマ
トグラフイーにより精製すると油状生成物として
１−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔２−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−２−
アゼチジノン80mgが得られる。 NMR（CDCl₃）τ： 5.13−5.60、ｍ、OCH 5.83−6.85、ｍ、Ｃ−4H＋OCH₂ 6.95、dd、Ｊ＝５Hzおよび15Hz 7.35、dd、Ｊ＝３Hzおよび15HzＣ−３ メチレン 7.62−8.95、ｍ、CHCH₂CH₂CH₂CH₂＋
CHCH₂CH₂O 実施例 ９ シスおよびトランス−１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４
−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエ
チル〕−２−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンから８
−オキソ−２，２−ジメチル−7αおよびβ−（１
−ヒドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタンを製造するための
前記した方法に従い且つ１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンを用いて、
両ビスおよびトランス−１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
〔２−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシエチ
ル〕−２−アゼチジノンを得る。 実施例 10 シスおよびトランス−１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカル
ボニルジオキシエチル）−４−〔２（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシエチル〕−２−アゼチ
ジノンの製造 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシク
〔４，２，０〕オクタンから８オキソ−２，２−
ジメチル−7α−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニルジオキシエチル）−３−オキサ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタンを製造するための
前記した方法に従い且つトランス−１−（２−テ
トラヒドロピラニル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシエチル〕−２−アゼチジノンを用いてトラン
ス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（１
−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチ
ル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシエチル〕−２−アゼチジノンが得られる。対
応するシス ジアステレオマーは同様にして得ら
れる。 実施例 11 シスおよびトランス−３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルカルボニルオキシエチル）−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−アゼチジノンの製造 トランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンをメタノ
ール中に溶解した溶液を25℃の温度で１モル当量
のｐ−トルエンスルホン酸−水和物で処理する。
この溶液を２時間撹拌しそして次に1MPH７のリ
ン酸塩緩衝液で中和する。この生成物を酢酸エチ
ルで抽出する。この酢酸エチル溶液をブラインで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして過す
る。液を減圧蒸発させてトランス−３−（１−
ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンを得る。対応するシスジアステレオマーが同様
の方法で得られる。 実施例 12 （5R、6S、8S）−および（5S、6R、8R）−３
−（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸の製造 段階 Ａ： 無水アセトニトリル350ml中に6.75mlの無水ピ
リジン（mw＝79、ρ＝0.982；83.9ミリモル）を
溶解した溶液に4.05ｇの無水粉末三酸化クロム
（mw＝100；40.5ミリモル）を添加する。室温
（25℃）で30分間撹拌したのち、9.6ｇの乾燥スー
パーセルを加えそして撹拌をさらに５分間続け
る。次に、無水アセトニトリル30ml中トランス−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン3.21ｇ（mw＝338；9.5モル）の溶
液を一度に添加する。この反応混合物を無水条件
において室温（25℃）で１時間撹拌する。
NaHSO₃9.6ｇを添加したのち、５分間撹拌しそ
して反応混合物を40ｇのシリカゲルと40ｇの無水
硫酸マグネシウムの混合充てん床を通して過す
る。過床をアセトニトリルでくり返し洗う（
液の総量〜600ml）。この液をN₂流の下で総量
が130mlになるまで濃縮する。 粗製アルデヒドを含有するこの溶液に、後述
（実施例12、段階Ｂ）のごとくして得られるｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール9.64ｇ（mw＝256；37.7ミリモル）をN₂雰
囲気下０℃で添加する。撹拌したこの反応混合物
に8.0mlの三フツ化ホウ素エーテラート（mw＝
142；ρ＝1.125；63.4ミリモル）を添加する。０
℃で1.5時間経過後、この反応混合物をK₂HPO₄
69ｇ−H₂O500mlおよび酢酸エチル（EA）700ml
の撹拌した氷冷混合物中に注ぎ入れる。層分離
し、その水性層をNaClで飽和しそして追加のEA
により再抽出する。一縮に集めた有機層をブライ
ンで２回洗い、無水MgSO₄で乾燥しそして過
する。液をN₂流の下で濃縮しそして次に高真
空吸引して粗製の１〜を14.5ｇ得る。 この物質をCHCl₃中のシリカゲル450ｇの充填
カラム（カラム高さ＝48cm；直径＝5.5cm）のク
ロマトグラフイーにかけそしてCHCl₃中の
MeOHのパーセンテージを増しながら（０−４
％MeOH／CHCl₃）溶離する。所望生成物を含
むこれら留分を１つに集め、N₂流の下で濃縮し
そして高真空にポンプ吸引して１〜の5.09ｇ（収率
65％）を得る。 NMR（d₆−アセトン） 8.17−7.74（芳香族プロトン）、 7.25（活性水素）、6.69（活性水素）5.40−4.97（−
CH₂−φ−PNO₂ ｓおよびCH₃−CH−Ｏ）、4.12
（ｔ、Ｊ＝７Hz【式】）、 3.80（ｍ、C₄−Ｈ）、3.35（ｍ、−CH₂−NH−およ
びC₃−Ｈ）、2.82（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、2.15（ｍ、
【式】）、 1.42（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド（ppm
downfield from TMS） IR（CHCl₃溶液）カルボニル−∽1770cm^-1および
∽1725cm^-1 段階 Ｂ ｐ−ニトロベンジルオキシカニルアミノエタン
チオールの製造 氷浴中のジエチルエーテル（Et₂O）600ml−
H₂O75mlに、撹拌しながら3.2ｇのシステアミン
ハイドロクロライド（mw＝114；28.1ミリモル）
を添加する。さらに、H₂ONaHCO₃7.14ｇ（mw
＝84；85ミリモル）の溶液を加える、氷浴を取除
きそして室温でEt₂O 270ml中ｐ−ニトロベンジ
ルクロロホルメート6.75ｇ（mw＝216；31.3ミリ
モル）の溶液を１時間に亘つて滴下して加える。
さらに10分経過後に層分離する。そのエーテル層
を最初に0.25NHCl150mlで、次にブライン200ml
で抽出する。各水性層を次に順次Et₂Oで逆洗す
る。１つに集めたEt₂O層を無水MgSO₄で乾燥し
過しそしてN₂流の下で濃縮する。残渣を少量
のエーテル中にスラリー化し、過し、そして薄
黄色結晶を高真空下で乾燥する。かくして、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール4.7ｇを得る（収率65％）。 NMR（CDCl₃） 8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに対してオルト
の芳香族プロトン）、 7.47（ｄ、Ｊ＝８Hz ニトロに対してメタの
芳香族プロトン）、 5.27（−NH−）、 5.20（ｓ、−CH₂−φ−PNO₂）、 3.40（ｍ、−CH₂−NH−）、 2.67（ｍ、−CH₂−SH）、 1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−SH） TMSからのppmダウンフイールド IR（CHCl₃溶液）カルボニル−∽1725cm^-1 M.S.−分子イオン−256、（Ｍ−47）209におい
て、（Ｍ−136）120において、＋
CH₂φPNO₂136において。 段階 Ｃ 14.2mlのペンタン〔4Aリンデ（Linde）モレキ
ユラーシーブ上で乾燥したもの〕に0.5mlのBr₂
（mw＝160；9.75ミリモル）を添加する。50mlの
テトラヒドロフラン（THF）〔リチウムアルミニ
ウム水素化物（LAH）から新らしく蒸留したも
の〕および60mlのEt₂O（3A1／16″リンドモレキユ
ラーシーブ上で乾燥したもの）中の５ｇの１〜
（mw＝830；6.02ミリモル）に、撹拌しながら上
記0.66MBr₂溶液10ml（6.6ミリモル）を滴下して
加える。０℃で10分経過後に0.67mlのシクロヘキ
セン（mw＝82；β＝0.81；6.6ミリモル）を添加
する。０℃で５分経過後に1.7mlのトリエチルア
ミン（mw＝101；ρ＝0.729 12.3ミリモル）を加
え、引続き直ちに40mlの氷冷したジメチルホルム
アミド（DMF）〔40mmで無水CaSO₄から蒸留しそ
して4Aリンデモレキユラーシーブ上に保存した
もの〕を加える。氷冷浴を取除き、そして撹拌を
室温で２時間15分続ける。この反応混合物を
1MKH₂PO₄12.6ml、H₂O160ml−（EA）500mlの
撹拌した氷冷混合物に注ぎ入れる。層分離後、そ
の水性層を塩化ナトリウムで飽和しそしてEAで
再抽出する。一緒にした有機層をブラインで１回
抽出し、無水MgSO₄上で乾燥し、過しそして
N₂流の下で濃縮する。次に高真空で吸引して粗
製の２〜を得る。 この物質を、パツクしそしてCHCl₃中に置いた
250ｇのシリカゲル（カラム高さ＝45cm；直径4.5
cm）上のクロマトグラフイーにかけそしてCHCl₃
中漸増するパーセンテージのMeOH（０−３％
MeOH／CHCl₃）で溶離する。純生成物を含む
これら留分を１つにまとめ、N₂流の下で濃縮し
そして高真空で吸引する。しかして２〜の２ｇを得
る。不純物のまじつた留分をCHCl₃中のEAのパ
ーセンテージを漸増させながら（０−25％EA／
CHCl₃）再びシリカゲルのクロマトグラフイーに
かけると、さらに0.645ｇの２〜が得られる（総収
率＝77％）。 NMR（d₆−アセトン） 8.40−7.54（芳香族プロトン）、 7.30（活性水素）、 6.72（活性水素）、 6.44（ｄ、Ｊ＝15Hz、−CH＝CH−Ｓ−（トラ
ンス））、 6.34（ｄ、Ｊ＝９Hz、−CH＝CH−Ｓ−（シ
ス））、 5.77（dd、Ｊ＝15.7Hz、−CH＝CH−Ｓ−（ト
ランス））、 5.74（dd、Ｊ＝9.8Hz、−CH＝CH−Ｓ（シ
ス））、 5.44−4.92（−CH₂−φ−Ｐ−NO₂および
CH₃−CH−Ｏ）、 4.34（dd、Ｊ＝8.3Hz、シス−チオエノール
エーテルのC4−Ｈ）、 4.09（dd、Ｊ＝7.3Hz、トランス−チオエノ
ールエーテルのC4−Ｈ） 3.35（ｍ、−CH₂−NHおよびC3−H′s） 2.90（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、 1.42（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド。 IR（CHCl₃溶液）カルボニル−∽1767cm^-1および
∽1730cm^-1 段階 Ｄ 400mlの熱した無水トルエンに2.48ｇのジ（ｐ
−ニトロベンジル）ケトマロネート（実施例12、
段階Ｅからの生成物、mw＝388；6.39モル）を溶
解した撹拌溶液にTHF20ml（LAHから蒸留）と
無水トルエン40mlとの中に2.52ｇの２（mw＝574
4.39モル）を溶解した溶液を添加する。溶剤の幾
分かを沸騰放出したのち、さらに無水トルエンを
加え、そしてこの沸騰乾燥プロセスを３回くり返
す。そのあと溶液をN₂下で30分間還流させる。
トルエンをさらに沸騰蒸発させるが、ただし容積
が沈殿を生じるほど多量に減少しないようにす
る。全加熱時間は約２時間半である。油浴から澄
んだ黄色反応混合物を取り出しそしてN₂流の下
に置く。この際即座に曇りが生じる。黄色油とな
るまで濃縮したのち、残留物をCH₂Clに溶解し、
無水MgSO₄上で乾燥し、過し、そしてN₂流の
下で濃縮して粗製の３を得る。 この物質を、パツクしそしてCHCl₃中に入れた
250ｇのシリカゲル（カラム高さ＝43cm；直径＝
4.5cm）上のクロマトグラフイーにかける。0.5％
MeOH／CHCl₃の500mlを用いて溶離し、次にク
ロマトグラフイーの残分に対し１％MeOH／
CHCl₃を用いて引続き溶離を行なう。過剰の試薬
が出たら、純粋な３〜を含有する留分を１つに集
め、N₂流下で濃縮し、次に高真空吸引する。し
かして1.22ｇの３〜を得る。 ３〜と対応するシスチオエノールエーテルとを含
有する後期分の留分を再びシリカゲルのクロマト
グラフイーにかけると更に0.5ｇの３〜が得られる
（総収率＝40％）。 NMR（d₆−アセトン） 8.28−7.45（芳香族プロトン） 6.65（ブロードｓ、活性水素）、 6.48（ｄ、Ｊ＝15Hz、−CH＝CH−Ｓ−）、 5.78（dd、Ｊ＝15.8Hz、−CH＝CH−Ｓ−）、 5.45−5.07（−CH₂−φ−PNO₂′SおよびCH₃
−CH−Ｏ）、 4.65（dd、Ｊ＝8.3Hz、C4−Ｈ）、 3.40（ｍ、−CH₂−NH−およびC₃−Ｈ） 2.88（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、 1.42（ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃−CH−Ｏ） ppmダウンフイールド IR（CHCl₃溶液）カルボニル−∽1785cm^-1、シヨ
ウルダー∽1725cm^-1において。 段階 Ｅ ジ−ｐ−ニトロベンジルケトマロネートの製造 臭化ｐ−ニトロベンジル100ｇ（0.46モル）、マ
ロン酸28.6ｇ（0.275モル）およびエタノール
（EtOH）750mlの混合物を撹拌しそして溶液とな
るまで蒸気浴上で温める。33ｇのKOH（純度＞85
％；〜0.6モル）を200mlの水に溶解した溶液を渦
巻きさせながら慎重に添加する。さらに200mlの
水を加え、そしてその二相系を1.8時間還流させ
る。生じる明色均質な溶液を１時間氷冷しそして
粗生成物を過により単離し、最少量の冷EtOH
で２回洗いそして過ケーキを通して乾N₂を吸
引することにより乾燥する。しかして33.7ｇの固
体を得る。もし還流段階においてその反応混合物
をゆつくりと約半分量まで、還流溶剤を蒸発させ
ることによつて濃縮すれば、粗生成物の収量は77
ｇまで上がる。この物質をメタノールから再結晶
して純粋なジ−ｐ−ニトロベンジルマロネート
１〜′を得る。 １〜′の23.4ｇ、SeO₂10ｇおよびキシレン30〜40
mlの混合物を油浴に入れたフラスコ内で撹拌す
る。浴温度を１時間に亘つて130〜135℃まで上昇
させる。反応混合物が徐々に暗色になるのが認め
られる。そして130〜135℃で合計４時間経過した
のちは、不溶残留物のほとんどは黒色Se゜である。
この混合物を冷却し、MgSO₄を加えて水分を除
き、そしてセライト（Celite）を過の促進のた
め添加する。この混合物をセライトを通して過
しそして過ケーキをキシレンと小部量の
EtOAcで洗う。最終体積は60mlである。ベーカ
ーシリカゲルの100ｇカラムをベンゼン中に準備
しそして液10mlを入れ、次に漸増量のベンゼン
中のEtOAcで溶離する。500mlの留分が捕集され
る。２％酢酸エチル（EtOAc）／φHの１留分お
よび10％EtOAc／φH ２留分の後に、第３番目
の10％および最初の20％EtOAc／φHはtlc（20％
EtOAc／CHCl₃；シリカゲルGF）によつて判断
されるように生成物のバルク（10ml液から〜
1.6ｇ）を与える。ベンゼンから再結晶して（約
１／３体積まで濃縮されそしてH₂O飽和ベンゼン１
mlで“割つた（spiked）”約50ml中に１ｇ）、0.24
ｇの２〜′を得る。融点（117）121〜122℃。 段階 Ｆ CH₂Cl₂中1.468ｇの３（mw＝962；1.53ミリモ
ル）の溶液を無水MgSO₄上で乾燥し、過しN₂
雰囲気下で濃縮し、そしてさらに次の反応に入る
直前に高真空下で乾燥する。THF（新らたに
LAHから蒸留したもの）24ml中３の溶液に−20
℃で0.206mlの無水ピリジン（mw＝79：β＝
0.982；2.56ミリモル）を添加する。新たに蒸留
した塩化チオニル294mg（mw＝119；2.47ミリモ
ル）をTHF5ml中に溶解した溶液をN₂雰囲気で
撹拌しながら滴下して加える。この反応混合物を
最初に−20℃で10分間、次に０℃で30分間そして
最後に25℃で１時間撹拌する。このピリジンハイ
ドロクロライドをN₂下で過しそして20mlの
THFで洗う。液をN₂下で濃縮し、引続き高真
空に吸引する。生じた黄色の泡を25mlの無水
THF中で渦巻き撹拌し、そしてオレンジ−赤色
の小部量の不溶物質をN₂下で過して除く。
液を上記と同様に黄色い泡となるまで再び濃縮す
る。 この新らたに調製されたクロロ化合物に、撹拌
しながら９：１のDMF−H₂O混合物36.5ml中ト
リブチルホスフイン678mg（mw＝202：3.36ミリ
モル）の新らたに振りまぜた懸濁物を添加し、引
続き294mgのK₂HPO₄（mw＝174；1.69ミリモル）
を添加する。この反応混合物を25℃で35分間撹拌
する。EA120mlとブライン60mlとで希釈したの
ち、層分離しそしてその水性層をEAで２回抽出
する。１つに集めた有機層をブラインで１回洗
い、無水MgSO₄上で乾燥し、過しそしてN₂流
下で濃縮し、次いで高真空に吸引する。かくして
粗製の４を得る。 この物質をパツクしてCHCl₃に入れた100ｇの
シリカゲル（高さ＝28.5cm：直径＝４cm）のカラ
ムのクロマトグラフイーにかけそしてCHCl₃中５
％MeOHで溶離する。純粋な生成物を含む留分
を１つにまとめてN₂流下で濃縮しそして次に高
真空吸引する。これにより、0.786ｇの４を得る。
不純な留分をシリカゲル薄層板上で再びクロマト
グラフイーにかける（溶離剤＝50％アセトン／ヘ
キサン；所望の紫外吸収帯をCHCl₃とEAで抽
出）。これによりさらに0.203ｇの４が得られる
（総収率＝64％）。 NMR（d₆−アセトン） 8.30−7.50（芳香族プロトン） 6.68（活性水素） 6.53（ｄ、Ｊ＝15Hz、−CH＝CH−Ｓ） 5.68（dd、Ｊ＝15.9Hz、−CH＝CH−Ｓ） 5.45−5.03（−CH₂−φ−PNO₂′S、 CH₃−CH−Ｏ、および −CH（−CO₂CH₂φ−PNO₂）₂）、 4.53（dd、Ｊ＝９、2.5Hz、C₄−Ｈ） 3.41（ｍ、−CH₂−NH−およびC₃−Ｈ）、 2.85（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、 1.41（ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド IR（CHCl₃溶液）カルボニル∽1750cm^-1、シヨウ
ルダー∽1725cm^-1および∽1775cm^-1におい
て。 段階 Ｇ 8.5mlのペンタン（4Aリンデモレキユラーシー
ブ上で乾燥したもの）に0.2mlのBr₂（mw＝160；
3.9ミリモル）を添加する。18mlのTHF（新規に
LAHから蒸留したもの）と5.7mlのEt₂O（3A1／
16″リンデモレキユラーシーブ上で乾燥したもの）
中の0.706ｇの４に、０℃でN₂雰囲気下撹拌しな
がら上記0.45MBr₂溶液1.8ml（0.81ミリモル）を
滴下して加える。０℃で15分間放置したのち、
0.42mlのトリエチルアミン（mw＝101；ρ＝
0.729；3.03ミリモル）を添加し、その後直ちに
10.5mlの氷冷DMF（40mmでCaSO₄から蒸留しそし
て4Aリンデモレキユラーシーブ上に保持したも
の）を添加する。氷浴を取去りそして室温での撹
拌を２時間続ける。この反応混合物を
1MKH₂PO₄3.1ml−H₂O70ml−EA100mlの氷冷撹
拌混合物中に注ぎ入れる。層分離し、そしてその
水性層をNaClで飽和しそしてEAで再抽出する。
１つにまとめた有機層をブラインで１回洗い、無
水MgSO₄で乾燥し、そして過する。液をN₂
下で濃縮しそして次に高真空吸引する。かくして
粗製の５〜を得る。 この物質をパツクしそしてCHCl₃に入れた60ｇ
のシリカゲル（カラム直径＝2.8cm）上のクロマ
トグラフイーにかけそして２％EA／CHCl₃の100
ml；４％EA／CHCl₃の100mlそして次にクロマト
グラフイーの残分に対して５％EA／CHCl₃で順
次溶離する。純粋な５〜を含む留分を一緒にして
N₂流下で濃縮しそして高真空吸引する。しかし
て0.385ｇの５を得る。（収率＝50％）。 NMR（d₆−アセトン） 8.32−7.45（芳香族プロトン） 6.55（活性水素）、 5.45−5.14（−CH₂−φ−PNO₂′sおよびCH₂
−CH−Ｏ）、 5.07（dd、Ｊ＝６、５Hz、−CHBr） 4.49（ｄ、Ｊ＝６Hz、−CHC−） 4.29（dd、Ｊ＝５、３Hz、C₄−Ｈ） 3.85（dd、Ｊ＝4.5、３Hz、C₆−Ｈ） 3.42（ｍ、−CH₂−NH−）、 2.89（−Ｓ−CH₂−）、 1.45（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、−CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド。 IR（CHCl₃溶液） β−ラクタム−∽1783cm^-1カ
ルボニル∽1742cm^-1。 段階 Ｈ 無水フツ化銀29mg（mw＝127；0.23ミリモル）
に、無水ピリジン3.5ml中146mgの５〜（mw＝
1024；0.14ミリモル）の溶液を添加する。栓をし
たこの反応混合物を暗中室温で１時間撹拌しそし
て次に冷水200ml−EA30ml中に注ぎ入れる。層分
離後にその水性層をEAで２回、CHCl₃で１回抽
出する。各有機層をH₂Oで１回そしてブライン
で１回抽出する。一緒にした有機層を無水
MgSO₄で乾燥し、そしてN₂下で濃縮し次に高真
空吸引する。これにより粗製の６〜を得る。 準備の薄層クロマトグラフイー（溶離剤に40％
アセトン／ヘキサン；所望紫外吸収帯を大量の
CHCl₃で反復抽出）を行ない、わずかに不純物を
含む６〜を得る。CHCl₃中のEAを溶離に用いたシ
リカ上の再クロマトグラフイーにより純粋な６の
95mgを得る（収率70％）。 NMR（CDCL₂） 8.23−7.35（芳香族プロトン）、 6.18（ブロードｄ、Ｊ1.5Hz、ビニルプロ
トン）、 5.50−5.05（−CH₂−φ−PNO₂′SおよびCH₃
−CH−Ｏ）、 4.57（dd、Ｊ＝３、∽1.5Hz、C₅−Ｈ） 3.47（ｍ、−CH₂−NH−およびC₆−Ｈ）、 3.03（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、 1.47（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド。 IR（CHCl₃溶液）Ｂ−ラクタム−∽1790cm^-1カル
ボニル−∽1745cm^-1 段階 Ｉ 0.9mlのｓ−コリジン（約30mm圧で粉末KOHよ
り蒸留したもの）中77mgの６（mw＝944；0.082ミ
リモル）の溶液を13.4mgのLiI（100℃で真空下
P₂O₅で数時間乾燥したもの）（mw＝134；0.1ミ
リモル）に加えた。N₂下で撹拌しながらこの反
応混合物を120℃の油浴中で加熱する。合計30分
間後に、この反応混合物を25℃まで冷却し、
CH₂Cl₂で希釈しそして丸底フラスコに移してN₂
下で濃縮しそして高真空吸引する。残留物をEA
−H₂Oと１ml1MKH₂PO₄との間に分配させ、そ
の水性層をEAでさらに２回そしてCHCl₃で１回
抽出する。各有機層を次にブラインで逆洗する。
一緒に集めた有機層を無水MgSO₄で乾燥し、
過しN₂流下において濃縮しそして高真空吸引す
る。しかして粗製の７を得る。 この物質をシリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ーにかけて（40％アセトン／ヘキサンで２回溶
離；所望紫外吸収帯を大量のCHCl₃で反復抽出）
出発物質18mgと７の28mgとを得る（収率：44％）。 NMR（CDCl₃） 8.30−7.50（芳香族プロトン）、 6.00（ｍ、ビニルプロトン）、 5.38−5.10（−CH₂−φ−PNO₂′s、CH₃−
CH−Ｏ、およびC₂−Ｈ）、 4.53（ｍ、C₅−Ｈ）、 3.44（ｍ、−CH₂−NH−）、 3.55（dd、Ｊ＝５、３Hz、C₆−Ｈ） 3.00（ｍ、−Ｓ−CH₂−）、 1.50（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃−CH−Ｏ） TMSからのppmダウンフイールド。 IR（CHCl₃溶液）β−ラクタム−∽1783cm^-1 カルボニル−∽1750cm^-1 および∽1735cm^-1 段階 Ｊ 0.7mlのDMSO（８mmでCaH₂から蒸留しそして
4Aリンデモレキユラーシーブ上に保存したもの）
中の49mgの７（mw＝765；0.064ミリモル）に、
100μのジイソプロピルアミン（N₂下でNaHか
ら蒸留しそして4Aリンデモレキユラーシーブ上
に保存したもの）（mw＝101；ρ＝0.722；0.71ミ
リモル）を添加する。栓をしたこの反応混合物を
数分間撹拌しそして２時間放置する。アミンと大
部分のDMSOを次に外部から加熱しないで高真
空下で蒸発させて濃縮する。残留物をすみやかに
シリカゲルのカラム（EAで溶離）に通じて残存
DMSOを除去する。紫外部吸収を示すすべての
留分をN₂流の下で濃縮したのち、この物質を薄
層シリカゲルプレート上のクロマトグラフイーに
かける（溶離剤＝50％EA／CHCl₃；所望紫外吸
収帯を大量のクロロホルムで反復抽出）。出発物
質帯は35mgの出発物質を与える。生成物帯は６mg
の８〜を与える。この出発物質を再び上記反応条件
と単離処理に更に２回かけると、さらに８〜が９mg
が得られる（総収率＝30％） NMR（CDCl₃） 8.27−7.47（芳香族プロトン）、 5.53−5.13（−CH₂−φ−PNO₂′sおよび
CH₃CH−Ｏ−）、 4.17（ｍ、C₅−Ｈ） 3.50（dd、Ｊ＝５、３Hz、C₆−Ｈ） 3.43（ｍ、−CH₂−NH−）、 3.03（ｍ、−Ｓ−CH₂−およびC₄−H′s 1.50（ｄ、Ｊ＝６Hz、CH₃−CH−Ｏ）、 TMSからのppmダウンフイールド。 IR（CHCl₂溶液）β−ラクタム−∽1783cm^-1、 カルボニル− ∽1743cm^-1、 および ∽1725cm^-1。 段階 Ｋ 5.2mgの８に、ジオキサン0.60ml、エタノール
0.05ml、脱イオン化水0.35ml、および
1.0MK₂HPO₄ 0.01mlを添加する。生じた澄明溶
液に５mgの10％Pd／Ｃを加える。この懸濁物を
最初にN₂でフラツシングし、次に50psiのH₂およ
び真空で交互に５〜６回フラツシングする。最後
に、この懸濁物を50psiでH₂雰囲気下で30〜40分
間振とうする。遠心分離後にPd／Ｃを洗いそし
て脱イオン化水の0.5mlずつを用いて２〜３回遠
心分離する。一緒に集めた遠心分離液を１〜２ml
のエーテルで５回抽出する。残留エーテルを真空
除去しそしてその水性溶液をXAD−２カラム
（20×140mm）にかける。連続的に紫外吸収監視を
しながら脱イオン化水で溶離して100滴の留分
（６〜７ml）を捕集する。強いUV吸収を示する
物質の出現は３−５番目の留分あたりから始まり
留分25〜30で通常終了する。初期留分をUVで検
査して270〜280mμ域で過度の吸収を示すと思わ
れる留分を除外する。残りの留分を１つに集めて
凍結乾燥する。この残留物を脱イオン化水10.0ml
中に溶解しそして298mμにおけるUV吸収を測定
した結果は、所望生成物の10〜30％の収率を示し
た。 D₂O中のNMRスペクトルの結果は、他のピー
クの中でもとりわけ次のものが示された：4.24，
4.18，4.13および4.06δに突出したピークを持つ多
重線（C₅およびC₈プロトン）、3.49δにおける複数
二重線の二重線（C₆−プロトン、J_5-6＝2.5Hz：
J_6-8＝4.9Hz）、3.20と3.14δにおける２つの強いブ
ロードピークおよび2.8と3.0δとの間におけるよ
り広幅の多重線（３組のメチレンプロトンによ
る）、および側鎖メチルに対する1.31δにおける鮮
鋭な二重線（J_8-9＝6.4Hz）。 段階 Ｌ ラセミ混合物の分割 所望の（5R6S8S）−および（5S6R8R）−３−
（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボンからな
る20％エタール水溶中のラセミ混合物を等モル量
のトレオ−Ｓ−ｐ−ニトロフエニル−２−アミノ
プロパン−１，３−ジオールで処理し、50℃まで
温めそして放置冷却させる。結晶化が完結したと
見られる時に、母液を慎重にピペツトで取り出し
そして結晶を紙上において最小量の氷冷20％エ
タノール水溶液で洗う。集めた液と母液とを一
緒にして冷蔵庫に18時間放置すると他方の鏡像異
性体の塩が生成される。これを過して分離しそ
して最少量の氷冷20％エタノール性水で洗う。こ
れらの塩を水中に取り付けて入れ、そして水で溶
離し、且つ溶離物をUVで監視しながらXAD−
２カラムに通じる。芳香族アミンはカラムによつ
て遅滞され、溶離物中に所望の異性体が与えられ
る。蒸発させると、それぞれ（5R、6S、8S）と
（5S、6R、8R）の異性体が得られる。 次の実施例は特に本発明の好ましい実施態様で
ある立体選択方法を例示するものである。すでに
前記に詳述したように、この方法の出発物質は純
粋な４−ビニル−２−アゼチジノン（２３〜、前記
による）の光学異性体である。これらの異性体は
２３〜（5R）および２３〜（5S）として示される。
次の実施例においては、合成の中途におけるすべ
ての中間生成物は前述した立体化学命名法に従つ
て記名される。更に、本実施例中では立体化学の
記号のほかにかかる中間生成物は慣用方法でも記
名される。 実施例 13 段階 Ａ ２４４〜（5S）〔１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−４−ビニル−２−アゼチジノン〕の製造 23（5S）〔４−ビニル−２−アゼチジノン〕
（1.153ｇ：11.89ミリモル）とトリエチルアミン
（1.82ml：13.08ミリモル）とを無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中に溶解した溶液を窒素雰囲気
下におき、０℃まで冷却しそしてｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン（1.885ｇ；12.48ミリモル）で
処理する。これにより重い白色沈殿が直ちに生じ
る。この混合物を徐々に室温まで温めながら１時
間撹拌する。そしてこの混合物を30ml塩化メチレ
ンと90mlの冷時の1Mリン酸二水素カリウムとの
間に分ける。その水性相を20mlの塩化メチレンで
抽出する。１つに集めた有機相を水30mlずつで４
回洗いそして最後に50mlのブラインで洗う。この
塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして過する。液を減圧蒸発させて
２４４〜（5S）〔１−ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−ビニル−２−アゼチジノン〕2.25ｇが無色
液体として得られる。NMR（CDCl₃）δ： 6.23−5.10、ｍ、CH＝CH₂ 4.05、７−線ｍ、Ｊ＝８、６および３Hz、Ｃ
−４、 3.55、dd、Ｊ＝15および６Hz、Ｃ−3Hシス
Ｃ−4Hに対して。 2.73、dd、Ｊ＝15および３Hz、Ｃ−3H ト
ランス Ｃ−4Hに対して、 0.98、ｓ、（CH₃） CSi 0.23、ｓ （CH₃）₂Si 0.18、ｓ （CH₃）₂Si 上記操作に従つて、しかし指示された置換をな
して、２４〜（5R）異性体が得られる。 段階 Ｂ ２５〜（5R、6S、8R＆Ｓ）および２５〜（5R、
6R、8R＆Ｓ）〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ビニ
ル−２−アゼチジノン〕の製造 新らたに調製されたリチウムジイソプロピルア
ミド（7.82ミリモル）を36mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解した溶液に、無水THF10ml中２４〜
（5S）〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
ビニル−２−アゼチジノン〕（1.50ｇ、7.11ミリ
モル）の溶液を窒素雰囲下、−75℃で添加する。
生じたリチウムエノラートの黄色溶液を15分後に
アセトアルデヒド（1.59ml、28.4ミリモル）で処
理する。10分間でこの反応を30mlの塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を添加することにより止める。こ
の混合物を50mlと25mlの酢酸エチルでそれぞれ抽
出する。一緒にした酢酸エチル溶液を50mlのブラ
インで洗いそして無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。過してこの乾燥剤を除去しそして液を
真空蒸発させる。しかして粗生成物が黄色油とし
て得られる。シリカゲルのクロマトグラフイーに
かけ10％酢酸エチル／クロロホルムで溶離して精
製することにより２５〜（5R、6S、8R＆Ｓ）およ
び２５〜（5R、6R、8R＆Ｓ）〔１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
４−ビニル−２−アセチジノンを得る。 上記操作に応じて、２５〜（5S、6R、8R＆Ｓ）
および２５〜（5S、6R、8R＆Ｓ）異性体が得られ
る。 段階 Ｃ ２６〜（5R、6S、8R）および（5R、6S、8S）
〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−
ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチ
ル）−４−ビニル−２−アゼチジノン〕の製造 窒素雰囲気下、−78℃の温度で、１mlの無中テ
トラヒドロフラン中２５〜（5R、6S、8R）および
２５〜（5R、6S、8S）（56mg、0.220ミリモル）の
溶液をヘキサン中2.4Mn−ブチルチリウム
（101μl、0.242ミリモル）で処理する。この溶液
に５分間で、無水テトラヒドロフラン中ｐ−ニト
ロベンジルクロロホルメート（52mg、0.242ミリ
モル）の溶液を添加する。−78℃で55分間撹拌し
たのち、塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを添加
しそしてその生成物を酢酸エチルで抽出する。１
つに集めた酢酸エチル溶液をブラインで洗いそし
て無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
別し、そして液を真空蒸発する。しかして黄色
油91mgを得る。シリカゲル上の薄層クロマトグラ
フイーにかけ、５％酢酸エチル（クロロホルムで
展開して精製することによつて、２６〜（5R、6S、
8R）および２６〜（5R、6S、8S）をそれぞれ得
る。総収率は54％。 上記と同様にして、ジアステレオマー２６〜
（5R、6R、8S）および２６〜（5R、6R、8R）が、
指示された置換をすることによりすなわち段階Ｃ
の前記２５〜（5R、6S、8R＆Ｓ）を等量の２５〜
（5R、6R、8R＆Ｓ）で置き換えることによつて
得られる。 上記操作に従つて、ただし指示された置換をし
て、下記ジアステレオマーが得られる； ２６〜（5S、6R、8R）： ２６〜（5S、6R、8S）： 26（5S、6R、8R）： 26（5S、6R、8S）：。 段階 Ｄ ２７〜（5R、6S、8R）〔３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルカルボニルジオキシエチル）−４−ビニ
ル−２−アゼチジノンを得るための２６〜（5R、
6S、8R）の脱シリル化 0.5N HCl／MeOH2ml中２６〜（5R、6S、8R）
〔１−ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルカルボニルオキシエチル）−４
−ビニル−２−アゼチジノン〕（61mg、0.141ミリ
モル）の溶液を室温（25℃）で３時間撹拌する。
この溶液を次に０℃まで冷却しそして５％重炭酸
ナトリウム水溶液５mlを加えて中和する。この生
成物を酢酸エチルで抽出する（10ml、２×５ml）。
一緒に合わせた酢酸エチル溶液を水で（２×５
ml）、次に10mlのブラインで洗い、そして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を別し、
そして液を真空中蒸発させて油状生成物を得
る。この物質をシリカゲルの厚層クロマトグラフ
イーにかけ、10％酢酸エチル／クロロホルムで展
開して44mgの２７〜（5R、6S、8R）〔３−（１−ｐ
−ニトロベンカルボニルジオキシエチル）−４−
ビニル−２−アゼチジノン〕を得る。 上記段階Ｄの操作方法と同様にして、ただし指
示された置換を行なつて実施して、下記異性体が
脱シリル化によつて得られる： ２６〜（5R、6R、8R）→２７〜（5R、6R、8R） ２６〜（5R、6R、8S）→２７〜（5R、6R、8S） ２６〜（5R、6S、8S）→２７〜（5R、6S、8S） ２６〜（5S、6R、8R）→２７〜（5S、6R、8R） ２６〜（5S、6R、8S）→２７〜（5S、6R、8S） ２６〜（5S、6S、8R）→２７〜（5S、6S、8R） ２６〜（5S、6S、8S）→２７〜（5S、6S、8S） 段階 Ｅ ２８〜（5S、6S、8R）を経由したハロゲン化ス
ルフエニル付加と脱ハロゲン化水素による１４〜
（5S、6S、8R）の製造 1.5mlのTHF（新規にLiAlH₄から蒸留したも
の）中Ｎ−ｐ−ニトロCBZシステアミンジスル
フイド96mgの溶液を−25℃まで冷却しそして撹拌
しながら滴下により、シーブ乾燥したCCl₄中
Br₂135mgの溶液（最終容量2.2ml；添加部量は
Br₂0.19ミリモルに相当）の0.5mlで処理する。生
じるオレンジ色の溶液を−20℃で５分間撹拌し、
次にシーブ乾燥したCH₂Cl₂5ml中のビニルアセチ
ジノン、２７〜（5R、6S、8R）54.0mgで処理する。
色は薄くなり黄色に変る。この混合物を５〜10分
間で０℃とする。tlc（シリカ５％MeOH／
CH₂Cl₂または20％EtOAc／CH₂Cl₂）による検査
は二硫化物とも出発物質の４−ビニル−２−アゼ
チジノンとも異なるRfおよびCe〓⁺／H⁺／熱特性
を持つ主スポツトを示す。この反応混合物をN₂
下で0.5mlまで濃縮し、２枚の8″×8″1000μシリカ
GFプレート上に直接的にすじを画くように流下
しそして20％EtOAc／CH₂Cl₂で展開する。紫外
部の主吸収帯をかき取り、そしてEtOAcで抽出
して２８〜（5S、6S、8R）を得る。 ブロモ硫化物、28（5S、6S、8R）の77.0mg
（0.162ミリモル）を1.0mlのシーブ乾燥した
DMSO（CaH₂から蒸留したもの）中に溶解し、
そして25λDBU（0.19ミリモル）を添加しながら
窒素雰囲気中で撹拌する。３時間後にこの混合物
を水／KH₂PO₄の中に注入しそしてEtOAcでく
り返し抽出する。１つに集めた抽出物を水で２回
洗い、無水MgSO₄で乾燥し、そして窒素下で蒸
発させる。得られた粗製生成物42mgを８×
8″1000μシリカGFプレート上に画線しそして
CH₂Cl₂中20％のEtOAcで展開する。かくして
１４〜（5S、6S、8R）を得る。 上記方法に準じて下記異性体が得られる： １４〜（5R、6R、8R） １４〜（5R、6R、8S） １４〜（5R、6S、8S） １４〜（5S、6R、8R） １４〜（5S、6R、8S） １４〜（5R、6S、8R） １４〜（5S、6S、8S） 段階 Ｆ （5R、6R、8R）：（5R、6S、8S）：
（5R、6R、8S）：（5S、6S、8R）：（5R、
6S、8R）：（5S、6R、8S）：（5S、6S、
8S）：および（5S、6R、8R）の製造 実施例12、段階Ｄ−Ｋに記載された操作方法に
従つて、ただし指示された置換を行なつて、実施
例13、段階Ｅのすべての異性体１４〜が対応する構
造式の異性体に変換される： （5R、6R、8R） （5S、6S、8S） （5R、6R、8S） （5S、6S、8R） （5R、6S、8R） （5S、6R、8S） （5R、6S、8S） （5S、6R、8R） 実施例 14 ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−二硫化物の製造 窒素雰囲気下、20℃で臭素（1.21ml、0.022ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン100ml中ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール（11.28ｇ、0.044モル）の溶液に添加す
る。冷却浴を除去し、そして冷溶液を15分間撹拌
する。次にこの溶液を酢酸エチル400mlで希釈し
そして200mlの1MPH７のリン酸塩緩衝液200mlの
1M二塩基性リン酸カリウム、水（２×200ml、
100ml）および200mlのブラインで順次洗う。これ
を無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして過す
る。液を真空蒸発させて黄色固体残渣を得る。
この物質をシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけて５％酢酸エチル／クロロホルムで溶離す
る。しかして結晶のビス（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）二硫化物10.5ｇを
得る。 IR（CH₂CL₂）μ： 3.04NH 5.96カルボニル 6.22、6.61ニトロ NMR（CDCl₃）δ： ｛8.24 7.54｝ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ArH 5.37、ブロードＳ、NH 5.26、Ｓ、ArCH₂O 3.60、ｑ、Ｊ＝６Hzと６Hz、NaCH₂CH₂ 2.86、ｔ、Ｊ＝６Hz、NHCH₂CH₂S 実施例 15 段階 Ａ： シスおよびトランス−３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルカルボニルジオキシエチル）−４−〔２，
２−ビス（２−ヒドロキシエチル）チオエチ
ル〕−２−アゼチジノンの製造 窒素雰囲気下25℃において、無水アセトニトリ
ル８ml中の無水ピリジン（0.146ml1.81ミリモル）
と無水粉末三酸クロム（92mg、0.916ミリモル）
との混合物を30分間撹拌する。生じる暗かつ色溶
液に250mgの乾燥スーパーセルを添加し、そのあ
と引続いて無水アセトニトリル１ml中トランス−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン（186mg、0.550ミリモル）の溶液を
添加する。１時間撹拌したのち、この反応混合物
をシリカゲル２ｇと硫酸マグネシウム２ｇとの混
合パツク床を通じて過する。過床を全部で30
mlのアセトニトリルでくり返し洗う。この液を
25℃で減圧濃縮してその体積を３mlとする。薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル；酢酸エチル／
ベンゼン２：１）によつて、この溶液が極性が出
発物質（R_F＝0.21）より小さい生成物（R_f＝
0.38）を含むことがわかる。 上記により調製されたトランス−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−
４−（２−オキソエチル）−２−アゼチジノンのア
セトニトリル溶液を窒素雰囲気下０℃において、
２−マーカプトエタノール（0.386ml、5.5ミリモ
ル）で、その後直ちに三フツ化ホウ素エーテラー
ト（0.176ml、1.43ミリモル）で処理する。15分
間撹拌したのち、この溶液を水性リン酸水素二カ
リウム（水４ml中1.5ｇ）と12mlの酢酸エチルの
間に分離する。この水性相を酢酸エチルで２回抽
出する。一緒に合わせた酢酸エチル溶液をブライ
ンで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして過
する。この液を減圧蒸発させて229mgの油を得
る。この生成物をシリカゲル上の厚層クロマトグ
ラフイーにかけ、酢酸エチルで展開して精製す
る。しかして無色の油として118mgのトランス−
３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４−〔２，２−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）チオエチル〕−２−アゼチジノンを得る。 【表】 シス−ジアステレオマーは同様方法により得ら
れる。また、出発物質がジアステレオマーの混合
物からなる場合には、混合ジアステレオマーが得
られる。 段階 Ｂ トランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカル
ボニルジオキシエチル）−４−〔２，２−ビス
（２−アジドエチル）チオエチル〕−２−アゼチ
ジノンの製造 ５mlのテトラヒドロフラン（THF）（水素化ア
ルミニウムリチウムから蒸留したもの）中211mg
のトランス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカル
ボニルジオキシエチル）−４−〔２，２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）チオエチル〕−２−アゼチ
ジノン（mw＝474：0.445ミリモル）の溶液に０
℃で、THF1ml中塩化メシル103ｇ（mw＝114：
0.904ミリモル）の液を添加し、引続いて直ちに
134μlのトリエチルアミン（mw＝101：ρ＝
0.729：0.967ミリモル）を加える。この反応混合
物をN₂下で１時間撹拌する。トリエチルアミン
ハイドロクロライドをN₂下で過し、追加の
THF数ミリリツトルで洗う。澄んだ無色の液
をN₂流の下で濃縮しそして10分間高真空吸引す
る。このジメシレートを直ちに347mgのNaN₃
（mw＝65：5.34ミリモル）の存在で５mlの
DMSO（８mm圧でCaH₂から蒸留しそして4Aリン
デモレキユラーシーブ上に保存されていたもの）
中に溶解する。N₂下で一晩撹拌したのち、
H₂O10mlと酢酸エチル（EA）20mlとを添加す
る。層分離しそしてその水性層を３回10mlのEA
で洗い、各有機層をその都度H₂O10mlとブライ
ン10mlで逆洗する。１つにまとめたＡ層を無水
MgSO₄上で乾燥し、過しそしてN₂流の下で濃
縮する。しかして粗製ジアジドを得る。シリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフイーを行なつて、トラ
ンス−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニル
ジオキシエチル）−４−〔２，２−ビス（２−アジ
ドエチル）チオエチル〕−２−アゼチジノンが得
られる。 シスジアステレオマーまたはシス−トランス混
合物が上記と同様の方法によつて得られる。 段階 Ｃ： エーテル150ml中ｐ−ニトロフエニルジアゾメ
タン（29ミリモル）の新たに調製された溶液〔デ
ービス（Ｈ・Davies）とシユワルツ（Ｍ・
Schwarz）の論文、“J.O.C”30、1242（1965）参
照〕を、酢酸エチル（EA）50ml中オキソマロン
酸−水和物1.0ｇ（mw＝136：7.35ミリモル）の
溶液に０℃で撹拌しながら添加する。１時間半後
にこの黄色溶液を温和に加熱しながら体積が約半
分になるまで回転蒸発器上で濃縮する。このあと
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過しそして上記
と同様に油状になるまで濃縮する。50mlのトルエ
ン（Tol.）中のこの粗製ｐ−ニトロベンジルエス
テルに、3.45ｇのトランス−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルカルボニルジオキシエチル）−４−
〔２，２−ビス（２−アジドエチル）チオエチル〕
−２−アゼチジノン（mw＝524：6.75ミリモル）
を加える。この反応混合物を油浴中で加熱してト
ルエンのおよそ1/3を沸騰蒸発させる。トルエン
（3A1／16″リンデモレキユラーシーブ上で乾燥し
たもの）を添加して再びその体積を50mlとする。
この沸騰乾燥をさらに３回くり返す。このあと溶
液をN₂下で１時間還流させ、最後にもう１回上
記沸騰乾燥をくり返しそして還流をさらに１時間
続ける。生じた溶液をN₂流の下で濃縮して粗製
の１を得る。この粗生成物をシリカゲルのクロマ
トグラフイーにかけて１を得る。シスジアステレ
オマーまたはシス−トランス混合物が同様にして
得られる。 段階 Ｄ： THF（水素化アルミニウムリチウムから蒸留し
たもの）35ml中の2.80ｇの１（mu＝912：3.07ミリ
モル）の溶液に0.3mlのピリジン（mw＝79：ρ＝
0.982 3.73ミリモル）（NaHから蒸留しそして4A
リンデモレキユーラーシーブ上に保存したもの）
を−20℃で加える。N₂下で撹拌しながらTHF1
ml中の塩化チオニル0.438ｇ（mw＝119：3.68ミ
リモル）を滴下する。この反応混合物を−20℃で
N₂下５分間撹拌し、次に０℃で30分間そして最
後に25℃で１時間撹拌する。ピリジンハイドロク
ロライドをN₂下で過しそしてベンゼン
（3A1／16″リンデモレキユラーシーブ上で乾燥し
たもの）で２回洗う。１つに集めた液と洗滌液
をN₂流の下で濃縮し、小量のベンゼン中に無水
MgSO₄を用いてスラリー化し、N₂下で過しそ
してN₂流の下で濃縮する。半時間真空吸引して
油を得る。この新らたに製造されたクロロ化合物
に撹拌しながらジメチルホルムアミド
（DMF）／H₂Oの９：１混合物66ml中のトリフエ
ニルホスフイン0.885ｇ（mw＝262：3.38ミリモ
ル）を添加する。続いてK₂HPO₄550mg（mw＝
174、3.16ミリモル）を加える。この反応混合物
を25℃で35分間撹拌する。EAとブラインとで希
釈したのち、層分離しそしてその水性層をEAで
３回抽出する。１つにまとめたEA層をブライン
で洗い、無水MgSO₄で乾燥し、過しそしてN₂
流の下で濃縮する。これにより粗製の２を得る。
この物質をシリカゲルのクロマトグラフイーにか
けて２〜を得る。ジスジアステレオマーまたはシス
−トランス混合物が同様にして得られる。 段階 Ｅ： 7.8mlのペンタン（4Aリンデモレキユラーシー
ブで乾燥したもの）に0.2mlのBr₂（mw＝160：ρ
＝3.12：3.9ミリモル）を添加する。15mlのEt₂O
（3A1／16″リンデモレキユラーシーブ上で乾燥し
たもの）に２〜の950mg（mw＝896：1.06ミリモル）
を溶解した溶液に、０℃でN₂下撹拌しながら2.3
mlの上記0.49M Br₂溶液（1.13ミリモル）を滴下
により添加する。０℃で10分間撹拌したのち、
114μlのシクロヘキセン（mw＝82、ρ＝0.81：
1.13ミリモル）を添加する。５分間０℃に保持し
たのち、鉱油中の53mgの57％NaH（53mgの57％＝
30.2mg、mw＝24、1.26ミリモル）をその撹拌反
応溶液に添加する。そのあと直ちに14mlの氷冷
DMF（40mmで無水CaSO₄から蒸留しそして4Aリ
ンデモレキユラーシーブに保持したもの）を添加
する。N₂下０℃で撹拌を３時間続ける。この反
応混合物を1MKH₂PO₄2.5ml−H₂O40ml−EA75
mlの氷冷撹拌混合物中に注ぎ入れる。層分離後、
その水性層をNaClで飽和しそしてEAで再抽出す
る。１つに集めた有機層をブラインで１回抽出
し、無水MgSO₄で乾燥しそしてN₂流の下で濃縮
する。このあと引続いて高真空ポンプで吸引して
粗製の３を得る。これをシリカゲルの薄層クロマ
トグラフイーにかけると３が得られる。シスジア
ステレオマーまたはシス−トランス混合物が同様
にして得られる。 段階 Ｆ： 9.16mlのペンタン（4Aリンデモレキユラーシ
ーブ上で乾燥したもの）に、0.2mlのBr₂（mw＝
160、3.9ミリモル）を添加する。Et₂O13ml
（3A1／16″リンデモレキユラーシーブ上で乾燥し
たもの）中の474mgの３（mw＝793：0.598ミリモ
ル）に、1.52mlの上記0.42M Br₂溶液（0.63ミリ
モル）をN₂下０℃で撹拌しながら滴下する。０
℃で15分後に33mgの57％NaH（33mgの57％＝18.8
mg：mw＝24：0.78ミリモル）を添加し、引続き
直ちに6.35mlの氷冷DMF（40mmで無水CaSO₄から
蒸留しそして4Aリンデモレキユラーシーブ上に
保存したもの）を添加する。この反応混合物を０
℃で１時間半撹拌し次に1M KH₂PO₄1.6ml−
H₂O20ml−EA20mlの撹拌氷冷混合物中に注ぎ入
れる。層分離後、その水性層をNaClで飽和しそ
して追加のEAで再抽出する。１つに集めた有機
層をブラインで１回洗い、無水MgSO₄で乾燥し
そして過する。液をN₂流の下で濃縮しそし
て高真空吸引する。これにより粗製の４〜を得る。
シリカゲルの薄層クロマトグラフイーにかけて４
が得られる。シスジアステレオマーまたはシス−
トランス混合物が同様方法により得られる。 段階 Ｇ 0.5mlのDMSO（８mmでCaH₂から蒸留しそして
4Aリンデモレキユラーシーブ上に保存したもの）
に210mgの４（mw＝871：0.241ミリモル）を溶解
し、この溶液に25℃で撹拌しながら、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）0.7ml中の１，５−ジアゾ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−５−エン（80
℃／２mmで蒸留）40mgを添加する。この溶液を
N₂下４時間撹拌し、そして次に1M KH₂PO₄0.48
ml−H₂O7ml−EA10mlの撹拌氷冷混合物中に注
入する。層分離後にその水性層をEAで再抽出す
る。１つに集めた有機層をブラインで１回洗い、
無水MgSO₄で乾燥し、過しそしてN₂流の下で
濃縮する。このあと高真空吸引して粗製の５〜を得
る。シリカゲルの薄層クロマトグラフイーにかけ
て５〜が得られる。シスジアステレオマーまたはシ
ス−トランス混合物が上記と同様にして得られ
る。 段階 Ｈ 2.5mlのｓ−コリジン（30mm圧で粉末KOHから
蒸留）に187mgの５（mw＝791：0.236ミリモル）
を溶解した溶液を45mgの無水LiI（100℃；真空下
においてP₂O₅上で数時間乾燥したもの）に加え
る。N₂下で撹拌しながら、この反応混合物を油
浴内で120℃に加熱する。合計25分後に、この反
応混合物を25℃まで冷却し、CH₂Cl₂で希釈しそ
して丸底フラスコに移してN₂流の下で濃縮しそ
して高真空吸引する。残留物を10mlEAおよび
H₂O10ml中の1.8ml1M KH₂PO₄の間に層分離し、
そしてその水性層をEAでさらに２回抽出する。
一緒にし集めた有機層をブラインで抽出し、無水
MgSO₄で乾燥し、過しそしてN₂流の下で濃縮
して粗製の６〜を得る。シリカゲルの薄層クロマト
グラフイーにかけて６〜が得られる。シスジアステ
レオマーまたはシス−トランス混合物が同様にし
て得られる。 段階 Ｉ： 0.2mlのDMSO（８mmでCaH₂から蒸留されそし
て4Aリンデモレキユラーシーブ上に保存された
もの）に６の混合ジアステレオマー（34mg；mw
＝612；0.055ミリモル）を溶解した溶液に、9.5μl
の１，５−ジアゾビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
カ−５−エン（約80℃／２mmで蒸留したもの）
（mw＝152、ρ＝１；0.0625ミリモル）を添加す
る。この溶液をN₂下15分間25℃で撹拌し、
CHCl₃で全量が１mlになるまで希釈しそして直ち
に２−1000μシリカゲルプレートにかける。生成
物の帯から７がシスおよびトランスジアステレオ
マーの混合物として得られる。 段階 Ｊ： 61mgのPtO₂の存在で、ジオキサン６mlTHF6
ml、H₂O3ml中の61mgの７（mw＝612；0.1ミリモ
ル）を40psi−H₂において４時間水素添加する。
ついでこの反応混合物をセライトを通じて、２ml
の0.1NPH７リン酸塩緩衝液で洗いながら過す
る。曇り点まで真空濃縮したのち、その水性混合
物を酢酸エチルで抽出する。水層を小体積に濃縮
しそして100ｇのXAD−２樹脂のカラムに入れ
る。H₂Oで溶離しそして初期留分を放棄し、生
成物を含有する留分を凍結乾燥する。しかして、
シスおよびトランスジアステレオマーの混合物と
して８〜が得られる。 実施例 16 薬剤組成物の調製 単位投薬形すなわち１回分投薬製剤の例は
（5R、6S、8S）−および（5S、6R、8R）−３−
（２−アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〔
（16）〕の等モル混合物をラクトース20mgおよびス
テアリン酸マグネシウム５mgと混合し、この混合
物の145mgを１個のNo.ゼラチンカプセルに入れた
ものである。同様にして、活性成分の量を多くし
そしてラクトース量を少なくしてNo.３ゼラチンカ
プセルに詰めて、投薬量を変えた薬剤をつくるこ
とができる。混合全成分の量を145mgより多くす
る必要がある場合には、より大きいカプセル剤或
いは圧縮錠剤およびピルのごとき製剤に調製する
ことができる。次に示すのは薬物的製剤の調合例
である。 錠 剤 １剤当りの量 （16） 125mg コーン酸でんぷん、U.S.P. ６mg リン酸二カルシウム 192mg ラクトース、U.S.P. 192mg ステアリン酸マグネシウム バランス／800mg 活性成分をリン酸二カルシウム、ラクトース、
および約半分量のコーンでんぷんと混合する。こ
の混合物を15％コーンでんぷんのり（６mg）と共
に顆粒化しそして粗目スクリーンにかける。45℃
で乾燥しそして再びNo.16スクリーンを通してスク
リーンがけする。コーンでんぷんの残分とステア
リン酸マグネシウムとを加えそしてこの混合物
を、直径約1.27cm（0.5インチ）、重量各800mgの
錠剤に圧縮する。非経口的薬液 １錠当りの量 注射アンプル ： Ｉ（16） 500mg 希釈剤：注射用殺菌水 ２c.c.眼病薬液 Ｉ（16） 100mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５mg 殺菌水 １mlまで耳病薬液 Ｉ（16） 100mg 塩化ベンズアルコニウム 0.1mg 殺菌水 １mlまで外用軟膏 Ｉ（16） 100mg ポリエチレングリコール4000U.S.P 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P 1.0mg 上記種々製剤中の活性成分は単独で配合しても
よいし、また他の生理学的に活性な成分例えば他
の制菌剤たとえばリンコマイシン、ペニシリン、
ストレプトマイシン、ノボバイオシン
（novobiocin）、ジエンタマイシン
（gentamicin）、ネオマイシン、コリスチン
（colistin）およびカナマイシンと、或いはプロベ
ネサイド（probenecid）のごとき他の治療剤と
組合わせて配合することもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： を有し、その絶対配置が5R、6R、8Rである化合
   物、及びその薬剤学的に許容される塩類。 ２ 構造式： を有する化合物、及びその薬剤学的に許容される
   塩類の製造方法において、ハロゲン化剤で、構造
   式； （上式及び以下の各式において、R⁴とR⁵とは
   保護基を意味する）の化合物の二重結合をジハロ
   ゲン化し、更に塩基の存在下で環化して、下記構
   造式： （式中、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物を
   形成し、得られた中間生成物を塩基の存在で脱ハ
   ロゲン化水素して、構造式： の中間生成物を形成し、これをアルカリ金属ハラ
   イドと芳香族塩基の存在で加熱して、構造式 の中間生成物を形成し、この二重結合の位置を二
   重結合を異性化しうる強塩基の作用により異性化
   して、構造式： の化合物に導き、これを水素化分解により脱保護
   して構造式： の化合物を形成する各工程を含むことを特徴とす
   る製造方法。 ３ 構造式： を有する化合物の製造方法において、構造式： （上式及び下記式においてR⁴とR⁵とは保護基
   を意味する）の化合物を、その二重結合を異性化
   しうる塩基の作用により構造式： の化合物を形成し、それを水素化分解により脱保
   護して、構造式： の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする
   製造方法。 ４ 構造式： の化合物、及びその薬剤学的に許容される塩類の
   製造方法において、構造式： （式中及び以下の式において、R⁴は保護基を
   意味する）の化合物を、構造式： （式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応
   させ、構造式： の化合物を形成し、この中間生成物を塩基の作用
   により脱ハロゲン化水素して構造式： の化合物を形成し、この中間生成物を構造式： Ｏ＝Ｃ（CO₂R⁵）₂ （式中R⁵は保護基である）の化合物と反応さ
   せ構造式： の化合物を形成し、これをハロゲン化剤と反応さ
   せ、構造式： の化合物を形成し、これを還元して、構造式： の化合物を形成し、その二重結合をジハロゲン化
   し、更に塩基の存在下で環化して構造式： の化合物を形成し、これを塩基の存在下で脱ハロ
   ゲン化水素して構造式： の化合物を形成し、これをアルカリ金属ハライド
   と芳香族塩基の存在下で加熱して、構造式： の化合物を形成し、これをその二重結合を異性化
   しうる強塩基の作用により二重結合の位置を異性
   化して、構造式： の化合物を形成し、これを水素化分解により脱保
   護して、構造式： の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする
   製造方法。 ５ 構造式： の化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩類の
   製造方法において、構造式： （式中Ｒは保護基である）の化合物を二重結合
   を異性化しうる強塩基の作用により、構造式： の化合物を形成し、これを水素化分解により脱保
   護とアジド基の還元をして、構造式： の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする
   製造方法。