JPH0146516B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0146516B2 JPH0146516B2 JP60265183A JP26518385A JPH0146516B2 JP H0146516 B2 JPH0146516 B2 JP H0146516B2 JP 60265183 A JP60265183 A JP 60265183A JP 26518385 A JP26518385 A JP 26518385A JP H0146516 B2 JPH0146516 B2 JP H0146516B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
- formula
- penem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PFDLBBYOUBIDNO-OJBAKJFDSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-[(3S)-3-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@H]2C(N(C2)C(Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 PFDLBBYOUBIDNO-OJBAKJFDSA-N 0.000 description 1
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIROQEWCLFMDPI-UQJUWTFNSA-N C1C=CC=C[C@]1(COC(=O)OCC[C@@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(S3)CO)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C1C=CC=C[C@]1(COC(=O)OCC[C@@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(S3)CO)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] QIROQEWCLFMDPI-UQJUWTFNSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical group NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- PGCWEXZVQICOCK-OTYXRUKQSA-N [(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl] (5S)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)OC(=O)C2=CS[C@@H]3N2C(C3)=O)C=C1 PGCWEXZVQICOCK-OTYXRUKQSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩に関す
る。 上記式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
２，２―トリクロロエチル、アセトニル、アリ
ル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキ
シベンジル、フエニル、ｏ―ニトロフエニル、ベ
ンズヒドリルまたは１―フエノキシエチルの基で
あるかあるいはアセトキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基またはフタリジル基または式
【式】または―CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基またはたとえばフエニルまたはｐ―ニトロ
フエニルのようなアリール基を示す）の基を示
す。 英国特許第2043639号明細書には、一般式(1) のペネム―カルボン酸類およびそのエステル類が
記載されている。上記一般式(1)中、ｎは０または
１であり、R″は水素原子、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基、２，２，２―トリクロロエ
チル、ベンジル、アセトニル、ｐ―ニトロベンジ
ル、ｐ―メトキシベンジル、フエニル、ｐ―ニト
ロフエニル、ベンズヒドリル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルまたはフタリジル基
あるいは式―CH（CH3）―COOC2H5または
CH2NHCOR2（式中、R2は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基またはシクロアルキル基または
アリール基を表す）の基を示し、Ｚは水酸基、ア
ミノ基、カルバモイルオキシ基、メルカプト基ま
たはピリジウム基あるいは式OR1，OCOR1また
はSR3（式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を示し、そしてR3は５―メチル―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル基、１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル基、１，２，
３―トリアゾール―５―イル基またはピラジニル
基を示す）の基を示しそしてR′は水素原子また
はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基また
はC1〜C4ヒドロキシアルキル基を示しそして上
記ヒドロキシアルキル基のアルコール官能分は遊
離されているか、あるいはｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル基またはジメチル―第３ブチルシ
リル基により保護されている。 そこで、本発明者等は前記一般式(1)で示される
化合物のうちの１種である本発明化合物およびそ
れらの医薬的に許容しうる塩がβ―ラクタマーゼ
を生産するバクテリア菌株および嫌気性細菌に対
して高くしかも広汎なスペクトル活性を有する抗
菌剤として特に価値のあることを見出した。 本発明の代表的な化合物である（5R）―２―
カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1Rヒド
ロキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボン酸は
以下の反応図式によつて製造される。図式中にお
いてPhはフエニル基を示し、PNBはｐ―ニトロ
ベンジル基を示しそしてPGは保護基、好適には
ジメチル―第３ブチルシリル、ジフエニル―第３
ブチル―シリル、２，２，２―トリクロロエトキ
シカルボニル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ
―ブロモフエナシル、トリフエニルメチルおよび
ピラニル基の１種を示しそしてＲはカルボキシ保
護基、好適には低級アルキル基またはｐ―ニトロ
ベンジル基を示す。 化合物（XII）から化合物（）への変換には３
種の経路が存在する。化合物（XII）は化合物
（）から得られる。 化合物（）への経路は、保護基による化合物
（）（英国特許第2043639号明細書に記載したよ
うにして製造した）の遊離ヒドロキシの保護、得
られた化合物（）におけるスルホキシド官能基
の還元、得られた化合物（）における両方の炭
素―炭素二重結合の加オゾン分解、得られた化合
物（ａ）におけるＮ―置換分のメタノリシスお
よび得られた化合物（）と一般式CHOCOOR
（式中Ｒは前述したとおりである）のグリオキシ
ル酸エステルとの縮合からなる。 還元は無水のジメチルホルムアミドのような溶
液中において−40〜−20℃の温度で三臭化燐を使
用して実施することができる。加オゾン分解はジ
エチルエーテル、メタノールまたは好適にはジク
ロロメタンのような溶剤中において−80〜−50℃
の温度で行うことができる。メタノリシスは好適
にはシリカゲルまたは触媒量の強塩基例えばナト
リウムメトキシドの存在下で行うことができる。
化合物（）とグリオキシル酸エステルとの縮合
はベンゼンまたはトルエンのような有機溶剤中に
おいて70〜100℃の上昇した温度で実施するのが
適当である。 化合物（XII）への化合物（）の変換は化合物
（）の塩素化および得られた化合物（XI）とト
リフエニルホスフインとの反応からなる。塩素化
はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中にお
いて−20〜０℃で塩化チオニルを使用して行うの
が適当である。トリフエニルホスフインとの反応
はピリジンまたはルチジンのような塩基の存在下
においてテトラヒドロフランのような有機溶剤中
で30〜60℃好適には40℃で行うことができる。あ
るいはまた、それはシリカゲルの存在下において
周囲温度で数時間行うことができる。 化合物（XII）から化合物（）への３つの経路
のそれぞれは３つの工程すなわち環化、保護基
PGの除去および所望のOCONH2基の導入からな
る。基OCONH2の導入は保護基の除去後に行う
のが当然でありそして３つの経路は環化を３つの
工程の第１、第２または第３工程のいずれにおい
て実施するかという点においてのみ相違する。環
化はベンゼン、トルエンまたはキシレンのような
不活性溶剤中において80〜150℃で窒素雰囲気下
で加熱することによつて行われる。保護基PGを
除去する条件は保護基PGの性質によつてきまつ
てくる。OCONH2基はトリクロロアセチルイソ
シアネートまたはクロロスルホニルイソシアネー
トのようなイソシアネートとの反応によつて導入
することができる。 更に、本発明には以下の特徴がある。５―位の
炭素原子のＲ配置は「抗菌活性に対する唯一の本
質的な立体化学的要件〔ジヤーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.Chem.
Soc.）第101巻第6306頁（1979年）〕であつて、そ
の配置を化合物（）から化合物（）まで正し
く保持する。炭素―硫黄結合はいずれの工程でも
妨害されない。 本発明を以下の例によつて説明する。以下の例
においてはｐ―ニトロベンジルに対してPNB、
そしてｔ―ブチル―ジメチルシリルに対して
TBDMSの略語を使用した。 例 １ ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―
メチル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―
オン―Ｓ―オキシド ４（Ｒ）―（１―ヒドロキシメチルビニルチオ）
―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕―１―（１―メトキ
シカルボニル―２―メチル―１―プロペニル）―
アゼチジン―２―オン―Ｓ―オキシド1.9ｇをジ
クロロメタン20mlに溶解する。トリエチルアミン
0.7ml、ｔ―ブチルジメチルシリルクロライド640
mgおよびジメチルアミノピリジン20mgを窒素雰囲
気下で加える。室温で一夜撹拌した後、溶液を水
および塩化アンモニウム溶液で洗浄しそして溶剤
を蒸発する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理して標記化合物0.83
ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）：0.07（ｓ，6H，Si
（CH）2） 0.88（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.41（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.14（ｓ，3H，【式】） 2.30（ｓ，3H，【式】） 3.75（ｓ，3H，COOCH 3） 3.7〜3.9（ｍ，1H，Ｈ−６） 4.48（bs，2H，CH 2OSi） 5.25（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.2（ｍ，2H，Ｈ−５，CH3 CH） 5.85（bs，1H，【式】） 5.98（bs，1H，【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1730 Ｃ＝Ｏ不飽和エステル 1755 Ｃ＝Ｏ OCOO 1780 Ｃ＝Ｏ β−ラクタム 質量スペクトル（FD）：ｍ／e624 例 ２ ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―
メチル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―
オン 無水のジメチルホルムアミド30ml中の４（Ｒ）
―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシメチル
ビニルチオ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―
（１―メトキシカルボニル―２―メチル―１―プ
ロペニル）―アゼチジン―２―オン―Ｓ―オキシ
ド0.8ｇの溶液を−20℃に冷却しそして三臭化燐
0.25mlを加える。15分後に、混合物を酢酸エチル
でうすめ、NaHCO3の飽和溶液で２回それから
水で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）する。溶剤を
蒸発して標記化合物0.7ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.05（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.90（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.10（ｓ，3H，【式】） 2.24（ｓ，3H，【式】） 3.35（dd，Ｊ＝2.5，7.0Hz，1H，Ｈ−６） 3.73（ｓ，3H，COOCH 3） 4.08（ｔ，Ｊ＝2.0Hz，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.2〜5.35（ｍ，3H，CH3 CH，Ｈ−５，
【式】） 5.56（ｄ，Ｊ＝2.0，1H，【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） 例 ３ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３―（Ｓ）―〔１（）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
１―メトキシ―オキサロイル―アゼチジン―２
―オン ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―メチ
ル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―オン
0.7ｇをジクロロメタン30mlおよびメタノール10
mlに溶解する。溶液を−78℃に冷却しそして酸素
中のオゾンを青色が現出するまで溶液中に導入す
る。Na2S2O5の水溶液と共に振盪しそして
Na2SO4上で乾燥した後、溶剤の蒸発によつて標
記化合物0.6ｇを得る。 例 ４ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―ア
ゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１―メ
トキシ―オキサロイル―アゼチジン―２―オン
0.6ｇをメタノール30mlにとかしそして数ｇのシ
リカゲルを加える。１時間撹拌した後、混合物を
過しそして溶剤を液から蒸発する。残留物を
シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標
記化合物0.28ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.15（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.45（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.42（dd，Ｊ＝3.0，6.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.25（ｓ，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.3（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ―５） 6.70（bs，1H，NH） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1695 Ｃ＝Ｏ 1750―OCOO― 1785β―ラクタム 例 ５ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―ヒドロキシメチル）―アゼチジン―２―
オン ベンゼン10ml中の４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―アゼチジン―２―オン0.34ｇおよ
びｐ―ニトロベンジルグリオキシレート0.34ｇを
還流温度に２時間保持する。溶剤の蒸発後、溶剤
としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイー処
理による残留物の精製によつて標記化合物0.27ｇ
を得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.13（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.47（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.52（ｍ，1H，Ｈ―６） 4.27（ｓ，2H，CH 2OSi） 4.0〜4.6（ｍ，2H，CHOH，CHOH） 5.25（ｓ，4H，２個のCH 2Ph） 5.1〜5.6（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ―５） 7.3〜8.3（ｍ，8H，２個のPh―NO2） 例 ６ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―クロロメチル）―アゼチジン―２―オン 無水のテトラヒドロフラン３ml中の４（Ｒ）―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニル―１―ヒドロキシメ
チル）―アゼチジン―２―オン0.27ｇの溶液を０
℃に冷却する。ピリジン0.045mlおよび塩化チオ
ニル0.03mlを加える。10分後に、混合物を過す
る。溶剤を蒸発して標記化合物0.3ｇを得る。こ
のものを次の工程に対してそのまま使用する。 例 ７ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―トリフエニルホスホラニリデンメチル）
―アゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―
（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―１
―クロロメチル）―アゼチジン―２―オン0.3ｇ
およびトリフエニルホスフイン0.45ｇをジクロロ
メタン５mlにとかしそしてシリカゲル２〜３ｇを
加える。溶剤の蒸発後、シリカゲルを乾燥し、室
温で一夜放置しそしてそれからシクロヘキサンで
洗浄して過剰のトリフエニルホスフインを除去す
る。シリカ上に吸着した生成物を溶離剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標記
化合物0.26ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.08，0.15（２個のｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.89，0.93（２個のｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.35（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.1〜4.2（m.2H，CH 2OSi） 4.6〜5.0（ｍ，1H，CHCH3） 5.20（bs，4H，２個のCH 2―Ph―NO2） 7.56（bs，15H，Ｐ（Ph）3） 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPh―NO2） 例 ８ ４（Ｒ）―ヒドロキシアセチルチオ―３（Ｓ）―
〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジオキシカルボニル
オキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジ
ルオキシカルボニル―１―トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）―アゼチジン―２―オン 無水のテトラヒドロフラン２ml中の４（Ｒ）―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニル―１―トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―２―オ
ン0.26ｇおよび酢酸0.07mlをテトラヒドロフラン
２ml中のテトラブチルアンモニウムフルオライド
0.18ｇの溶液で処理する。室温で１時間撹拌した
後に、混合物を酢酸エチルでうすめ、水、飽和
NaHCO3溶液および再び水で洗浄する。乾燥お
よび溶剤の蒸発後、残留物を溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：３）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー処理によつて精
製して標記化合物0.13ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.37（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.2（ｍ，2H，CH 2OH） 4.9（ｍ，1H，CH3 CH） 5.25（ｍ，5H，２個のCH 2Ph，Ｈ―５） 7.55（ｓ，15H，Ｐ（Ph）3） 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPhNO2） 例 ９ ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ヒドロキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）――ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネ
ム―３―カルボキシレート キシレン10ml中の４（Ｒ）―ヒドロキシアセチ
ルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―（１―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―１―トリ
フエニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン
―２―オン0.13ｇの溶液を窒素雰囲気下で１時間
還流する。溶剤を蒸発しそして分離用TLC（シリ
カゲル）により精製して標記化合物50mgを得る。 〔α〕D：＋66゜（ｃ＝1.3，CHCl3） PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.51（ｄ，Ｊ＝6.5，3H，CH 3CH） 3.55（bs，1H，OH） 3.97（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ―６） 4.68（ｓ，2H，CH 2OH） 5.19（dq，Ｊ＝6.5，8.0Hz，1H，CHCH3） 5.25〜5.45（ｍ，4H，２個のCH 2Ph） 5.65（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ―５） 7.4〜8.5（ｍ，8H，２個のPhNO2） 質量スペクトル（F.D.）ｍ／1559 UV：λnax（CH2Cl2）：269nm（ε17000），
3236800） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）：1795，1755，1710 例 10 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシメチル―6S）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシ
レート キシレン15ml中の４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル―１―トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）―アゼチジン―２―オン0.15ｇの溶
液を、窒素雰囲気下で１時間還流温度で撹拌す
る。溶剤を蒸発しそして残留物を分離用TLC（シ
リカゲル）によつて精製して標記化合物70mgを得
る。 例 11 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ヒドロキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）――ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネ
ム―３―カルボキシレート ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシメチル―６（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシレー
ト70mgを無水のテトラヒドロフラン１mlに溶解す
る。酢酸0.025mlおよびテトラヒドロフラン0.5ml
中のテトラブチルアンモニウムフルオライド68mg
の溶液を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、
酢酸エチルでうすめ、水、飽和NaHCO3溶液そ
して再び水で洗浄する。溶剤を蒸発した後、残留
物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（３：７）を使用するシリカゲル分離用TLCによ
つて精製する。標記化合物30mgが得られる。物質
は例９で得られたものと同一（IRおよびNMRス
ペクトル）である。 例 12 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―（Ｎ―トリ
クロロアセチルカルバモイルオキメチル）―６
（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―３―
カルボキシレート ０℃に冷却した精製アセトン１ml中のｐ―ニト
ロベンジル（5R）―２―ヒドロキシメチル―６
（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―３―カル
ボキシレート50mgの溶液に精製アセトン１ml中の
トリクロロアセチルイソシアネート0.06mlの溶液
を滴加する。20分後に溶剤を蒸発して粗製の標記
化合物100mgを得る。 PMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.50（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，3H，CH 3CH） 4.00（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ―６） 5.1〜5.9（ｍ，8H，Ｈ―５，CHO、２個のCH
2Ph，CH 2OCO） 7.5〜8.4（ｍ，8H，２個のPhNO2） 8.90（bs，1H，NH） 例 13 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1R）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
２―ペネム―３―カルボキシレート 粗製のｐ―ニトロベンジル（5R）―２―（Ｎ
―トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチ
ル）―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―
３―カルボキシレート100mgをメタノール４mlに
溶解する。シリカゲル（40〜63μm）を加えそし
て混合物を室温で３時間撹拌しそして過する。
アセトンで洗浄する。液から溶剤を蒸発した
後、残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸
エチル（３：７）を使用するシリカゲル分離用
TLCによつて精製して標記化合物33mgを得る。 〔α〕20 D＋50゜（Ｃ＝2.4、アセトン） PMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.95（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.85（bs，2H，NH 2） 5.1〜5.5（ｍ，7H，CHCH3，２個のCH2Ph，
CH2OCO） 5.64（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ―５） 7.4〜8.5（ｍ，8H，２個のPhNO2） I.R.（KBr），ν（cm-1）：1795，1750，1710 例 14 ４（Ｒ）―（Ｎ―トリクロロアセチルカルバモ
イルオキシアセチルチオ）―３（）―〔１（Ｒ）
―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル―１―トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）―アゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ヒドロキシアセチルチオ―３（Ｓ）―
〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル―１―トリフエニルホスホラニ
リデンメチル）―アゼチジン―２―オン120mgを
精製アセトン２mlにとかしそして０℃に冷却す
る。精製アセトン２ml中のトリクロロアセチルイ
ソシアネート0.1mlの溶液を滴加しそして混合物
を30分撹拌する。溶剤を蒸発して粗製の標記化合
物180mgを得る。 例 15 ４（Ｒ）―カルバモイルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニ
トロベンジルオキシカルボニル―１―トリフエ
ニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―
２―オン メタノール８ml中の粗製の４（Ｒ）―（Ｎ―ト
リクロロアセチルカルバモイルオキシアセチルチ
オ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル―１―トリフ
エニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―
２―オン180mgおよびシリカゲル（40〜63μm）の
混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を過
し、アセトンで洗浄そして液を蒸発する。残留
物を溶離剤としてシクロヘキサン―酢酸エチル
（１：４）を使用するシリカゲル分離用TLCによ
つて標記化合物70mgを得る。 例 16 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1R）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
２―ペネム―３―カルボキシレート キシレン８ml中の４（Ｒ）―カルバモイルオキ
シアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―
１―トリフエニルホスホラニリデンメチル）―ア
ゼチジン―２―オン70mgを窒素下で１時間還流温
度で加熱する。溶剤の蒸発後、残留物をシリカゲ
ル分離用TLCによつて精製して例13で得られた
ものと同一（IRおよびNMRスペクトル）な標記
化合物30mgを得る。 例 17 ナトリウム（5R）―２―カルバモイルオキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ドロキシエチ
ル〕―２―ペネム―３―カルボキシレート ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔１（オキシカルボニ
ルオキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシ
レート30mgを酢酸エチル３mlに溶解する。水２
ml、NaHCO34.2mgおよび５％パラジウム付木炭
45mgを加えそして混合物を室温で２時間水素添加
にうけしめる。珪藻土を通して過した後、水性
相を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、ウオーターズ
Sep―Pak C18カートリツジを通して過しそし
て凍結乾燥する。残留物を溶離剤として水を使用
するウオーターズSep―Pak C18カートリツジ上
の逆相クロマトグラフイー処理によつて精製す
る。標記化合物８mgが得られる。 UV：λnax（H2O）259nm（ε3600），308（5400 PMR（D2O），δ（ppm）： 1.31（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.91（dd，Ｊ＝1.5，60Hz，1H，Ｈ―６） 4.25（ｍ，1H，CHOH） 5.02，5.36（２個のｄ，2H，CH 2OCO） 5.66（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，1H，Ｈ―５） 〔α〕20 D＋143゜（ｃ＝0.97，H2O） 以下に本発明化合物の代表例であるナトリウム
（5R）―２―カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）
―（1R―ヒドロキシエチル）―２―ペネム―３
―カルボキシレート（FCE22101）についてその
生物活性を示す。 試験管内：MICは栄養培地中での連続希釈法
により測定された。 結果：β―ラクタマーゼの生産菌株に対しても
高度かつ広汎なスペクトル活性示す。嫌気性菌
（バクテロイデス、クロストリジウム
（Bacteroides，Clostridium））に対して適切な
抗菌活性を示す。 よく知られた第３世代のセフエム誘導体である
セフオタキシム（cefotaxime）との比較および
英国特許第2043639号明細書に記載されかつそこ
で試験されているペネム誘導体であるFCE20077
（後記注参照）およびFCE20445（後記注参照）と
の比較において本発明化合物であるFCE22101は
グラム陽性菌株および嫌気性菌に対して有意に高
い抑制作用を示し、β―ラクタマーゼに対するよ
り高い耐性を示す（以下の表１参照）。 生体内：ED50はマウスの腹腔（i.p.）内にスタ
フイロコツカスアウレススミス
（Staphylococcus aureus Smith）を注射し、
注射後２時間皮下（S.C.）経路での処理後に測
定された。セフオタキシムのED50が2.5mg／Kg
であるのに比して本発明化合物FCE 22101の
それは0.6mg／Kgであつた。 【表】 【表】
る。 上記式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
２，２―トリクロロエチル、アセトニル、アリ
ル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキ
シベンジル、フエニル、ｏ―ニトロフエニル、ベ
ンズヒドリルまたは１―フエノキシエチルの基で
あるかあるいはアセトキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基またはフタリジル基または式
【式】または―CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基またはたとえばフエニルまたはｐ―ニトロ
フエニルのようなアリール基を示す）の基を示
す。 英国特許第2043639号明細書には、一般式(1) のペネム―カルボン酸類およびそのエステル類が
記載されている。上記一般式(1)中、ｎは０または
１であり、R″は水素原子、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基、２，２，２―トリクロロエ
チル、ベンジル、アセトニル、ｐ―ニトロベンジ
ル、ｐ―メトキシベンジル、フエニル、ｐ―ニト
ロフエニル、ベンズヒドリル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルまたはフタリジル基
あるいは式―CH（CH3）―COOC2H5または
CH2NHCOR2（式中、R2は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基またはシクロアルキル基または
アリール基を表す）の基を示し、Ｚは水酸基、ア
ミノ基、カルバモイルオキシ基、メルカプト基ま
たはピリジウム基あるいは式OR1，OCOR1また
はSR3（式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を示し、そしてR3は５―メチル―１，
３，４―チアジアゾール―２―イル基、１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル基、１，２，
３―トリアゾール―５―イル基またはピラジニル
基を示す）の基を示しそしてR′は水素原子また
はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基また
はC1〜C4ヒドロキシアルキル基を示しそして上
記ヒドロキシアルキル基のアルコール官能分は遊
離されているか、あるいはｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル基またはジメチル―第３ブチルシ
リル基により保護されている。 そこで、本発明者等は前記一般式(1)で示される
化合物のうちの１種である本発明化合物およびそ
れらの医薬的に許容しうる塩がβ―ラクタマーゼ
を生産するバクテリア菌株および嫌気性細菌に対
して高くしかも広汎なスペクトル活性を有する抗
菌剤として特に価値のあることを見出した。 本発明の代表的な化合物である（5R）―２―
カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1Rヒド
ロキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボン酸は
以下の反応図式によつて製造される。図式中にお
いてPhはフエニル基を示し、PNBはｐ―ニトロ
ベンジル基を示しそしてPGは保護基、好適には
ジメチル―第３ブチルシリル、ジフエニル―第３
ブチル―シリル、２，２，２―トリクロロエトキ
シカルボニル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ
―ブロモフエナシル、トリフエニルメチルおよび
ピラニル基の１種を示しそしてＲはカルボキシ保
護基、好適には低級アルキル基またはｐ―ニトロ
ベンジル基を示す。 化合物（XII）から化合物（）への変換には３
種の経路が存在する。化合物（XII）は化合物
（）から得られる。 化合物（）への経路は、保護基による化合物
（）（英国特許第2043639号明細書に記載したよ
うにして製造した）の遊離ヒドロキシの保護、得
られた化合物（）におけるスルホキシド官能基
の還元、得られた化合物（）における両方の炭
素―炭素二重結合の加オゾン分解、得られた化合
物（ａ）におけるＮ―置換分のメタノリシスお
よび得られた化合物（）と一般式CHOCOOR
（式中Ｒは前述したとおりである）のグリオキシ
ル酸エステルとの縮合からなる。 還元は無水のジメチルホルムアミドのような溶
液中において−40〜−20℃の温度で三臭化燐を使
用して実施することができる。加オゾン分解はジ
エチルエーテル、メタノールまたは好適にはジク
ロロメタンのような溶剤中において−80〜−50℃
の温度で行うことができる。メタノリシスは好適
にはシリカゲルまたは触媒量の強塩基例えばナト
リウムメトキシドの存在下で行うことができる。
化合物（）とグリオキシル酸エステルとの縮合
はベンゼンまたはトルエンのような有機溶剤中に
おいて70〜100℃の上昇した温度で実施するのが
適当である。 化合物（XII）への化合物（）の変換は化合物
（）の塩素化および得られた化合物（XI）とト
リフエニルホスフインとの反応からなる。塩素化
はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中にお
いて−20〜０℃で塩化チオニルを使用して行うの
が適当である。トリフエニルホスフインとの反応
はピリジンまたはルチジンのような塩基の存在下
においてテトラヒドロフランのような有機溶剤中
で30〜60℃好適には40℃で行うことができる。あ
るいはまた、それはシリカゲルの存在下において
周囲温度で数時間行うことができる。 化合物（XII）から化合物（）への３つの経路
のそれぞれは３つの工程すなわち環化、保護基
PGの除去および所望のOCONH2基の導入からな
る。基OCONH2の導入は保護基の除去後に行う
のが当然でありそして３つの経路は環化を３つの
工程の第１、第２または第３工程のいずれにおい
て実施するかという点においてのみ相違する。環
化はベンゼン、トルエンまたはキシレンのような
不活性溶剤中において80〜150℃で窒素雰囲気下
で加熱することによつて行われる。保護基PGを
除去する条件は保護基PGの性質によつてきまつ
てくる。OCONH2基はトリクロロアセチルイソ
シアネートまたはクロロスルホニルイソシアネー
トのようなイソシアネートとの反応によつて導入
することができる。 更に、本発明には以下の特徴がある。５―位の
炭素原子のＲ配置は「抗菌活性に対する唯一の本
質的な立体化学的要件〔ジヤーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.Chem.
Soc.）第101巻第6306頁（1979年）〕であつて、そ
の配置を化合物（）から化合物（）まで正し
く保持する。炭素―硫黄結合はいずれの工程でも
妨害されない。 本発明を以下の例によつて説明する。以下の例
においてはｐ―ニトロベンジルに対してPNB、
そしてｔ―ブチル―ジメチルシリルに対して
TBDMSの略語を使用した。 例 １ ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―
メチル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―
オン―Ｓ―オキシド ４（Ｒ）―（１―ヒドロキシメチルビニルチオ）
―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕―１―（１―メトキ
シカルボニル―２―メチル―１―プロペニル）―
アゼチジン―２―オン―Ｓ―オキシド1.9ｇをジ
クロロメタン20mlに溶解する。トリエチルアミン
0.7ml、ｔ―ブチルジメチルシリルクロライド640
mgおよびジメチルアミノピリジン20mgを窒素雰囲
気下で加える。室温で一夜撹拌した後、溶液を水
および塩化アンモニウム溶液で洗浄しそして溶剤
を蒸発する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理して標記化合物0.83
ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）：0.07（ｓ，6H，Si
（CH）2） 0.88（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.41（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.14（ｓ，3H，【式】） 2.30（ｓ，3H，【式】） 3.75（ｓ，3H，COOCH 3） 3.7〜3.9（ｍ，1H，Ｈ−６） 4.48（bs，2H，CH 2OSi） 5.25（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.2（ｍ，2H，Ｈ−５，CH3 CH） 5.85（bs，1H，【式】） 5.98（bs，1H，【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1730 Ｃ＝Ｏ不飽和エステル 1755 Ｃ＝Ｏ OCOO 1780 Ｃ＝Ｏ β−ラクタム 質量スペクトル（FD）：ｍ／e624 例 ２ ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―
メチル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―
オン 無水のジメチルホルムアミド30ml中の４（Ｒ）
―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシメチル
ビニルチオ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―
（１―メトキシカルボニル―２―メチル―１―プ
ロペニル）―アゼチジン―２―オン―Ｓ―オキシ
ド0.8ｇの溶液を−20℃に冷却しそして三臭化燐
0.25mlを加える。15分後に、混合物を酢酸エチル
でうすめ、NaHCO3の飽和溶液で２回それから
水で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）する。溶剤を
蒸発して標記化合物0.7ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.05（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.90（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.10（ｓ，3H，【式】） 2.24（ｓ，3H，【式】） 3.35（dd，Ｊ＝2.5，7.0Hz，1H，Ｈ−６） 3.73（ｓ，3H，COOCH 3） 4.08（ｔ，Ｊ＝2.0Hz，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.2〜5.35（ｍ，3H，CH3 CH，Ｈ−５，
【式】） 5.56（ｄ，Ｊ＝2.0，1H，【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） 例 ３ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３―（Ｓ）―〔１（）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
１―メトキシ―オキサロイル―アゼチジン―２
―オン ４（Ｒ）―（１―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシメチルビニルチオ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕―１―（１―メトキシカルボニル―２―メチ
ル―１―プロペニル）―アゼチジン―２―オン
0.7ｇをジクロロメタン30mlおよびメタノール10
mlに溶解する。溶液を−78℃に冷却しそして酸素
中のオゾンを青色が現出するまで溶液中に導入す
る。Na2S2O5の水溶液と共に振盪しそして
Na2SO4上で乾燥した後、溶剤の蒸発によつて標
記化合物0.6ｇを得る。 例 ４ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―ア
ゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１―メ
トキシ―オキサロイル―アゼチジン―２―オン
0.6ｇをメタノール30mlにとかしそして数ｇのシ
リカゲルを加える。１時間撹拌した後、混合物を
過しそして溶剤を液から蒸発する。残留物を
シクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標
記化合物0.28ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.15（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.45（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.42（dd，Ｊ＝3.0，6.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.25（ｓ，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.3（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ―５） 6.70（bs，1H，NH） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1695 Ｃ＝Ｏ 1750―OCOO― 1785β―ラクタム 例 ５ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―ヒドロキシメチル）―アゼチジン―２―
オン ベンゼン10ml中の４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―アゼチジン―２―オン0.34ｇおよ
びｐ―ニトロベンジルグリオキシレート0.34ｇを
還流温度に２時間保持する。溶剤の蒸発後、溶剤
としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイー処
理による残留物の精製によつて標記化合物0.27ｇ
を得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.13（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.47（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.52（ｍ，1H，Ｈ―６） 4.27（ｓ，2H，CH 2OSi） 4.0〜4.6（ｍ，2H，CHOH，CHOH） 5.25（ｓ，4H，２個のCH 2Ph） 5.1〜5.6（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ―５） 7.3〜8.3（ｍ，8H，２個のPh―NO2） 例 ６ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―クロロメチル）―アゼチジン―２―オン 無水のテトラヒドロフラン３ml中の４（Ｒ）―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニル―１―ヒドロキシメ
チル）―アゼチジン―２―オン0.27ｇの溶液を０
℃に冷却する。ピリジン0.045mlおよび塩化チオ
ニル0.03mlを加える。10分後に、混合物を過す
る。溶剤を蒸発して標記化合物0.3ｇを得る。こ
のものを次の工程に対してそのまま使用する。 例 ７ ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
―１―トリフエニルホスホラニリデンメチル）
―アゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシア
セチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―
（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―１
―クロロメチル）―アゼチジン―２―オン0.3ｇ
およびトリフエニルホスフイン0.45ｇをジクロロ
メタン５mlにとかしそしてシリカゲル２〜３ｇを
加える。溶剤の蒸発後、シリカゲルを乾燥し、室
温で一夜放置しそしてそれからシクロヘキサンで
洗浄して過剰のトリフエニルホスフインを除去す
る。シリカ上に吸着した生成物を溶離剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標記
化合物0.26ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.08，0.15（２個のｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.89，0.93（２個のｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.35（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.1〜4.2（m.2H，CH 2OSi） 4.6〜5.0（ｍ，1H，CHCH3） 5.20（bs，4H，２個のCH 2―Ph―NO2） 7.56（bs，15H，Ｐ（Ph）3） 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPh―NO2） 例 ８ ４（Ｒ）―ヒドロキシアセチルチオ―３（Ｓ）―
〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジオキシカルボニル
オキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジ
ルオキシカルボニル―１―トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）―アゼチジン―２―オン 無水のテトラヒドロフラン２ml中の４（Ｒ）―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニル―１―トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―２―オ
ン0.26ｇおよび酢酸0.07mlをテトラヒドロフラン
２ml中のテトラブチルアンモニウムフルオライド
0.18ｇの溶液で処理する。室温で１時間撹拌した
後に、混合物を酢酸エチルでうすめ、水、飽和
NaHCO3溶液および再び水で洗浄する。乾燥お
よび溶剤の蒸発後、残留物を溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：３）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー処理によつて精
製して標記化合物0.13ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.37（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.2（ｍ，2H，CH 2OH） 4.9（ｍ，1H，CH3 CH） 5.25（ｍ，5H，２個のCH 2Ph，Ｈ―５） 7.55（ｓ，15H，Ｐ（Ph）3） 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPhNO2） 例 ９ ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ヒドロキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）――ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネ
ム―３―カルボキシレート キシレン10ml中の４（Ｒ）―ヒドロキシアセチ
ルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―１―（１―
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―１―トリ
フエニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン
―２―オン0.13ｇの溶液を窒素雰囲気下で１時間
還流する。溶剤を蒸発しそして分離用TLC（シリ
カゲル）により精製して標記化合物50mgを得る。 〔α〕D：＋66゜（ｃ＝1.3，CHCl3） PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.51（ｄ，Ｊ＝6.5，3H，CH 3CH） 3.55（bs，1H，OH） 3.97（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ―６） 4.68（ｓ，2H，CH 2OH） 5.19（dq，Ｊ＝6.5，8.0Hz，1H，CHCH3） 5.25〜5.45（ｍ，4H，２個のCH 2Ph） 5.65（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ―５） 7.4〜8.5（ｍ，8H，２個のPhNO2） 質量スペクトル（F.D.）ｍ／1559 UV：λnax（CH2Cl2）：269nm（ε17000），
3236800） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）：1795，1755，1710 例 10 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシメチル―6S）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシ
レート キシレン15ml中の４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル―１―トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）―アゼチジン―２―オン0.15ｇの溶
液を、窒素雰囲気下で１時間還流温度で撹拌す
る。溶剤を蒸発しそして残留物を分離用TLC（シ
リカゲル）によつて精製して標記化合物70mgを得
る。 例 11 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ヒドロキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）――ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネ
ム―３―カルボキシレート ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシメチル―６（Ｓ）―〔１
（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシレー
ト70mgを無水のテトラヒドロフラン１mlに溶解す
る。酢酸0.025mlおよびテトラヒドロフラン0.5ml
中のテトラブチルアンモニウムフルオライド68mg
の溶液を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、
酢酸エチルでうすめ、水、飽和NaHCO3溶液そ
して再び水で洗浄する。溶剤を蒸発した後、残留
物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（３：７）を使用するシリカゲル分離用TLCによ
つて精製する。標記化合物30mgが得られる。物質
は例９で得られたものと同一（IRおよびNMRス
ペクトル）である。 例 12 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―（Ｎ―トリ
クロロアセチルカルバモイルオキメチル）―６
（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―３―
カルボキシレート ０℃に冷却した精製アセトン１ml中のｐ―ニト
ロベンジル（5R）―２―ヒドロキシメチル―６
（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―３―カル
ボキシレート50mgの溶液に精製アセトン１ml中の
トリクロロアセチルイソシアネート0.06mlの溶液
を滴加する。20分後に溶剤を蒸発して粗製の標記
化合物100mgを得る。 PMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.50（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，3H，CH 3CH） 4.00（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ―６） 5.1〜5.9（ｍ，8H，Ｈ―５，CHO、２個のCH
2Ph，CH 2OCO） 7.5〜8.4（ｍ，8H，２個のPhNO2） 8.90（bs，1H，NH） 例 13 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1R）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
２―ペネム―３―カルボキシレート 粗製のｐ―ニトロベンジル（5R）―２―（Ｎ
―トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチ
ル）―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕―２―ペネム―
３―カルボキシレート100mgをメタノール４mlに
溶解する。シリカゲル（40〜63μm）を加えそし
て混合物を室温で３時間撹拌しそして過する。
アセトンで洗浄する。液から溶剤を蒸発した
後、残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸
エチル（３：７）を使用するシリカゲル分離用
TLCによつて精製して標記化合物33mgを得る。 〔α〕20 D＋50゜（Ｃ＝2.4、アセトン） PMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.95（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.85（bs，2H，NH 2） 5.1〜5.5（ｍ，7H，CHCH3，２個のCH2Ph，
CH2OCO） 5.64（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ―５） 7.4〜8.5（ｍ，8H，２個のPhNO2） I.R.（KBr），ν（cm-1）：1795，1750，1710 例 14 ４（Ｒ）―（Ｎ―トリクロロアセチルカルバモ
イルオキシアセチルチオ）―３（）―〔１（Ｒ）
―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル―１―トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）―アゼチジン―２―オン ４（Ｒ）―ヒドロキシアセチルチオ―３（Ｓ）―
〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル―１―トリフエニルホスホラニ
リデンメチル）―アゼチジン―２―オン120mgを
精製アセトン２mlにとかしそして０℃に冷却す
る。精製アセトン２ml中のトリクロロアセチルイ
ソシアネート0.1mlの溶液を滴加しそして混合物
を30分撹拌する。溶剤を蒸発して粗製の標記化合
物180mgを得る。 例 15 ４（Ｒ）―カルバモイルオキシアセチルチオ―
３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ―ニ
トロベンジルオキシカルボニル―１―トリフエ
ニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―
２―オン メタノール８ml中の粗製の４（Ｒ）―（Ｎ―ト
リクロロアセチルカルバモイルオキシアセチルチ
オ）―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕―１―（１―ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル―１―トリフ
エニルホスホラニリデンメチル）―アゼチジン―
２―オン180mgおよびシリカゲル（40〜63μm）の
混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を過
し、アセトンで洗浄そして液を蒸発する。残留
物を溶離剤としてシクロヘキサン―酢酸エチル
（１：４）を使用するシリカゲル分離用TLCによ
つて標記化合物70mgを得る。 例 16 ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔1R）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―
２―ペネム―３―カルボキシレート キシレン８ml中の４（Ｒ）―カルバモイルオキ
シアセチルチオ―３（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ｐ―ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕―１
―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―
１―トリフエニルホスホラニリデンメチル）―ア
ゼチジン―２―オン70mgを窒素下で１時間還流温
度で加熱する。溶剤の蒸発後、残留物をシリカゲ
ル分離用TLCによつて精製して例13で得られた
ものと同一（IRおよびNMRスペクトル）な標記
化合物30mgを得る。 例 17 ナトリウム（5R）―２―カルバモイルオキシ
メチル―６（Ｓ）―〔１（Ｒ）―ドロキシエチ
ル〕―２―ペネム―３―カルボキシレート ｐ―ニトロベンジル（5R）―２―カルバモイ
ルオキシメチル―６（Ｓ）―〔１（オキシカルボニ
ルオキシエチル〕―２―ペネム―３―カルボキシ
レート30mgを酢酸エチル３mlに溶解する。水２
ml、NaHCO34.2mgおよび５％パラジウム付木炭
45mgを加えそして混合物を室温で２時間水素添加
にうけしめる。珪藻土を通して過した後、水性
相を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、ウオーターズ
Sep―Pak C18カートリツジを通して過しそし
て凍結乾燥する。残留物を溶離剤として水を使用
するウオーターズSep―Pak C18カートリツジ上
の逆相クロマトグラフイー処理によつて精製す
る。標記化合物８mgが得られる。 UV：λnax（H2O）259nm（ε3600），308（5400 PMR（D2O），δ（ppm）： 1.31（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.91（dd，Ｊ＝1.5，60Hz，1H，Ｈ―６） 4.25（ｍ，1H，CHOH） 5.02，5.36（２個のｄ，2H，CH 2OCO） 5.66（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，1H，Ｈ―５） 〔α〕20 D＋143゜（ｃ＝0.97，H2O） 以下に本発明化合物の代表例であるナトリウム
（5R）―２―カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）
―（1R―ヒドロキシエチル）―２―ペネム―３
―カルボキシレート（FCE22101）についてその
生物活性を示す。 試験管内：MICは栄養培地中での連続希釈法
により測定された。 結果：β―ラクタマーゼの生産菌株に対しても
高度かつ広汎なスペクトル活性示す。嫌気性菌
（バクテロイデス、クロストリジウム
（Bacteroides，Clostridium））に対して適切な
抗菌活性を示す。 よく知られた第３世代のセフエム誘導体である
セフオタキシム（cefotaxime）との比較および
英国特許第2043639号明細書に記載されかつそこ
で試験されているペネム誘導体であるFCE20077
（後記注参照）およびFCE20445（後記注参照）と
の比較において本発明化合物であるFCE22101は
グラム陽性菌株および嫌気性菌に対して有意に高
い抑制作用を示し、β―ラクタマーゼに対するよ
り高い耐性を示す（以下の表１参照）。 生体内：ED50はマウスの腹腔（i.p.）内にスタ
フイロコツカスアウレススミス
（Staphylococcus aureus Smith）を注射し、
注射後２時間皮下（S.C.）経路での処理後に測
定された。セフオタキシムのED50が2.5mg／Kg
であるのに比して本発明化合物FCE 22101の
それは0.6mg／Kgであつた。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
２，２―トリクロロエチル、アセトニル、アリ
ル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキ
シベンジル、フエニル、ｏ―ニトロフエニル、ベ
ンズヒドリルまたは１―フエノキシエチル基であ
るかあるいはアセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルまたはフタリジル基、または式
【式】または―CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基またはアリール基を示す）の基を示す〕の
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ２ 前記第１項記載の化合物において（5R）―
２―カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）―〔１
（Ｒ）ヒドロキシエチル〕―２―ペネム―３―カ
ルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩である
化合物。 ３ 前記第１項記載の化合物においてナトリウム
（5R）―２―カルバモイルオキシメチル―６（Ｓ）
―〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕―２―ペネム―
３―カルボキシレートである化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8137513 | 1981-12-11 | ||
| GB8137513 | 1981-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61178987A JPS61178987A (ja) | 1986-08-11 |
| JPH0146516B2 true JPH0146516B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=10526562
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57214750A Granted JPS58126888A (ja) | 1981-12-11 | 1982-12-09 | 光学的に活性なペネムの製法 |
| JP60265183A Granted JPS61178987A (ja) | 1981-12-11 | 1985-11-27 | ペネム誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57214750A Granted JPS58126888A (ja) | 1981-12-11 | 1982-12-09 | 光学的に活性なペネムの製法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508649A (ja) |
| JP (2) | JPS58126888A (ja) |
| AT (1) | AT379399B (ja) |
| AU (1) | AU556854B2 (ja) |
| BE (1) | BE895322A (ja) |
| CA (1) | CA1215705A (ja) |
| CH (1) | CH655504B (ja) |
| DE (1) | DE3245270C2 (ja) |
| DK (1) | DK160311C (ja) |
| FI (1) | FI76347C (ja) |
| FR (2) | FR2518098B1 (ja) |
| GB (1) | GB2111496B (ja) |
| GR (1) | GR77078B (ja) |
| HU (1) | HU187807B (ja) |
| IE (1) | IE54513B1 (ja) |
| IL (1) | IL67434A (ja) |
| IT (1) | IT1206106B (ja) |
| NL (2) | NL8204720A (ja) |
| SE (1) | SE458684B (ja) |
| SU (1) | SU1389680A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA829063B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPS62501556A (ja) * | 1984-07-13 | 1987-06-25 | メルシャン株式会社 | 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用 |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
| EP0371875B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-12-28 | Takasago International Corporation | Process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| US5204460A (en) * | 1988-11-29 | 1993-04-20 | Takasago International Corporation | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
| JP4512651B2 (ja) * | 2008-06-18 | 2010-07-28 | 三井金属鉱業株式会社 | 車両用開閉体の開閉装置 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348320A (en) * | 1976-11-19 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4331677A (en) * | 1978-11-24 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 7-Oxo-4-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptane derivatives |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| GB2037277B (en) * | 1978-12-22 | 1983-05-05 | Beecham Group Ltd | -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| FI75163C (fi) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
-
1982
- 1982-12-06 AT AT0443582A patent/AT379399B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 NL NL8204720A patent/NL8204720A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-06 AU AU91156/82A patent/AU556854B2/en not_active Ceased
- 1982-12-06 US US06/447,187 patent/US4508649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-06 SU SU823522502A patent/SU1389680A3/ru active
- 1982-12-07 DE DE3245270A patent/DE3245270C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 FR FR8220490A patent/FR2518098B1/fr not_active Expired
- 1982-12-07 CA CA000417133A patent/CA1215705A/en not_active Expired
- 1982-12-07 IL IL67434A patent/IL67434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 FI FI824192A patent/FI76347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 GB GB08235059A patent/GB2111496B/en not_active Expired
- 1982-12-08 CH CH714982A patent/CH655504B/de unknown
- 1982-12-08 IE IE2917/82A patent/IE54513B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 GR GR70033A patent/GR77078B/el unknown
- 1982-12-09 JP JP57214750A patent/JPS58126888A/ja active Granted
- 1982-12-09 IT IT8224650A patent/IT1206106B/it active
- 1982-12-09 ZA ZA829063A patent/ZA829063B/xx unknown
- 1982-12-10 DK DK551182A patent/DK160311C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 SE SE8207092A patent/SE458684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 BE BE0/209711A patent/BE895322A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 HU HU823997A patent/HU187807B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-17 FR FR8509167A patent/FR2567888B1/fr not_active Expired
- 1985-11-27 JP JP60265183A patent/JPS61178987A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 NL NL8600460A patent/NL8600460A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0438753B2 (ja) | ||
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| HU192415B (en) | New process for peneme derivatives | |
| DK159448B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemcarboxylsyrer eller estere deraf | |
| US4331677A (en) | 7-Oxo-4-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptane derivatives | |
| JPH0146516B2 (ja) | ||
| US5804577A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4347355A (en) | Inhibitors of transpeptidase | |
| NO167291B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser. | |
| JPH03396B2 (ja) | ||
| JPH0516433B2 (ja) | ||
| IE921720A1 (en) | Tetracyclic antibiotics and processes for their preparation | |
| US4704385A (en) | 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| JPS642118B2 (ja) | ||
| US5036063A (en) | Penem derivatives | |
| HU204269B (en) | Process for producing antibiotica of 1-carba-cepheme sceleton | |
| US4046761A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| FI80040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en optiskt aktiv (5r)-2-karbamoyloximetyl-6(s)- /1(r)-hydroxietyl/-2-penem-3-karboxylsyra. | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4159267A (en) | Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins |