CN1023015C - 青霉烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
由2-[4R-(三苯基甲硫基)-3S-(1R-(二甲基叔丁基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸酯类合成某些6-(1-羟基乙基)2-取代的青霉烯抗菌素的有效的多步方法。
Description
本申请涉及制备下述反应式3中式（6）和（6′）所示化合物的有效的多步方法;并涉及下述通式（8）和（9）所示的某些中间体，它们在这些多步方法中具有特定的含义。式（6）和（6′）所示化合物可用作下述反应式3中式（7）和（7′）所示各种青霉烯抗菌素的前体。
迄今，已经报道了一些制备在2-位上由如在下述式（6）、（6′）、（7）和（7′）中所看见的烷基或硫醚基-SR2取代的青霉烯抗菌素的方法。对于硫醚化合物（6）和（7），这类方法中更常用的两种用反应式1和2说明。在反应式1中，中间体硫醇银盐的替代物是硫醇本身，据报道可以通过将三苯甲基化的硫醇进行Zn/H+还原作用而得到硫醇（Girijavallabhan等人，J.Antibiotics 39，1182（1986）;美国专利4，584，133）。Menard等人在美国专利4，272，437中也叙述了与反应式2有关的方法，这些方法更多地也是用于合成（6′）和（7′）。例如（K）类型的中间体与酰基化试剂（如R5R6CH-COCl）反应，生成与（L）结构相关的化合物，再将其加热，使环关环，于是就生成了所述化合物（6′）和（7′）。参见分开的申请EP 199，446，其中（6′）和（7′）类型的化合物（式中R5和R6合并一起）也用类似方法制得。
参考文献：
Girijavallabhan等人，J.Antibiotics 39，1182（1986）;美国专利4，584，133，其中
，Re＝-CH2CH＝CH2，Rf＝β-萘基Rg＝C2H5，
，等等，Xa＝离去基团DiNinno等人，美国专利4，610，823（1986）;Leanza等人.，Tetrahedron 39，2505（1983），其中
，Re＝-CH2CH＝CH2or -CH2φNO2，Rf＝C6H5，Rg＝烷基，芳烷基，等等，Xa＝离去基团
又见Girijavallabhan等人，美国专利4，443，373and4，530，793，其中介绍了由化合物（A）合成化合物（E）的另一方法，式（E）中Rd是CH3CHOH-，Re是CH2CH＝CH2或CH2CH2OSi（CH3）3。
参考文献：
DiNinno等人，Tetrahedron Letters 23，3535（1982），其中：
＊假定这些步骤在脚注16基础上进行，参考英国专利2，042，514。
又见Ganguly等人，丁·Antimicrob.Chemo.9卷，补篇C1，（1982），在不同的序列中采用几个相似的步骤。
Ghosez等人在Tetrahedron Letters 39卷2493页（1983）中已叙述了由青霉素G合成2-氧代青霉烷类（2-oxopenams）以及将其转化为青霉素G的2-烷氧基青霉烯衍生物的方法。日本公开特许84-115，788（Chem.Abst.96：34979y.Derwent Abst.78700D）类似地叙
述了将羟基和羧基保护了的6-（1-羟基乙基）-2-氧代青霉烷类转变为相应的烷氧基类似物的方法。
此外，合成青霉烯的其它方法包括下述文献中叙述的方法：Dextraze等人，美国专利4，769，451;Pirle等人，美国专利4，751，297;Volkmann等人，美国专利4，739，047;Brighty，美国专利4，695，526;Brighty等人，美国专利4，782，145;Perrone等人，J.Org.Chem.51卷3413页（1986）;Batastini等人，美国专利4，631，150;英国专利申请2，187，448;Alpegiani等人，美国专利4，577，016;和Franceschi等人，J.Antibiotics.36卷，938页（1983）。
文献中关于将2-氧代碳代青霉烷类和3-氧代头孢烷类径由烯醇酯类转化为2-（烷硫基）-2-碳代青霉烯类和3-烷硫基-3-头孢烯类的报道很多：
式中Rh是通常的羧基保护基，Ri是例如二苯基-或二乙基磷酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基，或二氟甲磺酰基。例如，参见Sletzinger等人，Tetrahedron Letters 21卷，4221（1980）;Andrus等人，J.Am.Chem.Soc.106卷，1808（1984）;Evans等人，Tetrahedron Letters 26卷，3787（1985），和27卷，3119（1986）以及美国专利4，673，7337;Ratcliffe等人，21卷31（1980）;上述期刊1979，4947;Salzmann等人，上述期刊21卷，1193（1980）;Melillo等人，上述期刊21卷，2783（1980）;Iimori等人，J.Am.Chem.Soc.105卷，1659（1983）。但是，由这些碳代青霉烯酮基观察到的化学通常对2-氧代青霉烯的硫代内酯羰基已经是不适用的。例如，甲磺酰氯或甲磺酸酐与下述（4）式的化合物反应，生成下式所示化合物，
而不论甲苯磺酰氯、还是三氟甲磺酰氯与（4）式化合物都生成下式所示化合物，
更近一些，公开的欧洲专利申请257，419特别报道了下述（4）式化合物与二苯基磷酰氯反应生成二苯基磷酸酯，就地接着与苯酚反
应，生成下
对于其它可能的烯醇酯生成剂如三氟甲磺酰氯所断言的更广泛的用途，该申请没有提供具体证据，实际上它是一种已知氯化剂，而不是三氟甲磺酸酯生成剂（见前;和Hakimelahi等人，Tetrahedron Letters，1979，3643-3644页）。
我们现已发现一种有效的合成青霉烯抗菌素类的多步方法，如在反应式3中所示。具体地说，本发明涉及包括下述联合使用的化学步骤的方法：
（1）→（2）→（3）→（4）;
反应式3中的各种符号定义如下：
R是-CH2CX＝CH2，-CH2CH2Si（CH3）3，对硝基苄基或可形成生理条件下可水解的酯的常用基团;
X是H或Cl;
R1是通常的甲硅烷基保护基;
R2是药物上可接受的基团;
R5和R6分开时，R5是氢或（C1-C8）烷基;R6是氢、甲基、（C1-C8）烷氧基或OR7;R7是通常的羟基保护基;R8是氢、（C1-C8）烷氧基或OH;或
R5和R6合并一起为-（CH2）mO（CH2）p-其中m和p分别为0或为整数1至5，但要求m和p之和至少是3;
R5和R8相应于R5和R6，只是当R8与R5分开时，用OH代替OR7。
能生成在生理条件下发生水解的酯的通常的基团在β-内酰胺领域已经和药物上可接受的盐一样普通了。和大量的其它β-内酰胺抗菌素的情况一样，这类“前药”酯类通常用于口服以增加胃肠吸收。一旦被吸收，它们就在体内水解以形成相应的青霉烯酸。优选的酯基是-CHR3OCOR4或-CHR3OCO2R4（式中R3是氢或甲基，R4是（C1-C8）烷基），更特别地为新戊酰氧基甲基和1-（乙氧羰基氧基）乙基。
通常的甲硅烷基保护基有三甲基甲硅烷基和二甲基叔丁基甲硅烷基。后者是最优选的，这是因为它容易引入和除去，同时它还在本发明的其它各个反应步骤中作为保护基具有优良的稳定性。
在先有技术中已对药物上可接受的基团R2给出内容广泛的定义，由下述先有技术参考文献中可以明显地看出来：
（a）Hamanaka，美国专利4，614，737;
（b）Girijavallabhan等人，美国专利4，614，738;
（c）Hamanaka，美国专利4，619，924;
（d）Girijavallabhan等人，美国专利4，443，463;
（e）Girijavallabhan等人，美国专利4，530，793;
（f）Girijavallabhan等人，美国专利4，584，133;
（g）Ganguly等人，美国专利4，690，922;
（h）McCombie，欧洲公开申请61，205;
（i）Hamanaka，欧洲公开申请132，101;
（j）Hamanaka，欧洲公开申请138，539;
（k）Perrone等人，欧洲公开申请199，490;
（l）Takemura等人，欧洲公开申请210，883;
（m）Kirkup等人，欧洲公开申请238，285;
（n）Sunegawa等人，欧洲公开申请243，686;
（o）McCombie等人，欧洲公开申请257，602;和
（p）DiNinno等人，Tetrahedron Letters 3535（1982）。
先有技术（上面参考文献表中用小写母标注）中记载的优选的R2如下：
（C-C）烷基（b，e，h，p），（1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基（a），（1，3-二氧杂环戊-2-基）甲基（a），（2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基（a），（1-甲基-2-咪唑基）甲基（i），哌淀子基甲基（k），2-羟乙基（b，e，h），2-（对硝基苄氧羰基氨基）乙基（e，h），2-（哌啶子基）乙基（b），2-（吡咯烷子基）乙基（b），2-（吗啉子基）乙基（b），2-（4-烯丙氧基羰基）哌嗪子基）乙基（b），1-氧代-3-四氢噻吩基（顺式和/或反式）（c），1，1-二氧代-3-四氢噻吩基
（c），1-氧代-3-thianyl（顺式和/或反式）（c），1，1-二氧代-3-thianyl（c），1-氧代-4-thianyl（顺式和/或反式）（c），1，1-二氧代-4-thianyl（c），4-羟基-3-四氢噻吩基（m），4-羟基-1-氧代-3-四氢噻吩基（顺式和/或反式）（m），4-羟基-1，1-二氧代-3-四氢噻吩基（m），4-羟基-3-呋喃基（m），1，3-二氧杂环己-5-基（a），2-氧代-1，3-二氧杂环己-5-基（a），1-（对硝基苄氧羰基）-3-吡咯烷基（e，f），2-氧代-3-吡咯烷基（j，o），1-甲基-5-（二甲胺基羰基）-3-吡咯烷基（n），1-甲基-5-（2-（甲氨基羰基）乙基）-3-吡咯烷基（n），和反式-4-羟基-1-（苄氧羰基）-3-吡咯烷基（m）。
本方法中最优选的R2是-C2H5，-CH2CH（CH3）2，-CH2CH2OH，
优选的-CHR5R8（也记载于先有技术中）是甲基，羟甲基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基或甲氧甲基。羟甲基常常进一步反应生成例如氨基甲酸酯。
除了上述方法外，本发明也具体涉及式（3）和（5）所示新的中间体，用下式表示其通式：
式中R和R1定义如上;
Z、X1和X2合在一起为
;或
Z、X1和X2分开，X1和X2各为氢，Z为对硝基苯氧羰基;还涉及下式所示的一些新中间体，
式中R和R1定义如上;R9是甲氧甲基、苄氧甲基或2-四氢吡喃基。这些化合物也在上述通式（6′）包括的范围内。
本发明提供了一种制备式（7）或（7′）所示的青霉烯抗菌素的易于进行有效方法。
该方法的第一步，在二或更多摩尔当量的弱碱性胺如吡啶存在下、在暗处使式（1）的三苯基甲硫基化合物与硝酸银（至少1摩尔当量，通常过量，例如1.5-2摩尔当量）反应，生成相应硫醇的银盐。这一反应通常在反应惰性溶剂如甲醇中进行。温度不严格，但通常优选较低的温度，例如-25℃至25℃，采用0-5℃特别方便并令人满意。通常不加分离便用过量的硫化氢气体将中间体银盐直接转化为硫醇。通过过滤以硫化物形式回收银，而硫醇（2）从母液中通过常规方法如提取和溶剂蒸发进行回收。
这里所用术语“反应惰性溶剂”即为不与起始原料、试剂、中间体或产品相互作用而影响最终产物的产率的溶剂。
在第二步中，硫醇（2）与基本上1摩尔当量的氯甲酸4-硝基苯酯反应，生成式（3）的中间体化合物。该步反应是在基本上1摩尔当量三级胺、最好是二异丙基乙胺和/或二甲胺基吡啶存在下、通常在反
应惰性溶剂如四氢呋喃中进行，并且最好在较低温度（例如-25℃至25℃，在0-5℃很方便）下进行。如果需要，可将中间体（3）分离出来，并用常规方法鉴定。但是，最好简单地直接将最初得到的式（3）化合物的溶液用于下一步反应。
在第三步中，中间体（3）在强碱存在下环化，生成所需的2-氧代青霉烯（2-oxopenem）（4），它是已知化合物，例如R为烯丙基时就是已知物。进行这步反应最好用式（3）化合物在反应惰性溶剂如四氢呋喃中的溶液。优选的强碱是六甲基二硅烷基氨基锂在同样的反应惰性溶剂中的溶液，通常摩尔数大大过量（例如3-5摩尔当量）。可以方便地买到这种碱的1M四氢呋喃溶液，通常用四氢呋喃将其稀释（例如稀释至约0.1-0.2M），并冷却至低温（例如-50℃至-100℃，冷至丙酮一干冰浴温度-78℃很方便）。维持在这一低温下，分批加入式（3）化合物在此同样溶剂中的溶液。加料结束时该反应基本完全，加入过量乙酸，可以方便地使反应停止，用常规的浓缩和提取方法可以将2-氧代青霉烯（4）分离出来。
在下一步中，2-氧代青霉烯（4）与通常摩尔数稍微过量的新蒸的三氟甲磺酸酐在低温（0℃至-90℃，-78℃很方便）下、在反应惰性溶剂如二氯甲烷中、在摩尔数过量（通常4-6摩尔当量）的三级胺（最好是二异丙基乙胺）存在下进行反应。如果需要，可将所得的式（5）三氟甲酸烯醇酯通过用硅胶层析反应混合物进行分离，并鉴定。但这并不必要，该反应溶液很适于在下一步与适当试剂直接反应。
在本反应序列的第五步中，在其一种优选的实施方案中，将方便地溶于同样的反应惰性溶剂如二氯甲烷中的适当的硫醇（R2SH）的溶液分批加到三氟甲磺酸酯（5）的冷溶液中，温度升高通常不应超过
起始值0℃--90℃的约10-40℃。反应完全以后，用常规方法分离出所需的式（6）青霉烯中间体，如下面实例中所述。
在所述第五步中，其另一种优选的实施方案是按照类似方法，使下式所示的适当的亚铜盐在同一种或另一种反应惰性溶剂中的溶液与三氟甲磺酸酯（5）进行反应，生成式（6′）青霉烯中间体，
式中R5和R6的定交同上所述，n是0或1。但是当R6是羟基保护基时，通常最好使用式中n是0的亚铜盐。
当R是形成生理条件下可以水解的酯的常规基团，以及基团R2中不存在氨基保护基，或基团R5R6CH中不存在羟基保护基时，可通过脱除甲硅烷基保护基的常规方法（例如下面举例具体说明的方法）制得该青霉烯抗菌素。当R是-CH2CX＝CH2、-CH2CH2Si（CH3）3或对硝基苄基时，需要采取其它的化学步骤，生成式（7）或（7′）所示的酸性青霉烯抗菌素或其药物上可接受盐。
当R是-CH2CX＝CH2时，最好通过与至少1摩尔当量的酸（如2-乙基己酸）的碱金属盐在反应惰性溶剂如乙酸乙酯中、在催化量的三苯基膦和四（三苯基膦）钯存在下反应而除去该基团，直接生成青霉烯抗菌素的碱金属盐。当R2含有被一个烯丙氧基羰基保护的氮时，该基团可用同样方法除去。
当R是-CH2CH2Si（CH3）3时，最好用1摩尔过量的氟化四丁铵在反应惰性溶剂如四氢呋喃中与二甲基叔丁基甲硅烷基保护基一起除去。
当R是对硝基苄基时，通常用常规水解方法、用贵金属催化剂（最好是钯，如钯/碳）除去该基团。当R2含有一个氮保护基如苄氧羰基时，所述基团可用同样方法除去。
当侧链中含有一个通常的羟基保护基R7时，可用常规方法类似地除去之，较好的之类基团有甲氧甲基、苄氧甲基和四氢吡喃基，可用酸的水溶液和/或氢化方法使它们水解。
本反应序列中所需的硫醇通常为已知物或可由常规方法得到。合成3S-巯基四氢噻吩1R一氧化物的优选方法将在下面具体描述。
式（7）所示的青霉烯抗菌素以及它们的药物上可接受的盐和酯可按照上面所引参考文献中叙述的方法用于药物。
应当特别指出，R2为下式所示基团的式（6）化合物用于制备Hamanaka美国专利4，619，924中的相应产品，即上述式（7）化合物，或具有同样R2的酯，
这些产品是非对映体混合物，其一含有的R2为1R-氧代-3S-四氢噻吩基，而另一个含有的R2为1S-氧代-3R-四氢噻吩基。其中，下式所示的1R，3S-异构体及其药物上可接受的盐和酯是优选的，
这不仅是因为这些化合物、以及它们的几种直接前体是单一的同素化合物，因而相对于以前报道的非对映体混合物该最终产品的质量很好控制（在临床应用中这是一个重要的因素），而且还因为它们在临床上优于Hamanaka的非对映体混合物。
按照上面引述的Hamanaka，美国专利4，619，924（在此引入作为
参考）中详述的方法，对式（10）所示的纯的非对映体抗菌化合物进行试验、配制和使用。其中公开了应用于人类时的剂量范围，在口服和胃肠外给药两种途径中，这些化合物的较优选的剂量范围是约10-80毫克/千克/天。这些数字仅是说明性的，因为在某些情况下，主治医生会发现采用这些范围之外的剂量会更有利。用于口服时，在体内可以水解的酯类，特别是新戊酰氧基甲基酯和1-（乙氧羰基氧）乙基酯较好，而用于胃肠外给药时，钠盐和钾盐是特别优选的。
给出下面的实例以对本发明进行说明，而不应被认为是对本发明的限制，在本发明精神范围内，可能有很多变通的方法。
实例1
2-[4R-巯基-3S-（1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸烯丙基酯
将20克（33.2毫摩尔）2-[4R-（三苯基甲硫基）-3S-（1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸烯丙基酯（Jeff等人，Tetrahedron，39卷，2505-2513页，1983;美国专利4，610，823）在600毫升甲醇中的溶液冷至0℃，并且5.94毫升（73毫摩尔）吡啶处理。该反应序列的以下部分在避光的反应瓶中进行。往此溶液中加入固体硝酸银（10.2克，60毫摩尔），将反应混合物维持在0℃搅拌1.5小时。反应一旦完成，便慢慢在搅拌下引入硫化氢气体。该暗色混合物通过硅藻土（Celite）过滤，回收硫化银，浓缩滤液。有机残留物在乙酸乙酯和盐水间分配。分层，水层用新鲜乙酸乙酯再提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。然后蒸发，得到的标题产物直接用于下一步反应。
实例2
2-[4R-（4-硝基苯氧羰基硫基）-3S-（1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧
基）乙基）-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸烯丙基酯
在700毫升THF中制备4.06克（33.2毫/摩尔）二甲胺基吡啶和6.69克（33.2毫摩尔）氯甲酸4-硝基苯酯的溶液。将该溶液冷至0℃，并用前一实例的整批标题产品在60毫升THF中的溶液和另一种溶液（5.78毫升（33.2毫摩尔）二异丙基乙胺在60毫升THF中）同时进行处理。加料需要0.5小时并形成白色沉淀。将混合物搅拌5分钟后，将反应混合物在排除大气中湿气的情况下进行过滤，滤行的本标题产物的溶液置于定量加液漏斗中并直接用于下一步反应。
取一部分该种溶液，用少量硅胶进行过滤，用CDCL为洗脱剂，然后用′H-NMR（300MHZ）方法进行鉴定，得到化学位移值：
8.22（2H，d，J＝8Hz），7.29（2H，d，J＝8Hz），5.74-5.89（1H，ddd，J＝18Hz，12Hz，J＝6Hz），5.46（1H，d，J＝2Hz），5.25（1H，d，J＝18Hz），5.17（1H，d，J＝12Hz），4.57（2H，d，J＝6Hz），4.25（1H，dq，J＝6Hz，J＝5Hz），4.10（1H，d，J＝19Hz），3.90（1H，d，J＝19Hz），3.27（1H，dd，J＝5Hz，J＝2Hz），1.26（3H，d，J＝6Hz），0.84（9H，s），0.06（3H，s），0.04（3H，s）.
实例3
5R，6S-2-氧代-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）青霉烷-3-甲酸烯丙酯
将前一实例产品全部溶液加到预先用1000毫升THF稀释并冷至-78℃的133毫升（133毫摩尔）的1.0M六甲基二硅烷基氨基锂（在THF中）中。加料需要0.5小时，溶液变成嫩黄色。加入乙酸（38毫升，664毫摩尔），将反应混合物搅拌10分钟。通过浓缩除去大约一半的溶剂，剩余物用乙醚稀释到2.7升体积。该乙醚溶液用饱和碳酸氢盐溶液、饱和盐溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。将有机相浓缩，残留物用硅胶垫过滤，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱。得到6.98克（56%）本标题产物，为蜡状固体;
m.p.45-48℃.;1H-NMR（CDCl3，300MHz）δ：5.78-5.94（1H，ddd，J＝18Hz，J＝11Hz，J＝7Hz），5.51（1H，d，J＝2Hz），5.32（1H，d，J＝18Hz），5.25（1H，d，J＝11Hz），5.00（1H，s），4.65（2H，d，J＝7Hz），4.32（1H，dt，J＝7Hz，J＝4Hz），3.54（1H，dd，J＝4Hz，J＝2Hz），1.28（3H，d，J＝7Hz），0.86（9H，s），0.07（3H，s），0.05（3H，s）;C13-NMR（CDCl3，75.43MHz）δ：199.0，169.0，163.4，130.4，119.6，71.7，67.1，66.1，64.6，62.4，25.6，22.5，17.9，-4.2，-5.1;m/e
计算值 C13H18NO5SSi[P-tBu]：328.0675，实测值：328.0615.
实例4
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-（三氟甲磺酰氧基）青霉烯-3-甲酸烯丙酯
将100毫克（0.260毫摩尔）前一实例的标题产物在5毫升二氯甲烷中的溶液用0.180毫升（1.03毫摩尔）二异丙基乙胺处理，将该清亮的溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。加入新蒸的三氟甲磺酸酐（0.045毫升，0.270毫摩尔）并将该清亮溶液在-78℃搅拌1小时，形成本标题产物的冷溶液，它直接用于下一步反应。
将1小部分该溶液进行硅胶层析，再用戊烷低温（-78℃）结晶进行纯化;
m.p.40℃.;1H-NMR（CDCl3，300MHz）δ：5.84-5.98（1H，ddd，J＝18Hz，J＝12Hz，J＝6Hz），5.73（1H，d，J＝2Hz），5.37（1H，dd，J＝18Hz，J＝1Hz），5.25（1H，dd，J＝12Hz，J＝1Hz），4.73（2H，dd，J＝6Hz，J-1Hz），4.25（1H，dq，J＝6Hz，J＝4Hz），3.86（1H，dd，J＝4Hz，J＝2Hz），1.24（3H，d，J＝6Hz），0.87（9H，s），0.08（6H，s）;m/e
计算值C14H17NO7S2SiF3[P-tBu]：460，0168，实测值460.0246.
实例5
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-[（1R-氧代-3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
将69毫克（0.388毫摩尔）3S-（乙酰硫基）四氢噻吩-1R-氧化物在5毫升二氯甲烷中的溶液用5毫升水处理，并冷至0℃。在搅拌的混合物中加入0.78毫升（1.56毫摩尔）2.0M氢氧化钠，放置0.5小时。该反应混合物用0.089毫升（1.56毫摩尔）乙酸骤冷，并用5×10毫升二氯甲烷提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后用0.135毫升（0.780毫摩尔）二异丙基乙胺处理。将该3S-巯基四氢噻吩-1R-氧化物的溶液静置，同时完成前一实例的操作，然后用0.5小时将其加入前一实例的全部冷溶液中，同时始终保持其温度低于-65℃。在-78℃保持18小时后，该反应混合物用10毫升水处理，然后令其温热至室温。用二氯甲烷提取产物，有机相用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。通过硅胶过滤后，得到129毫克（98%）本标题产物;熔点
131-134℃.;1H-NMR（CDCl3，300MHz）δ：5.80-5.96（1H，ddd，J＝18Hz，J＝12Hz，J＝6Hz），5.62（1H，d，J＝2Hz），5.35（1H，dq，J＝18Hz，J＝2Hz），5.19（1H，dq，J＝12Hz，J＝2Hz），4.66（2H，m），4.21（1H，dq，J＝7Hz，J＝3Hz），3.93（1H，dd，J＝14，J＝7Hz），3.67（1H，dd，J＝3，J＝2Hz），3.56-3.72（1H，m），3.09（1H，m），2.54-2.84（4H，m），1.23（3H，d，J＝7Hz），0.85（9H，s），0.05（6H，s）;C13-NMR（CDCl3，75.43MHz）δ：171.9，159.4，150.8，131.7，118.7，118.5，71.8，65.7，65.2，64.1，61.7，52.7，46.7，33.2，25.7，22.5，17.9;m/e
计算值 C17H24NO5S3Si[P-tBu]：446.0587，实测值446.0597.
实例6
5R，6S-6-（1R-羟基乙基）-2-[（1R-氧代-3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
将100毫克（0.198毫摩尔）前一实例标题产物在2毫升干燥THF和0.114毫升乙酸中的溶液用0.594毫升（0.594毫摩尔）1M氟化四丁铵
处理，将溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物倒进50毫升乙酸乙酯和10毫升水的混合物中。通过加入20%乙酸钾水溶液将溶液pH调至6.4。除去有机相，水层用20毫升乙酸乙酯再洗涤两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物在32-63微米硅胶上用15%甲醇/乙酸乙酯层析。得到70.6毫克（92%）本标题产物，为固体，
m.p.151-155℃.;1H-NMR（DMSO-d-6，300MHz）δ：5.96（1H，m），5.82（1H，d，J＝3Hz），5.45（1H，dd，J＝18Hz，J＝3Hz），5.31（1H，s），5.29（1H，dd，J＝12Hz，J＝3Hz），5.78（1H，dd，J＝18Hz，J＝6Hz），5.65（1H，dd，J＝18Hz，J＝6Hz），3.77-4.12（4H，m），3.08（1H，m），2.67-2.98（3H，m），2.49（1H，m），1.23（3H，d，J＝7Hz）;C13-NMR（DMSO-d-6，75.43MHz）δ：173.5，158.9，153.6，132.4，117.6，116.2，71.3，71.2，64.6，63.8，60.4，52.2，46.3，33.4，21.4.
实例7
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-2-[（1R-氧代-3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸钠
将前一实例标题产物（30毫克，0.077毫摩尔）在1毫升二氯甲烷中的溶液用0.058毫升（0.081毫摩尔）乙基己酸钠在乙酸乙酯中的溶液（1.39毫摩尔/毫升）处理。该反应混合物用在0.5毫升二氯甲烷中的6毫克（0.0233毫摩尔）三苯膦和6毫克（0.005毫摩尔）四（三苯基膦）钯处理。在室温下搅拌混合物1小时。加入30毫升乙酸乙酯，过滤混合物，得到粗产物。将粗产物溶于蒸馏水中，用少量活性炭处理，过滤，将滤液冷冻干燥，得到本发明产物10.5毫克;
1H-NMR（DMSO-d-6，300MHz）δ：5.52（1H，d，J＝3Hz），5.24（1H，brs），3.74-3.96（2H，m），3.50-3.66（2H，m），2.88-2.98（1H，m），2.70-2.86（1H，m），2.44-2.60（2H，不清楚的），2.2-2.36（1H，m），1.14（3H，d，J＝7Hz）。
实例8
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-[（1，1-二氧代-3R-和3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
将50毫克（0.129毫摩尔）实例3标题产物在4毫升二氯甲烷中的0℃的溶液用0.089毫升（0.51毫摩尔）二异丙基乙胺处理。然后将该清亮溶液在干冰一丙酮浴中冷至-78℃。往其中加入新蒸的三氟甲磺酸酐（0.024毫升，0.142毫摩尔），所得清亮溶液在-78℃搅拌1小时。得到的实例4标题产物的冷溶液用19.6毫克（0.129毫摩尔）3-巯基四氢噻吩-1，1-二氧化物外消旋混合物（Bezmenova等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.1975，188，2;Chem.Abstr.1975，170558）和0.022毫升（0.129毫摩尔）二异丙基乙胺在1毫升二氯甲烷中的溶液处理。加料需要0.5分钟，溶液温度始终保持低于-70℃。在-78℃保持2小时后，使该仅应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后该溶液用10毫升水处理，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。用硅胶过滤（3∶2己烷∶乙酸乙酯）后，得到66.7毫克（100%）本标题产物，为非对映体混合物。用硅胶层析法（用6∶3∶1的己烷∶乙酸乙酯∶苯洗脱）将这些非对映体分开。极性较强的非对映体具有如下性质：熔点180-181℃，[α]D＝+57.14°（c＝0.49克/100毫升）;HRMS计算值C17H24NO6S3Si：462.0536（P-tBu），实测值：462.0473。极性较低的非对映体具有下述性质：熔点169-170℃，[α]D＝+111.78°（c＝0.73克/100毫升）;HRMS计算值C17H24NO6S3Si：462.0536（P-tBu），实测值：462.0506。
按实例6和7的方法除去这些化合物中的保护基，得到已知产物（Hamanaka，美国专利4，619，924）。
实例9
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-（乙硫基）青霉烯-3-甲酸烯丙酯
按照实例4的方法将实例3标题产物（100毫克，0.262毫摩尔）转变成实例4标题产物的冷溶液。该-78℃的溶液用0.096毫升（1.3毫摩尔）乙硫醇和0.226毫升（1.3毫摩尔）二异丙基乙胺在1毫升乙腈中的溶液处理。加料需要0.5分钟，在此期间溶液温度保持在-70℃以下。在-78℃保持5分钟以后，使反应混合物升温至0℃，并搅拌2小时。然后该溶液用10毫升水处理，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤。然后干燥并蒸发。用硅胶过滤（4∶1己烷∶乙酸乙酯）后，得到110毫克标题产物;熔点83-84℃;HRMS计算值C19H31NO4S2Si：429.1464，实测值：429.1026;为早先由Leanza等人在Tetrahedron 39卷2505-2513页（1983）中报道过化合物。
按照实例6和7使该标题化合物脱保护基，形成以前由Ganguly等人在J.Antimicrobiol.Chemotherapy 9卷C1-C5页（1982）中报道过的相应的青霉烯抗菌素已知物。
实例10
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-（异丙硫基）青霉烯-3-甲酸烯丙酯
用前一实例的方法，将实例3标题产物（105.3毫克，0.274毫摩尔）和异丙基硫醇（0.239毫升，1.37毫摩尔）转变为本标题产物，用硅胶层析纯化（用19∶1己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂），产量60毫克，熔点104-106℃;以前以外消旋混合物形式报道过，Leanza等人，loc.
cit;用实例6和7的方法脱去保护基，得到相应的已知的青霉烯抗菌素，Ganguly等人，loc.cit。
实例11
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-（羟乙基）硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
用实例8的方法，将实例3的标题产物（61毫克，0.158毫摩尔和2-巯基乙醇（0.012毫升，0.174毫摩尔）转化成本标题产物，在硅胶上用3∶2的己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂层析纯化，得60毫克;熔点80℃;[α]D＝+160.4°（C＝2.22克/100毫升）;HRMS计算值C19H31NO5S2Si：445.1412，实测值：44.1420。
实例12
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-[2-（4-硝基苄氧基羰基氨基）乙硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
用前一实例的方法，将实例3标题产物（49.5毫克，0.129毫摩尔）和2-[（4-硝基苄氧羰基）氨基]乙基硫醇（33毫克，0.129毫摩尔;Shinkai等人，Synthesis 1980，924）转变成层析过的本标题产物71毫克;熔点103-105℃;[α]D＝+88.34°（c＝3.26克/100毫升）;HRMS计算值C23H28N3O8S2Si：566.1088（P-tBu），实测值：566.1119。
实例13
5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-[1-（4-硝基苄氧羰基）-3S-吡咯烷硫基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
用实例8的方法，将实例3的标题产物（101.7毫克，0.264毫摩尔）和3S-巯基-1-（对硝基苄氧羰基）吡咯烷（0.050毫升，0.289毫摩尔;Sigimura等人，Heterocycles 24，1331，1986）转变为本标题产物，用乙酸乙酯提取后，在硅胶上用2∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂层析
纯化，得147毫克;熔点105-106℃;[α]D＝+260°（c＝0.84，CHCL3）。
实例14
5R，6S-2-氧代-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]青霉烯-3-甲酸2-（三甲基甲硅烷基）乙酯
用上述实例1-3的方法，将2-[4R-（三苯基甲硫基）-3S-（1S-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸2-（三甲基甲硅烷基）乙基酯转变为本标题产物;
1H-NMR（CDCL3，300MHz）δ：5.52（1H，d，J＝2Hz），4.96（1H，s），4.35（1H，q，J＝8Hz，J＝5Hz），4.26（2H，dt，J＝12Hz），3.56（1H，dd，J＝5Hz，J＝3Hz），1.30（3H，d，J＝8Hz），1.06（2H，dt，J＝12Hz），0.89（9H，s），0.1（3H，s），0.08（3H，s），0.05（9H，s）;C13-NMR（CDCl3，62.89MHz）delta：199.3，169.2，163.9，71.8，66.4，65.5，64.7，62.5，25.7，22.5，17.9，17.4，-1.5，-4.2，-5.1;m/e 计算值 C15H26NO5SSi2[P-t-Bu]：388.1179，实测值 388.1125。
按照实例4-6的序列步骤的方法，经过关键中间体5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-（三氟甲磺酰氧基）青霉烯-3-甲酸2-（三甲基甲硅烷基）乙基酯，将该产物进一步转化成为5R，6S-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]-2-[（1R-氧代-3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸 2-（三甲基甲硅烷基）乙基酯。按照上述实例8和Girijavallabhan等人在美国专利4，443，373中叙述的方法，通过在室温下与氟化四丁铵在THF中反应除去保护基二甲基叔丁基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基乙基。
实例15
5R，6S-6-[1R-（羟基乙基）-2-[1R-氧代-3S-四氢噻吩基）硫基]青霉烯-3-甲酸新戊酰氧基甲基酯
用实例1-6的序列步骤和方法，将2-[4R-（三苯基甲硫基）-3S-
（1S-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）-2-氮杂环丁酮-1-基]乙酸新戊酰氧基甲基酯转变成本标题产物。用类似方法制得相应的1-（乙氧羰基氧基）乙基酯。
实例16
5R，6S-2-[（甲氧甲氧基）甲基]-6-[1R-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
按照实例4的方法，将实例3标题产物（49.8毫克，0.129毫摩尔）转变成实例4标题产物三氟甲磺酸酯的冷溶液。将该溶液通过一个短硅胶柱，然后用等体积的20%乙酸乙酯/己烷将产品从硅胶上洗脱下来。将所得到的溶液真空蒸发，然后溶于干燥四氢呋喃中。在另一烧瓶中将103毫克（0.284毫摩尔）甲氧甲氧基三正丁基锡烷[Johnson等人，J.Org.Chem.53卷，4131（1986）]溶于3毫升干燥四氢呋喃中，将所得溶液冷至-78℃，用1分钟往其中滴入0.185毫升（0.297毫摩尔）1.6M正丁基锂己烷溶液。将所得溶液搅拌10分钟。在第三个烧瓶中制备29毫克（0.142毫摩尔）溴化亚铜-二甲硫醚配合物在2毫升1∶1的四氢呋喃∶二异丙基硫醚中的清亮无色的溶液[Hutchinson等人，J.Am.Chem.Soc.109卷，4930（1987）]。用几秒钟时间，经冷的钢导管将锂试剂溶液加到冷至-78℃的铜（Ⅰ）配合物的溶液中。用0.5小时，经注射泵将三氟甲磺酸酯的上述溶液加到所得到的-78℃的棕色溶液中。再搅拌1小时后，用1毫升PH7的NH4Cl/NH4OH缓冲液使该反应混合物骤冷，然后用乙酸乙酯稀释并令其升至室温。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用硅胶层析（15%乙酸乙酯/己烷洗脱），得到本标题产物。
1H-NMR（CDCl3，300MHz）δ：5.9（1H，ddd，J＝17Hz，J＝12Hz，J＝6Hz），5.58（1H，d，J＝2Hz），5.4（1H，dd，J＝17Hz，J＝1Hz），5.25（1H，dd，J＝12Hz，J＝1Hz），4.88（1H，d，J＝17Hz），4.7（1H，d，J＝17Hz），4.7（2H，s）4.6-4.8（2H，m），4.23（1H，dq，J＝6.8Hz，J＝4.3Hz），3.7（1H，dd，J＝4.3，J＝2Hz），3.4（3H，s），1.25（3H，d，J＝6.8Hz），0.9（9H，s），0.1（6H，s）;IR（CHCl3）1790，1710cm-1.
UV（二噁烷）λ321nm，250nm.HRMS计算值C16H24NO6SSi 386.1087（p-tBu），实测值386.1058。
实例17
5R，6S-2-羟甲基-6-（1R-1-羟基乙基）青霉烯-3-甲酸钠
用实例6和7结合的水解方法，将前一实例的标题产物转变成本标题产物。
实例18
5R，6S-2-甲基-6-[1R（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基]青霉烯-3-甲酸烯丙酯
用实例16的方法，将实例3标题产物（51.4毫克，0.134毫摩尔）转变成实例4标题产物三氟甲磺酸酯在四氢呋喃中的溶液。在另一烧瓶中放入16毫克（0.179毫摩尔）氰化亚铜和1毫升干燥四氢呋喃。将该悬浮液冷至0℃，用10分钟往其中滴入0.336毫升（0.471毫摩尔）1.4M甲基锂的四氢呋喃溶液。将所得清亮溶液搅拌0.5小时，然后冷至-78℃，用注射泵在0.5小时内将上面制得的三氟甲磺酸酯溶液加入其中。再搅拌1小时后，该冷的反应液用1毫升PH7的NH4Cl/NH4OH缓冲液骤冷，用乙酸乙酯稀释，令其升到室温。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用硅胶（10%乙酸乙酯/己烷）层析，得本标题产物;1H-NMR
（CDCl3，300MHz）δ：5.91-5.79（1H，ddd，J＝17Hz，J＝11Hz，J＝5.5Hz），5.47（1H，d，J＝1.5Hz），5.33（1H，dd，J＝17Hz，J＝2Hz），5.16（1H，dd，J＝11Hz，J＝2Hz），4.71-4.53（2H，m），4.16（1H，dq，J＝6Hz，J＝5Hz），3.57（1H，dd，J＝5Hz，J＝1.5Hz），2.28（3H，s），1.17（3H，d，J＝6Hz），0.81（9H，s），0.01（6H，s）;IR（CHCl3）1785，1710cm-1;
UV（二噁烷）λ314nm，262nm.
[α]20 D＝+65.63°（c＝1.34）;HRMS计算值：
C18H29NO4SSi：383.1586，实测值383.1610。
制备1
对甲苯磺酸（R）-3-四氢噻吩酯
将（R）-4-（甲硫基）-1，2-丁二醇（1.0克，7.35毫摩尔）和对甲苯磺酰氯（3.0克，15.8毫摩尔）合并于0-5℃的10毫升吡啶中，然后在室温下搅拌，此时tlc分析（3∶1的己烷∶乙酸乙酯）表明没有二醇（Rf0.1），可察觉到二（甲苯磺酸）二醇酯（Rf0.53），一些中间体四氢噻吩翁盐（Rf0.03）和痕量标题产物（Rf0.72）。然后在60℃加热反应混合物8小时，此时tlc（5∶1的乙烷∶乙酸乙酯）表明有可察觉量的所需标题产物（Rf0.45），仅有痕量二（甲苯磺酸）酯（Rf0.22），一些可能是四氢噻吩翁盐（Rf0.0），以及其它的通常极性较小的杂质。该冷的反应混合物用等体积的水和二倍体积的乙酸乙酯稀释。分出有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥（MgSO4），蒸除溶剂，残余物在硅胶上用10∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂进行层析，得到0.1克极性较小的杂质（恶臭！）和0.25克纯的本标题产物;tlc Rf0.55（4∶1的己烷∶乙酸乙酯）;
[α]D＝+15.87（c＝0.6，CH3OH）。
制备2
3R-（对甲苯磺酰氧基）四氢噻吩1R-氧化物
将46.30克（0.179摩尔）前一制备的标题产物在600毫升丙酮中的溶液在氮气下冷至0℃。在另一烧瓶中将61.73克（0.100摩尔）过一硫酸钾在500毫升蒸馏水中搅拌，直至变得清亮。将其加到0℃的丙酮溶液中，使该混合物长至室温。25分钟后往其中加入75毫升10%（W/V）亚硫酸钠水溶液，蒸去丙酮，加入300毫升乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯（3×100毫升）提取。将提取液合并，干燥（MgSO4）并浓缩至干，得到48.57克粗产物。该产物通过硅胶层析、用10∶10∶1的乙酸乙酯：CH2Cl2∶CH3OH为洗脱剂进行纯化，得到纯标题产物34.67克（71%）;[α]D＝+4.26°（c＝3.0，CHCl3）。
制备3
3S-（乙酰硫基）四氢噻吩1R-氧化物
在径火焰干燥的用氮保护的烧瓶中，将31.67克（0.1156摩尔）前一制备的标题产物溶于300毫升丙酮中，加入19.81克（0.1734摩尔）硫代乙酸钾。将混合物加热回流3.5小时并在室温搅拌过夜。将混合物过滤，漂洗并用500毫升丙酮洗涤，将三氟甲磺酸酯和洗涤液真空蒸发，得到23.96克油状所需产物。用120毫米×25厘米硅胶柱、19∶1的乙酸乙酯∶甲醇为洗脱剂进行闪式层析、收集125毫升馏分，来纯化上述油状物。合并馏分42-64，除去溶剂，得到油状的纯标题产物，放置后结晶，16.46克;（80%）;熔点51-52℃;[α]D＝-83.41°（c＝0.86，CHCl）。元素分析C6H10S2O2：
计算值：C，40.4;H，5.6%，
实测值：C，40.15;H，5.53%。
本标题产物也可以由下述制备7的标题产物按类似方法制备。
制备4
（R）-4-氯丁-1，3-二醇
在经火焰干燥的用氮保护的玻璃容器中，将（R）-4-氯-3-羟基丁酸甲酯（1.00克，6.55毫摩尔）溶于6.5升干燥四氢呋喃中。将该溶液冷至0℃，用注射器在30分钟时间内往其中加入硼氢化锂（178毫克，8.19毫摩尔）在4.1毫升干燥四氢呋喃中的溶液，用2毫升四氢呋喃冲洗。移去冰浴，溶液在23℃搅拌6小时，然后冷至0℃，用40毫升甲醇骤冷，用8毫升饱和HCl甲醇溶液酸化。真空除去混合物中的溶剂，残余物用甲醇处理，将反应液加热共沸（3×50毫升）以除去硼酸甲酯，蒸发成油状物（1.55克）。该油状物在8.5厘米直径×5厘米高的硅胶垫上闪式层析，用CH2Cl2、1∶1 CH2Cl2∶乙酸乙酯和乙酸乙酯梯度洗脱，得0.67克（82%）油状标题产物;[α]D＝+24.5°（c＝1.01，CH3OH）。
制备5
甲磺酸（R）-4-氯-3-（甲磺酰氧基）丁基酯
在用氮气保护的500毫升三口瓶中，将前一制备的标题产物（5.0克，0.040摩尔）溶于150毫升二氯甲烷中。将溶液冷至-20℃。往其中加入三乙胺（8.12克，11.2毫升，0.080摩尔）和二甲基氨基吡啶（0.489克，0.004摩尔），然后加入甲磺酰氯（9.19克，6.21毫升，0.080摩尔）。该溶液在-20至-15℃下搅拌1小时，然后倒在1升碎冰上并搅拌10分钟。用二氯甲烷（1×300毫升）提取分开的水层。合并的有机层依次用1N HCl（1×500毫升）、饱和NaHCO3（1×500毫升）和盐水（1×500毫升）洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发，得9.96克（88%）本标题产物;[α]D＝+32.74°（c＝1.06，CHCl3）。
制备6
甲磺酸（R）-3-四氢噻吩酯
在氮气保护下将前一制备的标题产物（3.5克，0.0125摩尔）溶于60毫升1∶6的H2O∶CH3CN中。加入九水硫化钠（3.90克，0.050摩尔）。在50℃加热76小时后，该反应混合物用250毫升CH2Cl2稀释，依次用水（1×100毫升）盐水（1×100毫升）洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩后得到本标题产物，在硅胶上先用CH2Cl2、然后用9∶1的CH2Cl2∶乙酸乙酯为洗脱剂进行层析，得到1.30克（57%）本标题产物;[α]D＝+16.8°（c＝3.0，CHCl3）。
制备7
3R-（甲磺酰氧基）四氢噻吩1R-氧化物
用公开的国际专利申请WO88/08845中实例3的方法，将前一实例的标题产物（1.17克，6.42毫摩尔）和过一硫酸钾（过硫酸氢钾制剂，2.21克，3.6毫摩尔）在15毫升丙酮中转变成0.96克（75%）的本标题产物，为白色固体;[α]D＝+2.04°（c＝2.94，CHCl3）。
Claims (3)
1、制备式(4)所示化合物的方法，
式中R是-CH2CX=CH2，-CH2CH2Si(CH3)3，对硝基苄基，或能形成在生理条件下发生水解的酯的常规基因；
X是H或Cl；及
R1是常规的甲硅烷基保护基；
该方法包括
(a)在反应惰性溶剂中，在约-25℃至25℃的温度范围内，在摩尔数过量的吡啶存在下，使式(1)化合物与摩尔数过量的AgNO3反应，然后用H2S处理，生成式(2)化合物，
(b)在反应惰性溶剂中，在约-25℃至25℃的温度范围内，在基本上1摩尔当量4-(二甲胺基)吡啶存在下，用基本上1摩尔当量的氯甲酸对硝基苯酯将上述式(2)化合物酰化，生成式(3)化合物的溶液，
以及(C)使上述式(3)化合物的溶液与摩尔数过量的六甲基二硅烷基氨基锂在约-50°至-100℃的温度范围内反应，生成所说的式(4)化合物。
2、根据权利要求1的方法，式中R1是二甲基叔丁基甲硅烷基，并且当R是在生理条件下发生水解的酯时，R是新戊酰氧基甲基或1-（乙氧羰基氧基）乙基。
3、根据权利要求2的方法，式中R是-CH2CH＝CH2。
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