JPH0525181A - ペネム−３−カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
ペネム−３−カルボン酸誘導体の製法Info
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- JPH0525181A JPH0525181A JP3322234A JP32223491A JPH0525181A JP H0525181 A JPH0525181 A JP H0525181A JP 3322234 A JP3322234 A JP 3322234A JP 32223491 A JP32223491 A JP 32223491A JP H0525181 A JPH0525181 A JP H0525181A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化６８】
〔Ｒ1 は、水素原子、アルコキシ基、またはＲ4 Ｂ基
（Ｒ4 は水酸基、またはトリアルキルシリルオキシ基を
示し、Ｂはアルキレン基を示す）を表し、ＷはＲ9 Ｒ10
Ｎ−基（Ｒ9 は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
10は水素原子、置換基として水酸基、アミノ基、カルボ
キシル基を有してもよいアルキル基など）又はＲ11Ｏ基
（Ｒ11は水素原子、アルキル基など）を表わし、Ａはア
ルキレン基を表わす、Ｒ3 は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を表わす。Ｒ5 は水素原子、アルコキシ
基、またはＲ8 Ｂ基（Ｒ8 はトリアルキルシリルオキシ
基を示し、Ｂはアルキレン基を示す）を表わし、Ｒ6 は
カルボキシル基の保護基を表わす。〕本発明はアゼチジ
ノン誘導体（Ａ）と化合物（Ｂ）とを反応させることを
特徴とするペネム誘導体（Ｃ）の製法である。 【効果】 本発明により各種のすぐれた抗菌剤であるペ
ネム誘導体を得ることができる。
（Ｒ4 は水酸基、またはトリアルキルシリルオキシ基を
示し、Ｂはアルキレン基を示す）を表し、ＷはＲ9 Ｒ10
Ｎ−基（Ｒ9 は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
10は水素原子、置換基として水酸基、アミノ基、カルボ
キシル基を有してもよいアルキル基など）又はＲ11Ｏ基
（Ｒ11は水素原子、アルキル基など）を表わし、Ａはア
ルキレン基を表わす、Ｒ3 は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を表わす。Ｒ5 は水素原子、アルコキシ
基、またはＲ8 Ｂ基（Ｒ8 はトリアルキルシリルオキシ
基を示し、Ｂはアルキレン基を示す）を表わし、Ｒ6 は
カルボキシル基の保護基を表わす。〕本発明はアゼチジ
ノン誘導体（Ａ）と化合物（Ｂ）とを反応させることを
特徴とするペネム誘導体（Ｃ）の製法である。 【効果】 本発明により各種のすぐれた抗菌剤であるペ
ネム誘導体を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた抗菌活性を有
するペネム誘導体の製法である。
するペネム誘導体の製法である。
【０００２】
【従来の技術】ペネム誘導体の製法としてＲ．Ｂ．Ｗｏ
ｏｄｗａｒｄ等の方法（特開昭５４−１１９４８６）が
知られている。その製法は、ペネム誘導体の２と３位の
二重結合をＷｉｔｔｉｇ反応により合成する方法であ
る。
ｏｄｗａｒｄ等の方法（特開昭５４−１１９４８６）が
知られている。その製法は、ペネム誘導体の２と３位の
二重結合をＷｉｔｔｉｇ反応により合成する方法であ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、ペネム誘
導体の合成法を種々検討し、ペネム誘導体の１と５位を
結合させペネム誘導体へ導く新しい製法を見いだし本発
明を完成した。
導体の合成法を種々検討し、ペネム誘導体の１と５位を
結合させペネム誘導体へ導く新しい製法を見いだし本発
明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【０００５】
【化４】
【０００６】を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘
導体及びその薬理上許容される塩の製法に関するもので
ある。
導体及びその薬理上許容される塩の製法に関するもので
ある。
【０００７】上記式中、Ｒ1 は水素原子、アルコキシ基
またはＲ4 Ｂ−基（式中、Ｒ4 は水酸基またはトリアル
キルシリルオキシ基を示し、Ｂはアルキレン基を示
す。）を表わし、Ｗはアミノ基、置換基として水酸基、
アミノ基、カルボキシル基若しくは保護されたカルボキ
シル基を有してもよいアルキル置換アミノ基、環状アミ
ノ基、アリール置換アミノ基、異項環置換アミノ基、ア
ラルキル置換アミノ基、水酸基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドラジノ基、アル
キル置換ヒドラジノ基、アラルキル置換ヒドラジノ基、
アリール置換ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、アル
コキシアミノ基またはグアニジノ基を表わし、Ａはアル
キレン基を表わし、Ｒ3 は水素原子またはカルボキシル
基の保護基を表わす。
またはＲ4 Ｂ−基（式中、Ｒ4 は水酸基またはトリアル
キルシリルオキシ基を示し、Ｂはアルキレン基を示
す。）を表わし、Ｗはアミノ基、置換基として水酸基、
アミノ基、カルボキシル基若しくは保護されたカルボキ
シル基を有してもよいアルキル置換アミノ基、環状アミ
ノ基、アリール置換アミノ基、異項環置換アミノ基、ア
ラルキル置換アミノ基、水酸基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドラジノ基、アル
キル置換ヒドラジノ基、アラルキル置換ヒドラジノ基、
アリール置換ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、アル
コキシアミノ基またはグアニジノ基を表わし、Ａはアル
キレン基を表わし、Ｒ3 は水素原子またはカルボキシル
基の保護基を表わす。
【０００８】前記一般式（１）において、Ｒ1 は好適に
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシのような直鎖状若しくは分枝
鎖状の低級アルコキシ基または Ｒ4 Ｂ−基 （式中、Ｒ4 は水酸基；例えばトリメチルシリルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基を示し、Ｂは例えばメチ
レン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリ
デン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン、
ペンチリデンのようなアルキレン基を示す。）であり、
Ｗは好適にはアミノ基；例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノのような低級アルキルアミノ
基；例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキ
シプロピルアミノ、４−ヒドロキシブチルアミノのよう
な水酸基で置換された低級アルキルアミノ基；例えば２
−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、４
−アミノブチルアミノのようなアミノ基で置換された低
級アルキルアミノ基；例えばカルボキシメチルアミノ、
２−カルボキシエチルアミノ、３−カルボキシプロピル
アミノ、４−カルボキシブチルアミノのようなカルボキ
シ基で置換された低級アルキルアミノ基；例えばメトキ
シカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチル
アミノ、ｎ−プロポキシカルボニルメチルアミノ、ベン
ジルオキシカルボニルメチルアミノ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチルアミノ、２−エトキシカルボ
ニルエチルアミノ、２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルエチルアミノ、３−エトキシカルボニルプロピル
アミノ、３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルプロ
ピルアミノのような低級アルコキシカルボニル基若しく
はアラルキルオキシカルボニル基で置換された低級アル
キルアミノ基；例えば１−アジリジニル、１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、１−ピ
ペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリ
ノのような環状アミノ基；例えば芳香環にメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシのような低級
アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子を置換分として有するか有しないアニリノのよ
うなアリールアミノ基；例えば２−ピリジルアミノ、２
−ピリミジルアミノ、２−チアゾリルアミノ、２−イソ
オキサゾリルアミノ、１−メチル−５−テトラゾリルア
ミノのような異項環置換アミノ基；例えば芳香環にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような低級アルコキシ基若しくはフッ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分として有
するか有しないベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フ
ェニルプロピルアミノのようなアラルキルアミノ基；水
酸基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような低級アルコキシ基；例えば芳香環
にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シのような低級アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭
素のようなハロゲン原子を置換分として有するか有しな
いフェノキシのようなアリールオキシ基；例えば芳香環
にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシのような低級アルコキシ基、ニトロ
基若しくはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
置換分として有するか有しないベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、フェニルプロピルオキシのようなアラルキ
ルオキシ基；ヒドラジノ基；例えばメチルヒドラジノ、
エチルヒドラジノ、ｎ−プロピルヒドラジノ、イソプロ
ピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ
−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルヒド
ラジノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルヒドラジノのような低
級アルキル置換ヒドラジノ基；例えば芳香環にメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アル
キル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシのような低級アルコキシ基、若しくはフッ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分として有する
か有しないベンジルヒドラジノ、フェネチルヒドラジ
ノ、フェニルプロピルヒドラジノのようなアラルキルヒ
ドラジノ基；例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な低級アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭素のよう
なハロゲン原子を置換分として有するか有しないフェニ
ルヒドラジノのようなアリールヒドラジノ基；ヒドロキ
シアミノ基；例えばメトキシアミノ、エトキシアミノ、
ｎ−プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノのような
低級アルコキシアミノ基またはグアニジド基であり、Ａ
はメチレン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、プ
ロピレン、プロピリデンのような直鎖状若しくは分枝鎖
状の低級アルキレン基であり、Ｒ3 は好適には水素原
子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのよう
な直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２
−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２
−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチ
ル、イソブトキシメチルのような低級アルコキシメチル
基；例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカル
ボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキ
シエチルのような１−低級アルコキシカルボニルオキシ
エチル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基である。
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシのような直鎖状若しくは分枝
鎖状の低級アルコキシ基または Ｒ4 Ｂ−基 （式中、Ｒ4 は水酸基；例えばトリメチルシリルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基を示し、Ｂは例えばメチ
レン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリ
デン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン、
ペンチリデンのようなアルキレン基を示す。）であり、
Ｗは好適にはアミノ基；例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノのような低級アルキルアミノ
基；例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキ
シプロピルアミノ、４−ヒドロキシブチルアミノのよう
な水酸基で置換された低級アルキルアミノ基；例えば２
−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、４
−アミノブチルアミノのようなアミノ基で置換された低
級アルキルアミノ基；例えばカルボキシメチルアミノ、
２−カルボキシエチルアミノ、３−カルボキシプロピル
アミノ、４−カルボキシブチルアミノのようなカルボキ
シ基で置換された低級アルキルアミノ基；例えばメトキ
シカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチル
アミノ、ｎ−プロポキシカルボニルメチルアミノ、ベン
ジルオキシカルボニルメチルアミノ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチルアミノ、２−エトキシカルボ
ニルエチルアミノ、２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルエチルアミノ、３−エトキシカルボニルプロピル
アミノ、３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルプロ
ピルアミノのような低級アルコキシカルボニル基若しく
はアラルキルオキシカルボニル基で置換された低級アル
キルアミノ基；例えば１−アジリジニル、１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、１−ピ
ペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、モルホリ
ノのような環状アミノ基；例えば芳香環にメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシのような低級
アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子を置換分として有するか有しないアニリノのよ
うなアリールアミノ基；例えば２−ピリジルアミノ、２
−ピリミジルアミノ、２−チアゾリルアミノ、２−イソ
オキサゾリルアミノ、１−メチル−５−テトラゾリルア
ミノのような異項環置換アミノ基；例えば芳香環にメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような低級アルコキシ基若しくはフッ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分として有
するか有しないベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フ
ェニルプロピルアミノのようなアラルキルアミノ基；水
酸基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような低級アルコキシ基；例えば芳香環
にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シのような低級アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭
素のようなハロゲン原子を置換分として有するか有しな
いフェノキシのようなアリールオキシ基；例えば芳香環
にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシのような低級アルコキシ基、ニトロ
基若しくはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
置換分として有するか有しないベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、フェニルプロピルオキシのようなアラルキ
ルオキシ基；ヒドラジノ基；例えばメチルヒドラジノ、
エチルヒドラジノ、ｎ−プロピルヒドラジノ、イソプロ
ピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ
−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルヒド
ラジノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルヒドラジノのような低
級アルキル置換ヒドラジノ基；例えば芳香環にメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アル
キル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシのような低級アルコキシ基、若しくはフッ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分として有する
か有しないベンジルヒドラジノ、フェネチルヒドラジ
ノ、フェニルプロピルヒドラジノのようなアラルキルヒ
ドラジノ基；例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な低級アルコキシ基若しくはフッ素、塩素、臭素のよう
なハロゲン原子を置換分として有するか有しないフェニ
ルヒドラジノのようなアリールヒドラジノ基；ヒドロキ
シアミノ基；例えばメトキシアミノ、エトキシアミノ、
ｎ−プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノのような
低級アルコキシアミノ基またはグアニジド基であり、Ａ
はメチレン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、プ
ロピレン、プロピリデンのような直鎖状若しくは分枝鎖
状の低級アルキレン基であり、Ｒ3 は好適には水素原
子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのよう
な直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２
−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２
−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチ
ル、イソブトキシメチルのような低級アルコキシメチル
基；例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカル
ボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキ
シエチルのような１−低級アルコキシカルボニルオキシ
エチル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基である。
【０００９】さらに、前記一般式（１）における特に好
適な化合物としては、Ｒ1 が水素原子、α−ヒドロキシ
エチルまたはメトキシ基であり、Ｗがアミノ基、メチル
アミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのような低級
アルキルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキ
シプロピルアミノ、ヒドロキシブチルアミノのようなヒ
ドロキシ低級アルキルアミノ基、２−アミノエチルアミ
ノ、３−アミノプロピルアミノ、４−アミノブチルアミ
ノのようなアミノ低級アルキルアミノ基、カルボキシメ
チルアミノ、カルボキシエチルアミノ、３−カルボキシ
プロピルアミノ、４−カルボキルブチルアミノのような
カルボキシ低級アルキルアミノ基、メトキシカルボニル
メチルアミノ、２−メトキシカルボニルエチルアミノ、
エトキシカルボニルメチルアミノ、ｎ−プロポキシメチ
ルアミノのような低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルアミノ、２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルエチルアミノ、
３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルプロピルアミ
ノのようなアラルキルオキシカルボニル低級アルキルア
ミノ基、１−アジリジニル、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、１−ピ
ペラジニルのような環状アミノ基、アニリノ、ｐ−トル
イジノ、ｐ−アニシジノ、ｐ−クロロアニリノのような
アリールアミノ基、２−ピリジルアミノ、２−チアゾリ
ルアミノ、１−メチル−２−テトラゾリルアミノのよう
な異項環置換アミノ基、水酸基、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキ
シ基、ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ、エチルヒドラ
ジノ、ｎ−プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジ
ノのような低級アルキル置換ヒドラジノ基、ヒドロキシ
アミノ基、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロ
ポキシアミノ、イソプロポキシアミノのような低級アル
コキシアミノ基またはグアニジド基であり、Ａはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、プロピレ
ン、プロピリデンのような炭素数１乃至３個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキレン基であり、Ｒ3 は水
素原子またはピバロイルオキシメチル基である化合物を
あげることができる。
適な化合物としては、Ｒ1 が水素原子、α−ヒドロキシ
エチルまたはメトキシ基であり、Ｗがアミノ基、メチル
アミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのような低級
アルキルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキ
シプロピルアミノ、ヒドロキシブチルアミノのようなヒ
ドロキシ低級アルキルアミノ基、２−アミノエチルアミ
ノ、３−アミノプロピルアミノ、４−アミノブチルアミ
ノのようなアミノ低級アルキルアミノ基、カルボキシメ
チルアミノ、カルボキシエチルアミノ、３−カルボキシ
プロピルアミノ、４−カルボキルブチルアミノのような
カルボキシ低級アルキルアミノ基、メトキシカルボニル
メチルアミノ、２−メトキシカルボニルエチルアミノ、
エトキシカルボニルメチルアミノ、ｎ−プロポキシメチ
ルアミノのような低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルアミノ、２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルエチルアミノ、
３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルプロピルアミ
ノのようなアラルキルオキシカルボニル低級アルキルア
ミノ基、１−アジリジニル、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、１−ピ
ペラジニルのような環状アミノ基、アニリノ、ｐ−トル
イジノ、ｐ−アニシジノ、ｐ−クロロアニリノのような
アリールアミノ基、２−ピリジルアミノ、２−チアゾリ
ルアミノ、１−メチル−２−テトラゾリルアミノのよう
な異項環置換アミノ基、水酸基、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキ
シ基、ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ、エチルヒドラ
ジノ、ｎ−プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジ
ノのような低級アルキル置換ヒドラジノ基、ヒドロキシ
アミノ基、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロ
ポキシアミノ、イソプロポキシアミノのような低級アル
コキシアミノ基またはグアニジド基であり、Ａはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、プロピレ
ン、プロピリデンのような炭素数１乃至３個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキレン基であり、Ｒ3 は水
素原子またはピバロイルオキシメチル基である化合物を
あげることができる。
【００１０】なお、前記一般式（１）を有する化合物に
おいては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示され
ているが、これによって本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には５位の炭素原
子がペニシリン類と同一配位すなわちＲ配位を有する化
合物を選択することができる。
おいては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示され
ているが、これによって本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には５位の炭素原
子がペニシリン類と同一配位すなわちＲ配位を有する化
合物を選択することができる。
【００１１】また、前記一般式（１）において、Ｒ3 が
水素原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上
許容される塩の形にすることができる。そのような塩と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモ
ニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピル
アンモニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモ
ニウム塩類をあげることができるが、好適にはナトリウ
ム塩およびカリウム塩である。
水素原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上
許容される塩の形にすることができる。そのような塩と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモ
ニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピル
アンモニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモ
ニウム塩類をあげることができるが、好適にはナトリウ
ム塩およびカリウム塩である。
【００１２】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
は、ペニシリン環の２位と３位の間に二重結合が存在す
るペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカプト
基を有する新規な化合物の一群であり、これらの化合物
は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化合物であ
るか、あるいはそれらの活性を表わす化合物の重要合成
中間体である。
は、ペニシリン環の２位と３位の間に二重結合が存在す
るペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカプト
基を有する新規な化合物の一群であり、これらの化合物
は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化合物であ
るか、あるいはそれらの活性を表わす化合物の重要合成
中間体である。
【００１３】本発明によって得られる前記一般式（１）
を有する化合物としては例えば以下に記載する化合物が
あげられる。
を有する化合物としては例えば以下に記載する化合物が
あげられる。
【００１４】（１）２−（カルバモイルメチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 （２）２−（２−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 （３）２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸 （４）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 （５）２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （６）２−（３−オキソ−３−ピペリジノプロピルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （７）２−〔２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エ
チルチオ〕ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウ
ム塩若しくはカリウム塩 （８）２−〔２−オキソ−２−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）エチルチオ〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （９）２−（２−オキソ−２−モルホリノエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 （１０）２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 （１１）２−（１−Ｎ−メチルカルバモイルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩 （１２）２−〔２−（Ｎ−ｐ−トリル）カルバモイルエ
チルチオ〕ペネム−３−カルボン酸 （１３）２−（２−Ｎ−ベンジルカルバモイルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （１４）２−カルボキシメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸およびその二ナトリウム塩若しくは二カリウム塩 （１５）２−エトキシカルボニルメチルチオペネム−３
−カルボン酸 （１６）２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （１７）２−ヒドラジノカルボニルメチルチオペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 （１８）２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノカルボ
ニルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸 （１９）２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （２０）２−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸 （２１）２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメチ
ルチオ）−３−カルボン酸およびその二ナトリウム塩若
しくは二カリウム塩 （２２）２−カルバモイルメチルチオ−６−メトキシペ
ネム−３−カルボン酸 （２３）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 （２４）２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （２５）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （２６）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （２７）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル （２８）２−メトキシカルボニルメチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸 （２９）２−（２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチ
オ）−６−メトキシペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３０）２−（２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチ
オ）−６−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３１）２−カルボキシメチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびその二ナト
リウム塩若しくは二カリウム塩 （３２）２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３３）２−ヒドラジノカルボニルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３４）２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３５）２−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチルチオ）
ペネム−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３６）２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびその二ナトリウム塩若しくは二カリウ
ム塩 （３７）２−（２−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３８）２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異性体が存
在するが、それらの異性体のうちで好適なものとして
は、（５Ｒ，６Ｓ）配位および（５Ｒ，６Ｒ）配位を有
する化合物並びに６位置換基のα位に水酸基のような置
換分を有する場合にはその配位がＲ配位である化合物を
あげることができる。
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 （２）２−（２−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 （３）２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸 （４）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 （５）２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （６）２−（３−オキソ−３−ピペリジノプロピルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （７）２−〔２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エ
チルチオ〕ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウ
ム塩若しくはカリウム塩 （８）２−〔２−オキソ−２−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）エチルチオ〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （９）２−（２−オキソ−２−モルホリノエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 （１０）２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 （１１）２−（１−Ｎ−メチルカルバモイルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩 （１２）２−〔２−（Ｎ−ｐ−トリル）カルバモイルエ
チルチオ〕ペネム−３−カルボン酸 （１３）２−（２−Ｎ−ベンジルカルバモイルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （１４）２−カルボキシメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸およびその二ナトリウム塩若しくは二カリウム塩 （１５）２−エトキシカルボニルメチルチオペネム−３
−カルボン酸 （１６）２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （１７）２−ヒドラジノカルボニルメチルチオペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 （１８）２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノカルボ
ニルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸 （１９）２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 （２０）２−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸 （２１）２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメチ
ルチオ）−３−カルボン酸およびその二ナトリウム塩若
しくは二カリウム塩 （２２）２−カルバモイルメチルチオ−６−メトキシペ
ネム−３−カルボン酸 （２３）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 （２４）２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （２５）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （２６）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （２７）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル （２８）２−メトキシカルボニルメチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸 （２９）２−（２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチ
オ）−６−メトキシペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３０）２−（２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチ
オ）−６−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３１）２−カルボキシメチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびその二ナト
リウム塩若しくは二カリウム塩 （３２）２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３３）２−ヒドラジノカルボニルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３４）２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３５）２−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチルチオ）
ペネム−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３６）２−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびその二ナトリウム塩若しくは二カリウ
ム塩 （３７）２−（２−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 （３８）２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異性体が存
在するが、それらの異性体のうちで好適なものとして
は、（５Ｒ，６Ｓ）配位および（５Ｒ，６Ｒ）配位を有
する化合物並びに６位置換基のα位に水酸基のような置
換分を有する場合にはその配位がＲ配位である化合物を
あげることができる。
【００１５】本発明による新規化合物（１）は以下に示
す方法によって製造することができる。
す方法によって製造することができる。
【００１６】
【化５】
【００１７】上記式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびＡは前述した
ものと同意義を示し、Ｒ5 は水素原子、アルコキシ基、
またはＲ8 Ｂ−基（式中、Ｒ8 基はトリアルキルシリル
オキシ基を示し、Ｂはアルキレン基を示す。）を表わ
し、Ｒ6 はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ7 はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルのような低級アルキル基を表わし、Ｗは
アミノ基、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基若しくは保護されたカルボキシル基を有してもよい
アルキル置換アミノ基、環状アミノ基、アリール置換ア
ミノ基、異項環置換アミノ基、アラルキル置換アミノ
基、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、ヒドラジノ基、アルキル置換ヒドラジノ
基、アラルキル置換ヒドラジノ基、アリール置換ヒドラ
ジノ基、ヒドロキシアミノ基、アルコキシアミノ基また
はグアニジド基を表わし、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のよ
うなハロゲン原子を示す。ここでＲ5 における各置換基
は前述したＲ1 における対応する基に一致するものおよ
び水酸基が保護されているものを含み、Ｒ6 におけるカ
ルボキシル基の保護基はＲ3 における対応する基に一致
するものであり、Ｗ′はＷにおける対応する基に一致す
るものおよび水酸基、アミノ基若しくはカルボキシル基
のいずれかが保護されているものを含んでいる。
ものと同意義を示し、Ｒ5 は水素原子、アルコキシ基、
またはＲ8 Ｂ−基（式中、Ｒ8 基はトリアルキルシリル
オキシ基を示し、Ｂはアルキレン基を示す。）を表わ
し、Ｒ6 はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ7 はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルのような低級アルキル基を表わし、Ｗは
アミノ基、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基若しくは保護されたカルボキシル基を有してもよい
アルキル置換アミノ基、環状アミノ基、アリール置換ア
ミノ基、異項環置換アミノ基、アラルキル置換アミノ
基、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、ヒドラジノ基、アルキル置換ヒドラジノ
基、アラルキル置換ヒドラジノ基、アリール置換ヒドラ
ジノ基、ヒドロキシアミノ基、アルコキシアミノ基また
はグアニジド基を表わし、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のよ
うなハロゲン原子を示す。ここでＲ5 における各置換基
は前述したＲ1 における対応する基に一致するものおよ
び水酸基が保護されているものを含み、Ｒ6 におけるカ
ルボキシル基の保護基はＲ3 における対応する基に一致
するものであり、Ｗ′はＷにおける対応する基に一致す
るものおよび水酸基、アミノ基若しくはカルボキシル基
のいずれかが保護されているものを含んでいる。
【００１８】また、後述するようにＷ′はＲ9 Ｒ10' −
Ｎ−基またはＲ11Ｏ−基を示し、ＷはＲ9 Ｒ10−Ｎ−基
またはＲ11Ｏ−基を示す。（上記式中、Ｒ9 は水素原子
またはアルキル基を表わし、Ｒ10は水素原子、置換基と
して水酸基、アミノ基、カルボキシル基若しくは保護さ
れたカルボキシル基を有していてもよいアルキル基、ア
リール基、異項環式基、アラルキル基、アミノ基、アル
キル置換アミノ基、アラルキル置換アミノ基、アリール
置換アミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアミジノ基
を表わし、またＲ9 およびＲ10は一緒になって隣接する
窒素原子と共に他のヘテロ原子を含んでいてもよい環状
アミノ基を形成してもよく、Ｒ10' はＲ10における対応
する基に一致するものおよび水酸基、アミノ基若しくは
カルボキシル基のいずれかが保護されているものを含ん
でいる。Ｒ11は水素原子、アルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わす。）本製法の出発化合物（４）
は以下の方法で合成できる。
Ｎ−基またはＲ11Ｏ−基を示し、ＷはＲ9 Ｒ10−Ｎ−基
またはＲ11Ｏ−基を示す。（上記式中、Ｒ9 は水素原子
またはアルキル基を表わし、Ｒ10は水素原子、置換基と
して水酸基、アミノ基、カルボキシル基若しくは保護さ
れたカルボキシル基を有していてもよいアルキル基、ア
リール基、異項環式基、アラルキル基、アミノ基、アル
キル置換アミノ基、アラルキル置換アミノ基、アリール
置換アミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアミジノ基
を表わし、またＲ9 およびＲ10は一緒になって隣接する
窒素原子と共に他のヘテロ原子を含んでいてもよい環状
アミノ基を形成してもよく、Ｒ10' はＲ10における対応
する基に一致するものおよび水酸基、アミノ基若しくは
カルボキシル基のいずれかが保護されているものを含ん
でいる。Ｒ11は水素原子、アルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わす。）本製法の出発化合物（４）
は以下の方法で合成できる。
【００１９】第１工程は一般式（３）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（２）を有する化合物を塩基存
在下、二硫化炭素を作用した後、一般式 Ｚ−ＣＯ−Ａ−Ｘ （６） （式中、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子またはメ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコ
キシカルボニルオキシ基を表わし、Ｘは塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を表わし、Ａは前述したものと同意義
を表わす。）を有するハロゲノ酸の反応性誘導体を反応
させる工程である。
製造する工程で、一般式（２）を有する化合物を塩基存
在下、二硫化炭素を作用した後、一般式 Ｚ−ＣＯ−Ａ−Ｘ （６） （式中、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子またはメ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコ
キシカルボニルオキシ基を表わし、Ｘは塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を表わし、Ａは前述したものと同意義
を表わす。）を有するハロゲノ酸の反応性誘導体を反応
させる工程である。
【００２０】本工程の反応を実施するにあたって、反応
は前記一般式（２）を有する化合物を溶剤の存在下で塩
基を接触させた後、二硫化炭素を反応させ、次いで一般
式（６）を有する化合物と接触させることによって達成
される。反応に使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジアル
キルアミド類並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適
である。本反応に使用される塩基としては、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン
のような塩基をあげることができる。反応温度は特に限
定はなく、通常は−７８°乃至−２０℃で行うのが好適
であり、窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行なう
ことができる。反応に要する時間は塩基との接触時間は
約５分乃至１時間、二硫化炭素との接触時間は１０分乃
至２時間、一般式（６）を有する化合物との接触時間は
１０分乃至５時間である。
は前記一般式（２）を有する化合物を溶剤の存在下で塩
基を接触させた後、二硫化炭素を反応させ、次いで一般
式（６）を有する化合物と接触させることによって達成
される。反応に使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジアル
キルアミド類並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適
である。本反応に使用される塩基としては、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン
のような塩基をあげることができる。反応温度は特に限
定はなく、通常は−７８°乃至−２０℃で行うのが好適
であり、窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行なう
ことができる。反応に要する時間は塩基との接触時間は
約５分乃至１時間、二硫化炭素との接触時間は１０分乃
至２時間、一般式（６）を有する化合物との接触時間は
１０分乃至５時間である。
【００２１】反応終了後、本工程の目的化合物（３）は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エチル
のような水と混和しない有機溶剤および水を加え、有機
溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層よ
り溶剤を留去することによって得ることができる。
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エチル
のような水と混和しない有機溶剤および水を加え、有機
溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層よ
り溶剤を留去することによって得ることができる。
【００２２】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。
【００２３】第２工程は一般式（４）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（３）をハロゲン化剤で処理し
てハロゲン化する工程である。
製造する工程で、一般式（３）をハロゲン化剤で処理し
てハロゲン化する工程である。
【００２４】本工程の反応を実施するにあたって、反応
は前記一般式（３）を有する化合物を溶剤の存在下でハ
ロゲン化剤と接触させることによって達成される。反応
に使用されるハロゲン化剤としては特に限定はないが、
塩素、臭素、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド
が好適なものとしてあげることができる。反応に使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に
限定はないが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン類が好適である。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低温
が望ましく、−２０℃乃至室温付近で行うのが好適であ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度によって異なるが、約１分乃至１時間である。
は前記一般式（３）を有する化合物を溶剤の存在下でハ
ロゲン化剤と接触させることによって達成される。反応
に使用されるハロゲン化剤としては特に限定はないが、
塩素、臭素、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド
が好適なものとしてあげることができる。反応に使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に
限定はないが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン類が好適である。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低温
が望ましく、−２０℃乃至室温付近で行うのが好適であ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度によって異なるが、約１分乃至１時間である。
【００２５】反応終了後、本工程の目的化合物（４）は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物より溶媒および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。通常、得られた目的化合物はさらに
精製することなしに次の工程の反応に使用される。
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物より溶媒および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。通常、得られた目的化合物はさらに
精製することなしに次の工程の反応に使用される。
【００２６】本製法を以下に示す。
【００２７】第３工程は本発明の目的化合物である一般
式（１）
式（１）
【００２８】
【化６】
【００２９】を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を
製造する工程で、一般式（４）を有する化合物に一般式 Ｒ9 Ｒ10' ＮＨ （７） （式中、Ｒ9 およびＲ10' は前述したものと同意義を表
わす。）を有するアミン誘導体または一般式 Ｒ11ＯＨ （８） （式中、Ｒ11は前述したものと同意義を表わす。）を有
するヒドロキシ化合物を塩基存在下に反応させて一般式
（５）
製造する工程で、一般式（４）を有する化合物に一般式 Ｒ9 Ｒ10' ＮＨ （７） （式中、Ｒ9 およびＲ10' は前述したものと同意義を表
わす。）を有するアミン誘導体または一般式 Ｒ11ＯＨ （８） （式中、Ｒ11は前述したものと同意義を表わす。）を有
するヒドロキシ化合物を塩基存在下に反応させて一般式
（５）
【００３０】
【化７】
【００３１】を有する化合物を得て（ａ段階）、次いで
所望に応じて得られた化合物（５）のカルボキシル基の
保護基Ｒ6 の除去反応並びにＲ5 およびＲ10' に含まれ
るそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基
若しくはカルボキシル基を復元する反応からなってい
る。
所望に応じて得られた化合物（５）のカルボキシル基の
保護基Ｒ6 の除去反応並びにＲ5 およびＲ10' に含まれ
るそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基
若しくはカルボキシル基を復元する反応からなってい
る。
【００３２】本工程の反応を実施するにあたって、はじ
めの前記一般式（５）を有するペネム誘導体を製造する
反応は、前記一般式（４）を有する化合物に一般式
（７）を有する化合物を反応させるか、または一般式
（４）を有する化合物に一般式（８）を有する化合物を
溶剤中塩基存在下に反応させることによって達成され
る。反応に使用される溶剤としては特に限定はないが、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢
酸エチルのようなエステル類並びにこれらの有機溶剤の
混合溶剤が好適である。本反応に使用される塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５、１，４−ジアザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタンのような有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、苛性カリ、苛性ソーダ
のような無機塩基が好適である。反応温度には特に限定
はないが、通常は−２０℃乃至室温付近で行なうのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、
反応温度などによって異なるが、約３０分乃至１２時間
である。
めの前記一般式（５）を有するペネム誘導体を製造する
反応は、前記一般式（４）を有する化合物に一般式
（７）を有する化合物を反応させるか、または一般式
（４）を有する化合物に一般式（８）を有する化合物を
溶剤中塩基存在下に反応させることによって達成され
る。反応に使用される溶剤としては特に限定はないが、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢
酸エチルのようなエステル類並びにこれらの有機溶剤の
混合溶剤が好適である。本反応に使用される塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５、１，４−ジアザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタンのような有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、苛性カリ、苛性ソーダ
のような無機塩基が好適である。反応温度には特に限定
はないが、通常は−２０℃乃至室温付近で行なうのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、
反応温度などによって異なるが、約３０分乃至１２時間
である。
【００３３】反応終了後、本工程の目的化合物化（５）
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を必要ならば水洗して後、有機層液より溶剤を留
去することによって得ることができる。
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を必要ならば水洗して後、有機層液より溶剤を留
去することによって得ることができる。
【００３４】このようにして得られた化合物（５）は、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによってさら
に精製することができる。
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによってさら
に精製することができる。
【００３５】ここで得られる化合物（５）が５Ｓ配位の
異性体である場合には、例えばトルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような有
機溶剤中で加熱することによって、容易に５Ｒ配位の異
性体に変換することができる。
異性体である場合には、例えばトルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような有
機溶剤中で加熱することによって、容易に５Ｒ配位の異
性体に変換することができる。
【００３６】次いで、得られた化合物（５）は必要に応
じて常法に従ってカルボキシル基の保護基Ｒ6 の除去処
理を行って、カルボン酸誘導体に変換することができ
る。保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に
この分野の技術で知られている方法によって除去され
る。好適には反応は前記一般式（５）を有する化合物の
うちの置換基Ｒ6 がハロゲノアルキル基、アラルキル
基、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し得
る保護基である化合物を還元剤と接触させることによっ
て達成される。本反応に使用される還元剤としてはカル
ボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノアルキ
ル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護
基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基またはベンズヒドリル基である場合には水素お
よびパラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化
ナトリウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属
硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、
使用される溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は
０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間である。
じて常法に従ってカルボキシル基の保護基Ｒ6 の除去処
理を行って、カルボン酸誘導体に変換することができ
る。保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に
この分野の技術で知られている方法によって除去され
る。好適には反応は前記一般式（５）を有する化合物の
うちの置換基Ｒ6 がハロゲノアルキル基、アラルキル
基、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し得
る保護基である化合物を還元剤と接触させることによっ
て達成される。本反応に使用される還元剤としてはカル
ボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノアルキ
ル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護
基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基またはベンズヒドリル基である場合には水素お
よびパラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化
ナトリウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属
硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、
使用される溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は
０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間である。
【００３７】反応終了後、カルボキシル基の保護基の除
去反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
て後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することに
よって得ることができる。
去反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
て後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することに
よって得ることができる。
【００３８】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
るこどできる。
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
るこどできる。
【００３９】また、化合物（５）において置換基Ｒ8 お
よび／またはＲ10' がアシルオキシ基、トリアルキルシ
リルオキシ基、アシルチオ基、アシルアミノ基、アルコ
キシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基
である時には所望に応じて、前述のようにしてそれぞれ
の保護基を除去して対応する水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基である化合物に変換することができる。Ｒ
8 がトリアルキルシリルオキシ基である時には所望に応
じて、以下に記載するように常法に従って、その保護基
を除去して対応する水酸基である化合物に変換できる。
よび／またはＲ10' がアシルオキシ基、トリアルキルシ
リルオキシ基、アシルチオ基、アシルアミノ基、アルコ
キシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基
である時には所望に応じて、前述のようにしてそれぞれ
の保護基を除去して対応する水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基である化合物に変換することができる。Ｒ
8 がトリアルキルシリルオキシ基である時には所望に応
じて、以下に記載するように常法に従って、その保護基
を除去して対応する水酸基である化合物に変換できる。
【００４０】例えばＲ8 がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基で
ある場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化テ
トラブチルアンモニウムで処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応は室温付近において１０乃至１８
時間処理することによって好適に行なわれる。
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基で
ある場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化テ
トラブチルアンモニウムで処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応は室温付近において１０乃至１８
時間処理することによって好適に行なわれる。
【００４１】上記の置換基Ｒ10がベンジルオキシカルボ
ニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
である場合には、反応は相当する化合物（５）を還元剤
と接触させることによって実施することができる。本反
応に使用される還元剤の種類および反応条件は前述した
カルボキシル基の保護基Ｒ6 であるアラルキル基を除去
する場合と同様であり、従ってカルボキシル基の保護基
Ｒ6 も同時に除去することができる。
ニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
である場合には、反応は相当する化合物（５）を還元剤
と接触させることによって実施することができる。本反
応に使用される還元剤の種類および反応条件は前述した
カルボキシル基の保護基Ｒ6 であるアラルキル基を除去
する場合と同様であり、従ってカルボキシル基の保護基
Ｒ6 も同時に除去することができる。
【００４２】さらにこのようにして得られた化合物を上
述したカルボキシル基の保護基Ｒ6 の除去反応に付する
ことができる。
述したカルボキシル基の保護基Ｒ6 の除去反応に付する
ことができる。
【００４３】本発明の製造法の出発原料である前記一般
式（２）を有する４−アルキルチオアゼチジン−２−オ
ン化合物は、以下に例示する方法によって合成すること
ができる。
式（２）を有する４−アルキルチオアゼチジン−２−オ
ン化合物は、以下に例示する方法によって合成すること
ができる。
【００４４】
【化８】
【００４５】上記式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7は前述の
ものと同意義を表わす。上記反応経路は公知（Ｔ．Ｋｏ
ｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．Ｉｗａｎｏ，＆ Ｋ．Ｈｉｒａ
ｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２６巻，１７６
１頁，１９７８年）であるが、例えばＲ6 がｐ−ニトロ
ベンジル基である化合物（２）は公知の方法によっては
極めて低収率でしか得られないが、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類の溶剤中、粉末状の苛性カリ存在
下、ハロゲノ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応さ
せることにより、より高い収率で目的化合物（２）を得
ることができる。
ものと同意義を表わす。上記反応経路は公知（Ｔ．Ｋｏ
ｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．Ｉｗａｎｏ，＆ Ｋ．Ｈｉｒａ
ｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２６巻，１７６
１頁，１９７８年）であるが、例えばＲ6 がｐ−ニトロ
ベンジル基である化合物（２）は公知の方法によっては
極めて低収率でしか得られないが、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類の溶剤中、粉末状の苛性カリ存在
下、ハロゲノ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応さ
せることにより、より高い収率で目的化合物（２）を得
ることができる。
【００４６】
【化９】
【００４７】上記式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＸは前
述のものと同意義を表わす。第１工程は一般式（１０）
を有する化合物を製造する工程であり、公知化合物
（９）と一般式 ＯＨＣ−ＣＯＯＲ6 （１２） （式中、Ｒ6 は前述のものと同意義を表わす。）を有す
るグリオキシル酸エステル誘導体を付加反応させる工程
である。本工程の反応を実施するにあたって使用する溶
剤、反応温度および反応時間は常法通りである。
述のものと同意義を表わす。第１工程は一般式（１０）
を有する化合物を製造する工程であり、公知化合物
（９）と一般式 ＯＨＣ−ＣＯＯＲ6 （１２） （式中、Ｒ6 は前述のものと同意義を表わす。）を有す
るグリオキシル酸エステル誘導体を付加反応させる工程
である。本工程の反応を実施するにあたって使用する溶
剤、反応温度および反応時間は常法通りである。
【００４８】第２工程は一般式（１０）のヒドロキシル
基を塩基存在下ハロゲン化剤を反応させてハロゲン誘導
体（１１）を製造する工程であり、アゼチジン−２−オ
ン誘導体において通常用いられているハロゲン化剤を使
用することにより、一般式（１１）を有する化合物を製
造することができる。
基を塩基存在下ハロゲン化剤を反応させてハロゲン誘導
体（１１）を製造する工程であり、アゼチジン−２−オ
ン誘導体において通常用いられているハロゲン化剤を使
用することにより、一般式（１１）を有する化合物を製
造することができる。
【００４９】第３工程は一般式（１１）を有する化合物
を還元することにより一般式（２）を有する化合物を製
造する工程である。
を還元することにより一般式（２）を有する化合物を製
造する工程である。
【００５０】本工程の反応を実施するにあたって、反応
は前記一般式（１１）を有する化合物を溶剤の存在下で
還元剤により還元することにより達成される。反応に使
用される溶剤としては本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類が好適である。
還元剤としてはナトリウムシアノボロハイドライドのよ
うなホウ素化合物が好適である。本還元反応は化合物
（１１）のＸが塩素、臭素である場合には、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムのような無機ヨウ化物の存在下
で促進される。反応温度は特に限定はなく、通常は０℃
乃至１００℃付近である。反応に要する時間は主に原料
化合物および溶剤の種類によって異なるが、約１０分乃
至１０時間である。
は前記一般式（１１）を有する化合物を溶剤の存在下で
還元剤により還元することにより達成される。反応に使
用される溶剤としては本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類が好適である。
還元剤としてはナトリウムシアノボロハイドライドのよ
うなホウ素化合物が好適である。本還元反応は化合物
（１１）のＸが塩素、臭素である場合には、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムのような無機ヨウ化物の存在下
で促進される。反応温度は特に限定はなく、通常は０℃
乃至１００℃付近である。反応に要する時間は主に原料
化合物および溶剤の種類によって異なるが、約１０分乃
至１０時間である。
【００５１】反応終了後、本工程の目的化合物（２）は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物を氷水に注ぎ、析出した生成物を濾取するか、また
は酢酸エチルのような水に混和しない有機溶剤および水
を加え、有機溶剤層を分取して、水で洗浄し、乾燥剤で
乾燥した後、有機溶剤層を濃縮することによって得るこ
とができる。
常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混
合物を氷水に注ぎ、析出した生成物を濾取するか、また
は酢酸エチルのような水に混和しない有機溶剤および水
を加え、有機溶剤層を分取して、水で洗浄し、乾燥剤で
乾燥した後、有機溶剤層を濃縮することによって得るこ
とができる。
【００５２】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。
【００５３】ｃ）また本発明の製造法の出発原料の一部
である一般式
である一般式
【００５４】
【化１０】
【００５５】（式中、Ｒ6 およびＲ7 は前述のものと同
意義を表わし、Ｒ12は低級アルキル基を表わす。）を有
する３−アルコキシアゼチジノン化合物は以下に例示す
る方法によって製造することができる。
意義を表わし、Ｒ12は低級アルキル基を表わす。）を有
する３−アルコキシアゼチジノン化合物は以下に例示す
る方法によって製造することができる。
【００５６】
【化１１】
【００５７】上記式中、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ12は前述の
ものと同意義を表わす。
ものと同意義を表わす。
【００５８】第１工程は一般式（１４）にアルキル化剤
を反応させてシッフ塩基型化合物（１５）を製造する工
程であり、チオホルムアミド誘導体において通常用いら
れるアルキル化剤を使用することにより一般式（１５）
を有する化合物を製造することができる。一般式（１
５）を有する化合物は通常単離することなく次の反応に
用いることができる。
を反応させてシッフ塩基型化合物（１５）を製造する工
程であり、チオホルムアミド誘導体において通常用いら
れるアルキル化剤を使用することにより一般式（１５）
を有する化合物を製造することができる。一般式（１
５）を有する化合物は通常単離することなく次の反応に
用いることができる。
【００５９】第２工程は一般式（１５）に一般式 Ｒ12ＯＣＨ2 ＣＯＸ （１６） （式中、Ｒ12は前述のものと同意義を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす。）を有する酸ハライドを塩基存在下
に反応させてアゼチジノン誘導体（１３）を製造する工
程であり、アゼチジノン誘導体の製造において通常使用
されている方法（Ａ．Ｋ．Ｂｏｓｅ，Ｙ．Ｈ．Ｃｈａｎ
ｇ，＆ Ｍ．Ｓ．Ｍａｎｈａｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．，４０９１頁，１９７２年）によって製
造することができる。
ゲン原子を表わす。）を有する酸ハライドを塩基存在下
に反応させてアゼチジノン誘導体（１３）を製造する工
程であり、アゼチジノン誘導体の製造において通常使用
されている方法（Ａ．Ｋ．Ｂｏｓｅ，Ｙ．Ｈ．Ｃｈａｎ
ｇ，＆ Ｍ．Ｓ．Ｍａｎｈａｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．，４０９１頁，１９７２年）によって製
造することができる。
【００６０】本発明の前記一般式（１）を有するペネム
−３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わす
ものであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化合物
の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を表わす
化合物についてその活性を寒天平板希釈法により測定し
たところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラ
ム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿
菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し
て活性を示した。
−３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わす
ものであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化合物
の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を表わす
化合物についてその活性を寒天平板希釈法により測定し
たところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラ
ム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿
菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し
て活性を示した。
【００６１】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる。投与量は年令、体重、症状など並びに投
与形態および投与回数によって異なるが、通常は成人に
対して１日約２５０乃至３０００ｍｇを１回または数回
に分けて投与する。
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる。投与量は年令、体重、症状など並びに投
与形態および投与回数によって異なるが、通常は成人に
対して１日約２５０乃至３０００ｍｇを１回または数回
に分けて投与する。
【００６２】次に実施例および参考例をあげて本発明を
さらに具体的に説明する。
さらに具体的に説明する。
【００６３】
実施例１）２−（２−カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００６４】
【化１２】
【００６５】２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９
０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２
ｍｌ）溶液に氷冷しながら攪拌し、塩化スルフリル（２
８．５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌｅ）を加える。滴下後
１０分間攪拌し、溶剤を０℃で留去すると、粗製の４−
クロロアゼチジノン化合物が得られる。この化合物を精
製することなくジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０
℃にて過剰のアンモニアのジクロロメタン溶液を加え
る。後、１時間同温度で攪拌し、反応後溶剤を減圧で留
去しカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エチ
ル）により精製すると、１７ｍｇの目的化合物が結晶と
して得られた。赤外線吸収スペクトル νmax cm-1(KB
r) : 3370, 3180, 1785, 1685, 1670核磁気共鳴スペク
トル（DMF-d7) δppm : 3.63(1H,dd, J=14.4, 2.0Hz),
3.93(2H, s), 3.98(1H, dd, J=14.4, 3.5Hz), 5.40, 5.
56(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.92(1H, dd, J=3.5, 2.0H
z), 7.28(2H, bs), 7.86, 8.34(4H, A2B2, J=9.0Hz)。
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９
０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２
ｍｌ）溶液に氷冷しながら攪拌し、塩化スルフリル（２
８．５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌｅ）を加える。滴下後
１０分間攪拌し、溶剤を０℃で留去すると、粗製の４−
クロロアゼチジノン化合物が得られる。この化合物を精
製することなくジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０
℃にて過剰のアンモニアのジクロロメタン溶液を加え
る。後、１時間同温度で攪拌し、反応後溶剤を減圧で留
去しカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エチ
ル）により精製すると、１７ｍｇの目的化合物が結晶と
して得られた。赤外線吸収スペクトル νmax cm-1(KB
r) : 3370, 3180, 1785, 1685, 1670核磁気共鳴スペク
トル（DMF-d7) δppm : 3.63(1H,dd, J=14.4, 2.0Hz),
3.93(2H, s), 3.98(1H, dd, J=14.4, 3.5Hz), 5.40, 5.
56(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.92(1H, dd, J=3.5, 2.0H
z), 7.28(2H, bs), 7.86, 8.34(4H, A2B2, J=9.0Hz)。
【００６６】実施例２）２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００６７】
【化１３】
【００６８】２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液
（１．５ｍｌ）に氷冷しながら攪拌し、塩素（０．２３
４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液を加える。滴下後５分間
攪拌し、溶剤を０℃で留去すると、粗製の４−クロロア
ゼチジノン化合物が得られる。この化合物を精製するこ
となくジクロロメタン（１．５ｍｌ）に０℃で溶解し、
３０％モノメチルアミンメタノール溶液（０．４６８ｍ
ｍｏｌｅ相当）を加える。後１時間同温度で攪拌し、水
洗後溶剤を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢
酸メチル）で精製すると、１８ｍｇの目的化合物が得ら
れた。赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 330
0, 1775, 1678, 1640核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7)
δppm : 2.77(3H, d, J=5.0Hz), 3.65(1H, dd, J=16.2,
2.0Hz), 4.04(1H, dd, J=16.2, 4.0Hz), 3.93(2H, s),
5.42,5.60(2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.96(1H, dd, J=4.
0, 2.0Hz), 7.91, 8.40(4H, A2B2, J=8.7Hz)。
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液
（１．５ｍｌ）に氷冷しながら攪拌し、塩素（０．２３
４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液を加える。滴下後５分間
攪拌し、溶剤を０℃で留去すると、粗製の４−クロロア
ゼチジノン化合物が得られる。この化合物を精製するこ
となくジクロロメタン（１．５ｍｌ）に０℃で溶解し、
３０％モノメチルアミンメタノール溶液（０．４６８ｍ
ｍｏｌｅ相当）を加える。後１時間同温度で攪拌し、水
洗後溶剤を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢
酸メチル）で精製すると、１８ｍｇの目的化合物が得ら
れた。赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 330
0, 1775, 1678, 1640核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7)
δppm : 2.77(3H, d, J=5.0Hz), 3.65(1H, dd, J=16.2,
2.0Hz), 4.04(1H, dd, J=16.2, 4.0Hz), 3.93(2H, s),
5.42,5.60(2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.96(1H, dd, J=4.
0, 2.0Hz), 7.91, 8.40(4H, A2B2, J=8.7Hz)。
【００６９】実施例３）２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異性体）
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異性体）
【００７０】
【化１４】
【００７１】実施例２）と同様にして、２−（５−メチ
ル−４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（８０ｍｇ，０．
１８２ｍｍｏｌ）から４−クロロアゼチジノン化合物を
得、次いで過剰のアンモニアを反応させると、目的化合
物（異性体〔Ａ〕１５ｍｇ，異性体〔Ｂ〕１８ｍｇ〕が
得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 318
0, 1777, 1670, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.57(3H, d,
J=7.0Hz), 3.51(1H, dd, J=15.9, 2.0Hz), 3.92(1H, d
d, J=15.9, 4.0Hz), 4.10(1H, q, J=7.0Hz), 5.31, 5.4
8(2H, AB-q, J=15.3Hz), 5.88(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz),
7.24(2H, bs),7.81, 8.28(4H, A2B2, J=9.0Hz) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 320
0, 1760, 1685, 1665,1653 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.52(3H, d,
J=7.0Hz), 3.59(1H, dd, J=16.5, 2.0Hz), 3.98(1H, d
d, J=16.5, 4.0Hz), 4.13(1H, q, J=7.0Hz), 5.36, 5.5
4(2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.93(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz),
7.35(2H, bs),7.91, 8.40(4H, A2B2, J=9.0Hz) 。
ル−４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（８０ｍｇ，０．
１８２ｍｍｏｌ）から４−クロロアゼチジノン化合物を
得、次いで過剰のアンモニアを反応させると、目的化合
物（異性体〔Ａ〕１５ｍｇ，異性体〔Ｂ〕１８ｍｇ〕が
得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 318
0, 1777, 1670, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.57(3H, d,
J=7.0Hz), 3.51(1H, dd, J=15.9, 2.0Hz), 3.92(1H, d
d, J=15.9, 4.0Hz), 4.10(1H, q, J=7.0Hz), 5.31, 5.4
8(2H, AB-q, J=15.3Hz), 5.88(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz),
7.24(2H, bs),7.81, 8.28(4H, A2B2, J=9.0Hz) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 320
0, 1760, 1685, 1665,1653 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.52(3H, d,
J=7.0Hz), 3.59(1H, dd, J=16.5, 2.0Hz), 3.98(1H, d
d, J=16.5, 4.0Hz), 4.13(1H, q, J=7.0Hz), 5.36, 5.5
4(2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.93(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz),
7.35(2H, bs),7.91, 8.40(4H, A2B2, J=9.0Hz) 。
【００７２】実施例４）２−（１−Ｎ−メチルカルバモイルエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異
性体）
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異
性体）
【００７３】
【化１５】
【００７４】実施例３）のアンモニアの代りにモノメチ
ルアミンを反応させると、２−（５−メチル−４−オキ
ソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（８０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ
ｅ）から、目的化合物（異性体〔Ａ〕１３ｍｇ、異性体
〔Ｂ〕１９ｍｇ）が得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 179
2, 1670, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.53(3H, d,
J=7.0Hz), 2.70(3H, d, J=5.0Hz), 3.58(1H, dd, J=16.
5, 2.0Hz), 3.97(1H, dd, J=16.5, 4.0Hz), 4.08(1H,
q, J=7.0Hz), 5.35, 5.50(2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.91
(1H, dd, J=4.0,2.0Hz), 7.83, 8.31(4H, A2B2, J=9.3H
z), 10.0(1H, bs) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3300, 178
3, 1680, 1645 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.50(3H, d,
J=7.0Hz), 2.68(3H,d, J=5.0Hz), 3.36(1H, dd, J=15.
6, 2.0Hz), 3.96(1H, dd, J=15.6, 4.0Hz), 4.07(1H,
q, J=7.0Hz), 5.36, 5.52(2H, AB-q, J=15.6Hz), 5.88
(1H, dd, J=4.0,2.0Hz), 7.84, 8.31(4H, A2B2, J=9.0H
z) 。
ルアミンを反応させると、２−（５−メチル−４−オキ
ソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（８０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ
ｅ）から、目的化合物（異性体〔Ａ〕１３ｍｇ、異性体
〔Ｂ〕１９ｍｇ）が得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 179
2, 1670, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.53(3H, d,
J=7.0Hz), 2.70(3H, d, J=5.0Hz), 3.58(1H, dd, J=16.
5, 2.0Hz), 3.97(1H, dd, J=16.5, 4.0Hz), 4.08(1H,
q, J=7.0Hz), 5.35, 5.50(2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.91
(1H, dd, J=4.0,2.0Hz), 7.83, 8.31(4H, A2B2, J=9.3H
z), 10.0(1H, bs) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3300, 178
3, 1680, 1645 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.50(3H, d,
J=7.0Hz), 2.68(3H,d, J=5.0Hz), 3.36(1H, dd, J=15.
6, 2.0Hz), 3.96(1H, dd, J=15.6, 4.0Hz), 4.07(1H,
q, J=7.0Hz), 5.36, 5.52(2H, AB-q, J=15.6Hz), 5.88
(1H, dd, J=4.0,2.0Hz), 7.84, 8.31(4H, A2B2, J=9.0H
z) 。
【００７５】実施例５）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００７６】
【化１６】
【００７７】実施例１）のアンモニアの代りにジエチル
アミンを作用させると、２−（４−オキソ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（４６．６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）から、１
７ｍｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 451 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1795, 1
693, 1640 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.92〜1.32(6H,
m), 2.94〜3.68(6H,m), 3.78(2H,s), 5.14, 5.33(2H, A
B-q, J=13.8Hz), 5.60(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.56,
8.14(4H, A2B2, J=9.3Hz) 。
アミンを作用させると、２−（４−オキソ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（４６．６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）から、１
７ｍｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 451 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1795, 1
693, 1640 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.92〜1.32(6H,
m), 2.94〜3.68(6H,m), 3.78(2H,s), 5.14, 5.33(2H, A
B-q, J=13.8Hz), 5.60(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.56,
8.14(4H, A2B2, J=9.3Hz) 。
【００７８】実施例６）２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
【００７９】
【化１７】
【００８０】実施例２）のモノメチルアミンの代りにエ
タノールアミンを用いると、２−（４−オキソ−１，３
−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ
−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１１０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）から、
５６ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3380(broa
d), 3280, 1780, 1670, 1635 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.04〜3.60(4
H,m), 3.86(2H,s), 3.55(1H, dd, J=15.6, 2.0Hz), 3.9
0(1H, dd, J=15.6, 3.5Hz), 4.55(1H, bs), 5.26, 5.42
(2H, AB-q, J=13.5Hz), 5.78(1H, dd, J=3.5, 2.0Hz),
7.72, 8.19(4H,A2B2, J=9.0Hz), 8.16(1H,bs) 。
タノールアミンを用いると、２−（４−オキソ−１，３
−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ
−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１１０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）から、
５６ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3380(broa
d), 3280, 1780, 1670, 1635 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.04〜3.60(4
H,m), 3.86(2H,s), 3.55(1H, dd, J=15.6, 2.0Hz), 3.9
0(1H, dd, J=15.6, 3.5Hz), 4.55(1H, bs), 5.26, 5.42
(2H, AB-q, J=13.5Hz), 5.78(1H, dd, J=3.5, 2.0Hz),
7.72, 8.19(4H,A2B2, J=9.0Hz), 8.16(1H,bs) 。
【００８１】実施例７）２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル
カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル
【００８２】
【化１８】
【００８３】実施例２）のモノメチルアミンの代りにグ
リシンｐ−ニトロベンジルエステルを用いると、２−
（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１１０ｍｇ，０．２
５８ｍｍｏｌ）から、８９ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3375, 178
5, 1730, 1670, 1653 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.52(1H, dd,
J=13.5, 2.0Hz), 3.98(1H, dd, J=13.5, 4.0Hz), 4.01
(2H, s), 4.17(2H, d, J=5.5Hz), 5.41(2H, s), 5.56,
5.38(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.90(1H, dd, J=4.0, 2.0H
z), 7.81, 8.38(4H, A2B2, J=8.7Hz), 7.90, 8.38(4H,
A2B2, J=9.3Hz), 8.85(1H, m) 。
リシンｐ−ニトロベンジルエステルを用いると、２−
（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１１０ｍｇ，０．２
５８ｍｍｏｌ）から、８９ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3375, 178
5, 1730, 1670, 1653 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.52(1H, dd,
J=13.5, 2.0Hz), 3.98(1H, dd, J=13.5, 4.0Hz), 4.01
(2H, s), 4.17(2H, d, J=5.5Hz), 5.41(2H, s), 5.56,
5.38(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.90(1H, dd, J=4.0, 2.0H
z), 7.81, 8.38(4H, A2B2, J=8.7Hz), 7.90, 8.38(4H,
A2B2, J=9.3Hz), 8.85(1H, m) 。
【００８４】実施例８）２−（２−オキソ−２−モルホリノエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００８５】
【化１９】
【００８６】実施例１）のアンモニアの代りにモルホリ
ンを反応させると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（９３．４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）から、２７ｍ
ｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e : 465 (M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1785, 167
5, 1635 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.28〜3.94(1
0H,m), 4.24(2H,s), 5.35, 5.49(2H, AB-q, J=14.1Hz),
5.87(1H, dd,J=4.5, 2.5Hz), 7.81, 8.28(4H, A2B2, J
=9.3Hz)。
ンを反応させると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（９３．４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）から、２７ｍ
ｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e : 465 (M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1785, 167
5, 1635 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.28〜3.94(1
0H,m), 4.24(2H,s), 5.35, 5.49(2H, AB-q, J=14.1Hz),
5.87(1H, dd,J=4.5, 2.5Hz), 7.81, 8.28(4H, A2B2, J
=9.3Hz)。
【００８７】実施例９）２−〔２−オキソ−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−１−ピペラジニル）エチルチオ〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
シカルボニル−１−ピペラジニル）エチルチオ〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００８８】
【化２０】
【００８９】実施例１）のアンモニアの代りにＮ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジンを反応
させると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２
−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１３
１ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）から、７２ｍｇの目的化
合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1790, 17
20(肩), 1695, 1648 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ ppm :3.34〜3.83(2H,
m), 3.60(8H,bs), 3.97(2H,s), 5.10〜5.66(4H, AB-q
状), 5.78(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.61, 8.30(4H, A2
B2, J=9.0Hz), 7.71, 8.30(4H, A2B2, J=8.4Hz) 。
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジンを反応
させると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２
−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１３
１ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）から、７２ｍｇの目的化
合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1790, 17
20(肩), 1695, 1648 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ ppm :3.34〜3.83(2H,
m), 3.60(8H,bs), 3.97(2H,s), 5.10〜5.66(4H, AB-q
状), 5.78(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.61, 8.30(4H, A2
B2, J=9.0Hz), 7.71, 8.30(4H, A2B2, J=8.4Hz) 。
【００９０】実施例１０）２−ヒドラジノカルボニルメチルチオペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００９１】
【化２１】
【００９２】実施例２）のモノメチルアミンの代りにヒ
ドラジンのメタノール溶液を反応させると、２−（４−
オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１００ｍｇ，０．２３４
ｍｍｏｌｅ）から、２０ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3470, 332
0(b), 1785, 1675, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.46(1H, dd,
J=17.1, 2.0Hz), 3.95(1H, dd, J=17.1, 4.0Hz), 3.79
(2H,s), 4.50(2H,bs), 5.25, 5.42(2H, AB-q,J=13.5H
z), 5.78(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.74, 8.23(4H, A2B
2, J=9.0Hz), 103.2(1H,bs)。
ドラジンのメタノール溶液を反応させると、２−（４−
オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１００ｍｇ，０．２３４
ｍｍｏｌｅ）から、２０ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3470, 332
0(b), 1785, 1675, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.46(1H, dd,
J=17.1, 2.0Hz), 3.95(1H, dd, J=17.1, 4.0Hz), 3.79
(2H,s), 4.50(2H,bs), 5.25, 5.42(2H, AB-q,J=13.5H
z), 5.78(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.74, 8.23(4H, A2B
2, J=9.0Hz), 103.2(1H,bs)。
【００９３】実施例１１）２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００９４】
【化２２】
【００９５】実施例２）のモノメチルアミンの代りにヒ
ドロキシルアミンのメタノール溶液を反応させると、２
−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２００ｍｇ，
０．４６８ｍｍｏｌ）から、４１ｍｇの目的化合物が得
られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3440, 325
0, 1780, 1670, 1637 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.10〜4.14(4
H, m), 5.25, 5.41(2H, AB-q, J=14.7Hz), 5.77(1H, dd
状), 7.72, 8.24(4H, A2B2, J=11.7Hz), 9.30(1H,bs),
10.84(1H,bs)。
ドロキシルアミンのメタノール溶液を反応させると、２
−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２００ｍｇ，
０．４６８ｍｍｏｌ）から、４１ｍｇの目的化合物が得
られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3440, 325
0, 1780, 1670, 1637 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.10〜4.14(4
H, m), 5.25, 5.41(2H, AB-q, J=14.7Hz), 5.77(1H, dd
状), 7.72, 8.24(4H, A2B2, J=11.7Hz), 9.30(1H,bs),
10.84(1H,bs)。
【００９６】実施例１２）２−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【００９７】
【化２３】
【００９８】実施例２）のモノメチルアミンの代りにｏ
−メチルヒドロキシルアミンのメタノール溶液を反応さ
せると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１１０
ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌｅ）から、４４ｍｇの目的化
合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 425 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3380, 1
795, 1695, 1640 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.53(1H, dd,
J=16.8, 2.0Hz), 3.72(3H,s), 3.85(2H,m), 3.91(1H,
dd, J=16.8, 4.0Hz), 5.38, 5.56(2H, AB-q, J=13.2H
z), 5.90(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.80, 8.28(4H, A2B
2, J=7.5Hz), 8.85(1H,bs)。
−メチルヒドロキシルアミンのメタノール溶液を反応さ
せると、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１１０
ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌｅ）から、４４ｍｇの目的化
合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 425 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3380, 1
795, 1695, 1640 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.53(1H, dd,
J=16.8, 2.0Hz), 3.72(3H,s), 3.85(2H,m), 3.91(1H,
dd, J=16.8, 4.0Hz), 5.38, 5.56(2H, AB-q, J=13.2H
z), 5.90(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.80, 8.28(4H, A2B
2, J=7.5Hz), 8.85(1H,bs)。
【００９９】実施例１３）２−（２−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１００】
【化２４】
【０１０１】実施例１）と同様に２−（４−オキソ−
１，３−ジチアン−２−イリデン）−２−（４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（９１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）に過
剰のアンモニアを作用させると、１５ｍｇの目的化合物
が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3370, 318
0, 1795, 1688, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.10〜4.15(6
H,m), 5.92(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.37, 5.51(2H, A
B-q, J=13.8Hz), 7.00(2H,bs), 7.84, 8.33(4H, A2B2,
J=8.7Hz)。
１，３−ジチアン−２−イリデン）−２−（４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（９１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）に過
剰のアンモニアを作用させると、１５ｍｇの目的化合物
が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3370, 318
0, 1795, 1688, 1650 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 3.10〜4.15(6
H,m), 5.92(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.37, 5.51(2H, A
B-q, J=13.8Hz), 7.00(2H,bs), 7.84, 8.33(4H, A2B2,
J=8.7Hz)。
【０１０２】実施例１４）２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】実施例２）と同様に２−（４−オキソ−
１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）
と塩素を反応させて粗製の４−クロロアゼチジノン化合
物を得た後、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、
氷冷下ｐ−ニトロベンジルアルコール（３５．８ｍｇ，
０．２３４ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（３
５．４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌｅ）を加え、１．５時
間攪拌する。反応後反応液を水洗し、さらに飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を
減圧留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル＝４：１）で精製すると、２
５ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1788, 17
40, 1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 3.80(2H,s), 3.
49(1H, dd, J=16.5,2.0Hz), 3.81(1H, dd, J=16.5, 4.0
Hz), 5.29(2H,s), 5.23, 5.43(2H, AB-q, J=13.8Hz),
5.70(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.54, 8.22(4H, A2B2, J
=9.6Hz)。
１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−（４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）
と塩素を反応させて粗製の４−クロロアゼチジノン化合
物を得た後、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、
氷冷下ｐ−ニトロベンジルアルコール（３５．８ｍｇ，
０．２３４ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（３
５．４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌｅ）を加え、１．５時
間攪拌する。反応後反応液を水洗し、さらに飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を
減圧留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル＝４：１）で精製すると、２
５ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1788, 17
40, 1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 3.80(2H,s), 3.
49(1H, dd, J=16.5,2.0Hz), 3.81(1H, dd, J=16.5, 4.0
Hz), 5.29(2H,s), 5.23, 5.43(2H, AB-q, J=13.8Hz),
5.70(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.54, 8.22(4H, A2B2, J
=9.6Hz)。
【０１０５】実施例１５）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
リルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】参考例１５）で得られた２−（４−オキソ
−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
クロロ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル全量をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶
かす。これに３０％メチルアミンのメタノール溶液（２
７μｌ）とトリエチルアミン（２８μｌ）のジクロロメ
タン（０．５ｍｌ）溶液を氷冷下に加え、同温で２０分
間攪拌する。減圧下溶剤を留去した後、酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付すと、ジクロロメタン−酢酸エ
チル（４：１）で流出する部分から目的化合物１０４ｍ
ｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3300, 178
5, 1700, 1680 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε) : 261(1615
0), 336(10480) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.09(6H,s), 0.80
(9H,s), 1.36(3H,d,J=5.8Hz), 2.80(3H,d,J=5.0Hz), 3.
70(2H,s), 3.88(1H, dd, J=4.0, 10.5Hz), 4.1〜4.6(1
H,m), 5.19, 5.49(2H, AB-q, J=14.5Hz),5.73(1H,d,J=
4.0Hz), 6.72(1H,bs), 7.64, 8.25(4H, A2B2, J=8.2Hz)
。
−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
クロロ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル全量をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶
かす。これに３０％メチルアミンのメタノール溶液（２
７μｌ）とトリエチルアミン（２８μｌ）のジクロロメ
タン（０．５ｍｌ）溶液を氷冷下に加え、同温で２０分
間攪拌する。減圧下溶剤を留去した後、酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付すと、ジクロロメタン−酢酸エ
チル（４：１）で流出する部分から目的化合物１０４ｍ
ｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3300, 178
5, 1700, 1680 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε) : 261(1615
0), 336(10480) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.09(6H,s), 0.80
(9H,s), 1.36(3H,d,J=5.8Hz), 2.80(3H,d,J=5.0Hz), 3.
70(2H,s), 3.88(1H, dd, J=4.0, 10.5Hz), 4.1〜4.6(1
H,m), 5.19, 5.49(2H, AB-q, J=14.5Hz),5.73(1H,d,J=
4.0Hz), 6.72(1H,bs), 7.64, 8.25(4H, A2B2, J=8.2Hz)
。
【０１０８】実施例１６）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
リルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル９０ｍｇをキシレン（３０ｍｌ）
に溶かし、ハイドロキノン（１４ｍｇ）を加え、窒素気
流下１２５℃の油浴中で４時間加熱する。減圧下溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付すと、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で流
出する部分から目的化合物５４ｍｇを得た。また原料の
（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）体２５ｍｇを回収した。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.03(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.08(9H,s), 1.19(3H,d,J=6.0Hz), 2.78(3H,d,
J=5.0Hz), 3.57(2H,s), 3.65(1H, dd, J=1.8, 4.2Hz),
3.8〜4.4(1H,m), 5.10, 5.33(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.
58(1H,d,J=1.8Hz), 6.52(1H,bs), 7.50, 8.08(4H, A
2B2, J=9.0Hz) 。
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル９０ｍｇをキシレン（３０ｍｌ）
に溶かし、ハイドロキノン（１４ｍｇ）を加え、窒素気
流下１２５℃の油浴中で４時間加熱する。減圧下溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付すと、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で流
出する部分から目的化合物５４ｍｇを得た。また原料の
（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）体２５ｍｇを回収した。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.03(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.08(9H,s), 1.19(3H,d,J=6.0Hz), 2.78(3H,d,
J=5.0Hz), 3.57(2H,s), 3.65(1H, dd, J=1.8, 4.2Hz),
3.8〜4.4(1H,m), 5.10, 5.33(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.
58(1H,d,J=1.8Hz), 6.52(1H,bs), 7.50, 8.08(4H, A
2B2, J=9.0Hz) 。
【０１１１】実施例１７）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１．５ｍｌ）に酢酸（６０μｌ）とテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（１５８ｍｇ）を加え室温
で５２時間攪拌する。酢酸エチルで反応液を希釈した
後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、溶剤を留去すると、目的化合物３９ｍｇを結晶とし
て得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.26(3H,d,J=5.8
Hz), 2.69(3H,d,J=5.0Hz), 3.43(1H,bs), 3.83(1H, dd,
J=1.8, 5.0Hz),3.84(2H,s), 3.6 〜4.2(1H,m),5.30(1
H,bs), 5.32, 5.50(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.80(1H,d,J
=1.8Hz), 7.73,8.19(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 330
0, 1768, 1685, 1653 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 262(1639
0), 340(10610)。
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１．５ｍｌ）に酢酸（６０μｌ）とテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（１５８ｍｇ）を加え室温
で５２時間攪拌する。酢酸エチルで反応液を希釈した
後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、溶剤を留去すると、目的化合物３９ｍｇを結晶とし
て得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.26(3H,d,J=5.8
Hz), 2.69(3H,d,J=5.0Hz), 3.43(1H,bs), 3.83(1H, dd,
J=1.8, 5.0Hz),3.84(2H,s), 3.6 〜4.2(1H,m),5.30(1
H,bs), 5.32, 5.50(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.80(1H,d,J
=1.8Hz), 7.73,8.19(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 330
0, 1768, 1685, 1653 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 262(1639
0), 340(10610)。
【０１１４】実施例１８）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−カルバモイルメチルチオペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルおよび
（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−メトキシカルボニルメチルチ
オペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
リルオキシエチル）−２−カルバモイルメチルチオペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルおよび
（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−メトキシカルボニルメチルチ
オペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】参考例１５）、実施例１５）と同様にし
て、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリ
デン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２９２ｍ
ｇ）を当量の塩素を用いクロル化した後、１．１等量の
アンモニアのメタノール溶液と１．１当量のトリエチル
アミンの混合溶液で処理する。粗生成物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すと、ベンゼン−酢酸エ
チル（２０：１）で流出する部分から目的化合物のメチ
ルエステル１０１ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.85
(9H,s), 1.41(3H,d,J=5.8Hz), 3.73(5H,s), 3.82(1H, d
d, J=4.0, 10.0Hz), 4.1 〜４．５（１Ｈ，ｍ），
５．２０，５．４２（２Ｈ， ＡＢ−ｑ， Ｊ＝１４．
０Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），
７．５３， ８．１３（４Ｈ， Ａ２Ｂ２， Ｊ＝
９．０Ｈｚ） 赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３） ： １７９５， １７５０， １７００ 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 262(1585
0), 336(9710) 次いで、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で流出する部
分から目的化合物のアミド体１０２ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.88
(9H,s), 1.40(3H,d,J=6.0Hz), 3.66(2H,s), 3.86(1H, d
d,J=4.0, 10.0Hz), 4.0 〜4.6(1H,m), 5.18,5.49(2H, A
B-q, J=14.0Hz), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 6.34(1H,bs),
7.55, 8.15(4H, A2B2,J=8.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3500, 3
400, 1790, 1700,1690 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 261(1588
0), 337(10190)。
て、２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリ
デン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２９２ｍ
ｇ）を当量の塩素を用いクロル化した後、１．１等量の
アンモニアのメタノール溶液と１．１当量のトリエチル
アミンの混合溶液で処理する。粗生成物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すと、ベンゼン−酢酸エ
チル（２０：１）で流出する部分から目的化合物のメチ
ルエステル１０１ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.85
(9H,s), 1.41(3H,d,J=5.8Hz), 3.73(5H,s), 3.82(1H, d
d, J=4.0, 10.0Hz), 4.1 〜４．５（１Ｈ，ｍ），
５．２０，５．４２（２Ｈ， ＡＢ−ｑ， Ｊ＝１４．
０Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），
７．５３， ８．１３（４Ｈ， Ａ２Ｂ２， Ｊ＝
９．０Ｈｚ） 赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３） ： １７９５， １７５０， １７００ 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 262(1585
0), 336(9710) 次いで、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で流出する部
分から目的化合物のアミド体１０２ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.88
(9H,s), 1.40(3H,d,J=6.0Hz), 3.66(2H,s), 3.86(1H, d
d,J=4.0, 10.0Hz), 4.0 〜4.6(1H,m), 5.18,5.49(2H, A
B-q, J=14.0Hz), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 6.34(1H,bs),
7.55, 8.15(4H, A2B2,J=8.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3500, 3
400, 1790, 1700,1690 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm (ε）: 261(1588
0), 337(10190)。
【０１１７】実施例１９）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−カルバモイルメチルチオペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
リルオキシエチル）−２−カルバモイルメチルチオペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】実施例１６）と同様にして（８Ｒ，６Ｓ，
５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９５ｍｇ）から、目
的化合物７０ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.02(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.83(9H,s),1.23(3H,d,J=6.2Hz), 3.62(2H,s),
3.72(1H,dd,J=1.6, 3.8Hz), 4.0〜4.4(1H,m),5.17, 5.
39(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.63(1H,d,J=1.6Hz), 6.47(2
H,bs), 7.55, 8.12(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1785, 1700,1685 。
５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９５ｍｇ）から、目
的化合物７０ｍｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.02(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.83(9H,s),1.23(3H,d,J=6.2Hz), 3.62(2H,s),
3.72(1H,dd,J=1.6, 3.8Hz), 4.0〜4.4(1H,m),5.17, 5.
39(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.63(1H,d,J=1.6Hz), 6.47(2
H,bs), 7.55, 8.12(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1785, 1700,1685 。
【０１２０】実施例２０）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−メトキシカルボニルメチルチ
オペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
リルオキシエチル）−２−メトキシカルボニルメチルチ
オペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１２１】
【化３１】
【０１２２】実施例１６）と同様にして（８Ｒ，６Ｓ，
５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９１ｍｇ）か
ら、５７ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 1.18(3H,d,J=6.0Hz), 3.70(1H, d-d, J=1.8Hz,
3.0Hz), 3.73(5H,s), 4.05 〜４．４５（１Ｈ，ｍ），
５．２１，５．４３（２Ｈ， ＡＢ−ｑ， Ｊ＝１４．
０Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．６５， ８．２４（４Ｈ， Ａ２Ｂ２，Ｊ＝９．
５Ｈｚ） 赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３） ： １７９６， １７５０， １７００ 。
５Ｓ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９１ｍｇ）か
ら、５７ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 1.18(3H,d,J=6.0Hz), 3.70(1H, d-d, J=1.8Hz,
3.0Hz), 3.73(5H,s), 4.05 〜４．４５（１Ｈ，ｍ），
５．２１，５．４３（２Ｈ， ＡＢ−ｑ， Ｊ＝１４．
０Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．６５， ８．２４（４Ｈ， Ａ２Ｂ２，Ｊ＝９．
５Ｈｚ） 赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ｃｍ−１ （ＣＨＣ
ｌ３） ： １７９６， １７５０， １７００ 。
【０１２３】実施例２１）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）２−カルバモイルメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】実施例１７）と同様にして（８Ｒ，６Ｓ，
５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（５４ｍｇ）から、４
０ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.28(3H,d,J=6.0
Hz), 3.45(1H,bs),3.84(1H,d-d, J=1.8, 4.0Hz), 3.89
(2H,s), 3.9 〜4.3(1H,m), 5.29, 5.49(2H,AB-q, J=14.
0Hz), 5.81(1H,d,J=1.8Hz), 7.3(2H,bs),7.72, 8.18(4
H,A2B2) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 330
0, 1770, 1680, 1665 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm : 262, 340 。
５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（５４ｍｇ）から、４
０ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.28(3H,d,J=6.0
Hz), 3.45(1H,bs),3.84(1H,d-d, J=1.8, 4.0Hz), 3.89
(2H,s), 3.9 〜4.3(1H,m), 5.29, 5.49(2H,AB-q, J=14.
0Hz), 5.81(1H,d,J=1.8Hz), 7.3(2H,bs),7.72, 8.18(4
H,A2B2) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 330
0, 1770, 1680, 1665 紫外線吸収スペクトル λEtOHmax nm : 262, 340 。
【０１２６】実施例２２）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（５７ｍｇ）、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（１５８ｍｇ）、酢酸（６μｌ）を用いて
実施例１７）と同様に処理すると、４６ｍｇの目的化合
物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.28(3H,d,J=5.8
Hz), 3.62(3H,s), 3.5(1H,bs), 3.8〜4.3(1H,m), 3.90
(1H,dd, J=1.8, 5.5Hz), 4.03(2H,s,CH2CO),5.29, 5.55
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.83(1H,d,J=1.8Hz), 7.74, 8.
19(4H, A2B2,J=8.2Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3540, 180
0, 1742, 1670 。
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（５７ｍｇ）、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（１５８ｍｇ）、酢酸（６μｌ）を用いて
実施例１７）と同様に処理すると、４６ｍｇの目的化合
物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.28(3H,d,J=5.8
Hz), 3.62(3H,s), 3.5(1H,bs), 3.8〜4.3(1H,m), 3.90
(1H,dd, J=1.8, 5.5Hz), 4.03(2H,s,CH2CO),5.29, 5.55
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.83(1H,d,J=1.8Hz), 7.74, 8.
19(4H, A2B2,J=8.2Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3540, 180
0, 1742, 1670 。
【０１２９】実施例２３）２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）−６−メト
キシペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
キシペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（３−メトキシ−４−メチルチオ
−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１０８ｍｇ）、２当量の塩素（四塩化炭素
溶液）、メチルアミン（３０％メタノール溶液、２５μ
ｌ）、トリエチルアミン（３３．３μｌ）より実施例
２）と同様の処理により、目的物１４ｍｇが粉末状物と
して得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CH2Cl2) : 1800,
1710, 1680。
２−イリデン）−２−（３−メトキシ−４−メチルチオ
−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１０８ｍｇ）、２当量の塩素（四塩化炭素
溶液）、メチルアミン（３０％メタノール溶液、２５μ
ｌ）、トリエチルアミン（３３．３μｌ）より実施例
２）と同様の処理により、目的物１４ｍｇが粉末状物と
して得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CH2Cl2) : 1800,
1710, 1680。
【０１３２】実施例２４）２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン
酸ナトリウム塩
酸ナトリウム塩
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１７ｍ
ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．１０，４ｍｌ）に溶解
し、１０％−パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を懸濁
し、水素ガスと２時間接触する。反応後、セライトを用
いて触媒を減圧濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出洗浄す
る。ついで約１ｍｌまで水を留去し、ダイアイオン（三
菱化成工業（株）、Ｈｐ２０ＡＧ，１００−２００ｍｅ
ＳＨ）で精製すると、４．２ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1668, 1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.52(1H,dd, J=1
7.0, 2.0Hz), 3.80(1H,dd, J=17.0, 4.0Hz), 5.75(1H,
dd, J=4.0, 2.0Hz), 3.71(2H,s)。
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１７ｍ
ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．１０，４ｍｌ）に溶解
し、１０％−パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を懸濁
し、水素ガスと２時間接触する。反応後、セライトを用
いて触媒を減圧濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出洗浄す
る。ついで約１ｍｌまで水を留去し、ダイアイオン（三
菱化成工業（株）、Ｈｐ２０ＡＧ，１００−２００ｍｅ
ＳＨ）で精製すると、４．２ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1668, 1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.52(1H,dd, J=1
7.0, 2.0Hz), 3.80(1H,dd, J=17.0, 4.0Hz), 5.75(1H,
dd, J=4.0, 2.0Hz), 3.71(2H,s)。
【０１３５】実施例２５）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩
【０１３６】
【化３６】
【０１３７】実施例２４）と同様に２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１３ｍｇ，０．０２８８
ｍｍｏｌｅ）から、４．８ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1765, 162
0, 1590 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.11(3H,t, J=7.0
Hz), 1.21(3H, t,J=7.0Hz), 3.38(4H, q, J=7.0Hz), 3.
51(1H, dd, J=15.5, 2.0Hz), 3.80(1H, dd, J=15.5, 4.
0Hz), 3.95(2H,d 状), 5.73(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
チルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１３ｍｇ，０．０２８８
ｍｍｏｌｅ）から、４．８ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1765, 162
0, 1590 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.11(3H,t, J=7.0
Hz), 1.21(3H, t,J=7.0Hz), 3.38(4H, q, J=7.0Hz), 3.
51(1H, dd, J=15.5, 2.0Hz), 3.80(1H, dd, J=15.5, 4.
0Hz), 3.95(2H,d 状), 5.73(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
【０１３８】実施例２６）２−（２−オキソ−２−モルホリノエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩
−３−カルボン酸ナトリウム塩
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】２−（２−オキソ−２−モルホリノエチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（２６ｍｇ，０．０５５９ｍｍｏｌｅ）から実施例
２４）と同様にして１６ｍｇの目的化合物が得られた。 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 250(479
0), 322(6120) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 163
8, 1600 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.42〜3.92(10H,
m), 3.99(2H,d状),5.75(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（２６ｍｇ，０．０５５９ｍｍｏｌｅ）から実施例
２４）と同様にして１６ｍｇの目的化合物が得られた。 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 250(479
0), 322(6120) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 163
8, 1600 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.42〜3.92(10H,
m), 3.99(2H,d状),5.75(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
【０１４１】実施例２７）２−〔２−オキソ−２−（１−ピペラジニルエチルチ
オ）〕ペネム−３−カルボン酸
オ）〕ペネム−３−カルボン酸
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】実施例２４）と同様にして２−〔２−オキ
ソ−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ペラジノ）エチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（６８ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ
ｅ）から、８ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.18〜3.95(10H,
m), 3.98(2H,d状),5.76(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
ソ−２−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ペラジノ）エチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（６８ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ
ｅ）から、８ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 3.18〜3.95(10H,
m), 3.98(2H,d状),5.76(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz) 。
【０１４４】実施例２８）２−（２−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩
ボン酸ナトリウム塩
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】実施例２４）と同様にして２−（２−カル
バモイルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ
ｅ）から、５．５ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420(broa
d), 1760, 1660, 1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 2.63(2H,t, J=7.0
Hz), 3.06(2H, t,J=7.0Hz), 3.47(1H, dd, J=17.0, 2.0
Hz), 3.73(1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 5.63(1H, dd, J=
4.0, 2.0Hz)。
バモイルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ
ｅ）から、５．５ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420(broa
d), 1760, 1660, 1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 2.63(2H,t, J=7.0
Hz), 3.06(2H, t,J=7.0Hz), 3.47(1H, dd, J=17.0, 2.0
Hz), 3.73(1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 5.63(1H, dd, J=
4.0, 2.0Hz)。
【０１４７】実施例２９）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）２−カルバモイルメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム塩
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム塩
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】実施例２４）と同様にして（８Ｒ，６Ｓ，
５Ｒ）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（２９ｍｇ）から、１２ｍｇの目的化合物が
得られた。 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.29(3H,d,J=7.0Hz),
3.73(2H,s), 3.92(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz), 4.0〜4.6(1
H,m), 5.71(1H,d,J=1.5Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 177
0, 1675 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 249(490
0), 322(6380)。
５Ｒ）２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（２９ｍｇ）から、１２ｍｇの目的化合物が
得られた。 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.29(3H,d,J=7.0Hz),
3.73(2H,s), 3.92(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz), 4.0〜4.6(1
H,m), 5.71(1H,d,J=1.5Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 177
0, 1675 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 249(490
0), 322(6380)。
【０１５０】実施例３０）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩
２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】実施例２４）と同様にして（８Ｒ，６Ｓ，
５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（３５ｍｇ）から、１２ｍｇ
の目的化合物が得られた。 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 249(493
0), 322(6550)。
５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（３５ｍｇ）から、１２ｍｇ
の目的化合物が得られた。 紫外線吸収スペクトル λ H2Omax nm (ε）: 249(493
0), 322(6550)。
【０１５３】実施例３１）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル−２−（１−カルバモイルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（異性体ＡおよびＢ）
チルシリルオキシエチル−２−（１−カルバモイルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（異性体ＡおよびＢ）
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（２２８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍ
ｌ）溶液に当量の塩素を加えクロル化した後、過剰のア
ンモニアのイソプロピルアルコール溶液と１当量のトリ
エチルアミンの混合溶液を冷却攪拌する。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１）で精製すると、目的化合物（異性体〔Ａ〕２０
ｍｇ，異性体〔Ｂ〕１３ｍｇ）が得られた。異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1782, 1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.12(6H,s), 0.
84(9H,s), 1.33(3H,d,J=5.8Hz), 1.54(3H,d,J=6.5Hz),
3.75(1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.82(1H,q,J=6.5Hz),
3.98〜4.47(1H,m), 5.11, 5.37(2H, AB-q, J=14.4Hz),
5.63(1H,d,J=4.0Hz), 6.05(2H,bs), 7.53, 8.15(4H, A2
B2, J=9.0Hz)異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1782, 1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.13(6H,s), 0.
84(9H,s), 1.36(3H,d,J=5.5Hz), 1.54(3H,d,J=7.0Hz),
3.74(1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.77(1H,q,J=7.0Hz),
3.98〜4.48(1H,m), 5.09, 5.35(2H, AB-q, J=14.4Hz),
5.60(1H,d,J=4.0Hz), 6.24(2H,bs), 7.53, 8.13(4H, A2
B2, J=9.3Hz)。
ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（２２８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍ
ｌ）溶液に当量の塩素を加えクロル化した後、過剰のア
ンモニアのイソプロピルアルコール溶液と１当量のトリ
エチルアミンの混合溶液を冷却攪拌する。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１）で精製すると、目的化合物（異性体〔Ａ〕２０
ｍｇ，異性体〔Ｂ〕１３ｍｇ）が得られた。異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1782, 1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.12(6H,s), 0.
84(9H,s), 1.33(3H,d,J=5.8Hz), 1.54(3H,d,J=6.5Hz),
3.75(1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.82(1H,q,J=6.5Hz),
3.98〜4.47(1H,m), 5.11, 5.37(2H, AB-q, J=14.4Hz),
5.63(1H,d,J=4.0Hz), 6.05(2H,bs), 7.53, 8.15(4H, A2
B2, J=9.0Hz)異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1782, 1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.13(6H,s), 0.
84(9H,s), 1.36(3H,d,J=5.5Hz), 1.54(3H,d,J=7.0Hz),
3.74(1H, dd, J=10.0, 4.0Hz), 3.77(1H,q,J=7.0Hz),
3.98〜4.48(1H,m), 5.09, 5.35(2H, AB-q, J=14.4Hz),
5.60(1H,d,J=4.0Hz), 6.24(2H,bs), 7.53, 8.13(4H, A2
B2, J=9.3Hz)。
【０１５６】実施例３２）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】異性体〔Ａ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ａ〕（５１ｍｇ）をキシレン（５
ｍｌ）に溶かし、ハイドロキノン（２．５ｍｇ）を加
え、窒素気流下１４０℃の油浴中で１時間加熱、攪拌す
る。減圧下溶剤を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ベンゼン−酢酸エチル＝１：１）で精製する
と、目的化合物と原料が得られた。回収した原料を同様
に加熱すると更に目的化合物が得られた。全得量３６ｍ
ｇ 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1785, 1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.03(3H,s), 0.
08(3H,s), 0.78(9H,s), 1.15(3H,d,J=6.0Hz), 1.52(3H,
d,J=7.0Hz), 3.71(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz),3.85(1H,q,J
=7.0Hz), 4.0 〜4.4(1H,m), 5.16, 5.38(2H, AB-q, J=1
3.5Hz),5.64(1H,d,J=1.8Hz), 6.40(2H,bs), 7.62, 8.20
(4H, A2B2, J=8.7Hz)異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ｂ〕（６０ｍｇ）を異性体〔Ａ〕
と同様にキシレン中加熱すると、３９ｍｇの目的化合物
が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1785, 1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.04(3H,s), 0.
07(3H,s), 0.83(9H,s), 1.22(3H,d,J=5.8Hz), 1.60(3H,
d,J=7.2Hz), 3.78(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz),3.92(1H,q,J
=7.2Hz), 4.1 〜4.5(1H,m), 5.25 〜5.47(2H, AB-q, J=
13.8Hz),5.73(1H,d,J=1.8Hz), 6.44(2H,bs), 7.73, 8.3
3(4H, A2B2, J=8.1Hz)。
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ａ〕（５１ｍｇ）をキシレン（５
ｍｌ）に溶かし、ハイドロキノン（２．５ｍｇ）を加
え、窒素気流下１４０℃の油浴中で１時間加熱、攪拌す
る。減圧下溶剤を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ベンゼン−酢酸エチル＝１：１）で精製する
と、目的化合物と原料が得られた。回収した原料を同様
に加熱すると更に目的化合物が得られた。全得量３６ｍ
ｇ 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1785, 1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.03(3H,s), 0.
08(3H,s), 0.78(9H,s), 1.15(3H,d,J=6.0Hz), 1.52(3H,
d,J=7.0Hz), 3.71(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz),3.85(1H,q,J
=7.0Hz), 4.0 〜4.4(1H,m), 5.16, 5.38(2H, AB-q, J=1
3.5Hz),5.64(1H,d,J=1.8Hz), 6.40(2H,bs), 7.62, 8.20
(4H, A2B2, J=8.7Hz)異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ｂ〕（６０ｍｇ）を異性体〔Ａ〕
と同様にキシレン中加熱すると、３９ｍｇの目的化合物
が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3520, 34
00, 1785, 1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.04(3H,s), 0.
07(3H,s), 0.83(9H,s), 1.22(3H,d,J=5.8Hz), 1.60(3H,
d,J=7.2Hz), 3.78(1H, dd, J=4.0, 1.8Hz),3.92(1H,q,J
=7.2Hz), 4.1 〜4.5(1H,m), 5.25 〜5.47(2H, AB-q, J=
13.8Hz),5.73(1H,d,J=1.8Hz), 6.44(2H,bs), 7.73, 8.3
3(4H, A2B2, J=8.1Hz)。
【０１５９】実施例３３）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】異性体〔Ａ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの異性体〔Ａ〕（３５ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）溶液に酢酸（３８．９μｌ）とテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（１０２ｍｇ）を加え室
温で２日間放置する。酢酸エチルで反応液を希釈した
後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール：１０−１）で
精製すると、目的化合物２０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 178
0, 1673, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.20(3H,d,J=
5.0Hz), 1.48(3H,d,J=6.5Hz), 3.63〜4.43(3H,m), 5.2
2, 5.40(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.70(1H,d,J=1.5Hz),
7.03〜7.25(2H,bs), 7.68, 8.15(4H, A2B2, J=8.7Hz) 異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの異性体〔Ｂ〕（３８ｍｇ）を異性体〔Ａ〕と
同様に反応させると、目的化合物２０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 178
8, 1685, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.25(3H,d,J=
5.5Hz), 1.58(3H,d,J=7.5Hz), 3.62〜4.30(3H,m), 5.2
4, 5.45(2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.78(1H,d,J=1.5Hz),
7.06〜7.38(2H,bs), 7.75, 8.21(2H, A2B2, J=8.70Hz)
。
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの異性体〔Ａ〕（３５ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）溶液に酢酸（３８．９μｌ）とテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（１０２ｍｇ）を加え室
温で２日間放置する。酢酸エチルで反応液を希釈した
後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール：１０−１）で
精製すると、目的化合物２０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3420, 178
0, 1673, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.20(3H,d,J=
5.0Hz), 1.48(3H,d,J=6.5Hz), 3.63〜4.43(3H,m), 5.2
2, 5.40(2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.70(1H,d,J=1.5Hz),
7.03〜7.25(2H,bs), 7.68, 8.15(4H, A2B2, J=8.7Hz) 異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルの異性体〔Ｂ〕（３８ｍｇ）を異性体〔Ａ〕と
同様に反応させると、目的化合物２０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 178
8, 1685, 1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δppm : 1.25(3H,d,J=
5.5Hz), 1.58(3H,d,J=7.5Hz), 3.62〜4.30(3H,m), 5.2
4, 5.45(2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.78(1H,d,J=1.5Hz),
7.06〜7.38(2H,bs), 7.75, 8.21(2H, A2B2, J=8.70Hz)
。
【０１６２】実施例３４）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）２−（１−カルバモイルエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩
【０１６３】
【化４５】
【０１６４】異性体〔Ａ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（２
０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とリン酸緩衝
液（ｐＨ７．１０，４ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジ
ウム炭素触媒（３８ｍｇ）を懸濁し、水素ガスと１．５
時間接触する。反応後セライトを用いて触媒を減圧濾別
し、濾液を酢酸エチルで抽出洗浄する。ついで約１ｍｌ
まで水を留去しダイヤイオン（三菱化成工業（株）Ｈｐ
２０ＡＧ，１００−２００ｍｅｓｈ）で精製すると、１
０ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1670, 1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.30(3H,d,J=6.0H
z), 1.51(3H,d,J=7.0Hz), 3.93(1H,dd,J=6.0, 1.5Hz),
4.02(1H,q,J=7.0Hz), 4.15 〜4.4(1H,m),5.68(1H,d,J=
1.5Hz)異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（２
０ｍｇ）を異性体〔Ａ〕と同様に反応処理すると、目的
化合物１０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1670, 1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.29(3H,d,J=6.0H
z), 1.54(3H,d,J=7.0Hz), 3.91(1H, dd, J=6.0, 1.5H
z), 4.01(1H,q,J=7.0Hz), 4.15 〜4.40(1H,m),5.69(1H,
d,J=1.5Hz)。
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（２
０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とリン酸緩衝
液（ｐＨ７．１０，４ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジ
ウム炭素触媒（３８ｍｇ）を懸濁し、水素ガスと１．５
時間接触する。反応後セライトを用いて触媒を減圧濾別
し、濾液を酢酸エチルで抽出洗浄する。ついで約１ｍｌ
まで水を留去しダイヤイオン（三菱化成工業（株）Ｈｐ
２０ＡＧ，１００−２００ｍｅｓｈ）で精製すると、１
０ｍｇの目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1670, 1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.30(3H,d,J=6.0H
z), 1.51(3H,d,J=7.0Hz), 3.93(1H,dd,J=6.0, 1.5Hz),
4.02(1H,q,J=7.0Hz), 4.15 〜4.4(1H,m),5.68(1H,d,J=
1.5Hz)異性体〔Ｂ〕 （８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（２
０ｍｇ）を異性体〔Ａ〕と同様に反応処理すると、目的
化合物１０ｍｇが得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3400, 176
0, 1670, 1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : 1.29(3H,d,J=6.0H
z), 1.54(3H,d,J=7.0Hz), 3.91(1H, dd, J=6.0, 1.5H
z), 4.01(1H,q,J=7.0Hz), 4.15 〜4.40(1H,m),5.69(1H,
d,J=1.5Hz)。
【０１６５】実施例３５）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルプ
ロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体〔Ａ〕及び異性体〔Ｂ〕）
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルプ
ロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体〔Ａ〕及び異性体〔Ｂ〕）
【０１６６】
【化４６】
【０１６７】２−（４−オキソ−５−エチル−１，３−
ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（３４０ｍｇ）を実施例３１）と同様に
してスルフリルクロライド（４６μｌ）、次いで過剰の
アンモニアと処理した後、ローバーカラムクロマトグラ
フィーを用い精製すると、（展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル＝２：１）、目的化合物の異性体〔Ａ〕（９０ｍ
ｇ）および異性体〔Ｂ〕（１２４ｍｇ）を得た。 異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.88
(9H,s), 1.09(3H,t,J=7.5Hz), 1.43(3H,d,J=6.0Hz), 1.
7 〜2.2(2H,m), 3.80(1H,t,J=7.0Hz), 3.88(1H,dd,J=4.
0, 10.0Hz), 4.1〜4.6(1H,m), 5.18, 5.47(2H, AB-q, J
=14.0Hz),5.70(1H,d,J=4.0Hz), 6.35(2H,bs), 7.61, 8.
18(4H,A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1785, 1695 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.87
(9H,s), 1.10(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(3H,d,J=6.0Hz), 1.
6 〜2.4(2H,m), 3.73(1H,t,J=7.0Hz), 3.85(1H,dd,J=4.
0, 9.5Hz), 4.0 〜4.5(1H,m), 5.12, 5.42(2H, AB-q, J
=14.0Hz),5.66(1H,d,J=4.0Hz), 6.45(2H,bs), 7.58, 8.
16(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1790, 1695 。
ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（３４０ｍｇ）を実施例３１）と同様に
してスルフリルクロライド（４６μｌ）、次いで過剰の
アンモニアと処理した後、ローバーカラムクロマトグラ
フィーを用い精製すると、（展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル＝２：１）、目的化合物の異性体〔Ａ〕（９０ｍ
ｇ）および異性体〔Ｂ〕（１２４ｍｇ）を得た。 異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.88
(9H,s), 1.09(3H,t,J=7.5Hz), 1.43(3H,d,J=6.0Hz), 1.
7 〜2.2(2H,m), 3.80(1H,t,J=7.0Hz), 3.88(1H,dd,J=4.
0, 10.0Hz), 4.1〜4.6(1H,m), 5.18, 5.47(2H, AB-q, J
=14.0Hz),5.70(1H,d,J=4.0Hz), 6.35(2H,bs), 7.61, 8.
18(4H,A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1785, 1695 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.12(6H,s), 0.87
(9H,s), 1.10(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(3H,d,J=6.0Hz), 1.
6 〜2.4(2H,m), 3.73(1H,t,J=7.0Hz), 3.85(1H,dd,J=4.
0, 9.5Hz), 4.0 〜4.5(1H,m), 5.12, 5.42(2H, AB-q, J
=14.0Hz),5.66(1H,d,J=4.0Hz), 6.45(2H,bs), 7.58, 8.
16(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3510, 3
400, 1790, 1695 。
【０１６８】実施例３６）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルプ
ロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体〔Ａ〕及び〔Ｂ〕）
チルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイルプ
ロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体〔Ａ〕及び〔Ｂ〕）
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｓ）６−（１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（１−カ
ルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（９０ｍｇ）及
び〔Ｂ〕（１２４ｍｇ）を用いて、実施例３２）と同様
に熱異性化反応を行うと、目的化合物の異性体〔Ａ〕
（５５ｍｇ）及び異性体〔Ｂ〕（９５ｍｇ）を得た。 〔異性体Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.03(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.83(9H,s),1.09(3H,t,J=7.0Hz), 1.22(3H,d,J
=6.0Hz), 1.6〜2.3(2H,m), 3.73(1H,t,J=7.0Hz), 3.74
(1H, dd, J=1.8, 3.5Hz), 4.0〜4.5(1H,m), 5.18, 5.40
(2H, AB-q,J=14.0Hz), 5.65(1H,d,J=1.8Hz), 6.19(1H,b
s), 6.43(1H,bs), 7.62, 8.20(4H,A2B2, J=9.0Hz) 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 0.84(9H,s),1.09(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(3H,d,J
=6.0Hz), 1.7〜2.4(2H,m), 3.76(1H,t,J=7.0Hz), 3.78
(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz), 4.0〜4.5(1H,m),5.23, 5.42(2
H, AB-q,J=14.0Hz), 5.67(1H,d,J=1.8Hz), 6.29(1H,b
s), 6.43(1H,bs), 7.63, 8.21(4H,A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1790, 1
690 。
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（１−カ
ルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（９０ｍｇ）及
び〔Ｂ〕（１２４ｍｇ）を用いて、実施例３２）と同様
に熱異性化反応を行うと、目的化合物の異性体〔Ａ〕
（５５ｍｇ）及び異性体〔Ｂ〕（９５ｍｇ）を得た。 〔異性体Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.03(3H,s), 0.06
(3H,s), 0.83(9H,s),1.09(3H,t,J=7.0Hz), 1.22(3H,d,J
=6.0Hz), 1.6〜2.3(2H,m), 3.73(1H,t,J=7.0Hz), 3.74
(1H, dd, J=1.8, 3.5Hz), 4.0〜4.5(1H,m), 5.18, 5.40
(2H, AB-q,J=14.0Hz), 5.65(1H,d,J=1.8Hz), 6.19(1H,b
s), 6.43(1H,bs), 7.62, 8.20(4H,A2B2, J=9.0Hz) 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 0.84(9H,s),1.09(3H,t,J=7.5Hz), 1.25(3H,d,J
=6.0Hz), 1.7〜2.4(2H,m), 3.76(1H,t,J=7.0Hz), 3.78
(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz), 4.0〜4.5(1H,m),5.23, 5.42(2
H, AB-q,J=14.0Hz), 5.67(1H,d,J=1.8Hz), 6.29(1H,b
s), 6.43(1H,bs), 7.63, 8.21(4H,A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1790, 1
690 。
【０１７１】実施例３７）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体〔Ａ〕及
び〔Ｂ〕）
２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体〔Ａ〕及
び〔Ｂ〕）
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（１−カ
ルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（５５ｍｇ）及
び異性体〔Ｂ〕（９５ｍｇ）を用い、実施例３３）と同
様に反応処理すると、目的化合物の異性体〔Ａ〕（３８
ｍｇ）、及び異性体〔Ｂ〕（５１ｍｇ）を得た。 〔異性体Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 0.99(3H,t,J=7.0
Hz), 1.28(3H,d,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 3.92(1H,d
d,J=1.5, 6.5Hz), 3.98(1H,t,J=7.0Hz), 4.06(1H,quint
et,J=6.5Hz), 5.36, 5.55(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.84
(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,bs), 7.80, 8.28(4H, A2B2, J
=9.0Hz) 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.01(3H,t,J=7.0
Hz), 1.28(3H,t,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 3.84(1H,d
d,J=1.5, 6.5Hz), 3.95(1H,t,J=7.0Hz), 4.03(1H,quint
et,J=6.5Hz), 5.32, 5.54(2H, AB-q, J=14.5Hz), 5.81
(1H,d,J=1.5Hz),7.27(1H,bs), 7.76, 8.24(4H, A2B2, J
=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 178
0, 1675 。
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（１−カ
ルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（５５ｍｇ）及
び異性体〔Ｂ〕（９５ｍｇ）を用い、実施例３３）と同
様に反応処理すると、目的化合物の異性体〔Ａ〕（３８
ｍｇ）、及び異性体〔Ｂ〕（５１ｍｇ）を得た。 〔異性体Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 0.99(3H,t,J=7.0
Hz), 1.28(3H,d,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 3.92(1H,d
d,J=1.5, 6.5Hz), 3.98(1H,t,J=7.0Hz), 4.06(1H,quint
et,J=6.5Hz), 5.36, 5.55(2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.84
(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,bs), 7.80, 8.28(4H, A2B2, J
=9.0Hz) 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（DMF-d7) δ : 1.01(3H,t,J=7.0
Hz), 1.28(3H,t,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 3.84(1H,d
d,J=1.5, 6.5Hz), 3.95(1H,t,J=7.0Hz), 4.03(1H,quint
et,J=6.5Hz), 5.32, 5.54(2H, AB-q, J=14.5Hz), 5.81
(1H,d,J=1.5Hz),7.27(1H,bs), 7.76, 8.24(4H, A2B2, J
=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3430, 178
0, 1675 。
【０１７４】実施例３８）（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム塩（異性体〔Ａ〕及び異性体
〔Ｂ〕）
２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム塩（異性体〔Ａ〕及び異性体
〔Ｂ〕）
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】（８Ｒ，６Ｓ，５Ｒ）６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ａ〕（３８ｍｇ）及び異性体〔Ｂ〕（５０ｍｇ）
を用い、実施例３４）と同様に反応処理すると、目的化
合物の異性体〔Ａ〕（１３ｍｇ）、及び異性体〔Ｂ〕
（１５ｍｇ）を得た。 異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.02(3H,t,J=7.5Hz),
1.29(3H,d,J=6.0Hz),1.84(2H,quintet,J=7.5Hz), 3.86
(1H,t,J=7.5Hz),3.91(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz),4.24(1H,qu
intet,J=6.0Hz), 5.66(1H,d,J=1.5Hz) 紫外線吸収スペクトル λH2O max nm : 257, 322 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 167
0, 1600, 3400 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.10(3H,t,J=7.5Hz),
1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.89(2H,quintet,J=7.5Hz), 3.84
(1H,t,J=7.5Hz),3.91(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz),4.24(1H,qu
intet,J=6.0Hz), 5.69(1H,d,J=1.5Hz) 紫外線吸収スペクトル λH2O max nm (ε）: 249(472
0), 323(5950) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 167
5, 1575, 3400 。
シエチル）−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ａ〕（３８ｍｇ）及び異性体〔Ｂ〕（５０ｍｇ）
を用い、実施例３４）と同様に反応処理すると、目的化
合物の異性体〔Ａ〕（１３ｍｇ）、及び異性体〔Ｂ〕
（１５ｍｇ）を得た。 異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.02(3H,t,J=7.5Hz),
1.29(3H,d,J=6.0Hz),1.84(2H,quintet,J=7.5Hz), 3.86
(1H,t,J=7.5Hz),3.91(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz),4.24(1H,qu
intet,J=6.0Hz), 5.66(1H,d,J=1.5Hz) 紫外線吸収スペクトル λH2O max nm : 257, 322 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 167
0, 1600, 3400 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O)δ : 1.10(3H,t,J=7.5Hz),
1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.89(2H,quintet,J=7.5Hz), 3.84
(1H,t,J=7.5Hz),3.91(1H,dd,J=1.5, 6.0Hz),4.24(1H,qu
intet,J=6.0Hz), 5.69(1H,d,J=1.5Hz) 紫外線吸収スペクトル λH2O max nm (ε）: 249(472
0), 323(5950) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1770, 167
5, 1575, 3400 。
【０１７７】
参考例１）２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２
種異性体混合物）
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２
種異性体混合物）
【０１７８】
【化５０】
【０１７９】４−メチルチオ−２−アゼチジノン（５７
０ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶
液にグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル・一水
和物（１．１１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え共沸によ
り水を除去する。水を完全に留去した後、混合液を濃縮
し浴温１００〜１１０℃にて１２時間加熱し、減圧下溶
剤を留去すると、１．６９ｇの目的化合物が粘稠性油状
物として得られた。この生成物は若干の原料化合物を含
有するが、精製することなく次の反応に用いることがで
きる。
０ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶
液にグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル・一水
和物（１．１１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え共沸によ
り水を除去する。水を完全に留去した後、混合液を濃縮
し浴温１００〜１１０℃にて１２時間加熱し、減圧下溶
剤を留去すると、１．６９ｇの目的化合物が粘稠性油状
物として得られた。この生成物は若干の原料化合物を含
有するが、精製することなく次の反応に用いることがで
きる。
【０１８０】参考例２）２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２種異
性体混合物）
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２種異
性体混合物）
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（１．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）溶液に−２０℃にて攪拌しながら２，６−ルチジン
（６２６ｍｇ）、次いで塩化チオニル（６９５ｍｇ）を
滴下する。反応混合液を−２０乃至−１５℃にて３０分
間攪拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて洗浄する。無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤を留去し、１．７９
ｇの目的化合物を粘稠性油状物として得た。かくして得
られたクロロ化合物は精製することなく次の反応に用い
ることができる。
２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（１．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）溶液に−２０℃にて攪拌しながら２，６−ルチジン
（６２６ｍｇ）、次いで塩化チオニル（６９５ｍｇ）を
滴下する。反応混合液を−２０乃至−１５℃にて３０分
間攪拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて洗浄する。無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤を留去し、１．７９
ｇの目的化合物を粘稠性油状物として得た。かくして得
られたクロロ化合物は精製することなく次の反応に用い
ることができる。
【０１８３】参考例３）２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】（Ａ法）粗製の２−クロロ−２−（４−メ
チルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（１．５８ｇ）のヘキサメチルホス
ホアミド（１５ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（６８７
ｍｇ）およびナトリウムボロシアノハイドライド（５７
６ｍｇ）を加え室温にて１時間攪拌する。反応混合液を
氷水に注ぎ析出した結晶を濾取し水洗後乾燥する。酢酸
エチルより再結晶し、８４４ｍｇの目的化合物を結晶と
して得た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1768, 17
60 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.07(3H,s), 3.
08(1H, dd, J=15.8,2.5Hz), 3.44(1H, dd, J=15.8, 5.0
Hz), 3.85, 4.36(2H, AB-q, J=19.0Hz),4.95(1H, dd, J
=5.0, 2.5Hz), 5.34(2H,s), 7.62, 8.35(4H, A2B2, J=
8.5Hz) （Ｂ法）粉末の水酸化カリウム（３６ｍｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
（２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に懸濁
し、攪拌しながら−２０℃で４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン（７２．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌｅ）とヨー
ド酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（４９３ｍｇ，１．
２４ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液
をゆっくり滴下する。ついで徐々に温度を上げて室温で
１．５時間攪拌する。反応後酢酸エチルを加えて自然濾
過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用クロ
マトグラフィー（展開溶剤：酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１）で精製すると、４９ｍｇの目的化合物が結晶と
して得られた。
チルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（１．５８ｇ）のヘキサメチルホス
ホアミド（１５ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（６８７
ｍｇ）およびナトリウムボロシアノハイドライド（５７
６ｍｇ）を加え室温にて１時間攪拌する。反応混合液を
氷水に注ぎ析出した結晶を濾取し水洗後乾燥する。酢酸
エチルより再結晶し、８４４ｍｇの目的化合物を結晶と
して得た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1768, 17
60 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.07(3H,s), 3.
08(1H, dd, J=15.8,2.5Hz), 3.44(1H, dd, J=15.8, 5.0
Hz), 3.85, 4.36(2H, AB-q, J=19.0Hz),4.95(1H, dd, J
=5.0, 2.5Hz), 5.34(2H,s), 7.62, 8.35(4H, A2B2, J=
8.5Hz) （Ｂ法）粉末の水酸化カリウム（３６ｍｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
（２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に懸濁
し、攪拌しながら−２０℃で４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン（７２．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌｅ）とヨー
ド酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（４９３ｍｇ，１．
２４ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液
をゆっくり滴下する。ついで徐々に温度を上げて室温で
１．５時間攪拌する。反応後酢酸エチルを加えて自然濾
過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用クロ
マトグラフィー（展開溶剤：酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１）で精製すると、４９ｍｇの目的化合物が結晶と
して得られた。
【０１８６】参考例４）３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−メチルチオ−２−アゼチジノン
４−メチルチオ−２−アゼチジノン
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（９０
０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にクラウン
エーテル（１８−クラウン−６、５４ｍｇ）とメチルメ
ルカプタンナトリウム塩の１５％水溶液（２．２５ｍ
ｌ）を氷冷下に加え、室温で３．５時間攪拌する。ジク
ロロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル
（１０：１）で精製すると、８３８ｍｇの目的化合物が
無色結晶として得られた。 融点 ８４〜８６℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.08(6H,s), 0.82
(9H,s), 1.17(3H,d,J=6.2Hz), 2.03(3H,s), 2.97(1H,d
d,J=2.2, 3.9Hz), 3.9 〜4.3(1H,m), 4.65(1H,d,J=2.2H
z), 6.59(1H,bs) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3100, 1
765 質量分析スペクトル m／e ： 218 ( M+ -t-Bu)。
メチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（９０
０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にクラウン
エーテル（１８−クラウン−６、５４ｍｇ）とメチルメ
ルカプタンナトリウム塩の１５％水溶液（２．２５ｍ
ｌ）を氷冷下に加え、室温で３．５時間攪拌する。ジク
ロロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル
（１０：１）で精製すると、８３８ｍｇの目的化合物が
無色結晶として得られた。 融点 ８４〜８６℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.08(6H,s), 0.82
(9H,s), 1.17(3H,d,J=6.2Hz), 2.03(3H,s), 2.97(1H,d
d,J=2.2, 3.9Hz), 3.9 〜4.3(1H,m), 4.65(1H,d,J=2.2H
z), 6.59(1H,bs) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 3100, 1
765 質量分析スペクトル m／e ： 218 ( M+ -t-Bu)。
【０１８９】参考例５）２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二
種異性体混合物）
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二
種異性体混合物）
【０１９０】
【化５４】
【０１９１】３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（２７
５ｍｇ）とグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル
・一水和物（２５０ｍｇ）を用い、参考例１）と同様に
処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製すると、（ジクロロメタン−酢酸エチル＝１０：１）
で流出する部分から４８０ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3530, 17
70, 1750 。
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（２７
５ｍｇ）とグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル
・一水和物（２５０ｍｇ）を用い、参考例１）と同様に
処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製すると、（ジクロロメタン−酢酸エチル＝１０：１）
で流出する部分から４８０ｍｇの目的化合物が得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3530, 17
70, 1750 。
【０１９２】参考例６）２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異
性体混合物）
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異
性体混合物）
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（４７０ｍｇ）、２，６−ルチジン（１６８μ
ｌ）、塩化チオニル（８５μｌ）を用い、参考例２）と
同様に処理した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンで流出すると、４５０ｍｇの目
的化合物が油状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1765 。
ルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（４７０ｍｇ）、２，６−ルチジン（１６８μ
ｌ）、塩化チオニル（８５μｌ）を用い、参考例２）と
同様に処理した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンで流出すると、４５０ｍｇの目
的化合物が油状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1765 。
【０１９５】参考例７）２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０１９６】
【化５６】
【０１９７】２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（１．２７２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（３７９ｍ
ｇ）、ナトリウムボロシアノハイドライド（３１４ｍ
ｇ）を用い参考例３）Ａと同様に処理した後、粗製物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１０：１）で流出される部分から７８
５ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.06(3H,s), 0.09
(3H,s), 0.97(9H,s),1.28(3H,d,J=6.5Hz), 2.09(3H,s),
3.24(1H,dd,J=2.2, 4.5Hz), 3.98, 4.25(2H,AB-q, J=1
8.5Hz), 4.0 〜4.5(1H,m), 4.96(1H,d,J=2.2Hz), 5.34
(2H,s), 7.65,8.31(4H,A2B2,J=8.5Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1770, 1
750 。
ルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（１．２７２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（３７９ｍ
ｇ）、ナトリウムボロシアノハイドライド（３１４ｍ
ｇ）を用い参考例３）Ａと同様に処理した後、粗製物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１０：１）で流出される部分から７８
５ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.06(3H,s), 0.09
(3H,s), 0.97(9H,s),1.28(3H,d,J=6.5Hz), 2.09(3H,s),
3.24(1H,dd,J=2.2, 4.5Hz), 3.98, 4.25(2H,AB-q, J=1
8.5Hz), 4.0 〜4.5(1H,m), 4.96(1H,d,J=2.2Hz), 5.34
(2H,s), 7.65,8.31(4H,A2B2,J=8.5Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1770, 1
750 。
【０１９８】参考例８）２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）酢酸メチルエステル
ン−１−イル）酢酸メチルエステル
【０１９９】
【化５７】
【０２００】チオホルミルグリシンメチルエステル（２
６６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）にマジック
メチル（１７０μｌ）を加え室温で３時間攪拌した後氷
冷し、トリエチルアミン（５７４μｌ）とメトキシアセ
チルクロライド（１９２μｌ）を加え同温で４５分、室
温で３０分攪拌する。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）の後、溶媒を留去して得られる残渣を分
取用薄層クロマトグラフィーを用い（ジクロロメタン−
酢酸エチル＝４：１）精製すると、２７ｍｇの目的化合
物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 2.02(3H,s), 3.52
(3H,s), 3.74(3H,s),3.68,4.26(2H, AB-q, J=18.0Hz),
4.53(1H,d,J=2.0Hz), 4.78(1H,d,J=2.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1780, 1
755 。
６６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）にマジック
メチル（１７０μｌ）を加え室温で３時間攪拌した後氷
冷し、トリエチルアミン（５７４μｌ）とメトキシアセ
チルクロライド（１９２μｌ）を加え同温で４５分、室
温で３０分攪拌する。酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）の後、溶媒を留去して得られる残渣を分
取用薄層クロマトグラフィーを用い（ジクロロメタン−
酢酸エチル＝４：１）精製すると、２７ｍｇの目的化合
物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 2.02(3H,s), 3.52
(3H,s), 3.74(3H,s),3.68,4.26(2H, AB-q, J=18.0Hz),
4.53(1H,d,J=2.0Hz), 4.78(1H,d,J=2.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1780, 1
755 。
【０２０１】参考例９）２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】チオホルミルグリシンｐ−ニトロベンジル
エステル（２５４ｍｇ）、マジックメチル（８１μ
ｌ）、トリエチルアミン（３５０μｌ）、メトキシアセ
チルクロライド（９１μｌ）を用い、参考例８）と同様
な処理をすると、２６ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 2.06(3H,s), 3.58
(3H,s), 3.88,4.34(2H,AB-q, J=18.0Hz), 4.61(1H,d,J=
2.0Hz), 4.82(1H,d,J=2.0Hz), 5.35(2H,s),7.65, 8.33
(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1770, 1
760 。
エステル（２５４ｍｇ）、マジックメチル（８１μ
ｌ）、トリエチルアミン（３５０μｌ）、メトキシアセ
チルクロライド（９１μｌ）を用い、参考例８）と同様
な処理をすると、２６ｍｇの目的化合物が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 2.06(3H,s), 3.58
(3H,s), 3.88,4.34(2H,AB-q, J=18.0Hz), 4.61(1H,d,J=
2.0Hz), 4.82(1H,d,J=2.0Hz), 5.35(2H,s),7.65, 8.33
(4H, A2B2, J=9.0Hz) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3) : 1770, 1
760 。
【０２０４】参考例１０）２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジチオラ
ン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸メチルエステル（二種異性体
混合物）
ン−２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸メチルエステル（二種異性体
混合物）
【０２０５】
【化５９】
【０２０６】ヘキサメチルジシラザン（４２２μｌ）の
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．３５ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ／
ｍｌ）を室温にて加え３０分間攪拌する。この溶液を−
７８℃に冷却した後、（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸メチルエステル（１８９ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え１０分間攪拌
する。次いで二硫化炭素（８４μｌ）を加え１時間攪拌
後、ブロモアセトン（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）溶液を加え、−７８℃にて２時間攪拌す
る。反応混合液に酢酸（１００μｌ）を加えた後、酢酸
エチルを加え食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下留去し得られる残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝２：
１）により精製すると、２９０ｍｇの目的化合物が泡状
物として得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 321 ( M+ ) , 247(ベー
スピーク） 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3420, 17
50, 1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 1.90(3H,s), 2.
17, 2.19(3H, 2×s),2.8 〜3.8(4H,m), 3.81(3H,s), 5.
25 中心(1H,m), 4.80中心(1H,bs) 。
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．３５ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ／
ｍｌ）を室温にて加え３０分間攪拌する。この溶液を−
７８℃に冷却した後、（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸メチルエステル（１８９ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え１０分間攪拌
する。次いで二硫化炭素（８４μｌ）を加え１時間攪拌
後、ブロモアセトン（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）溶液を加え、−７８℃にて２時間攪拌す
る。反応混合液に酢酸（１００μｌ）を加えた後、酢酸
エチルを加え食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下留去し得られる残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝２：
１）により精製すると、２９０ｍｇの目的化合物が泡状
物として得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 321 ( M+ ) , 247(ベー
スピーク） 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 3420, 17
50, 1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 1.90(3H,s), 2.
17, 2.19(3H, 2×s),2.8 〜3.8(4H,m), 3.81(3H,s), 5.
25 中心(1H,m), 4.80中心(1H,bs) 。
【０２０７】参考例１１）２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２０８】
【化６０】
【０２０９】参考例１０）のブロムアセトンの代りにブ
ロモアセチルブロマイドを用いて、（４−メチルチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（６２０ｍｇ）から、８００ｍｇの目的化合物
が得られた。
ロモアセチルブロマイドを用いて、（４−メチルチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（６２０ｍｇ）から、８００ｍｇの目的化合物
が得られた。
【０２１０】赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl
3) : 1765, 1725, 1703 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.10(3H,s), 3.
05(1H,dd,J=15.6,3.5Hz), 3.34(1H,dd,J=15.6, 5.0Hz),
4.05(2H,s), 5.25(1H,dd,J=5.0, 3.5Hz),5.35(2H,s),
7.60, 8.25(4H, AB-q, J=9.3Hz) 。
3) : 1765, 1725, 1703 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.10(3H,s), 3.
05(1H,dd,J=15.6,3.5Hz), 3.34(1H,dd,J=15.6, 5.0Hz),
4.05(2H,s), 5.25(1H,dd,J=5.0, 3.5Hz),5.35(2H,s),
7.60, 8.25(4H, AB-q, J=9.3Hz) 。
【０２１１】参考例１２）２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
２−イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２１２】
【化６１】
【０２１３】参考例１１）のブロモアセチルブロマイド
の代りに２−ブロモプロピオニルブロマイドを用いて、
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１５５ｍｇ）から、１６
０ｍｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 440 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (liq) : 1763, 172
0, 1692 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 1.59(3H,d,J=7.
0Hz), 2.12(3H,s),3.07(1H, dd,J=15.6, 3.0Hz), 3.38
(1H, dd, J=15.6, 5.0Hz), 4.30(1H,q,J=7.0Hz), 5.27
(1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 5.38(2H,s), 7.62, 8.29(4H,
AB-q, J=9.3Hz) 。
の代りに２−ブロモプロピオニルブロマイドを用いて、
（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（１５５ｍｇ）から、１６
０ｍｇの目的化合物が得られた。 質量分析スペクトル m／e ： 440 ( M+ ) 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (liq) : 1763, 172
0, 1692 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 1.59(3H,d,J=7.
0Hz), 2.12(3H,s),3.07(1H, dd,J=15.6, 3.0Hz), 3.38
(1H, dd, J=15.6, 5.0Hz), 4.30(1H,q,J=7.0Hz), 5.27
(1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 5.38(2H,s), 7.62, 8.29(4H,
AB-q, J=9.3Hz) 。
【０２１４】参考例１３）２−（４−オキソ−１，３−ジチアン−２−イリデン）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異性体）
−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異性体）
【０２１５】
【化６２】
【０２１６】参考例１０）のブロモアセトンの代りに３
−ブロモプロピオニルクロライドを用いて、（４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５５ｍｇ）から、目的化合物（異
性体Ａ，７ｍｇ：異性体Ｂ，９６ｍｇ）が得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1763, 17
08, 1698 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.13(3H,s), 2.
68〜3.65(6H,m), 5.07(1H, dd, J=5.0, 4.0Hz), 5.32(2
H,s), 7.55, 8.25(4H, AB-q, J=9.0Hz) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1760, 17
00, 1693 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.02(3H,s), 2.
57〜3.60(6H,m), 5.10(1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 5.23(2
H,s), 7.49, 8.16(4H, AB-q, J=9.0Hz) 。
−ブロモプロピオニルクロライドを用いて、（４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５５ｍｇ）から、目的化合物（異
性体Ａ，７ｍｇ：異性体Ｂ，９６ｍｇ）が得られた。 異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1763, 17
08, 1698 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.13(3H,s), 2.
68〜3.65(6H,m), 5.07(1H, dd, J=5.0, 4.0Hz), 5.32(2
H,s), 7.55, 8.25(4H, AB-q, J=9.0Hz) 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1760, 17
00, 1693 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.02(3H,s), 2.
57〜3.60(6H,m), 5.10(1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 5.23(2
H,s), 7.49, 8.16(4H, AB-q, J=9.0Hz) 。
【０２１７】参考例１４）２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−〔３−（１−−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ン）−２−〔３−（１−−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２１８】
【化６３】
【０２１９】参考例１１）と同様にして、２−〔３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（４６９ｍｇ）から、２７４ｍｇ
の目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1765, 170
0 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 0.84(9H,s),1.23(3H,d,J=6.5Hz), 2.07(3H,s),
3.21(1H,dd,J=3.0, 5.4Hz), 3.9〜4.4(1H,m),4.00(2H,
s), 5.33(1H,d,J=3.0Hz), 5.23, 5.42(2H, AB-q, J=14.
2Hz), 7.56,8.21(4H, A2B2, J=9.0Hz)。
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（４６９ｍｇ）から、２７４ｍｇ
の目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 1765, 170
0 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.07
(3H,s), 0.84(9H,s),1.23(3H,d,J=6.5Hz), 2.07(3H,s),
3.21(1H,dd,J=3.0, 5.4Hz), 3.9〜4.4(1H,m),4.00(2H,
s), 5.33(1H,d,J=3.0Hz), 5.23, 5.42(2H, AB-q, J=14.
2Hz), 7.56,8.21(4H, A2B2, J=9.0Hz)。
【０２２０】参考例１５）２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−クロロ−２−アゼチジノン−１−イ
ル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−クロロ−２−アゼチジノン−１−イ
ル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２２１】
【化６４】
【０２２２】２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
３４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に当モルの塩
素の四塩化炭素溶液を氷冷下加える。同温度で３０分攪
拌後、溶剤を減圧留去すると、定量的に目的化合物が得
られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.06(6H,s), 0.81
(9H,s), 1.25(3H,d,J=6.0Hz), 3.47(1H, dd, J=1.8, 4.
8Hz), 4.04(2H,s), 3.9 〜4.4(1H,m), 5.25,5.40(2H, A
B-q, J=14.0Hz), 5.97(1H,d,J=1.8Hz), 7.51, 8.21(4H,
A2B2,J=9.0Hz)。
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
３４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に当モルの塩
素の四塩化炭素溶液を氷冷下加える。同温度で３０分攪
拌後、溶剤を減圧留去すると、定量的に目的化合物が得
られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.06(6H,s), 0.81
(9H,s), 1.25(3H,d,J=6.0Hz), 3.47(1H, dd, J=1.8, 4.
8Hz), 4.04(2H,s), 3.9 〜4.4(1H,m), 5.25,5.40(2H, A
B-q, J=14.0Hz), 5.97(1H,d,J=1.8Hz), 7.51, 8.21(4H,
A2B2,J=9.0Hz)。
【０２２３】参考例１６）２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
ン）−２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【０２２４】
【化６５】
【０２２５】２−（３−メトキシ−４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（１８８ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン２３２
μｌ、ｎ−ブチルリチウム０．６８ｍｌ、二硫化炭素５
０μｌ、ブロモアセチルブロマイド４８μｌを用いて参
考例１１）と同様の処理により、目的物１０８ｍｇが油
状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1770, 17
00 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.10(3H,s), 3.
56(3H,s), 4.06(2H,s), 4.56(1H,d,J=2Hz), 5.12(1H,d,
J=2Hz), 5.36(2H,s), 7.62(2H,d,J=10Hz),8.30(2H,d,J=
10Hz)。
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（１８８ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン２３２
μｌ、ｎ−ブチルリチウム０．６８ｍｌ、二硫化炭素５
０μｌ、ブロモアセチルブロマイド４８μｌを用いて参
考例１１）と同様の処理により、目的物１０８ｍｇが油
状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1770, 17
00 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 2.10(3H,s), 3.
56(3H,s), 4.06(2H,s), 4.56(1H,d,J=2Hz), 5.12(1H,d,
J=2Hz), 5.36(2H,s), 7.62(2H,d,J=10Hz),8.30(2H,d,J=
10Hz)。
【０２２６】参考例１７）２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
【０２２７】
【化６６】
【０２２８】ヘキサメチルジシラザン（３９２μｌ）の
テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．２７ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ／
ｍｌ）を室温にて加え、３０分間攪拌する。この溶液を
−７８℃に冷却した後、〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（４９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶
液を加え５分間攪拌する。次いで二硫化炭素（９５．６
μｌ）を加え、２０分間攪拌後、２−ブロモプロピオニ
ルブロマイドを滴下し、−７８℃にて１．５時間攪拌す
る。反応混合液に酢酸（１２１μｌ）を加えた後、酢酸
エチルを加え、水、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をカラムクロマトグラフィー（流出溶剤：ベンゼン−酢
酸エチル＝１０：１）により精製すると、４５７ｍｇの
目的化合物が泡状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1758, 17
20, 1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.05(6H,s), 0.
82(9H,s), 1.18(3H,d,J=5.5Hz), 1.53(3H,d,J=7.0Hz),
2.02(3H,s), 3.13(1H, dd, J=5.0, 2.5Hz),4.17(1H,q,J
=7.0Hz), 4.05〜4.5(1H,m), 5.18 〜5.39(1H), 5.21,
5.38(2H,AB-q, J=13.8Hz), 7.56, 8.22(4H, A2B2, J=9.
3Hz) 。
テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．２７ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ／
ｍｌ）を室温にて加え、３０分間攪拌する。この溶液を
−７８℃に冷却した後、〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（４９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶
液を加え５分間攪拌する。次いで二硫化炭素（９５．６
μｌ）を加え、２０分間攪拌後、２−ブロモプロピオニ
ルブロマイドを滴下し、−７８℃にて１．５時間攪拌す
る。反応混合液に酢酸（１２１μｌ）を加えた後、酢酸
エチルを加え、水、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をカラムクロマトグラフィー（流出溶剤：ベンゼン−酢
酸エチル＝１０：１）により精製すると、４５７ｍｇの
目的化合物が泡状物として得られた。 赤外線吸収スペクトル νmax cm-1 (CHCl3): 1758, 17
20, 1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm : 0.05(6H,s), 0.
82(9H,s), 1.18(3H,d,J=5.5Hz), 1.53(3H,d,J=7.0Hz),
2.02(3H,s), 3.13(1H, dd, J=5.0, 2.5Hz),4.17(1H,q,J
=7.0Hz), 4.05〜4.5(1H,m), 5.18 〜5.39(1H), 5.21,
5.38(2H,AB-q, J=13.8Hz), 7.56, 8.22(4H, A2B2, J=9.
3Hz) 。
【０２２９】参考例１８）２−（４−オキソ−５−エチル−１，３−ジチオラン−
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
２−イリデン）−２−〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
【０２３０】
【化６７】
【０２３１】〔３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（４６
８ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン（４２０μｌ）、ｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．２３ｍｌ，２．
０ｍｍｏｌｅ）、二硫化炭素（９０μｌ）、α−ブロモ
ブチリルブロマイド（２３０μｌ）を用い、参考例１
７）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン）で精製すると、３４０ｍｇ
の目的化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.08
(3H,s), 1.08(3H,neart,J=7.5Hz), 0.88(9H,s), 1.28(3
H,d,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 2.12(3H,s),3.24(1H,
d-d, J=2.5, 4.5Hz), 4.0 〜４．５Ｈｚ（２Ｈ，ｍ），
５．２２， ５．４１（２Ｈ， ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ）， ５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）， ７．５８， ８．２０（４Ｈ， Ａ２Ｂ２，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）
リルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（４６
８ｍｇ）、ヘキサメチルジシラザン（４２０μｌ）、ｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．２３ｍｌ，２．
０ｍｍｏｌｅ）、二硫化炭素（９０μｌ）、α−ブロモ
ブチリルブロマイド（２３０μｌ）を用い、参考例１
７）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン）で精製すると、３４０ｍｇ
の目的化合物を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δ : 0.04(3H,s), 0.08
(3H,s), 1.08(3H,neart,J=7.5Hz), 0.88(9H,s), 1.28(3
H,d,J=6.0Hz), 1.7〜2.3(2H,m), 2.12(3H,s),3.24(1H,
d-d, J=2.5, 4.5Hz), 4.0 〜４．５Ｈｚ（２Ｈ，ｍ），
５．２２， ５．４１（２Ｈ， ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ）， ５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）， ７．５８， ８．２０（４Ｈ， Ａ２Ｂ２，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 俊彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社中央研究所内 (72)発明者 飯野 公夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社中央研究所内 (72)発明者 菅原 真一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社中央研究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ5 は水素原子、アルコキシ基、またはＲ8 Ｂ−
基（式中Ｒ8 はトリアルキルシリルオキシ基を示し、Ｂ
はアルキレン基を示す。）を表わし、Ｒ6 はカルボキシ
ル基の保護基を表わし、Ａはアルキレン基を表わし、Ｙ
はハロゲン原子を表わす〕を有する化合物に塩基存在
下、一般式 Ｗ′Ｈ〔式中Ｗ′はＲ9 Ｒ10' Ｎ−基（式
中Ｒ9 は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ10' は
水素原子、置換基として水酸基、保護されたアミノ基若
しくは保護されたカルボキシル基を有していてもよいア
ルキル基、アリール基、異項環式基、アラルキル基、ア
ミノ基、アルキル置換アミノ基、アラルキル置換アミノ
基、アリール置換アミノ基、水酸基、アルコキシ基また
はアミジノ基を表わし、またＲ9 およびＲ10' は一緒に
なって隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子を含んで
いてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）又はＲ11
Ｏ基（Ｒ11は水素原子、アルキル基、アリール基または
アラルキル基を表わす）を表わす〕を有する化合物を反
応させて一般式 【化２】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ａ及びＷ′は前述したものと同意
義を表わす）を有するペネム化合物とし、次いで必要な
らば得られるペネム化合物のＲ5 、Ｒ6 、Ｗ′に含まれ
るそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ
基、カルボキシル基を復元する反応に付することを特徴
とする一般式 【化３】 〔式中Ｒ1 は水素原子、アルコキシ基またはＲ4 Ｂ−基
（式中Ｒ4 は水酸基、またはトリアルキルシリルオキシ
基を示し、Ｂはアルキレン基を示す。）を表わし、Ｒ3
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表わし、Ｗ
はＲ9 Ｒ10Ｎ−基（式中Ｒ9 は前述したものと同意義を
表わし、Ｒ10は水素原子、置換基として水酸基、アミノ
基、カルボキシル基若しくは保護されたカルボキシル基
を有していてもよいアルキル基、アリール基、異項環式
基、アラルキル基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、
アラルキル置換アミノ基、アリール置換アミノ基、水酸
基、アルコキシ基またはアミジノ基を表わし、またＲ9
およびＲ10は一緒になって隣接する窒素原子と共に他の
ヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基を形成して
もよい。）またはＲ11Ｏ基（式中Ｒ11は前述したものと
同意義を表わす）を表わし、Ａは前述したものと同意義
を表わす〕を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およ
び薬理上許容される塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3322234A JPH0631256B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | ペネム−３−カルボン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3322234A JPH0631256B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | ペネム−３−カルボン酸誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63191071A Division JPS6445359A (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Production of penem-3-carboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525181A true JPH0525181A (ja) | 1993-02-02 |
| JPH0631256B2 JPH0631256B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=18141424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3322234A Expired - Lifetime JPH0631256B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | ペネム−３−カルボン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631256B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774465A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-21 | Suntory Limited | Penem derivatives and antimicrobial agents containing the same |
-
1991
- 1991-12-06 JP JP3322234A patent/JPH0631256B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774465A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-21 | Suntory Limited | Penem derivatives and antimicrobial agents containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0631256B2 (ja) | 1994-04-27 |
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