JPS5865291A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なカルバペネム−３−カルヴン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関するも
のである。

上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはＲ’Ａ−基（式中　Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、
アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
メルカプト基、アルキルチオ基、アミン基またはアシル
アミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフ
ェニル基で置換されてもよいアルキレン基ヲ示す。）を
表わし、Ｒ２はアミノ基、低級アルキ（式中、Ｒ′）、
Ｒ６およびＲ′は同一または異なって水累原子凍たけ低
級アルキル基を示す。）を表わし、Ａｌｋは分枝鎖状の
低級アルキレン基を表わし、Ｒ３は水素原子またはカル
ブキシ基の保護基を表わす。

前記一般式（１）において　Ｒ１は好適には例えば水素
原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、池−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような亘鎖状若しく
は分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、（８）−ブトキシ、Ｌｅｒｔ−ブトキシ
のよりな亘鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基ま
たは ＲＡ−基 （式中　Ｒ４は水酸基：例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、インプロポキシのような低級アルコキシ
基；例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブナ
リルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくはベンジルオキシカルがニルオキシ
、ｐ−ニトロベンジルオキシカル？ニルオキシのような
アラルキルオキシカルブニルオキシ基などのアシルオキ
シ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、プロパンスルホニルオキシのような低級アル
キルスルホニルオキシ基；例エバベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのよつ７７１Ｊ　
−ルスルホニルオキシ基；例えばトリメチルシリルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基；メルカプト基；例えば
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソゾロ
ビルチオのような低級アルキルチオ基；アミノ基または
例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチ
リルアミノ、インブチリルアミノのような低級脂肪族ア
シルアミノ基を示し、Ａは例えばメチレン、エチレン、
エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソゾロビ
リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
、ペンチリデン、２，２．２−トリフルオロエチリデン
、３，３゜３−　）　ＩＪフルオロプロピリデン、ベン
ジリデンのようなトリフルオロメチル基若しくはフェニ
ル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）であり
、Ｒ２は好適にはアミノ基；例えばメチル、エチルのよ
うな低級アルキル基で置換されたアミノ基；カルバモイ
ル基；例えば窒素原子がメチル、エチルのような低級ア
ルキル基で置換されたカルバモイル基；ホルムイミドイ
ルアミノ基、アセトイミドイルアミノ基であり、Ａｌｋ
は好適には例えばメチル、エチルのような低級アルキル
基で置換されたメチレン、エチレン、プロピレンのよう
な低級アルキレン基であり　Ｒ５は好適には水素原子；
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような亘
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基：例えば２−ヨ
ードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２．２−　
）リクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基：例
えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−７’ロポキ
シメチル、インプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル
、イソブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基
：例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシル
オキシメチル基；例えば１−メトキシカルがニルオキシ
エチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ
−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−インプロポ
キシカルｇニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカルが
ニルオキシエチル、１−イソブトキシカル？ニルオキシ
エチルのような１−低級アルコキシカルがニルオキシエ
チル基；例えばベンジル、ｌｌ−メトキシベンジル、０
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基である。

さらに、前記一般式（１）における特に好適な化合物と
しては、Ｒ１が水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエ
チル、α−アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシ
エチル、α−ｎ−ブチリルオキシエチル、α−アミノエ
チル、α−アセチルアミノエチル、α−プロピオニルア
ミノエチル、α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα
位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキシ基若し
くは低級脂肪族アシルアミノ基で置換されたエチル基、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−アセトキシ−
１−メチルエチル、１−プロピオニルオキシ−１−メチ
ルエチル、１−ｎ−ブチリルオキシ−１−メチルエチル
、１−アミノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミノ
−１−メーｙ−ルエチル、１−プロピオニルアミノ−１
−メチルエチル、１−ｎ−ブチリルアミノ−１−メチル
エチルのようなα位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくは低級脂肪族アシルアミノ基で置換
されたイソプロピル基、またはメトキシ基であυ、Ｒ２
がアミノ基、メチルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メ
チルカルバモイル基、ホルムイミドイルアミノ基、また
はアセトイミドイル基であり、Ａｌｋがメチル、エチル
のよう方低級アルキル基で置換されたメチレン、エチレ
ン、プロピレン基であり、Ｒ３が水素原子またはピパロ
イルオキシメチル基である化合物をあげることができる
３本発明に係る前記一般式（１）を有する化合物は新規
化合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌等の感
染症の治療に対して極めて顕著々効果を有する広範囲抗
生物質である。

チェナマイシンはダラム陽性菌に対して強力な抗菌活性
を示すだけでなく、緑濃菌を含む広範囲のダラム陰性菌
に対して強い活性を示す抗生物質である。近年、チェナ
マイシンおよびその誘導体の合成法がメルク社において
確立され、新規化合物の合成が可能となり、以後多数の
チェナマイシン誘導体が合成されている（特開昭５４−
６６６９６号；特開昭５５−２７１６９号；特開昭５６
−５４７８号等）。また一方において、チェナマイシン
の類縁化合物としてチェナマイシンの１位メチレン基を
硫黄原子で置換したペネム化合物の合成に関する報告も
多くなっている。

しかしながらいずれの場合にも抗菌力においてチェナマ
イシンを凌駕する化合物は、文献上殆ど知られてい欧い
・ 本発明者らは、長年に亘ってチェナマイシン関連化合物
の合成に関して研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の
２位における置換基がアミノ置換分枝低級アルキル基を
表わす誘導体若しくハソのアルカンイミドイル誘導体お
よヒカルパモイル置換分枝低級アルキル基を表わす誘導
体が、強力な抗菌活性を有することを見い出し、本発明
を完成するに至った。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら、好適には５位の炭素原子がチェナマ
イシン同一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。

また、前記一般式（１）において、Ｒ３が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロ
ヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、優れた抗
菌活性を表わし医薬として有用な化合物であるか、ある
いはそれらの活性を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。

（１）２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−（ｉ
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルデ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （２）２−（１−カルバモイルゾロピルチオ）−６−（
１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カル
７Ｉζン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３）２−（１−メチル−２−カルバモイルエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム
−３−カルぎン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 （４）　　２−　（１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルづ？ン１ｌｌ−［Ｊ’−ｔのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 （５）２−（１−メチル−２−アミノエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシニブル）−２−カルバペネム−３−
カル７ドン酸 （６）２−（１−エチル−２−アミノエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸 （７）２−（１−メチル−３−アミノエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸 （８）２−（２−アミノプロピルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２１フルハヘネム−３−カルボン酸 （９）２−（１−メチル−２−メチルアミノエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルハヘネム
ー３−カルボン酸 α０　２−（１−メチル−２−ホルムイミドイルアミノ
エチルチオ）−６−（］−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルがン酸 α１）　　２−（１−メチル−２−アセトイミドイルア
ミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−カルバペネム−３−カルボン酸 α２　２−（１−メチル−２−アミノエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバ梨ネムー３−
カルゴン酸ヒバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 （至）　２−（１−メチル−２−アミノエチルチオ）−
６−エチル−２−カルバペネム−３−カルぎン酸 ０４２−（１−メチル−２−アミノエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸 （ト）　２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−（
１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カル
ｙｇン酸ピパロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異性体が存
在するが、それらの異性体で好適なものとしては、（５
Ｒ、６Ｓ　）配位および（５Ｒ２６Ｒ）配位を有する化
合物並びに６位置換基のα位に水酸基、アセトキシ基、
アミノ基、アセトアミド基のような置換分を有する場合
はその配位がＲ配位である化合物をあげることができる
。

本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て製造することができる。

上記式中、Ｒ’　ｒ　Ｒ２ｒ　Ｒ５およびＡｌｋは前述
したものと同意義を示し、Ｒ８は水翼原子、アルキル基
、アルコキシ基またはＲＡ−基（式中、Ｒ１０は水酸基
、アルコキシ基、アシルオキシ基、プルキルスルホニル
オキシ基、アリールスルホニルオキシ基、トリアルキル
シリルオキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシ
ルアミノ基またはアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリ
フルオロメチル基若しくはフェニル基で置換されてもよ
いアルキレン基を示す。）を表わし　Ｒ９はカルブキシ
ル基の保護基を表わし、Ｒはアルカンスルホニル基、了
り−ルスルホニル基、シアルキルホスホリル基またはジ
アリールホスホリル基を表わし、Ｒ１２は保護されたア
ミノ基若しくは低級アルキル置換アミノ基、カルバモイ
ル基またはＮ−低級アルキル置換カルバモイル基を表わ
す。

本合成法は一般式（２）を有する化合物に塩基存在下、
無水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリ
ルハライドを反応させて一般式（３）を有する化合物を
製造し、得られた化合物（３）を単離することなく塩基
存在下一般式（４）を有するメルカプタンを反応させて
一般式（５）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルバモイル基の保護基Ｒ９の除
去反応並びにＲ８およびＲ１２に含まれるそれぞれ対応
する保護基を除去して水酸基、アミノ基、低級アルキル
置換アミン基およびメルカプト基基（式中、Ｒ５ｒ　Ｒ
’およびＲ７は前述したものと同意義を示す。）に変換
する反応に適宜組合せて付して、一般式（１）を有する
本発明の目的化合物を製造する反応である。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（２）を
有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（３
）を有する化合物を製造し、次いで得られた化合物（３
）に前記一般式（４）を有するメルカプタン化合物を反
応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は、不活性溶剤中塩基共存下で好適に行なわれる。前記
化合物（２）から前記化合物（３）を得る反応において
使用される無水アルカンスルホン酸としては例えば無水
メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリー
ルスルホン酸としては例えば無水ベンゼンスルホン酸、
無水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドと゛しては例えばジメチルホスホリルクロライド
、ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリ
ルハライドとしては例えばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジアリールホスホリル基またはジフェニルホスホ
リルクロライドが好適である。使用される溶剤としては
本反応に関与しなければ特に限定はなく、例えば塩化メ
チレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭素類、アセトニトリルのようなニトリル
類またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミドのよりなアミド類があげられる。また
使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラ
クタム環に影響を与えないものでちれば特に限定はない
が、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０℃乃
至４０℃位で行なわれる。反応時間は主に反応温度、反
応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間である
。

かくして得られた前記化合物（３）は単離することなく
反応混合液を塩基存在下前記一般式（４）を有するメル
カプタンと処理することができる。

本工程において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基があ
げられる。

反応温度には特に限定はないが、通常は一２０℃乃至室
温で行なわれる。反応時間は３０分乃至８時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合液または反
応混合物の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しな
い有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによっ
て得られる。

得られた目的化合物は必要力らは常法、例えば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。

次いで、得られた化合物（５）は必要に応じて常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒの除去処理を行って、カ
ルデン酸誘導体に変換することができる。保瞳基の除去
はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で
知られている方法によって除去される。好適には反応は
前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基Ｒが−
・ログノアルキル基、アラルギル基、ベンズヒドリル基
などの還元処理によって除去し得る保護基である化合物
を還元剤と接触させることによって達成される。本反応
に使用される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
例えば２，２−ノブロモエチル、２，２．２−　）リク
ロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合には
亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が例えばベンジル
、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベン
ズヒドリル基である場合には水素およびパラ・ゾウムー
炭素のような接触還元触媒またｉｄ、硫化ナトリウム若
しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶
剤としては本反応に関与しないものであれば特に限定Ｈ
ないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との
混合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温
付近でちゃ、反応時間は原料化合物および還元剤の種類
によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間である。

反応終了後、カル号？キシル基の保眼基の除去反応の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば反応混合物より析出した不溶物を炉去して後、有機
溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得る
ことができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要々らば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって精製することができ
る。

また、化合物（５）において置換基Ｒ８がアシルオキシ
基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基また
はアラルキルアミノ基を有する時あるいは置換基Ｒに含
まれる窒素原子がアシル基またはアラルキルオキシカル
？ニル基ノヨうな保護基を有する時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従ってそれぞれの保護基を
除去して対応する水酸基捷たはアミノ基である化合物に
変換し、さらにこのようにして得られた化合物を上述し
たカル＞１？キシル基の保護基Ｒ９の除去反応に付する
ことができる。すなわち、前記一般式（５）を有する化
合物から、一般式（１）を有する化合物の置換基Ｒが水
酸基を有する化合物を製造する反応は、一般式（５）を
有する化合物のうちのＲ８がアシルオキシ基あるいはト
リアルキルシリルオキシ基を有する化合物より水酸基の
アシルあるいはトリアルキルシリル保護基を除去するこ
とによって達成される。Ｒがアセトキシのような低級脂
肪族アシルオキシ基ヲ有する場合には、反応は相当する
化合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基で処理すること
により実施することができる。使用される溶剤としては
通常の加水分解反応に使用される溶剤であれば特に限定
はないが、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ
−グロパノールのよウナアルコール顛若しくはテトラヒ
ドロフラン、・ジオキサンのようなエーテル類などの有
機溶剤との混合溶剤が好適である。甘だ、使用される塩
基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩を用いて行なわれる。反応温度は特に限定はないが
、副反応を抑制するために０℃乃至室温伺近が好適であ
る。反応に要する時間は原料化合物の種類および反応温
度などによって異なるが、通常は１乃至６時間である。

さらに上記の置換基Ｒ８がベンジルオキシカルがニルオ
キシあるいはｐ−二トロベンノルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有す
る場合には、反応に相当する化合物（５）を還元剤と接
触させることによって実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述したカル
がキシル基の保護基Ｒであるアラルキル基を除去する場
合と同様であり、従ってカルＨ？キシル基の保護基Ｒも
同時に除去することができる。

なお、本還元反応によって、前記一般式（５）を有する
化合物のうちの置換基Ｒ８およびＲ１２がアミ／基の保
護基であるベンジルオキシカルぎニル若Ｌ　＜　Ｂ　ｐ
−ニトロペンノルオギシ力ルボニルのようなアラルキル
オキシカル＋Ｉ？ニル基アルいはジフェニルメチルのよ
うなアラルキル基を有する化合物よりこれらの保護基を
除去して相当するアミノ化合物に変換することができる
。

また、上記の置換基Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施す
ることができる。使用される溶剤としては特に限定はな
いが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適である。反応は室温付近において１゜乃至１
８時間処理することによって好適に行なわれる。

また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基
Ｒ８および／またはＲ１２がアミノ基の保護基であるト
リフルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよう
なハロゲノアセチル基ヲ有する場合には、その除去反応
は相当する化合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基で処
理することにより実施することができる。本反応に使用
される塩基の種類および反応条件は前述した置換基Ｒ８
における水酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去する場
合と同様である。

前述したものと同意義を示す。）を表わす化合を有する
もの）を一般式 ％式％ （式中、Ｒ６およびＲ７は前述したものと同意義を示し
、Ｒ１５は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基を示す。）を有するイ
ミドエステルと接触させることによって達成される。反
応に使用される溶剤としては特に限定はないが、ＰＩＩ
Ｂ付近に保たれたリン酸緩衝液の使用が好適である。反
応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が望ましく、反
応時間は通常１０分乃至２時間である。

以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。

本発明の前記一般式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重要合成
中間体である。そのうちの抗菌作用を示す化合物につい
てその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのダラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクタ−１緑膿菌などのダラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約２００乃至３０００■を１回または数回に分けて投
与する。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ０ベンジルエステル （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１００１ｎ９）ｔ−乾燥したアセト
ニトリル（５−）に溶解し、水冷下エチルジイソプロピ
ルアミン（５５μｔ）を滴下する。ついでジフェニルホ
スホリルクロライド（６４μｔ）を加えて同温度で３０
分間攪拌する。

次にエチルジイソプロピルアミン（５５μｍ）を加工、
更Ｋ　１−　メチル−２＝（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルがニルアミノ）エタンチオール（８５７７１＆）の
アセトニトリル（１−）溶液を滴下する。水冷下で２．
５時間攪拌後反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、
５％炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水の順で洗浄し、
有機層を乾燥、濃縮する。得られた残渣をベンゼンで洗
浄し戸数して、目的化合物（１，０４ｍｇ　）が得られ
た。

赤外線吸収スペクトルシ紫２”ｘｃｍ’：　３４５０＋
３２８０．１７６５．１６８５．１７００　。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＦ−ｄ７）δｐｐｍ　：１
．２０−１．５０（６Ｈ，ｍ）　、３．２−４．４（８
Ｈ，ｍ）　、５．１８（２Ｈ，ｓ）、５．２６，５．５
０（２Ｉ（、ＡＢ−ｑ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）。

７．１−７．３（ＩＨ，ｂｓ）　、７．６１　、８．２
１（４Ｈ，Ａ２Ｂ２゜Ｊ＝８．４　Ｈｚ　）　、７．７
６．８．２０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　、Ｊ　＝　９．０Ｈ
ｚ）　。

実施例２ ゾルエステル 実施例１と同様に（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバベナム−３−カル
がン［ｐ−ニトロベンジルエステル（５０７１１＆）と
（Ｒ１−２−メルカプトプロピオンアミド（１６，６■
）から目的化合物（５３ｍ？）が得られた。

赤外線吸収スペクトルνｍ、、（２、３４３０。

１７７０．１６７５．１６５０　。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＦ−ｄ７）δｐｐｍ：１．
２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）＋１．５３（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

３．１５−３．６０（３Ｈ，ｍ）　、　３．８−４．４
（４Ｂ、ｍ）　、　５．２６　。

５．４８（２Ｈ、ＡＢ−ｑ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ　）　
、　７．０５　（２Ｈ、ｂｓ）。

７．７４　、８．１８　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ−８，
４１１ｚ　）　。

実施例３ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−４（Ｓ）−（１−メチル−２−ｐ−ニトロペンジ
ルオキシカルブニルアミノエチルチオ）〕−２−力Ａ／
ハヘネムー３−カルがン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（１０３〜）ヲテトラヒＰ　。

フラン（８−）、燐酸緩衝液（ｐＨ７，０，４ｍＡ）。

水（４−）に溶解し、酸化白金（１５■）とともに７０
分間、約３気圧の水素と接触振とり（パール還元装置）
する。反応後、不溶物をセライトを用いて減圧済去し、
ろ液を減圧下室温にて約Ａまで濃縮する。ついで残渣を
酢酸エチルで２回洗浄し水層を減圧下で濃縮する。得ら
れた濃縮水溶液をダイアイオン１（Ｐ２０ＡＧカラムに
付し、５係アセトン水で溶出される部分から、目的化合
物（２５■）が得られた。

赤外線吸収スペクトルνＫＢｒｃｍ−’　：　３４００
゜ａＸ １７５０．１５８０゜ 紫外線吸収スペクトルλＨ２０ｎｍ（ε）：２９６（６
９９０）。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｒｎ二１．２８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４１（３ＴＩ、ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

３．１−３．３（４Ｈ，ｍ）　、３．４５（ＩＨ，ｄｄ
　、Ｊ＝５．９ｔ２．７Ｈｚ）。

３．４−３．６５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　４．１−４
．４　（２Ｔｌ　、　ｍ　）　。

実施例４ トリウム （５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（：（Ｒ）−１−カルバモイルエチルチオ）〕−
〕２−カルバペネムー３−カルｉ／ン酸ｐ−ニトロペン
ノルエステル（５２＋ｗ）から実施例３と同様に反応処
理すると、目的化合物（１９７７１９）が得られた。

赤外線吸収ス＜　り）　ｋ　ｖＫＢ”ｃｍｔ−’　：　
３４００　。

１７５０．１６７０，１５９０゜ 紫外線吸収スペクトルλ＝、　ｎｍ　（ε）：２９８．
０（６４３０）。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　１．２
８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

３．１５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ）、３
．４０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ）、３．９３（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）。

実施例５ 実施例３で得られた（５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−〔（Ｓ）−（１−メチル−２
−アミノエチルチオ）］−］２−カルバペネムー３−カ
ルデン酸　１７ｍｙ）を燐酸８％液（ｐＨ７，０、３ｍ
ｌ　）に溶解し、水冷下０．５Ｎ−力性ソーダ水溶液で
ｐ！（８，５とする。ついでメチルホルムイミデート塩
酸塩（２８ｍｇ）を加え、力性ソーダ水溶液でｐＨ８，
：５に調製する。水冷下１０分間攪拌したのち、０．５
ｑ６塩酸で１）ＩＩ　７．０とし、ダイアイオンＨＰ２
０ＡＧカラムに付し、５係アセトン水で溶出される部分
から目的化合物（１０１１１！？）が得られた。

ＫＩ３ｒ　　　−１− 赤外線吸収スペクトルν　α　、３４００゜ａｘ １７６０．１７１０，１５９０゜ 紫外線吸収スペクトル櫓”、　ｎｍ　（ε）：２９８．
７（７９９０）。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　）δｐｐｍ　：　１．
２８（３Ｈ、ｄ　、Ｊ＝６．２Ｈｚ）　、　１．４０（
３Ｈ，ｄ　、　Ｊ−６，６Ｈｚ）。

３．０７−３．２８（２Ｈ，ｍ）　、３．４２（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝６．０゜３．０Ｈｚ　）　、　３．３５−３
．７０（３Ｈ，ｍ）、４．０４−４．３５（２Ｈ，ｍ）
、７．８２（ＩＨ，ｄ）。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士　樫出庄治 第１頁の続き ・１■発　明　者　菅原真− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社総合研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
   Ｕ　Ｒ’　Ａ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基
   、アシルオキシ基、アルキルスルホニ奔ルオキシ基、ア
   リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
   基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはア
   シルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
   はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基ヲ示す。 ）を表わし　Ｒ２はアミン基、低級アルキ基（式中、Ｒ
   ５，Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子また
   は低級アルキル基を示す。）を表わし、Ａｌｋは分枝鎖
   状の低級アルキレン基を表わし　Ｒ３は水素原子または
   カルボキシル基の保護基を表わす。〕を有するカルバペ
   ネム−３−カルがン酸誘導体およびその薬理上許容され
   る塩。
2. （２）一般式 〔式中　Ｒ８は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ１０Ａ−基（式中、Ｒ１０は水酸基、アルコキシ
   基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
   リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
   基、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基ま
   たはアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチ
   ル基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン
   基を示す。）を表わし　Ｒ９はカルボキシル基の保護基
   を表わす。〕を有する化合物に塩基存在下、無水アルカ
   ンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジアルキルホ
   スホリルハライドまたはジアリールホスホリルハライド
   を反応させて一般式 （式中、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示し、Ｒ
   １１はアルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、
   シアルギルホスホリル基、またはジアリールホスホリル
   基を示す。）を有する化合物となし、次いで一般式 ％式％ （式中、Ｒは保護されたアミン基若しくは低級アルキル
   置換アミノ基、カルバモイル基または、Ｎ−低級アルキ
   ル置換カルバモイル基を示し、Ａｌｋは分枝鎖状の低級
   アルキレン基を示す。）を有するメルカプタンを塩基存
   在下反応させて一般式 いて所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保
   護基Ｒ９の除去反応並びにＲ８およびＲ１２に含まれる
   それぞれ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基、
   低級アルキル置換アミノ基またはメルカプト基に復元す
   る反応に付し、さらに得られた化合物の２位における置
   換基に含まれるアミノ基部分を式 （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水
   素原子または低級アルキル基を示す。）に変換する反応
   に適宜組合せて付することを特徴とする一般式 〔式中　Ｂ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ’Ａ−基（式中　Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、
   アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリー
   ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
   メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシル
   アミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフ
   ェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を
   表わし、Ｒ２１ｌｔ、アミノ基、低級アルキルカルボキ
   シル基の保護基を表わす。〕を有するカルバペネム−３
   −カル？ン酸誘導体の製造法。 ５−