JPH0215552B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−及び６−置換−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸及びその誘導体に関するものであ
り、これは、抗生物質として有用で以下の一般式
(1)で示され、 式中、R⁶、R⁷及びR⁸は水素、置換及び非置換
のアルキル、アルケニル、アルキニル（１から10
個の炭素原子をもつもの）；シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル
（シクロアルキル環に３から６個の炭素原子をも
ちアルキル部分に１から６個の炭素原子をもつも
の）；アリール例えばフエニール；アルアルキル、
アルアルケニル、アルアルキニル（アリール部分
はフエニルあり、直鎖部分は１から６個の炭素原
子をもつ）；ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル；
前述のラジカルに関する置換基は、アミノ、モ
ノ、ジ、及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、アルコキシル、メルカプト、アルキルチオ、
アリールチオ例えばフエニルチオ、スルフアモイ
ル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、シアノ、及びカルボキシよりな
る群より選ばれ；前述のヘテロ環部分のヘテロ原
子は、１から４個の酸素、窒素及びイオウ原子か
らなる群から選ばれ；前述の置換基のアルキル部
分は１から６個の炭素原子を持つ）からなる群か
らそれぞれ選択される。 本発明は、また、抗生物質であるのカルボキ
シル誘導体に関するものであり、以下に示す一般
式 で示される。 式中、X′は酸素、イオウ或いはNR′（R′＝Ｈ或
いは炭素原子が１から６個の低級アルキル）であ
り、R³′はなかでも水素、トリアルキルシリルの
ような通常用いられる保護基、アシル及び２環性
μ−ラクタム抗生物質において周知の薬学的に許
容される塩、エステル、アミドから選択される。
R³′の説明は後に詳述する。 本発明はまた、(1)で示される化合物の製造の方
法、これらの化合物を含む薬学的組成物及び抗生
物質効果が示される時これらの化合物及び組成物
を投与することからなる治療方法に関するもので
ある。 新規抗生物質に対する必要性は依然として続い
ている。しかしながら継続した広範囲にわたる抗
生物質の使用が選択的に病原菌の耐性を引き起こ
したため、一定の有効性を保つ抗生物質がないよ
うな状態である。さらに既知抗生物質は限られた
種類の微生物種のみにしか有効でないという欠点
に悩まされている。そこで、新しい抗生物質に対
する検索が続けられているわけである。 このように、動物及びヒトの治療及び無生物系
において有用な新しい抗生物質の供給が本発明の
目的である。本抗生物質は、エス・アウレウス
（Ｓ・aureus）、ストレプト・ピオゲネス（Strep
pyogenes）及びビー・ズブチリス（B.Subtilis）
のようなグラム陽性細菌及びイー・コリ（E.
coli）、シユードモナス（Pseudomouas）、プロテ
ウス・モルガニイ（Protens morganii）、セラチ
ア（Serratia）及びクレブシエラ（Klebsiella）
のような、グラム陰性細菌を含む広い範囲の病原
菌に対して有効である。さらにこれらの抗生物質
及び、それらの無毒性の薬学的に許容される塩の
製造法及び抗生物質の薬学的な組成物、及び抗生
物質が有効時のこれらの抗生物質及び処方の投与
法が本発明の目的である。 本発明の化合物（、上述）は以下に示す方法
により簡便に製造される。 上表で示される方法に説明すれば以下の通りで
ある。出発物質である４−（２−置換−ビニル）
アゼチジン−２−オン、４はR′−オキシブタジ
エンとクロロスルフオニルイソシアネート、２と
の反応により調製される。無溶媒、或いはジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレンなどの溶媒中、−78℃から25℃の反応温度、
数分から１時間の反応時間の反応で３を得る。ラ
ジカルR¹はアルカノイル或いはアルアルカノイ
ルのようなたやすく除去できるアシル保護基であ
り、それらは（１＋２→３→４）の希望する反応
過程を防げる様な置換基は有さない。中間体３は
還元によりスルフインアミドに変換され、これは
PH６から８で４に加水分解される。典型的には３
を含む反応液を0゜から25℃、５分から30分間、亜
硫酸ナトリウム、チオフエノールなどの還元剤の
水溶液をPH６から８で作用させ４を得る。 ４→５の反応は還元であり、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（THF）、エタノー
ルなどの溶媒中、0゜〜25℃で５分から１時間の反
応時間、１から10気圧の水素下でプラチナ金属或
いは、その酸化物、10％Pd／Ｃなどの水添触媒
下での水素化により、有効に達成される。 ５→６の脱保護反応はR²がアシルであるとき、
望ましく、後に７→８のアルキル化を行なわせ得
る。望ましい脱保護反応はアルコーリシスであ
り、溶媒はメタノール、エタノールなどの低級ア
ルカノールであり、ナトリウムメトキシドのよう
な、対応するアルカリ金属アルコオキシドの存在
下で行なう。一般的には反応は、５分から１時
間、−10゜から25℃で行なう。 保護基R³及びO²はアルキル化（７→８→９）
のための適切な保護のためにつけられる（６→
７）。保護基の選択には厳しい要求はなくアルキ
ル化を妨害するようなものでなければよい。R³
は水素、トリメチルシリルなどのトリ有機シリル
基或いは２−テトラヒドロピラニル基のような環
状エーテルである。R²もまた２−テトラヒドロ
ピラニル基のような、環状エーテルであるが一
方、R³とR²は合同して7aで示される保護基を作
る。 たとえば7aのような化合物は、数分から１時
間の反応時間、−10℃から30℃の温度で、塩化メ
チレン、エーテル、クロロホルム、ジオキサンの
ような溶媒中、３フツ化ホウ素エーテレート、ト
ルエンスルホン酸のような触媒下で６を２、２−
ジメトキシプロパンと反応させることにより、容
易に得られる。７の化合物は６位に、モノ、或い
はジアルキル化することができる。７のアルキル
化により８が得られる。通常は、７を−80℃から
０℃でTHF、エーテル、ジメトキシエタンのよ
うな溶媒中でリチウムジイソプロピルアミド、水
素化トリウム、フエニルリチウム或いはブチルリ
チウムのような強塩基で処理し、この反応液に、
選択したアルキル化剤、R⁶X（R⁶は前述した官能
基、Ｘは塩素、ヨウ素或いは臭素原子であり、一
方アルキル化剤はR⁶のトシル化物、R⁶のメシル
化物或いは、アセトアルデヒドのようなアルデヒ
ドケトンでもよい）を加えることによりモノアル
キル化物８を得る。ジアルキル化物９を得るには
８をさらに７→８のアルキル化法により、アルキ
ル化を行なえばよい。 脱保護反応９→10は通常25゜から75℃、５分か
ら３時間の反応時間の条件で、酢酸水溶液のよう
なものによる酸加水分解により行なわれる。 アルデヒド中間体11は５分から１時間の反応時
間、０から25℃の温度で、10をCH₃CN中、
CrO₃・２（ピリジン）、ジメチルスルフオキシド
と無水酢酸の１：１混合物、DMSO中シクロヘ
キシルカルボジイミドのような酸化剤で処理する
ことにより調製される。反応物11を、アセトニト
リル、塩化メチレン、クロロホルムのような溶媒
中、−10から25℃の温度で３フツ化ホウ素エーテ
レート、トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下、過剰量のHSR⁸と反応させることにより12
が得られる。通常、反応は１から60分を要する。 ビニルスルフイド14は12より中間体13を経て、
以下のように製造される。即ち12を−78゜から30
℃で１から30分、エーテル、塩化メチレン、
THF、グライムのような溶液中、塩素（Ｘ＝Cl）
或いは臭素（Ｘ＝Br）のようなハロゲンと反応
させ、つゞいて時間をおくことなく、DMF、グ
ライム、THF、HMPA（ヘキサメチルホスホア
シド）のような溶媒中、トリエチルアミノ、
DBU、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、
シクロヘキセン、イソブチレンなどのオレフイン
を反応させる。反応溶液を−20゜から25℃、１か
ら８時間放置することにより14を得る。 ビニルスルフイド14をオキソマロン酸（或い
は、その一水塩）のジエステルと反応させること
により15を得る。ここにおいてオキソマロン酸の
エステル部分即ちR⁵が同じ基である必要はない。
R⁵は容易に除去できる保護であり、また薬学的
に許容されるエステルである。適切なエステルラ
ジカルR⁵はｐ−ニトロベンジル、ベンジル、０
−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、２、２、２−ト
リクロロエチルである。14→15の反応は通常ベン
ゼン、トルエン、シクロヘキサン、ハロ芳香族化
合物のような高沸点有機溶媒中、50℃から還流の
温度で0.5から６時間行なう。 15→16のハロゲン化反応は、THF、グライム
（glyme）、エーテル、塩化メチレン、クロロホル
ムのような溶媒中、−20℃から25℃、５分から30
分の条件でピリジンのような塩基の存在下、塩化
チオニル、五塩化リンのようなハロゲン化剤によ
り行なう。16を経る15→17の選択的還元は、16を
０から50℃、10分から５時間の条件でDMF水溶
液或はジオキサン、THF、グライム、DMSO、
アセトンのような溶媒を含む同様な水溶液系でト
リブチルフオスフイン、トリフエニルフオスフイ
ンのような試薬を反応させることにより行なう。 化合物17は前述の12→13の方法により、ハロゲ
ン化を行ないシクロヘキサンやその他のオレフイ
ンの付加を行なわないことにより、ジハロ化合物
18を得る。化合物18は−78゜から25℃、１から５
時間の条件で、DMF、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、グライムのような溶媒
中、トリエチルアミノ、水素化ナトリウム、水素
化カリウムのような塩基と反応させ19を得る。化
合物19は、１、５−ジアザビシクロ〔５・４・
０〕−ウンデカ−５−エン（DBU）、１、５−ジ
アザビシクロ〔３・４・０〕ノン−５−エン
（DBN）のような強塩基をDMSO、アセトン、
クロロホルム、DMF、THF、グライムのような
溶媒中で反応させるか、ピリジン中でフツ化銀を
反応させることにより20に変換され、０から40
℃、1/4から24時間の条件で行なう。20→21の反
応は、15分から２時間の反応時間、80から150℃
の反応温度で20をヨウ化リチウム、塩化ナトリウ
ム、臭化リチウム、臭化ナトリウムのような置換
剤の存在下、ピリジン、DMSO水溶液、Ｓ−コ
リジン或いはルチジンのような芳香族塩基と反応
させることにより行つた。得られた反応液に水を
加えることにより反応を終了させ21を得た。 21→22の二重結合の異性化は0゜から25℃の温度
でDMF、DMSO、エチルエーテル、THF、グラ
イム、塩化メチレンのような溶媒中、ジイソプロ
ピルアミン、DBU、DBNのような強塩基を作用
させることにより行ない、反応時間は数分か２時
間、或いは、少量の反応液を紫外吸収または薄層
クロマトグラフイーによつて検査することによ
り、反応が平衡状態になるまで行つた。22→の
最終反応（保護基の水素化）は、22を、ジオキサ
ン、エタノール、THF或いはそれらの水溶中で
0.5から８時間、０から25℃の条件で１から４気
圧の水素圧下Pd／Ｃのようなプラチナ金属触媒
の存在下で行なつた。 前述の全合成はまた、アゼチジンのエノールア
シル化物４よりも４−ビニルアゼチジン〔23、イ
−、ジエイ・モリコーニ（E.J.Moriconi）、ダブ
リユー．シー．メイヤー（W.C.Meyer）、J.Org.
Chem.、36巻、2841頁、1971年〕を出発原料とし
て有利に行える。この全合成の改良は、合成法の
初期に立体選択性を与えるという長所をもつてい
る。 以下のスキームは本発明の４−ビニルアゼチジ
ンによる応用を示している。化合物14において前
述のスキームに結びついている所に注目された
い。 上式を説明すると以下の様になる。４−ビニル
アゼチジン23はＮ−シリル化合物24にシリル化さ
れる。シリルラジカル上の官能基R′は１から６
個の炭素原子をもつ低級アルキルで、特に有望な
有機トリシリル基は、トリメチルシリル基及びｔ
−ブチル−ジメチルシリル基である。通常シリル
化（23→24）は、−10℃から30℃、１から８時間
の反応条件で23をDMF、DMSO、HMPAのよう
な溶媒中、ジメチルｔ−ブチルシリルクロライド
とEt₃N、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
のような塩基と反応させることにより行なう。化
合物24は25或いはアルキル化されるが、このアル
キル化は前述の７→８→９のアルキル化とまつた
く同じ方法で行なつた。ここで注目すべきことは
（24→25）及び（25→26）の反応は、もし望むな
ら25及び26がそれらのジアステレオマーのラセミ
体に分離できるという長所をもつている。Ｎ−ト
リ有機シリル基の除去は、弱酸触媒の加溶媒分解
（26→27）によつて行なえる。ハロスルフイド化
合物28は、27を塩化メチレン、THF、グライム
のような溶媒中−50゜から50℃、１から16時間の
反応条件でXSR⁸と反応させることにより得ら
れ、R⁸は以前に定義されており、Ｘはクロロ或
いはブロモのようなハロゲンである。 前述のスキームに共通に見られるビニルスルフ
イド中間体14は−20°から50℃、1/4から16時間の
条件でDMSO、ピリジン、DMF、HMPAのよう
な溶媒中、28をDBU、DBN、１、４−ジアザビ
シクロ〔２・２・２〕オクタン（DABCO）或い
はフツ化銀のような塩基によりHXの脱離に得ら
れる。前述の発明の説明中、適切な試薬HSR⁸
（11→12）及びXSR⁸（27→28）は以下のリストに
示すものである。 HSCH₂CH₂CH₂NHCO₂PNB，
PNBO₂CNHCH₂CH₂CH₂SX， HSC（CH₃）₂CH₂NHCO₂PNB， XSC（CH₃）₂CH₂NHCO₂PNB， HSφ，XSφ，HSCH₂φ，HSC（CH₃）₃，XSC
（CH₃）₃，HSCφ₃，XSCφ₃， （φ＝フエニル；PBN＝ｐ−ニトロベンジル
及びＸ＝クロロ或いはブロモなど、 CH₃SH，CH₃CH₂SH，CH₃（CH₂）₂SH，
（CH₃）₂CHSH，CH₃（CH₂）₃SH，（CH₃）₂CH
（CH₂）₂SH，CH₂＝CHCH₂SH，CH＝CCH₂SH， φ（CH₂）₃SH（φ＝PHENYL），φ（CH₂）₂SH，
HO（CH₂）₂SH，H₂N（CH₂）₂SH，H₂N
（CH₂）₃SH，CH₃（CH₂）₂NH（CH₂）₂SH， （CH₃）₂N（CH₂）₂SH，（CH₃CH₂）₂N（CH₂）₂SH，
HO₂C（CH₂）₂SH，φCH₂SH， （ｎ＝０、１或いは２；Ｘ＝C1、Br、Ｆ、C1、
OCH₃、CH₃NH₂、【式】 （Ｘ＝Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｙ＝Ｈ；whenX＝Ｓ、Ｙ＝
Ｈ、OCH₂CH₃、Clの場合） 同様に６位にR⁶、或いはR⁷を結合させる適切
なアルキル化剤（７→８→９）は以下のものであ
る。 φCH₂CHO φCH₂CH₂CHO CH₂O CH₃I φCHBr CH₃COCH₃ 前述の如く、本発明の化合物は、また一般的に
以下の構造式によつて表わされる。 上式においてX′は酸素、イオウ或いは
NR′（R′は水素或いは１から６個の炭素原子をも
つ低級アルキル）であり、R³は水素或いは２環
性β−ラクタム技術で周知の薬学的に許容される
塩、エステル、無水物（R³′がアシルである）及
びアミドである。 本発明の化合物の一般式（、上述）において
−COX′R³′で表わされるラジカルは、−COOH
（X′が酸素でR³′が水素）及び、セフアロスポリ
ン、ペニシリン及びこの誘導体のような二環性β
−ラクタム抗生物質において周知の薬学的に許容
される全てのエステル、無水物（R³′がアシルで
ある）及びアミドラジカルである。 適切なラジカル即ちR³′は、通常用いられる保
護基及びカルボキシル保護基を含む。ここで使用
した「保護基」という言葉は、参考として編入す
る米国特許第３，697，515号における数示と同様
に使用される。この種類に入る本発明の薬学的に
許容される誘導体は以下に示す。そこで、適切な
エステルの保護基は以下のリストより選ばれたも
のであり、そのリストは典型的なエステルを集め
たもので、すべてのエステルを集めたものではな
く、X′＝０でR³′は以下に示す。 (i) R³′＝CR^aR^bR^cにおいて、R^aR^bＲ素^cのうち
の少なくとも一つがｐ−メトキシフエニルのよ
うな電子供与基で、残りのR^a、R^b、R^cは水素、
或いは有機置換基である。この型の適切なエス
テルはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
である。 (ii) R³′＝CR^aR^bR^cにおいて、R^aR^bR^cのうちの少
なくとも一つがｐ−ニトロフエニル、トリクロ
ロメチル、ｏ−ニトロフエニルのような電子吸
引基である。この型の適切なエステルはｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２、２、２−
トリクロロエトキシカルボニルである。 (iii) R³′＝CR^aR^bR^cにおいて、R^aR^bR^cのうちの少
なくとも二つがアルキル（メチル或いはエチル
のような）或いはアリール（フエニルのよう
な）のような炭化水素であり、残つたR^a、R^b、
R^cが１個のときは水素である。この型の適切
なエステルはｔ−ブチルオキシカルボニル、ジ
フエニルメトキシカルボニル及びトリフエニル
メトキシカルボニルである。 この保護基の範疇において、シリルエステル
は、R⁴ ₃SiX′で表わされるハロシランより、簡便
に製造される。 一般に、本発明の薬学的に許容されるカルボキ
シ誘導体はｌをアルコールアシル化剤のようなも
のと反応して誘導されたものである。たとえば、
エステル及びアシドは上述の出発物質及び２位に
COX′R³′を有する最終生成物である。ここで
X′は酸素、イオウ或いはNR′（R′は水素或いは
R³′）であり、R³′はメチル、エチル、ｔ−ブチル
のような直鎖或いは分枝の１から６個の炭素をも
つアルキル；フエナシルのようなカルボニルメチ
ル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルアミ
ノエチルのようなアミノアルキル；ピバロイルオ
キシメチルのようなアルカノイルオキシ部分が直
鎖或いは分枝で炭素が１から６個であり、アルキ
ル部分が１から６個の炭素をもつアルカノイルオ
キシアルキル；２、２、２−トリクロロエチルの
ようなハロ部分が塩素で、アルキル部分が直鎖或
いは分枝で１から６個の炭素をもつハロアルキ
ル；２−プロペニル、３−ブテニル、４−ブテニ
ルのような１から４個の炭素をもつアルケニル；
ベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル
のようなアルアルキル及び低級アルコキシ；ニト
ロが置換したアルアルキル；フタリジル；ベンベ
ルオキシメチル、（４−ニトロ）ベンジルオキシ
メチルのような８から10個の炭素をもつベンジル
オキシアルキルである。 上述のエステル（及びチオエステル）に加え X′が−R′ Ｎ− のようなアミドも本発明に含まれるものである、
このようなアミドの典型的なものはＲが水素或い
はメチル、エチルのような低級アルキルから選ば
れた化合物である。 本発明におけるもつとも良好な−COX′R³′ラジ
カルは（構造に比較して）、Ｘが酸素であり、
Ｒが水素、１から４個の炭素をもつ低級アルキ
ル、３−メチルブテニル、４−ブテニルのような
低級アルケニル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジ
ルのような置換ベンジル、ピバロイルオキシメチ
ル、３−フタリジル、フエナシルである化合物で
ある。 本発明の化合物（）は無機及び有機塩基によ
り多くの薬学的に許容される塩を形成する。これ
らはたとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金属
の水酸化物から誘導される金属塩、炭酸塩或いは
重炭酸塩、及び一級、二級、三級アミンより誘導
される塩（たとえばモノアルキルアミン、ジアル
キルアミン、トリアルキルアミン、低級アルカノ
ールアミン、ジ低級アルカノールアミン、低級ア
ルキレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルアルキルの低
級アルキレンジアミン、アルアルキルアミン、ア
ミノ置換低級アルカノール、Ｎ、Ｎ−ジアルキル
アミノ（低級アルキルアミノ）置換低級アルカノ
ール、アミノ、ポリアミノ及びグアニジノ置換低
級脂肪酸、Ｎを含むヘテロ環アミンなどのアミン
から誘導される塩）これらの塩の典型的なもの
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、
炭酸カルシウム、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピペリジン、モルフオリン、キニーネ、
リジン、プロタミン、アルギニン、ピロカイン、
エタノールアミン、モルフイン、ベンジルアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエタノールアミン、ピペラジ
ン、ジメチルアミノエタノール、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパノール、セオフイリン、Ｎ
−メチルグルカミンのような化合物から誘導され
た塩である。酸付加塩即ち塩酸塩、酒石酸塩、臭
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、トルエン−φ−スルホ
ン酸塩及びメタンスルホン酸塩も使用した。 塩は、化合物（）、一当量と、水酸化ナトリ
ウム一当量を反応させて得られる一ナトリウム塩
のような一塩基性塩及び混合二塩基性塩が可能で
ある。二塩基性塩は二価のカチオンをもつ塩基
（たとえば水酸化カルシウム）の一当量と、化合
物（）一当量から得られる。本発明の塩は薬学
的に許容される無毒性の誘導体であり、薬学的に
適切な単位投与量において有効成分として使用で
きる。それらはまた、他の薬剤と混合することに
より広い有効スペクトルをもつ組成物を得られ
る。 本発明の化合物は種々のグラム陽性及びグラム
陰性の病原菌に対して有効な、価値ある抗菌物質
である。このように、遊離酸、遊離塩基及び特
に、アミン及び金属塩（特にアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩）のような塩は有用な殺菌剤
であり、歯科及び医科機器より感受性の病原菌を
除去するため、及び、ヒト及び動物の治療に使用
できる。後者の目的のため当業界周知の及びペニ
シリンやセフアロスポリンの投与において使用さ
れているような、薬学的に許容される有機及び無
機塩が使用され得る。たとえばアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩及び一級、二級、三級のアミ
ン塩のような塩がこの目的に使用され得る。これ
らの塩は薬学的に許容される液体及び固体の賦形
剤と混合され当業界周知の方法により、適切な単
位投与量を丸薬、錠剤、カプセル、座薬、シロツ
プ、エリキジールなどに形成することができる。 これらの新化合物は、種々のグラム陽性及びグ
ラム陰性細菌に対して有効な価値ある抗生物質で
あり、ヒト及び動物の薬剤として使用され得る。
本発明の化合物は従つてグラム陽性及び陰性細
菌、たとえばスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus ureus）、エツシエリヒア・コ
リ（Escherichia、coli）、クレブシエラ・ニユー
モニア（Klebsiella pneumouiae）、バチルス・
ズブチリス（Bacillus subtilis）、サルモネラ・
チフオーザ（Salmsnella typhosa）、シユードモ
ナス（Psevdomonas）及びバクテリウム・プロ
テウス（Bacterium proteus）のような細菌の感
染に対する抗菌剤として使用され得る。本発明の
抗生物質は、さらに動物飼料の添加剤、食糧の保
存剤及び殺菌剤として使用されるであろう。たと
えば抗生物質の0.1から100ppmの濃度で医料及び
歯料機器の有害細菌を殺菌或いは発育を阻止し、
また工業的な殺菌剤（たとえば水溶性塗料中や製
紙工場の白水中の有毒細菌の生育を阻止する）と
して使用される可能性がある。 本発明の化合物は単独で、或いは種々の処方の
有効成分の一つとして使用され得る。これらの抗
生物質及びそれらの塩はカプセル、錠剤、粉剤、
液剤、懸濁液、或いはエリキジールとして使用さ
れ得る。それらは経口、静注及び筋注で投与され
得る。 組成物は好ましくは胃腸系において吸収されや
すいような形で提供される。経口投与のための錠
剤又はカプセルは単位投与量形態であることがで
き、それは通常用いられる賦形剤を含む。シロツ
プ、アカシヤ、ゼラチン、ソルビトール、ガム或
いはポリビニルピロリドンのような結合剤；ラク
トース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カ
リカウム、ソルビトール或いはグリシンのような
賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカのような潤滑剤、
ジヤガイモデンプンのような膨化剤或いはラウリ
ル硫酸ナトリウムのような湿潤剤。錠剤は当業界
周知の方法により製造される。経口液剤は水溶性
或いは脂溶性の懸濁液、溶液、エマルジヨン、シ
ロツプ、エリキジールなどの形で製剤されるか、
乾燥物として製剤され水やその他の適当な賦形剤
で再構される。これらの液剤の製造法は以下に示
す慣用的な添加剤を含む。即ちソルビトールシロ
ツプ、メチルセルロース、グリコース或いは糖類
のシロツプゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル或いは、水素化された食用油
（たとえば、アーモンド油、精製したココナツツ
油、プロピレングリコール、エチルアルコールの
ようなもの）のような懸濁剤；ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
或いはソルビン酸のような防腐剤、座薬はココア
バター或いはその他のグリセライドのような慣用
的な座薬基剤を含む。 注射液の組成物はアルプル中或いは多重投与用
コンテナ（multidose container）中の単位投与
量で提供せられ、防腐剤が添加されている。組成
物は、懸濁液、溶液或いは脂肪性或いは水溶性の
賦形剤中のエマルジヨンの形をとり、懸濁剤、安
定剤、分散剤のような賦形剤を含む。一方では、
有効物質は粉剤の形をとり、使用前に発熱物質を
含まない減菌水のような適当な賦形剤で再構成さ
れる。 組成物はまた鼻及びのどの粘膜或いは気管支組
織を通して吸収されるのに適当な形で製造され、
粉末或いは液状の噴霧剤或いは吸入剤、ドロツ
プ、咽喉塗布剤などの形をとる。目や耳の治療に
は製造は、カプセル、液体或いは半固体の形で製
剤されたり、ドロツプなどで使用される。局所的
な治療には軟膏、クリーム、ローシヨン塗布剤、
粉剤などの疎水性或いは親水性の基質で形成され
る。 前に示した担体以外にも、組成物には安定剤、
抗酸化剤、防腐剤、滑沢剤、懸濁剤、粘稠剤、或
いは香味剤のような成分をも含まれる。さらに、
広い抗生物質活性を誘起させるような、その他の
活性成分を含むこともある。 獣医学の目的には組成物は緩効性或いは速効性
の基剤中で乳腺内製剤として処法せられる。 投与における適量は大部分、治療する対象の状
態及びその重量、投与の方法及び頻度、一般的な
感染のための非経口的な投与及び、腸内感染のた
めの経口投与の場合などに依存している。一般的
に一日の経口投与量は１回あるいはそれ以上の回
数の投与回数で対象の体重の１Kg当り、活性成分
を５から約600mg含む。成人の一日の適量は体重
１Kg当り15から240mgの範囲に入る。 上述の組成物は固体或いは液体の経口的に摂取
できる投与形式で、単位量を数回に渡つて投与さ
れる。単位投与量の組成物は、液体であつても固
体であつても0.1から99％の活性成分を含み、10
から60％の含有量がより好ましい。組成物は、一
般に15から1500mgの活性成分を含むが、一般に
250から1000mgの範囲の投与量を使用するのが好
ましい。非経口的投与においては投与は一般に微
酸性殺菌水中の純粋物質で行ならか溶液を意とし
た可溶性の粉末の形で行なう。 以下に例を示すがこれは本発明の化合物、方法
組成物或いは治療法について制限を加えるもので
はない。全ての反応温度は摂氏で表わす。 実施例 １ ４−（２−アセトキシビニル）アゼチジン−２
−オンの製造 2.5mlの無水ジエチルエーテル中、蒸留したク
ロロスルホニルイソシアナート（1.65ｇ；11.7ミ
リモル）を窒素気流下で−20℃の冷浴で冷却す
る。2.5mlの無水エーテル中、１−アセトキシブ
タジエン（2.5ｇ；22ミリモル）を同様に−20℃
に冷却する。 クロロスルホニルイソシアナート（CSI）溶液
で浸したテフロン管と加圧した窒素ガスにより
CSI溶液をアセトキシブタジエン溶液に滴下す
る。滴下は10分間かけて行なう。殆んど着色はみ
られず、−20℃、0.5時間撹拌し、反応を行なう。
溶液は透明で淡黄色になる。 上述の0.5時間の反応時間に、２ｇの亜硫酸ナ
トリウムと５ｇのリン酸ニカリウムの水溶液を調
製し、氷溶で冷却する。20mlのエーテルを加え氷
浴中で激しく撹拌する。0.5時間の反応が終了し
た後、反応混合物は上述の窒素圧とテフロン管に
より、−20℃浴に入れられている。反応フラスコ
から、激しく撹拌されている、加水分解混合物の
入つた器に移される。滴下は、すばやく行ない、
５分間で終了させる。加水分解は、さらに５分間
続行する。加水分解混合物のPHは６から８（８が
好ましい）である。 ２相を分離し、黄色のガム状分質は水相に移
り、分離される。エーテル相は硫酸マグネシウム
により直接乾燥する。水層はさらに３回50mlのエ
ーテルで抽出し、上述のエーテル層と合わせる。
乾燥した抽出物は過を行ない、窒素気流下で５
mlまで濃縮する。生成物の一部は、この段階で結
晶化する。 10ｇのベーカー（Baker）シリカゲルのカラム
をエーテルにより調整しエーテル濃縮物を付し
て、クロマトを行なう。フラスコに残つた固形物
は２mlのエーテルで３回洗浄し、カラムに付す。
溶出はエーテルで始める。初めの25mlは、初期の
無効な量である。続く５つの10mlの分画さらに50
mlの分画を３つ集め、これらのすべての分画を窒
素気流下で濃縮する。生成物は４から６の分画か
ら結晶化し、３及び７の分画からの少量が結晶化
する。分画１から３には黄色の刺激臭のある物質
が存在し、放置すると樹脂化する。収量：シス及
びトランスの異性体の混合物として100mg。 実施例 ２ ４−（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの製造 10％Pd／Ｃの100mgを含む200mlの酢酸エチル
中、４−（２−アセトキシビニル）−２−アゼチジ
ノン（10.0ｇ、0.065モル）の溶液を15分間、25
℃で40psiの水素圧下においてパー（parr）振と
う器中で水素添加を行なう 反応混合物をスーパーセル（Supercel）をしいて
過を行ない、さらに酢酸エチルで洗浄する。
過液を合わせ、減圧濃縮を行なうことにより４−
（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン
（10.0ｇ）を結晶として得る。エーテルより再結
晶することにより、白色結晶を得る。融点44〜
7゜；ir（CHCl₃）μ5.66、5.74；nmr（CDCl₃）τ3.44
（ブロードＳ、1H、NH）5.82（ｍ、2H、ＣＨ
₂OCOCH₃）、6.29（ｍ、1H、Ｃ−4H）、6.87（1/2
ABパターンがさらにＣ−4H及びNHにより４個
に分裂している。１、Jgem＝12.8Hz、Ｊ＝4.5H、
JNH＝1.9Hz）738（1/2ABパターンがさらにＣ−
4H及びNHにより４個に分裂している。１、
Jgem＝12.8Hz、Ｊ＝2.3Hz、JNH＝1.0Hz）、7.93
及び8.02（ｍ上のＳ、トータル５、OCOCＨ ₃及び
ＣＨ ₂CH₂OCOCH₃）。 実施例 ３ ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの製造 ０℃、窒素気流化において、25mlの無水メタノー
ル中４−（２−アセトキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（2.24ｇ0.014モル）を５mlの無水メタノー
ルに溶解したナトリウム・メチラート（77mg、
1.4ミリモル）と反応させる。１時間撹拌した後、
反応溶液を氷酢酸で中和する。減圧濃縮によりメ
タノールを除去することにより４−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−アゼチジノンの粗精製物が油
状物質として得られる。生成物を10％MeOH／
CHCl₃で溶出するシリカゲルのクロマトを行なう
ことにより、1.55ｇのアルコールが得られる。融
点50゜；ir（CHCl₃）μ5.67；nmr（CDCl₃）τ3.20（広
いＳ、1H、NH）6.24及び6.28（ｔ上のｍ、3H、
Ｃ−4H及びＣＨ ₂OH）6.90（Ｃ−4H及びNHによ
り４本の吸収に分裂している1/2ABパターンの
吸収が広いＳの吸収と重なつている、2H、OH
及びＣ−3H、Jgem＝13.0Hz、JVIC＝4.2Hz、
JNH＝1.6Hz）、7.42（Ｃ−4H及びNHにより４本
の吸収に分裂している1/2パターンの吸収、1H、
Ｃ−3H、Jgem＝13.0Hz、JVIC＝2.2Hz、JNH＝
1.1Hz）、8.16（ｍ、2H、ＣＨ ₂CH₂OH）。 実施例 ４ ８−オキソ−２、２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタンの製
造 25mlの無水塩化メチレンに溶解した４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（1.87ｇ
0.016モル）及び２、２−ジメトキシプロパン
（1.69ｇ0.016モル）の溶液を三フツ化ホウ素エー
テレート（0.201ml、0.002モル）と25℃で反応さ
せる。続いて反応溶液を10分間撹拌する。減圧下
で溶媒を除去すると油状物質12.5ｇ）が得られ
る。この粗生成物を酢酸エチル；ベンゼンの２：
１の系を用いてシリカゲルでクロマトを行なうと
８−オキソ−２、２−ジメチル−３−オキサ−１
−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクタン（1.59
ｇ）が結晶として得られる。エーテル／ヘキサン
による再結晶により融点60〜61℃の生成物が得ら
れる。ir（CHCl₃）μ；5.73（β−ラクタム）nmr
（CDCl₃）τ：6.02−6.28m、2H、Ｃ−４メチレ
ン；6.22−6.62m、Ｈ、Ｃ−６メチレン；6.90、
dd、1H、J₇、₇＝14Hz、J₆、₇＝4.5Hz、Ｃ−6Hに対
してシスであるＣ−７プロトン；7.47、dd、
HH、J₇、₇＝14Hz、J₆、₇＝２HzＣ−6Hに対してト
ラニスのＣ−6H；7.82−8.68m、2H、Ｃ−５メ
チレン； 8.23、Ｓ、3H 857、Ｓ、3HＣ−２、メチル 実施例 4a ８−オキソ−２、２−ジメチル−7α−イソプ
ロピル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクタンの製造 20mlのTHFを窒素気流下で1.54mlのジイソプ
ロピルアミンと反応させて−78℃に冷却する。
5.6mlのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを５分
以上かけて滴下する。反応溶液を−78℃で10分間
撹拌し続いて15mlのTHFに溶解した８−オキソ
−２、２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４・２・０〕オクタン1.55ｇを５分以上か
けて滴下する。反応液をさらに10分間撹拌し、次
にヘキサメチルホスホアミド1.97mlを加える。反
応液をさらに10分間撹拌し２mlのヨウ化イソプロ
ピルを加える。続いて反応液を−78℃で15分間撹
拌し、次に25℃まで暖めて15分間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、PH７のリン酸緩衝
液で１回洗浄し乾燥、減圧濃縮する。残渣を25％
εtOAc／C₆H₆を溶出液としたシリカゲルクロマ
トを行ない８−オキソ−２、２−ジメチル−7α
−イソプロピル−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕−オクタンを得る。μi.r：5.7（β−
ラクタム）、n.m.r.δ：096d、106d
【式】1.4S、1.76S（gemジメチル）； 1.9m（Ｃ−5H）；2.59dd（Ｃ−7H）；3.33m（Ｃ−
6H）；3.83dd（Ｃ−4H）。 実施例 4b ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−３−オ
キサ−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタンの
製造 実施例4aにおけるヨウ化イソプロピルをヨウ
化メチルに変えることにより、本化合物は得られ
る。 実施例 ５ ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７−
（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−１−アザビ
シクロ〔４・２・０〕オクタンの製造 窒素気流下、−78℃で無水THF中の調整直後の
リチウムジイソプロピルアミド1.1当量を−78℃
に冷却した８−オキソ−２、２、７−トリメチル
−３−オキサ−１−アザビシクロ−〔４・２・０〕
オクタンの無水THF溶液に加える。２分後得ら
れたリチウムエノレートに過剰量のホルムアルデ
ヒドを撹拌している溶液の上に気体として反応さ
せる。この溶液を−78℃で30分間撹拌し、続いて
蒸留水に注ぐ。水層を塩化ナトリウムで飽和し、
反応物を酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を減圧濃縮し粗物質を得る。酢酸エチル／ベン
ゼンを用いたシリカゲルクロマトにより８−オキ
ソ−２、２、７−トリメチル−７（ヒドロキシメ
チル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクタンを得た。 実施例 ６ ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７−
（ｐ−ニトロベンジル−カルボニルジオキシメ
チル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４；
２；０〕オクタンの製造 ０℃、無水条件下0.6mlのエーテルに溶解した
８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７−（ヒ
ドロキシメチル）−３−オキサ−１−アザビシク
ロ〔４；２；０〕オクタン（60mg、0.302ミリモ
ル）を水酸化カリウム粉末（19mg、0.332ミリモ
ル）と反応させる。15分後、ｐ−ニトロベンジル
クロロホルメート（65mg、0.302ミリモル）を反
応液に加える。この混合物を1M、PH７のリン酸
緩衝液とエーテルで分配させる。エーテル層を水
とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
過する。液を減圧濃縮し67mgの無色の油状物
質を得る。１：９の酢酸エチル／ベンゼンで展開
する分取用シツクレーヤークロマトによる精製に
より、８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７
−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシメチ
ル）−３−オキサ−アザビシクロ〔４・２・０〕
オクタン（40mg）をジアステレオマーの混合物と
して得る。 実施例 ７ ３−メチル−３−（ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニルジオキシメチル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−３−オキサ−２、２、７−トリメ
チル−７−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニル
ジオキシメチル）−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン（1.0ｇ）を８mlの酢酸及び２mlの
水に溶解し65℃で1.25時間熱する。酢酸及び水を
減圧下除去し、残渣をベンゼンに溶解し、減圧下
濃縮することにより３−メチル−３−（ｐ−ニト
ロベンジルカルボニルジオキシメチル）−４−（２
−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンをジア
ステレオマーの混合物として得る。 実施例 ８〜11 実施例８、９、10、11は３−メチル−３−（ｐ
−ニトロベンジルカルボニルジオキシメチル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
に関するものであり、それぞれ実施例４、５、
６、７に対応する。 実施例 ８ １−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−
２−アゼチジノンの製造 25℃窒素気流下に於て、無水ジオキサン0.5ml
中の４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（62mg0.539ミリモル）溶液を２，３−ジヒ
ドロピラン（0.98ml1.08ミリモル）とｐ−トルエ
ンスルホン酸−水塩（19mg0.10ミリモル）と反応
させる。反応液を60分間撹拌し、続いて10mlの
0.5MPH７リン酸緩衝液と10mlの酢酸エチルで分
配する。水層は酢酸エチルで２度、さらに抽出す
る。得られた酢酸エチル溶液を合わせ、ブライン
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を減圧濃縮し、216mgの粗物質を得る。酢酸
エチルで展開する分取用薄層クロマトによる精製
により80mgの１−（２−テトラヒドロピラニル）−
４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエ
チル〕−２−アゼチジノンを油状物質として得る。 nmr（CDCl₃）ν：5.13−5.60，ｍ，OCＨ 5.83−6.85，ｍ，Ｃ−4H＋OCＨ ₂ 6.95，dd，Ｊ＝５Hzand15Hz 7.35，dd，Ｊ＝３Hzand15HzＣ−３メチレン 7.62−8.95，ｍ，CHCＨ ₂CＨ ₂CＨ ₂CH₂＋CHCＨ
₂CH₂O 対応する３−メチル−１−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンは実施例
4bから実施例７の生成物から得られる。 実施例 ９ １−（２−テトラヒドロピラニル）−３−メチル
−３−（１−ヒドロキシメチル）−４−〔２−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−２
−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−３−オ
キサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
から８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７
（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンを合成する方法（実
施例５、上述）で３−メチル−１−（２−テトラ
ヒドロピラニル）−４−〔２−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−オキシエチル〕−２−アゼチジノンを
使用することにより、１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−３−メチル−３−（ヒドロキシメチル）
−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
エチル〕−２−アゼチジノンのジアステレオマー
の混合物が得られる。 実施例 10 ３−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル）
−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジ
オキシメチル）−４−〔２−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシエチル〕−２−アゼチジノン
の製造 ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−７−
（１−ヒドロキシメチル）−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンから８−オキソ
−２、２、７−トリメチル−７−（１−ｐ−ニト
ロベンジルカルボニルジオキシメチル）−３−オ
キサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
を製造する方法で３−メチル−１−（２−テトラ
ヒドロピラニル）−３−（ヒドロキシメチル）−４
−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチ
ル〕−２−アゼチジノンを使用することにより、
３−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル）−
３−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシメ
チル）−４−〔２−（２−テトラヒドロピラニル）−
オキシエチル〕−２−アゼチジノンが得られる。 実施例 11 ３−メチル−（ｐ−ニトロベンジルカルボニル
−ジオキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンの製造 25℃において、３−メチル−１−（２−テトラ
ヒドロピラニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルカル
ボニルジオキシメチル）−４−〔２−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシエチル〕−２−アゼチジ
ノンのメタノール溶液に0.1モル当量のｐ−トル
エンスルホン酸−水塩を作用させる。反応液を２
時間撹拌し1M、PH７のリン酸緩衝液で中和する。
続いて生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル溶液をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥し、過する。過を減圧下濃縮することによ
り、３−メチル−３−（ｐ−ニトロベンジルカル
ボニルジオキシメチル）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノンを得る。 実施例 12 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−カ
ルボン酸の製造 工程 Ａ 350mlの無水アセトニトリル中の6.75mlの無水
ピリジン（MW＝79、ｐ＝0.982、83.9ミリモル）
に無水クロム酸粉末（MW＝100、40.5ミリモル）
4.05ｇを加える。室温（25℃）30分間撹拌した後
9.6ｇの乾燥したスーパーセル（Super、cell）を
加え、さらに５分間撹拌を続ける。次に30mlの無
水アセトニトリルに溶解した3.21ｇの３−メチル
−３−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシ
メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ア
ゼチジノン（MW＝338、9.5ミリモル）を一度に
加える。反応溶液を室温（25℃）無水条件下で一
時間撹拌する。続いて9.6ｇのNaHSO₃を加え、
５分間撹拌し、次に40ｇのシリカゲルと40ｇの無
水硫酸マグネシウムを混合した層を通して過を
行なう。この層をアセトニトリルで洗浄をくり返
す（液の全量は約600mlになる）。液を窒素気
流下で130ml迄濃縮する。この粗アルデヒドを含
む溶液に０℃、窒素気流下で、後述する方法（実
施例12、工程Ｂ）で合成される9.64ｇのｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ル（MW＝256、37.7ミリモル）を加え、撹拌す
る。この溶液に8.0mlの三フツ化ホウ素エーテレ
ート（MW＝142、ｐ＝1.125、63.4ミリモル）を
加える。０℃、1.5時間後、反応混合物を69ｇ
K₂HPO₄−500mlH₂Oと700ml酢酸エチルの混合物
（撹拌し氷冷してあるもの）に注ぐ。続いて、二
相を分離し、水相をNaClで飽和し、これを酢酸
エチルで抽出する。得られた有機相を二回ブライ
ンで洗浄し無水MgSO₄で乾燥し過する。液
を窒素気流下、濃縮しさらに高真空のポンプでひ
くことにより１の粗標品が得られる。この物質は
CHCl₃で詰められた450ｇのシリカゲル（カラム
高48cm、直径5.5cm）によりクロマトグラフを行
ない溶出はCHCl₃中のMeOHの濃度を徐々に増
加させる（０〜４％MeOH／CHCl₃）ことによ
つて行なつた。希望する生成物を含む分画を集
め、窒素気流下で濃縮し、さらに高真空のポンプ
でひくことにより１が得られる。 工程 Ｂ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中、撹拌した600mlジエチルエーテル
（Et₂O）−75mlH₂O系に3.2ｇのシステアミン塩酸
塩（MW＝114、28.1ミリモル）を加える。次に
75mlのH₂Oに溶解した7.14ｇのNaHCO₃（MW＝
84、85ミリモル）を加える。氷浴を除き、室温で
270mlEt₂Oに溶解した。6.75ｇのｐ−ニトロベン
ジルクロロホルメート（MW＝216、31.3ミリモ
ル）を１時間以上かけて滴下する。10分後、２相
を分離する。エーテル相を0.25NHClで抽出し、
続いて200mlのブラインで洗浄する。それぞれの
水相を今度は100mlのEt₂Oにより抽出する。それ
ぞれのEt₂O相を集め、無水MgSO₄で乾燥し、
過し窒素気流下で濃縮する。結晶化した残渣を少
量のエーテルに懸濁し、別し、淡黄色の結晶を
高真空で乾燥することにより、4.7ｇのｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオー
ルを得る（収率65％）。 NMR（CDCl₃） 8.18（ｄ，Ｊ＝８Hz、ニトロ基
に対しオルト位の芳香族プロトン）、7.47
（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロ基に対しメタ位の
芳香族プロトン）、5.27（−ＮＨ−）、5.20
（ｓ、−ＣＨ ₂−φ−PNO₂）、3.40（ｍ、−Ｃ
Ｈ₂−NH−）、2.67（ｍ、−ＣＨ ₂−SH）、
1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）TMSを０と
したppm表示。 IR（CHCl₃溶液）カルボニル∽1725cm^-1 M.S.−分子イオン−256、（Ｍ−47）209、（Ｍ−
136）120、⁺CH₂φPNO₂ 136. 工程 Ｃ 14.2mlのペンタン溶液（4Aリンデ（Linde）モ
レキユラーシーブで乾燥したもの）に0.5mlのBr₂
（MW＝160、9.75ミリモル）を加える。58mlの
THF（水素化リチウムアルミニウム（LAH）上
で蒸留した直後のもの）と65mlのEt₂O（3A 1/1
６″リンデ（Linde）モレキユラーシーブで乾燥し
たもの）に溶解した。５ｇの１（MW＝830、6.02
ミリモル）に、０℃、窒素気流下撹拌しながら、
上述の0.66M、Br₂溶液を10ml滴下する。10分後
０℃でこの溶液に0.67mlのシクロヘキセン（MW
＝82、ｐ＝0.81、6.6ミリモル）を加える。５分
後０℃でこの溶液に1.7mlのトリエチルアミン
（MW＝101、ρ＝0.729、12.3ミリモル）を加え、
直ちにさらに40mlの氷冷したジメチルホルムアミ
ド（無水CaSO₄上で40mmHgで蒸留し4Aリンデ
（Linde）モノキユラーシーブ上で保存したもの）
を加える。氷浴を除き、室温にて２1/4時間、撹
拌を続ける。反応混合物を撹拌し、氷冷した12.6
mlの1MKH₂PO₄、160mlH₂O−500ml酢酸エチル
の混合物中に注ぐ。二相を分離したのち、水相を
塩化ナトリウムで飽和し酢酸エチルで再抽出す
る。有機相を集め、ブラインで１度洗浄したのち
無水MgSO₄で乾燥し過後、窒素気流下で濃縮
し、さらに高真空のポンプでひくことにより２の
粗精製物を得る。 この物質をCHCl₃で詰めた250ｇのシリカゲル
カラム（カラム高45cm、直径4.5cm）でクロマト
グラフを行ない、溶出はCHCl₃中のMeOHの割
合を徐々に増加することにより行なう（０〜３％
MeOH／CHCl₃）。純粋な生成物を含む分画を集
め、窒素気流下濃縮し、さらに高真空のポンプで
ひくことにより２を得る。不純物の混入した分画
はシリカゲル（酢酸エチル−CHCl₃系で酢酸エチ
ルの割合を０から25％まで増加させて溶出する）
でさらにクロマトを行ない、２を得る。 工程 Ｄ 400mlの熱無水トルエンに溶解した2.48ｇのジ
（ｐ−ニトロベンジル）ケトマロン酸（実施例に
より得る、工程Ｅ）（ME＝388、6.39ミリモル）
溶液を撹拌し、これに20mlのTHF（LAHから蒸
留したもの）と40mlの無水トルエンに溶解した
2.52ｇの２（MW＝574、4.39ミリモル）を加え
る。溶媒をある程度蒸発させた後、さらに無水ト
ルエンを加え、この共沸操作を３回繰返す。この
溶液を窒素気流下30分間還流する。次に沈殿が生
じない程度トルエンを蒸発させる。全加熱時間は
約２1/2時間である。続いで透明で黄色の反応混
合物を油浴より取り出し、窒素気流下に置くと、
直ちに溶液に濁りが生じる。黄色の油状物質を濃
縮後、残渣を塩化メチレンに溶解し無水MgSO₄
で乾燥し、窒素気流下で濃縮すると、３の粗物質
が得られる。 この物質をCHCL₃で詰めた250ｇのシリカゲル
カラム（カラム高43cm、直径4.5cm）でクロマト
グラフを行なう。溶出は初めに500mlの0.5％
MeOH／CHCl₃で行ない、続いて１％MeOH／
CHCl₃で行なう。未反応の試薬を含む分画の後に
溶出される純粋な３を含む分画を集め、窒素気流
下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥することによ
り３を得る。 ３及び対応するシスチオエノールエーテルを含
む後方の分画をシリカゲルで再クロマトを行なう
ことによりさらに３が得られる。 工程 Ｅ ジ−ｐ−ニトロベンジルケトマロン酸の製造 100ｇのｐ−ニトロベンジルブロマイド（0.46
モル）28.6ｇのマロン酸（0.275モル）及び750ml
エタノールの混合物を溶解するまで水蒸気浴上で
熱しながら撹拌する。この溶液に200mlの水に溶
解した33ｇKOH（純度85％以上、約0.6モル）を
渦を巻かせながら注意深く加える。さらに200ml
の水を加えこの二相系を1.8時間還流する。得ら
れた薄く着色した均一の溶液を１時間氷冷し、
過して得られた粗生成物のケーキを最小量の冷エ
タノールで２回洗浄し、さらに乾燥窒素をケーキ
に通す。以上の操作で33.7ｇの固体が得られる。
還流する段階で、反応溶液を約半量まで徐々に濃
縮し、還流溶媒を蒸発させることにより、粗生成
物の収量は77ｇに上がる。この粗生成物をメタノ
ールから再結晶することによりジ−ｐ−ニトロベ
ンジルマロン酸1′が得られる。 23.4ｇの1′、10ｇのSeO₂及び30から40mlのキシ
レンの混合物を油浴中で撹拌する。油浴の温度は
１時間以上130から135゜にあげる。反応混合物は
徐々に褐変し、４時間130から135゜に保つと、不
溶性残渣の殆んどは黒いSe゜になる。混合物を冷
却し、水を除去する為にMgSO₄を加え、過を
容易にするためにセライトを加える。混合物をセ
ライトを通して過し、残渣をキシレンと少量の
酢酸エチル（EtOAC）で洗浄する。最終量：60
ml、100ｇのベーカー（BaKer）シリカゲルのカ
ラムを調製し10mlの液を付す。溶出はベンゼン
（φH）中のEtOAC濃度を徐々に増加することに
より行ない、500mlずつの分画を集める。２％
EtOAC／φHで溶出される１分画、10％
EtOAC／φHによる２分画を溶出した後の10％
EtOACで溶出される３番目の分画及び20％
EtOAC／φHによる１番目の分画に生成物の大部
分が含まれる（10mlの液より約1.6ｇが得られ、
生成物の存在は薄層クロマトグラフ（tlc）（20％
EtOAC／CHCl₃、シリカゲルGF）により判定す
る）。ベンゼンからの再結晶（１ｇの生成物を約
50mlのベンゼンに溶解し、この溶液を約1/3に濃
縮し、さらに１mlのH₂Oの飽和ベンゼンを加え
る）により0.24ｇの2′：融点（117）121〜122℃、
が得られる。 工程 Ｆ 以下の反応を行なう直前に、1.468ｇの３（M₅
＝962、1.53ミリモル）の塩化メチレン溶液を無
水MgSO₄で乾燥し、過し窒素気流下、濃縮し、
さらに高真空下で乾燥する。 −20℃に於て24mlのTHF（LAH上で蒸留した
直後のもの）に溶解した３に0.206mlの無水ピリ
ジン（MW＝79、ｐ＝0.982、2.56ミリモル）を
加える。この溶液を窒素気流下で撹拌しながら、
５mlのTHF中の蒸留した直後の294mgの塩化チオ
ニルを滴下する。続いて反応溶液を−20℃で10
分、さらに０℃で1/2時間、最後に25℃で１時間
撹拌する。次にピリジン塩酸塩を窒素気流下過
し20mlのTHFで洗浄する。過を窒素気流下濃
縮し高真空のポンプで乾燥する。得られた黄色の
泡状物質を25mlの無水THFに溶解し、少量の赤
褐色の不溶性物質を窒素気流下別する。液は
再び上述の方法で黄色の泡状物質とする。 このクロロ化合物を調製直後、36.5mlの９：
1DMF−H₂O中のトリブチルフオスフイン（MW
＝202、3.36ミリモル）を加え、さらに294mgの
K₂HPO₄（MW＝174、1.69ミリモル）を加える。
反応溶液を25℃、35分間撹拌する。120mlの酢酸
エチル（EA）及び60mlのブラインで希釈後、二
相を分離し水相はEAで２回抽出する。有機相を
集め、無水MgSO₄で乾燥し、過を行ない、窒
素気流下濃縮さらに高真空のポンプで乾燥するこ
とにより、４の粗標品を得る。 この物質を100ｇのシリカゲルカラム（カラム
高28.5cm、直径４cm）でクロマトグラフを行な
い、05％MeOH／CHCl₃で溶出する。純粋な生
成物を含む分画を集め、窒素気流下濃縮し、さら
に高真空で乾燥することにより４を得る。不純物
を含んだ分画は分取用薄層シリカゲルプレート
（溶離液＝50％アセトン／ヘキサン）で再クロマ
トを行ない、希望するuVの吸収帯をCHCl₃及び
EAで抽出することにより、さらに４が得られる。 工程 Ｇ 8.5mlのペンタン（4Aリンデ（Linde）モレキ
ユラーシーブ上で乾燥したもの）に0.2mlのBr₂
（MW＝160、3.9ミリモル）を加える。18mlの
THF（LAH上で蒸留した直後のもの）及び5.7ml
のEt₂O（3A1／16″リンデ（Linde）モレキユラー
シーブ上で乾燥したもの）に溶解した0.706ｇの
４（MW＝946、0.746ミリモル）に０℃、窒素気
流下で上述の0.45MBr溶液18ml（0.81ミリモル）
を滴下する。０℃、15分放置した後、0.42mlのト
リエチルアミン（MW＝101、ｐ＝0.729、3.03ミ
リモル）を加え、さらに続いて氷冷したDMF（40
mmHgでCaSO₄上で乾燥し、4Aリンデ（Linde）
モレキユラーシーブ上で保存したもの）を10.5ml
加える。氷浴を除き室温で２時間撹拌を続ける。
反応溶液を、撹拌し氷冷した3.1ml1MKH₂PO₄−
70mlH₂O−100mlEAの混合物中に注ぐ。二相を
分離し、水相をNAClで飽和した後、EAで再抽
出する。有機相を集め、ブラインで一回洗浄し無
水MgSO₄で乾燥し、窒素気流下濃縮しさらに、
高真空のポンプで乾燥することにより５の粗物質
を得る。 この物質をクロロホルムで充填した60ｇのシリ
カゲルカラム（直径2.8cm）によりクロマトグラ
フを行ない100ml２％EA／CHCl₃、100ml４％
EA／CHCl₃で溶出し、さらに５％EA／CHCl₃で
溶出する。純粋な５を含む分画を集め窒素気流下
で濃縮さらに高真空のポンプで乾燥することによ
り５を得る。 工程 Ｈ 146mlの５（MW＝1024、0.14ミリモル）の3.5
ml無水ピリジン溶液に29mgの無水フツ化銀（MW
＝127、0.23ミリモル）を加える。栓をした反応
混合物を、室温、暗室内で一時間撹拌し、200ml
冷水−30mlEA中に注ぐ。二相を分離後、水相を
EAで二回、CHCl₃で一回抽出する。次にそれぞ
れの有機相をH₂Oで一回、ブラインで一回抽出
する。有機相を集め、無水MgSO₄で乾燥後、
過を行ない、窒素気流下、濃縮し、さらに高真空
のポンプで乾燥することにより６の粗物質を得
る。 分取用薄層クロマト（溶離液＝40％アセトン／
ヘキサン、大量のCHCl₃により希望するU.V.吸
収帯を何回か抽出する）により、少量の不純物を
含んだ６が得られる。EA／CHCl₃を溶離系とす
る再クロマトにより６を得る。 工程 Ｉ 0.9ml、Ｓ−コリジン（30mmHgでKOH粉末上
で蒸留したもの）中の77mmの６（MW＝944、
0.082ミリモル）を13.4mgの無水LiI（真空下P₂O₅
上で100℃で数時間乾燥したもの）に加える。窒
素気流下、撹拌を行ないながら、反応溶液を油浴
中、120℃に加熱する。30分後、反応溶液を25℃
に冷却し、CH₂Cl₂で希釈後丸底フラスコに移し、
窒素気流下で濃縮、さらに高真空で乾燥する。
EA−H₂O−1MKH₂PO₄系で分配を行ない水相を
EAで二回、さらにCHCl₃で一回抽出する。次に
それぞれの有機相をブラインで洗浄する。有機相
を集め、無水MgSO₄で乾燥後過を行ない、窒
素気流下で濃縮し、高真空で乾燥することにより
７の粗物質を得る。シリカゲルの分取用薄層クロ
マト（40％アセトン／ヘキサンで２回展開し、大
量のCHCl₃により、適当なU.V.吸収帯の抽出を
繰り返す）により７を得る。 工程 Ｊ 0.7mlのDMSO（８mmHgでCaH₂上で蒸留し、
4Aリンデ（Linde）モレキユラーシーブ上で保存
したもの）に溶解した49mgの７（MW＝765、
0.064ミリモル）に100μlのジイソプロピルアミン
（窒素気流下NaH上で蒸留し4Aリンデ（Linde）
モレキユラーシーブ上で保存したもの）（MW＝
101、ｐ＝0.722、0.71ミリモル）を加える。栓を
した反応混合物を数分撹拌し、次に２時間放置す
る。続いてアミンと大部分のDMSOを加熱する
ことなく、高真空下で濃縮する。残渣を、直ちに
シリカゲルカラム（充填、溶出はEAで行なう）
に通し、残留しているDMSOを除く。UV吸収の
ある分画全てを窒素気流下濃縮し、得られた物質
を分取用薄層プレートでクロマトを行なう（溶離
剤＝50％EA／CHCl₃；大量のクロロホルムによ
り希望するUVの吸収帯を何回か抽出する）。回
収された出発物質は再び同様の反応を行ない、分
離操作を行なうことにより、さらに８が得られ
る。 工程 Ｋ 5.2mgの８に0.60mlのジオキサン、0.05mlのエタ
ノール、0.35mlの脱イオン水及び0.01mlの
1.0MK₂HPO₄を加える。得られた透明溶液に５
mgの10％Pd／Ｃを加える。この懸濁液を窒素気
流にさらに、次に50PSiの水素下と真空下に５〜
６回ずつ置く。最後に50PSiの水素気流下で30〜
40分、振とうする。遠心分離後Pd／Ｃに0.5mlの
脱イオン水を加えて遠心分離することにより２〜
３回洗浄する。上清を集め５×１−２mlのエーテ
ルにより抽出する。水相を真空下に置き、残留す
るエーテルを除去することにより得られる水溶液
をXAD−２のカラム（20×140mm）に付す、UV
で連続的にモニターしながら脱イオン水で溶出
し、100滴ずつの分画（６〜７ml）を集める。強
いUV吸収をもつ物質が３〜５の分画から現われ
始め、25〜30の分画で終了する。前方の分画は
UVの吸収を測定し、270−280mμで非常に強い
吸収を示す分画を除く。残つた分画を集め、凍結
乾燥を行なう。残渣を10.0mlの脱イオン水に溶解
し298mμのUVを測定することにより、目的物質
の収率が10−30％であることがわかる。 以下の実施例は、本発明の立体選択的な方法に
ついて特に述べたものである。以前に詳述したよ
うに、出発物質は４−ビニル−２−アゼチジノン
（23上述）の光学的な純粋な異性体である。 実施例 13 工程 Ａ 〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ビニ
ル−２−アゼチジノン〕の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した
23〔４−ビニル−２−アゼチジノン〕（1.153ｇ、
11.89ミリモル）及びトリメチルアミン（1.82ml、
13.08ミリモル）を窒素気流下、０℃でｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（1.885ｇ、12.48ミリモ
ル）と反応させると直ちにどんよりとした白色の
沈殿が生じる。この混合物を１時間撹拌しながら
徐々に室温まで加熱する。この混合物を30mlの塩
化メチレンと90mlの冷却した1MKH₂PO₄間で分
配する。水相はさらに20mlの塩化メチレンで抽出
する。有機相を集め30mlの水で４回洗浄し、最後
に50mlのブラインで洗浄する。塩化メチレン溶液
を無水MgSO₄で乾燥し、過する。液を減圧
下濃縮することにより、2.25ｇの24〔１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−４−ビニル−２−アゼ
チジノン〕を無色の液体として得る。 NMR（CDCl₃）δ：6.23−5.10、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂ 4.07、７−Line ｍ、Ｊ＝８、6and3Hz、Ｃ
−４Ｈ 3.35、dd、Ｊ＝15and6Hz、Ｃ−4Hに対し
シスのＣ−３Ｈ 2.73、dd、Ｊ＝15and3Hz、Ｃ−4Hに対し
トランスのＣ−３Ｈ ．98、ｓ、（ＣＨ ₃）₃CSi ．23、ｓ、 ．18、ｓ、（ＣＨ ₃）₂Si 上述の方法に従い、さらに示された置換を行な
うことにより他の異性体が得られる。 工程 A′ ３−メチル−（ｔ−ブチルメチルシリル−４−
ビニル−２−アゼチジノンの製造 ８−オキソ−２、２、７−トリメチル−３−オ
キサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
の合成法（実施例4b、上述）に従い、実施例4b
の８−オキソ−２、２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンを、当
量の１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ビニ
ル−２−アゼチジノンに置換することにより、本
物質は得られる。 工程 Ｂ ３−メチル−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ビニル−
２−アゼチジノン〕の製造 調製直後の36mlの無水THF中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（7.82ミリモル）溶液に窒素気
流下、−75℃で10mlの無水THF中の３−メチル−
〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ビニル
−２−アゼチジノン24（1.06ｇ、7.11ミリモル）
を加える。16分後、得られたリチウムエノレート
の黄色溶液を過剰量のホルムアルデヒドに作用さ
せる（実施例15を見よ、後述）。10分後反応を30
mlの塩化アンモニウム水溶液を加えることにより
終了させる。この混合物を50ml及び25mlの酢酸エ
チルで抽出する。この酢酸エチル溶液を集め、50
mlのブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥する。
乾燥剤を過により除去した後、減圧下濃縮する
ことにより粗生成物を黄色油状物質として得る。
10％酢酸エチル／クロロホルムにより溶出するシ
リカゲルクロマトによる精製により、３−メチル
−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ヒド
ロキシメチル）−４−ビニル−２−アゼチジノン〕
25を得る。 工程 Ｃ ３−メチル−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジ
オキシメチル）−４−ビニル−２−アゼチジノ
ンの製造 窒素気流下、−78℃で１mlTHF中の25（56mg、
0.220ミリモル）の溶液に2.4Mn−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（101μl、0.242ミリモル）を反
応させる。この溶液にｐ−ニトロベンジルクロロ
ホルメート（52mg、0.242ミリモル）の無水THF
溶液を５分間かけて加える。−78℃で55分撹拌し
た後10mlの塩化アンモニウム水溶液を加え、生成
物は酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液はブ
ライン洗浄し無水MgSO₄で乾燥する。乾燥剤を
別した後、液を減圧下濃縮し26の粗生成物を
得る。５％酢酸エチル／クロロホルムで展開する
シリカゲル上の分取用薄層クロマトによる精製に
より26を得る。 工程 Ｄ 26の脱シリル化により27〔３−メチル−３−
（ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシメチル）
−４−ビニル−２−アゼチジノンを得る。 ２mlの0.5NHCl／MeOH中の26〔１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−メチル−３−ｐ−ニ
トロベンジルカルボニルジオキシメチル）−４−
ビニル−２−アゼチジノン〕の溶液を３時間、室
温（25℃）で撹拌する。溶液を０℃に冷却し、５
％の炭酸水素ナトリウム水溶液５mlの添加により
中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する（10
ml、２×５ml）。酢酸エチル溶液を集め水（２×
５ml）及び10mlのブラインで洗浄し、無水
MgSO₄で乾燥する。乾燥剤を別した後、液
を減圧下濃縮し、油状物質を得る。この物質を10
％酢酸エチル／クロロホルムで展開するシリカゲ
ルの分取用薄層クロマトにより３−メチル−３−
（ｐ−ニトロベンジル−カルボニルジオキシメチ
ル）−４−ビニル−２−アゼチジノン、２７を得
る。 工程 Ｅ スルフエニルハライド付加及び脱ハロゲン化水
素により28経由による14の製造 1.5mlのTHF（LAH上で蒸留した直後のもの）
中のＮ−ｐ−ニトロCBZシステアミンジスルフ
イト（96mg、0.19ミリモル）の溶液を−25℃に冷
却し、モレキユラーシーブで乾燥したCCl₄中の
臭素（135mg）を撹拌しながら滴下する（最終量
で2.2ml、添加量は臭素の0.19ミリモルに当る）。
得られた黄褐色の溶液を−20℃で５分間撹拌し、
次に0.5mlのCH₂Cl₂（モレキユラーシーブで乾燥
したもの）中の54.0mgのビニルアゼチジノン27を
加え反応させる。反応溶液の色は黄色になる。反
応混合物は５分から10分かけて０℃に加温する。
tec（シリカゲル、５％MeOH／CH₂Cl₂或いは20
％EtOAC／CH₂Cl₂）による試験はR値及び
Ce^IV+／Ｈ＋／熱、特性が出発物質であるジスル
フイト或いは４−ビニルアゼチジノンとは異な
る、主スポツトを示す。そこで反応混合物を窒素
気流下、濃縮し、得られた物質を直接、２枚の
8″×8″1000μシリカGFプレート上に付し20％
EtOAC／CH₂Cl₂で展開する。最大のUV吸収帯
をかきとり、EtOACで抽出することにより28を
得る。 工程 Ｆ ブロモスルフイド28、77.0mg（0.162ミリモル）
を1.0mlのDMSO（CaH₂上で蒸留し、モレキユラ
ーシーブ上で保存したもの）に溶解し、25λDBU
（0.19ミリモル）を窒素気流下、撹拌しながら加
える。３時間後混合物を水／KH₂PO₄中に注ぎ
EtOACで抽出を繰り返す。抽出溶液を集め、水
で２回洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後、窒素下で
濃縮する。粗生成物を8″×8″1000シリカゲルGF
プレート上に付し20％EtOAC／CH₂Cl₂で展開す
ることにより14を得る。 実施例 14 ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−ジスルフイドの製造 窒素気流下、−20℃で、臭素（1.21ml、0.022ミ
リモル）を100mlの無水THF中のｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエタンチオール
（11.28ｇ、0.044ミリモル）の溶液に加える。冷
却浴を除き、冷却された溶液を15分間撹拌する。
次に溶液を400mlの酢酸エチルで希釈し200mlの
1M、PH７のリン酸緩衝液、200mlの1MK₂HPO₄、
水（２×200ml）、100ml）及び200mlのブラインで
洗浄する。酢酸エチル溶液を無水MgSO₄で乾燥
し、過する。液を減圧下濃縮し、黄色の固体
の残渣を得る。この物質を５％EtOAC／CHCl₃
で溶出するシリカゲルでクロマトを行なうことに
より10.5ｇのビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル）ジスルフイドの結晶を得
る。 IR（CH₂Cl₂）μ：3.04NH 5.96カルボニル 6.22、6.61ニトロ NMR（CDCl₃）δ： 7.548.24d、Ｊ＝8.5Hz、ArH 5.37ブロードｓ、ＮＨ 5.26、ｓ、ArCＨ ₂O 3.60、ｑ、Ｊ＝６Hzand6Hz、NHCＨ ₂CH₂ 2.86、ｔ、Ｊ＝６Hz、NHCH₂CＨ ₂S 実施例 15 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α及びβ−
ヒドロキシメチル−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンの製造 実施例５の方法に基づき、８−オキソ−２，
２，７−トリメチル−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンの代りにＡを用いて
反応を行なう。続いてシリカゲルクロマトにより
精製することにより、本化合物が得られる。 実施例 16 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−ヒドロキシ
メチル−７−オキソ−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造 ６−メチル−６−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸の製造について上述した
方法に従い、実施例６における２，２，７−トリ
メチル化合物に代えて、当量の８−オキソ−２，
２−ジメチル−７−ヒドロキシメチル−３−オキ
サ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンを
使用する。実施例６、７及び12の方法を用いるこ
とにより本化合物が得られる。 実施例 17 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7a及び7β−
（１−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−３−
オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オク
タンの製造 実施例15の方法に於てホルムアルデヒドの代り
に当量のフエニルアセトアルデヒドを使用し、シ
リカゲルクロマトにより精製することにより、本
化合物は得られる。 実施例 18 ３−（２−アミノエチルチオ）−４−（１−ヒド
ロキシ−２−フエニルエチル）−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−
エン−カルボン酸の製法 実施例16に於て当量の８−オキソ−２，２−ジ
メチル−７−（１−ヒドロキシ−２−フエニルエ
チル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンをその類似基質の代りに使用するこ
とにより本化合物が得られる。 実施例 19 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−ベンジ
ル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの製造 ８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクタンから
８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−
7α−イソプロピル−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンを得る方法（実施例4a、上述）に
従い、ヨウ化イソプロピルの代りに臭化ベンジル
を使用することにより、８−オキソ−２，２−ジ
メチル−7α−ベンジル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンが得られる。 i.r.μ：5.73（β、ラクタム） n.m.r.δ：1.33s、1.75s、（ジエム・ジメチル）；
1.74m（Ｃ−5H）； 3.0dd（C₆H₅−ＣＨ ₂）；3.73dd（Ｃ−2H） 7.25s（C₆H₅） 実施例 20 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α及び7β−
ベンジル−7β及び7α−（１−ヒドロキシエチ
ル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの製法 実施例５において、当量の８−オキソ−２，２
−ジメチル−7α−ベンジル−３−オキサ−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（実施例
19）を８−オキソ−２，２，７−トリメチル−３
−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オク
タンの代りに使用し、当量のアセトアルデヒドを
ホルムアルデヒドの代りに使用し、シリカゲルク
ロマトにより精製することにより、本化合物が得
られる。 実施例 21 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α（１−メシ
ルオキシエチル）−３−オキサ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンの製法 窒素気流下０℃に於て、５mlの塩化メチレン
（モレキユラーシーブで乾燥したもの）に溶解し
た。rel−（6S、Ｒ）−８−オキソ−２，２−ジメ
チル−7.1R−ヒドロキシエチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン及び
rel（6S、7R）８−オキソ−２，２−ジメチル−
7.1S−ヒドロキシエチル−３−オキサ−１−アザ
ビシクロ−〔４，２，０〕オクタン（約１：２の
ジアステレオマーの混合物として128mg、0.643
mm）及びトリエチルアミン（134μl、或いは０・
965mm）を再蒸留したメタンスルホニルクロライ
ド（55μl或いは0.707mm）と反応させる。この溶
液を30分撹拌する。次にこの溶液を10mlの冷水、
1MPH３のリン酸緩衝液、５％炭酸水素ナトリウ
ム、水、ブラインにより洗浄する。有機相を
MgSO₄で乾燥し、過する。液を減圧濃縮し、
156mgの淡黄色油状物質を得る。この物質を分取
用薄層クロマトに付し、１：９アセトン／ヘキサ
ンで４回展開することにより、メシル化物の２つ
のジアステレオマーが別々に68％の収率で得られ
る。 R・13（25％）のジアステレオマー i.r.CH₂Cl₂μ、5.73β−ラクタム n.m.rC₆D₆δ5.06−4.61、８本の線をもつたマルチ
プレツト 1H、Ｊ＝6.5and7.5Hz、CH₃CＨ 3.58−3.26マルチプレツト3H、C₄−メチレ
ン、C₆−メチン 2.61、dd、1H、Ｊ＝1.8及び7.5Hz、C₇−メ
チン 2.40、ｓ、3H、ＣＨ ₃CO₂ 1.83、ｓ、3H 1.09、ｓ、3HＣ−２メチル 1.30、ｏ、3H、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ ₃CH R・08（43％）のジアステレオマー i.r.CH₂Cl₂μβ−ラクタム5.71 n.m.r.C₆D₆δ5.04−4.64、８本の線をもつたマルチ
プレツト1H、Ｊ＝4.5and6.5Hz、CH₃CＨ 3.63−3.10マルチプレツト、3H、C₄−メチ
レン及びC₆メチン 2.67dd、1H、Ｊ＝1.8及び4.5Hz、Ｃ−７メ
チン 2.46、ｓ、3H、ＣＨ ₃SO₂ 1.81、Ｓ、3H 1.61、ｓ、3HＣ−２メチル 1.34、ｄ、3H、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ ₃CH. 実施例 21a ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ア
ジドエチル）−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクタンの製造 ３mlの無水DMSO中の170mgのアジ化ナトリウ
ム及び100mgの塩化リチウムの混合物を一晩撹拌
し、過することにより調製したアジ化リチウム
の溶液を160mgの８−オキソ−２，２−ジメチル
−7α（１−メシルオキシエチル）−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンに加
え、窒素気流下、25℃で８時間、或いはTLCで
反応が終了したことを確認するまで撹拌する。反
応混合物を10mlの冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を集め、水で一回さらに飽和食塩水
で一回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、窒素気流下
濃縮する。粗生成物を分取用TLCで精製するこ
とにより、本化合物を得る。 実施例 22 ８−オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの製造 ２mlの無水ジオキサンに溶解した107mgの８−
オキソ−２，２−ジメチル−7α−（１−アジドエ
チル）−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン及び50mgの10％Pd／Ｃの混合物を
３気圧の水素圧下、３時間振とうする。混合物を
過し、窒素気流下１mlに濃縮し、１mlの
1MK₂HPO₄、及び１mlの塩化メチレンと反応さ
せる。反応液に窒素気流下、氷浴中で激しく撹拌
しながら、0.5mlの塩化メチレン中の120mgのｐ−
ニトロベンジルクロロホルメートの溶液を１分間
以上かけて滴下する。続いて反応液を15分間撹拌
し、次に２mlの水に溶解した0.1mlのピリジンを
作用させ、さらに15分間、激しく撹拌する。有機
相を除き、水相を塩化メチレンで数回抽出する。
有機相を集め水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、減圧下濃縮する。分取用
tlcにより、精製することにより本化合物が得ら
れる。 実施例 23 ８−オキソ−２，２−ジメチル−７〔（１−０−
ニトロベンジルチオエチル）−３−オキサ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製造 実施例21aに於て、アジ化リチウム溶液を当量
のDMF中のｏ−ニトロベンジルメルカプタンの
溶液にかえることにより本化合物が得られる。 実施例 24 ４（２，２−ビスベンジルチオエチル）−３−メ
チル−３（ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシメチル）−２−アゼチジオンの製造 実施例12の工程Ａに於て、２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシ−カルボニルアミノ）エタンチオー
ルのかわりに当量のベンジルメルカプタンを使用
することにより本化合物は得られる。 実施例 25 ３−メチル４−（２，２−ビス−ｏ−ニトロベ
ンジルチオエチル）−３−（−ｐ−ニトロベンジ
ルカルボニルジオキシメチル）−２−アゼチジ
ノンの製造 実施例12の工程Ａに於て２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エタンチオールの
かわりに当量の０−ニトロベンジルチオールを使
用することにより本化合物が得られる。 実施例 26 ３−メチル３−（ｐ−ニトロベンジルカルボニ
ルジオキシメチル）−4β−〔１−ブロモ−２−
（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）１，１−ジメチルエチルチオ）エチル〕
−２−アゼチジノンの製造 実施例13の工程Ｅに於て、２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチルスルフエ
ニルブロマイドの溶液のかわりに当量の２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，
１−ジメチルエチルスルフエニルブロマイド
（THF／エーテル中０℃に於てビス（２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，
１−ジメチルエチルチオ）水銀の臭素による開裂
によつて調製される）の溶液にかえることにより
本化合物が得られる。 実施例 27 ３−ベンジルチオ−６−メチル−６−ヒドロキ
シメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−カルボン酸
の製造 実施例12の工程Ａ〜Ｋにおいて、実施例12にお
けるアゼチジノンを実施例24におけるアゼチジノ
ンと置換することにより、本化合物が得られる。 実施例 28 ３−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチルチ
オ）−６−メチル−６−（１−ヒドロキシメチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造 実施例13工程３の方法に従い、実施例13のアゼ
チジノンを実施例26のアゼチジノンに置換し、続
いて実施例12のＤ−Ｋにおける反応を行なうこと
により、本化合物が得られる。 実施例 29 ３−メルカプト−６−メチル−６−（ｐ−ニト
ロベンジルカルボニルジオキシメチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ−〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの製造 0.6mlのジオキサン中の５mgの１（実施例25の
アゼチジノン及び実施例12の方法により調製され
る）の溶液をパイレツクス（pyrex）の容器に入
れ、窒素気流下、窒素を溶液中に通しながら（５
秒に１泡の割合）レイヨネツト（Payonet）装置
中の300nmの線源を使用して、１時間照射するこ
とにより本化合物が得られる。 実施例 30 ６−メチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−メ
ルカプト−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸の製造 実施例29において、照射した後に得られた溶液
を直ちに0.05mlのエタノール、 0.35mlの脱イオン水、0.01mlの1.0MK₂HPO₄及
び５mgの10％Pd／Ｃに作用させる。次に実施例
12の工程Ｋと同様に反応を行ない、XAD−２カ
ラムで精製することなく、エーテル抽出をほどこ
した水溶液を氷冷し、注意深くPH２にし、酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を集めて飽和食塩水で一度
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、窒素気流下濃縮する
ことにより、本化合物が得られる。 実施例 33 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸のＮ−ホルミミドイル誘導体の製
造 実施例12−工程Ｋから得られる化合物９（517
mg）をPH７、0.1Nのリン酸緩衝液に溶解し撹拌
しながら氷浴中で冷却する。次に溶液を自動ビユ
ーレツトに入れた2.5N水酸化ナトリウム溶液に
より、PH8.5に合わせる。溶液をPH8.5に保ちなが
らメチルホルムイミデイトハイドロクロライド
（711mg）を２〜３分以上かけて少しずつ加える。
10分後、溶液のPHを2.5N塩酸により7.0に合わせ
る。溶液をXAD−２樹脂（150cc）のカラムに付
し水で溶出する。Ｎ−ホルムイミドイル誘導体は
溶出され、凍結乾燥される。 この方法により得られた物質を精製するのに
XAD−２カラムのかわりに、当量のダウエツク
ス50−X4（Na型、200〜400メツシユ）に使用す
ることにより、さらに多くの本化合物を得ること
ができる。 実施例33に掲げたような本発明におけるアミジ
ン誘導体は、好ましい種類のものである。本発明
の一般的な表示法（化合物、上述）によれば、
アミジン体はラジカル−SR⁸がアミン官能基をも
つときに可能である。アミジン及びアミジン類似
物質の製造は同時係属中の普通に譲渡された米国
特許出願番号第852425号11−17／77出願）に詳細
に述べられている。この出願はSR⁸にアミノ基を
もつ様な本発明の化合物から得られるアミジン及
びアミジン類似誘導体の製造についての記述にお
いて、こゝに参考として取入れる。 実施例 34 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸のＮ−アセチミトイル誘導体の製
造 実施例12、工程Ｋから得られる化合物９（190
mg）をPH７、0.1Nリン酸緩衝液（13ml）に溶解
し、撹拌しながら氷浴中で冷却する。溶液を自動
ピユーレツト中の2.5N水酸化ナトリウムにより
PH8.5に合わせる。PHを8.5に保ちながら、エチル
アセチミド塩酸塩（400mg）を数分間かけて、少
しづつ加える。40分後、溶液を2.5N塩酸により
PH7.0に合わせる。次に溶液をダウエツクス
（Dowex）50×８樹脂（250c.c.、Nα型100〜200メ
ツシユ）によりクロマトを行ない、水により溶出
する。これによりＮ−アセチミドイル誘導体が溶
出され、凍結乾燥を行なう。 実施例 35 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸のシリル化物の製造 実施例12、工程Ｋから得られる化合物９（80
mg）を40mlのTHFに窒素気流下溶解し10ml迄濃
縮する。次にヘキサメチルジシラサン（1.0ml）
及びトリメチルクロロシラン（300μl）を加え、
20分間、25℃で激しく撹拌しながら反応を行な
う。続いて得られる懸濁液を塩化アンモニウムを
除くための遠心分離を行なう。上清を窒素気流下
で濃縮し、本化合物を得る。本化合物は以下の反
応で使用する。 実施例 36 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸のＮ−ピペリジン−１−イルメチ
レン誘導体の製造 実施例12、工程Ｋから得られる化合物９（57
mg、0.162マイクロモル）を前述した方法により
シリル化する。シリル化した抗生物質をセプタム
で栓をしたフラスコ（窒素ガスにより内部を陽圧
にしたもの）中の塩化メチレン（６c.c.）に溶解
し、ドライアイス−アセトン浴中で冷却する。こ
の溶液を撹拌しながらトリエチルアミン（644マ
イクロモル）の塩化メチレン溶液（180μl）を加
える。この溶液にさらにクロロピペリジノメチリ
ウムクロライド（67mg、405マイクロモル）の塩
化メチレン溶液（465μl）を加える。ドライアイ
ス浴中で１時間撹拌した後、反応溶液にTHF−
PH７、0.1Nリン酸緩衝液（１：１）溶液（50ml）
をすばやく加える。この混合物を真空下、均一溶
液になる10mlまで濃縮する。溶液を酢酸エチル
（５mlで２回）エーテル（５mlで２回）で洗浄し、
ポンプで素早くひく。この水溶液をXAD−２樹
脂（60ml）のカラムでクロマトを行なう。生成物
は10％THF水溶液（続いて水による溶出を行な
う）により溶出され本化合物を得る。 実施例 37 ３−（２−アミノエチルチオ）−６−メチル−６
−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸のN′−ｔ−ブチル−Ｎ−ホルム
イミドイル誘導体の製法 実施例12工程Ｋから得られる化合物９（105mg）
をPH７、0.1Nのリン酸緩衝液（５ml）に溶解し、
この溶液にTHF（１ml）中のエチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルホルミミデート（290mg）を加える。この溶
液のPHを自動ビユーレツトから滴下する
1NNaOHにより8.5に合わせ維持する。30分後PH
を2.5NHClにより7.0に合わせる。この溶液を水
によるジヤケツトをつけたダウエツクス
（Dowex）50×４樹脂（53c.c.、Nα⁺型、200−400
メツシユ）のカラムによりクロマトを行ない脱イ
オン水により溶出する。本化合物を含む分画を合
わせ凍結乾燥を行なう。 実施例 43 薬学的に許容される組成物の調製 単位投与量の１つの例として、３−（２−アミ
ノエチルチオ）−６−ヒドキシメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−カルボン酸を20mgのラクトース及び５mg
のステアリン酸マグネシウムと混合し、全量が
145mgの混合物としてNo.３ゼラチンカプセルに入
れるというものがある。同様に、活性成分をさら
に多く使用し、ラクトースを少なくしてNo.３ゼラ
チンカプセルに入れるような投与形式も可能であ
り、また圧縮した錠剤や丸薬のような大きな容量
のカプセルに、各成分の全量が145mg以上になる
ような組成物を混合するような処方も調製するこ
とができる。以下の例は薬学的に許容される処方
の調製の典型的なものである。 【表】 ウム
活性成分をリン酸二カルシウム、ラクトース及
びトウモロコシデンプンの約半量と混合する。次
にその混合物を15％トウモロコシデンプンのペー
スト（６mg）により粒状し、粗くふるいにかけ
る。これを45℃で乾燥しNo.16のふるいで再びふる
いにかける。トウモロコシデンプンとステアリン
酸マグネシウムの残量を加え混合物を錠剤に圧縮
し、その直径は約0.5インチ、重量は800mgであ
る。 【表】 上述の処方中の活性成分は、単独に或は、他の
生理活性物質と共に投与され、生理活性物質とし
ては、リンコマイシン、ペニシリンストレプトマ
イシン、ノボビオシン、ジエンタミシン、ネオマ
イシン、コリスチン、カナマイシンのような抗菌
物質、或いはプロベネシトのような臨床用薬剤で
ある。 以下に本発明の化合物のいくつかの例につき、
その抗菌活性データを示す。 以下の表中、「MIC90」は各菌に対する最小阻
止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）
であり、各菌についてその90％を阻止する試験化
合物濃度をμg／m1単位で示したものである。ま
た「DHP−Ｉ」はジヒドロペプチターゼ−Ｉの
意味であり、これはカルバペネム抗菌剤を攻撃し
て分解する腎臓系の酵素である。そして、この
DHP−Ｉについての値が低いということは、試
験化合物がこの酵素に対してより耐性が大きいこ
とを示す。 なお、各菌の名称は略号で示してあり、その意
味は以下の通りである。 MRSA…メチシリン耐性スタフイロコツク
ス・アウレウス（Staphylococcus
aureus） SAUR…スタフイロコツクス・アウレウス ENTC…エンテロコツクス種（Enterococcus
spp.） ECOL…エシエリキア・コリ（Escherichia
coli） ENTB…エンテロバクター種（Enterobacter
spp.） KLEB…クレブシエラ種（Klebsiella spp.） SERR…セラチア種（Serratia spp.） PROT…ブロテウス種（Proteus spp.） TRPS…チエナマイシン耐性シユードモナス
（Pseudomonas） PSEU…シユードモナス種（Pseudomonas
spp.） 【表】 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、 R⁶は水素、低級アルキルまたはフエニル低級
   アルキル； R⁷は水素、またはヒドロキシもしくはアミノ
   で置換された低級アルキルもしくはフエニル低級
   アルキル； R⁸はヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノ
   で置換されていてもよい低級アルキルもしくはフ
   エニル低級アルキル、または該アミノ置換低級ア
   ルキルもしくはフエニル低級アルキルのアミジン
   誘導体もしくはグアニジン誘導体；および Ｒは水素、製薬上許容し得る塩カチオンまたは
   製薬上許容し得るエステル部分であるが；ただし R⁶が水素のときは、R⁷はCH（OH）CH₃でな
   く、また、R⁶がエチルまたはイソプロピルでR⁷
   が水素のときは、R⁸は２−アミノエチルでな
   い。］で表わされる化合物、並びに製薬上許容し
   得るその塩。 ２ 式 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式 ［式中、 R⁶は水素、低級アルキルまたはフエニル低級
   アルキル； R⁷は水素、またはヒドロキシもしくはアミノ
   で置換された低級アルキルもしくはフエニル低級
   アルキル； R⁸はヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノ
   で置換されていてもよい低級アルキルもしくはフ
   エニル低級アルキル、または該アミノ置換低級ア
   ルキルもしくはフエニル低級アルキルのアミジン
   誘導体もしくはグアニジン誘導体；および Ｒは水素、製薬上許容し得る塩カチオンまたは
   製薬上許容し得るエステル部分であるが；ただし R⁶が水素のときは、R⁷はCH（OH）CH₃でな
   く、また、R⁶がエチルまたはイソプロピルでR⁷
   が水素のときは、R⁸は２−アミノエチルでな
   い。］で表わされる化合物の製法において、塩基
   の存在下で式： の化合物を環化せしめて式： の中間体を製し、この中間体を塩基の存在下で脱
   ハロゲン化水素して式： の中間体を得、この中間体を置換剤の存在下で加
   熱して式： の中間体を得、この中間体の二重結合の位置を異
   性化せしめること特徴とする方法（Ｘはハロゲン
   原子）。 ５ 式 ［式中、 R⁶は水素、低級アルキルまたはフエニル低級
   アルキル； R⁷は水素、またはヒドロキシもしくはアミノ
   で置換された低級アルキルもしくはフエニル低級
   アルキル； R⁸はヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノ
   で置換されていてもよい低級アルキルもしくはフ
   エニル低級アルキル、または該アミノ置換低級ア
   ルキルもしくはフエニル低級アルキルのアミジン
   誘導体もしくはグアニジン誘導体；および Ｒは水素、製薬上許容し得る塩カチオンまたは
   製薬上許容し得るエステル部分であるが；ただし R⁶が水素のときは、R⁷はCH（OH）CH₃でな
   く、また、R⁶がエチルまたはイソプロピルでR⁷
   が水素のときは、R⁸は２−アミノエチルでな
   い。］で表わされる化合物の製法において、式： を有する化合物を二重結合を異性化できる塩基で
   処理することを特徴とする方法。 ６ 式 ［式中、 R⁶は水素、低級アルキルまたはフエニル低級
   アルキル； R⁷は水素、またはヒドロキシもしくはアミノ
   で置換された低級アルキルもしくはフエニル低級
   アルキル； R⁸はヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノ
   で置換されていてもよい低級アルキルもしくはフ
   エニル低級アルキル、または該アミノ置換低級ア
   ルキルもしくはフエニル低級アルキルのアミジン
   誘導体もしくはグアニジン誘導体；および Ｒは水素、製薬上許容し得る塩カチオンまたは
   製薬上許容し得るエステル部分であるが；ただし R⁶が水素のときは、R⁷はCH（OH）CH₃でな
   く、また、R⁶がエチルまたはイソプロピルでR⁷
   が水素のときは、R⁸は２−アミノエチルでな
   い。］で表わされる化合物の製法において、式： を有する化合物をXSR⁸（Ｘはハロゲン原子）と
   反応させることを特徴とする方法。