JPH0371434B2 - - Google Patents
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
を有する新規なペネム誘導体及びその薬理上許容
される塩若しくはその生物学的活性エステル並び
にその製法に関するものである。 上記式中、R1はアミノ基または水酸基を示し、
Ａはアルキレン基を示す。 従来、医薬として広く使用されている抗生物質
には縮合環系β−ラクタム化合物であるペニシリ
ン、セフアロスポリン系が多かつた。近年極めて
強い抗菌作用を有するβ−ラクタム系抗生物質と
して２−カルバペネム構造を有するチエナマイシ
ン及びオリバニツク酸が発見されるに至り、それ
らをモデルとして新規化合物の開発が重要性をも
つて来た。本発明者はチエナマイシンをモデルと
して、抗菌活性の強い新規化合物の合成について
鋭意研究を重ねた結果、前記一般式(1)を有する新
規な化合物の合成および医薬としての開発に成功
し、本発明を完成した。 前記一般式(1)において、R1は好適にはアミノ
基、水酸基を示し、Ａは好適にはメチレン、エチ
レン、エチリデン、トリメチレン、プロピレン、
メチル置換トリメチレン、テトラメチレン、メチ
ル置換テトラメチレン、ペンタメチレンのような
直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキレン基を示
す。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。 また、化合物(1)は必要に応じて薬理上許容され
る塩の形にすることができる。そのような塩とし
ては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 さらに、化合物(1)は必要に応じて生物学的活性
エステルの形にすることができる。そのようなエ
ステルとしては、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ｎ−ブ
チリルオキシメチルエステル、イソブチリルオキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テルのような低級脂肪族アシルオキシメチルエス
テルあるいはフタリジルエステルをあげることが
できるが、好適にはピバロイルオキシメチルエス
テルである。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物が挙
げられる。 (1) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−アミノ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸あるいは
そのナトリウム塩 (2) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
アミノエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (3) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸あるいはそのナトリウム塩 (4) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
アミノブチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (5) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（５−
アミノペンチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸あるいはそのナトリウム塩 (6) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
アミノエチル）２−ペネム−３−カルボン酸あ
るいはそのナトリウム塩 (7) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−アミノエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (8) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−２−アミノ−エチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (9) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (10) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (11) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (12) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (13) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (14) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (15) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (16) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−５−アミノペンチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (17) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−ハイ
ドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (18) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
ハイドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (19) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
ハイドロキシプロピル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (20) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
ハイドロキシブチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (21) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（５−
ハイドロキシペンチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (22) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
ハイドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (23) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−ハイドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (24) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−２−ハイドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (25) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (26) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (27) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (28) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
アミノエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (29) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル (30) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
アミノブチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (31) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−アミノエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6R）配位あるいは（5R，
6S）配位を有し、さらに６位におけるヒドロキ
シエチル基の配位がＲ配位である化合物をあげる
ことができる。 本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R1およびＡは前述したものと同意
義を示し、R1′は保護されたアミノ基、保護され
た水酸基またはカルバモイル基を示し、R4は水
酸基の保護基を示し、R5はカルボキシル基の保
護基を示し、R6はアルキル基またはアリール基
を示す。 上記式において、R1′としては前述したR1にお
ける対応する基に一致するものの他、保護された
アミノ基としてｏ−ニトロベンジルアミノ、ｐ−
ニトロベンジルアミノのようなアラルキルアミノ
基、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノのようなアラル
キルオキシカルボニルアミノ基若しくはベンズヒ
ドリルアミノ基等があげられ、保護された水酸基
としてｏ−ニトロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシのようなアラルキルオキシ基、ベン
ジルオキシカルボニルオキシ、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシのようなアラルキルオキ
シカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ
基、トリメチルシリルオキシ、tert−ブチルジメ
チルシリルオキシのようなトリアルキルシリルオ
キシ基、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ｎ−ブチリルオキシのようなアシルオキシ基若し
くはテトラヒドロピラニルオキシ基等があげら
れ、R4の水酸基の保護基としてはｏ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基、ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、ベンズヒドリル基、トリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキ
ルシリル基、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リルのようなアシル基またはテトラヒドロピラニ
ル基等があげられ、R5のカルボキシル基の保護
基としては２，２−ジブロムエチル、２，２，２
−トリクロルエチルのようなハロゲノアルキル
基、ペンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基またはベンズヒドリル基等があげられ、
R6のアルキル基としてはｎ−ブチル基またはｎ
−オクチル基、アリール基としてはフエニル基ま
たはｏ−，ｍ−若しくはｐ−トリル基があげら
れ、Ｘのアシルオキシ基としてはアセトキシ基、
プロピオニルオキシ基またはベンゾイルオキシ基
があげられ、アリールスルホニル基としてはベン
ゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル
基があげられる。 第１工程は一般式(3)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(2)を有する化合物を一般式 （式中、R1′およびＡは前述したものと同意義
を示し、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属原子を示す。） を有するチオ酸アルカリ金属塩と反応させる工程
である。 反応は前記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5当量の前記一般式(7)を有する化
合物と接触させることによつて達成される。反応
に使用される溶剤として本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、例えば水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミ
ド類並びにこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は特に限定はないが、通常
０乃至10℃で好適に行なわれる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度によつて異
なるが、約30分間乃至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に塩化メチレンのような水と混和しない有機溶
剤を加え有機溶剤層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去する
ことによつて得ることができる。 第２工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(3)を有する化合物に一般式 OHC−COOR5 (8) （式中、R5は前述したものと同意義を示す。） を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加
反応させる工程である。 反応は前記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存
在下で前記一般式(8)を有する化合物と接触させる
ことによつて達成される。反応に使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類並びにこれらの有機
溶剤の混合溶剤が好適である。本付加反応は塩基
の存在下で促進されることがあるが、その目的の
ために使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ンのような有機塩基あるいはケイ酸ナトリウムア
ルミニウム分子ふるいをあげることができる。反
応温度は特に限定はなく、上記の塩基を使用する
場合には室温付近で、使用しない場合には使用す
る溶剤の還流温度に加熱して行なうのが好適であ
る。 反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を水洗し乾燥した後、溶剤および過剰の試薬を
留去することによつて得ることができる。 第３工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(4)を有する化合物をハロゲン化
し、得られるハロゲン化合物をリン−イリド化合
物(5)に変換する工程である。 はじめのハロゲン化反応は、前記一般式(4)を有
する化合物を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接触
させることによつて達成される。反応に使用され
るハロゲン化剤としては特に限定はないが、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニル、オキシ塩化リンのようなオキシハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのようなハロゲン
化リンまたはオキサリルクロリドのようなオキサ
リルハライドが好適なものとしてあげることがで
きる。本反応は塩基の存在下で好適に実施される
が、その目的のために使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンまたはルチジンのような有機塩基が好適
である。反応に使用される溶剤としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
が好適である。反応温度は特に限定はないが、副
反応を抑えるために比較的低温が望ましく、−15
℃乃至室温付近で行なうのが好適であり、必要な
らば窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行な
うことができる。反応に要する時間は主に原料化
合物の種類、反応温度などによつて異なるが、約
10乃至30分間である。 反応終了後、本ハロゲン化工程の目的化合物 （式中、R1′，R4，R5およびＡは前述したもの
と同意義を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）は
常法に従つて反応混合物から採取される。例えば
反応混合物より溶剤および過剰の試薬を留去する
ことによつて得ることができる。通常、得られた
目的化合物はさらに精製することなしに次の工程
の反応に使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物
（5a）において、置換基Ｙで表わされるハロゲン
原子を公知の方法によつて他のハロゲン原子に変
換することができる。例えば相当する塩素化合物
をエーテルのような有機溶剤中で臭化リチウム、
ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩またはヨ
ウ化物塩で処理することによつて、臭素化合物ま
たはヨウ素化合物にすることができる。 ついで、リン−イリド化合物に変換する反応
は、前記一般式（5a）を有する化合物を溶剤の
存在下でホスフイン化合物および塩基と接触させ
ることによつて達成される。反応に使用されるホ
スフイン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホス
フインのようなトリ低級アルキルホスフインまた
はトリフエニルホスフインのようなトリアリール
ホスフインなどを好適な試薬としてあげることが
できる。使用される塩基としては、ホスフイン化
合物を用いる場合にはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジンのような有機塩基が好適である。反応に使用
される溶剤としては本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪族アミド類並びにこれらの有機
溶剤の混合溶剤が好適である。反応温度は特に限
定はないが、通常30乃至80℃で行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至10時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 第４工程は一般式(6)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(5)を有する化合物を加熱、閉環反
応させて一般式(6)を有するペネム誘導体を製造す
る工程である。 反応は前記一般式(5)を有する化合物を溶剤の存
在下または不存在下で加熱することによつて達成
される。反応に使用される溶剤としては特に限定
はないが、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適
である。加熱反応温度には特に限定はないが、通
常は80乃至100℃で触媒量のハイドロキノンの存
在下において行なうのが好適であり、必要ならば
溶剤の存在下においては窒素、アルゴンのような
不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤の不存在下
においては減圧下の反応容器中で行なうことがで
きる。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度などによつて異なるが、約５乃至24
時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。 第５工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム誘導体を製造する工程で、一般式
(6)を有する化合物を水酸基の保護基R4の除去反
応、R1′中に含まれる対応する保護基を除去して
アミノ基または水酸基を復元する反応並びにカル
ボキシル基の保護基R5の除去反応を適宜組合わ
せて実施する工程からなつている。 すなわち、前記一般式(6)を有する化合物におけ
る水酸基の保護基R4を除去して、水酸基を復元
する反応は、常法に従つて一般式(6)を有する化合
物のうちのR4がアラルキル基、アラルキルオキ
シカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリアルキ
ルシリル基、アシル基またはテトラヒドロピラニ
ル基を表わす化合物よりこれらの保護基を除去す
ることによつて達成される。 R4が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には、その除去反応は相当す
る化合物(6)をパラジウム−炭素のような触媒の存
在下で接触還元することにより実施することがで
きる。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よつて異なるが、通常は５分間乃至12時間であ
る。 R4が例えばtert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリ低級アルキルシリル基である場合には、そ
の除去反応は相当する化合物(6)をフツ化テトラブ
チルアンモニウムで処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応は室温付近に
おいて10乃至18時間処理することによつて好適に
行なわれる。 R4が例えばアセチルのような低級脂肪族アシ
ル基である場合には、その除去する反応は相当す
る化合物(6)を水性溶剤の存在下で塩基で処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては通常の加水分解反応に使用される溶剤
であれば特に限定はないが、水あるいは水とメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノールのような
アルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類などの有機溶剤との混
合溶剤が好適である。また、使用される塩基とし
ては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑制するために０
℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間
は原料化合物の種類および反応温度などによつて
異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに、R4が例えばテトラヒドロピラニル基
である場合には、その除去反応は相当する化合物
(6)を酢酸のような脂肪酸並びに有機溶剤と水との
混合溶剤に接触させることにより実施することが
できる。使用される溶剤として特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような水
と混和しうるエーテル類が好適である。反応は室
温付近において通常５分乃至３時間処理すること
によつて好適に行なわれる。 ついで、化合物(6)において置換基R1′が保護さ
れたアミノ基、例えばｏ−ニトロベンジルアミ
ノ、ｐ−ニトロベンジルアミノのようなアラルキ
ルアミノ基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノのようなアラルキルオキシカルボニルア
ミノ基またはベンズヒドリルアミノ基である場合
には、接触還元法により保護基を除去してアミノ
基を復元することができる。その反応条件は前述
した水酸基の保護基R4の除去反応の場合と同様
である。従つて同時に両保護基を除去することも
できる。 また、化合物(6)において置換基R1′が保護され
た水酸基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシのよ
うなアラルキルオキシ基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシのようなアラルキルオキシ
カルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基、アセチルオキシの
ようなアシルオキシ基またはテトラヒドロピラニ
ルオキシ基である場合には、それぞれの保護基の
除去反応によつて水酸基を復元することができ
る。その反応条件は前述した水酸基の保護基R4
の除去反応の場合と同様である。従つて同時に両
保護基を除去することもできる。 通常、以上の化合物(6)における水酸基およびア
ミノ基の保護基の除去反応を実施した後に、カル
ボキシル基の保護基R5の除去処理を行なつて、
カルボン酸誘電体に変換することができる。保護
基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこ
の分野の技術で知られている方法によつて除去さ
れる。好適には反応は前記一般式(6)を有する化合
物のうちの置換基R5がハロゲノアルキル基、ア
ラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よつて除去し得る保護基である化合物を還元剤と
接触させることによつて達成される。本反応に使
用される還元剤としてはカルボキシル基の保護基
が例えば２，２−ジブロムエチル、２，２，２−
トリクロルエチルのようなハロゲノアルキル基で
ある場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護
基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基またはベンズヒドリル基である場
合には水素およびパラジウム−炭素のような接触
還元触媒または硫化ナトリウム若しくは硫化カリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物が好適である。 以上の各工程において得られた目的化合物は、
必要ならば常法、例えば再結晶法、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイーな
どによつて精製することができる。 本発明の製造法の出発原料である前記一般式(2)
を有するアゼチジン−２−オン化合物は以下に例
示する方法によつて合成することができる。 はじめに、上記反応経路ａによつて、６−アミ
ノペニシラン酸よりJ.P.Clayton、ジヤーナル、
オブ、ザ、ケミカルソサエテイ(C)、2123（1969）
の方法により合成した６，６−ジブロムペニシラ
ン酸メチルエステル１〜（融点101℃）を−50℃以
下にて、テトラヒドロフラン中１〜1.5当量のメ
チルマグネシウムブロミドと処理後２〜15当量の
アセトアルデヒドと反応させ、水洗後溶媒を留去
すると、結晶として６位に絶対配位がＲである
1′−ハイドロキシエチル体２〜が得られる。化合物
２〜をジメチルホルムアミド（DMF）中40乃至80
℃、好適には55℃にて４乃至10時間、ターシヤリ
ーブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾール
又はジメチルアミノピリジンの様な塩基の存在下
反応させると、シリル化体３〜を得る。３〜はメタノ
ール、エタノールなどのアルコール中0.5乃至２
当量の酢酸の存在下１乃至10当量の亜鉛末にて還
元を行うと、所望の6αにＲ配位のハイドロキシ
エチル基を有するペニシリン誘導体４〜を得る。化
合物４〜は別途２〜をメタノール中0.5乃至１当量の
酢酸存在−5°乃至２℃にて亜鉛末処理し、次いで
DMF中ターシヤリ−ブチルジメチルシリルクロ
リドとイミダゾールにてシリル化しても得る事が
できる。化合物４〜を酢酸中90℃、２当量の酢酸水
銀で30分〜２時間反応させると、選択的に３，４
がトランスである単環性β−ラクタム化合物５〜を
得る事ができる。化合物５〜は別に化合物４〜を
THF（テトラヒドロフラン）中過剰のヨウ化メチ
ルの存在下水素化ナトリウム又はターシヤリ−ブ
トキシカリウムと処理して化合物６〜となし、これ
を４〜→５〜の反応条件下で処理しても得ることがで
きる。化合物５〜のＮ置換基部分を酸化的に取り除
くために、アセトン−水混合溶媒中、１乃至５当
量の酢酸存在下、１乃至２モル当量の過マンガン
酸カリウムにて反応させる事により、所望の単環
性β−ラクタム誘導体７〜を得る事ができる。 一方化合物７〜に対応する構造式13〜により示され
る（３，1′）エリスロ体である単環性β−ラクタ
ムは、反応経路ｂに示すごとくジブロム体１〜より
J.P.Claytonらの方法、J.C.S.（Ｉ）22（1974）によ
り合成したdl−ジブロモセコ体８〜を前述の1′−ハ
イドロキシエチル体２〜合成の条件と同一条件下反
応を行いラセミ体である化合物９〜を得る。化合物
９〜をシリル化し、化合物10〜となす。10〜はメタノー
ル中0.5乃至２当量の酢酸の条件下亜鉛末にて還
元を行うと、シリカゲル薄層クロマトグラム上は
つきりと分離される３，４−シス（11〜（cis））及
び３，４−トランス（11〜（trans））体が得られ、
これらはクロマトグラフイーによつてそれぞれが
単離できる。11〜（trans）化合物は酢酸中、酢酸
第二水銀により４位がアセトキシ基に容易に変換
され12〜（Erythro）体となる。12〜（Erytro）体の
Ｎ−置換基部分の除去は前記の５〜→７〜変換と同一
条件下達成されて所望の（３，1′）−エリスロ単
環性β−ラクタム誘導体13〜（Erythro）を得る事
ができる。一方、シス体である11〜（cis）も11〜
（trans）→13〜（Erythro）変換と全く同様の操作
により、12（Threo）を経由して（３，1′）スレ
オ（３，４）トランスアゼチジノン誘導体13〜
（Threo）体に誘導することができる。 このようにして得られる単環性β−ラクタムで
ある化合物７〜および化合物13〜は、前記一般式(2)を
有する化合物に相当するもので、本発明の原料と
して使用することができる。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
ペネム誘導体は、強力な抗菌活性を示す化合物で
あるが、その活性を寒天平板希釈法により測定し
たところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌など
のグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、
変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して活性を示した。 従つて本発明の化合物はこれらの病原菌による
細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤など
による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射
などによる非経口投与があげられる。投与量は年
令、体重、症状など並びに投与形態および投与回
数によつて異なるが、通常は成人に対して１日約
250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与す
る。 次に参考例および実施例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 なお参考例および実施例の記載において、
PNBはｐ−ニトロベンジル基を、PNZはｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基を示す。 参考例 １ メチル−6α−ブロモ−6β−〔（Ｒ）−1′−ハイド
ロキシエチル〕−ペニシラネート(2)〜 J.P.Clayton，ジヤーナル．オブ．ザ．ケミカ
ルソサエテイー(C)（以下、J.C.Sと略）2123（1969
年）の方法によつて合成した25ｇのメチル−６，
６−ジブロムペニシラネート(1)〜を250mlの無水テ
トラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気中、ドラ
イアイスアセトンにて−70℃に冷却する。滴加ロ
ートより80mlのメチルマグネシウムブロミド１モ
ル−テトラヒドロフラン溶液を内温を−55℃以下
に保ちながら加える。滴加後、−70℃にて20分間
攪拌し、次いで25mlのアセトアルデヒドを加え
る。30分後、飽和塩化アンモニウム水溶液150ml
を加え、寒剤をとりのぞき、そのまゝ攪拌を続け
ると、徐々に二層にわかれる。有機層を分離し水
層を酢酸エチルエステルにて３回抽出、抽出有機
層を合わせ、水洗２回、硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を留去後、メルク社製シリカゲル薄層ク
ロマトグラフF254、0.25mm（以下、TLCと略す）
にてRf≒0.25（展開系ベンゼン：酢酸エチルエス
テル＝５：１）近辺の所望の首記物質を分離精製
すると、結晶として17ｇを得る。 融点102℃（エチルエーテルより再結晶）、 元素分析C11H16NO4SBr、 計算値：Ｃ，39.06；Ｈ，4.77；Ｎ，4.14； Ｓ，9.48 実測値：39.04；Ｈ，4.75；Ｎ，3.85； Ｓ，9.81 NMR（重クロロホルム中）δ： 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.42（メチル基） 1.60（メチル基） 3.79（メトキシ基） 4.22（1H、多重線） 4.52（1H、一重線） 5.59（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：〜3400， 1780，1742cm-1， 〔α〕24 D＝186°（ｃ＝0.51、クロロホルム） 参考例 ２ メチル−6α−ブロモ−6β−〔（Ｒ）−1′−ターシ
ヤリ−ブチルジメチルシロキシエチル〕−ペニシ
ラネート(3)〜 参考例１により得た結晶（Ｒ）配位のハイドロ
キシエチル体(2)〜16ｇを200mlのDMFに溶解し、イ
ミダゾール23.5ｇ及びターシヤリ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド26ｇを加え、外温を55℃にて５
時間加熱攪拌する。冷後酢酸エチルエステルを加
え、良く水洗する。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒留去し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、所望の首記化合物２〜０ｇを得
る。 融点54℃ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（6H、ジメチル基、一重線） 0.85（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.14（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.39（メチル基、一重線） 1.55（メチル基） 3.73（メトキシ基） 4.20（1H、四重線、Ｊ＝7.0Hz） 4.48（1H、一重線） 5.51（1H、一重線） 〔α〕24 D＝148°（ｃ＝0.51，CHCl3） 参考例 ３ メチル−6α−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチル
ジメチルシロキシエチル〕−ペニシラネート(4)〜 参考例２により得た（Ｒ）配位のシリル化体(3)〜
16ｇをメタノール160mlに溶解し、酢酸1.85mlを
加え、ついで室温にて12.6ｇの亜鉛末をゆつくり
加える。発熱を伴い反応は進行し、TLCにてチ
エツクし原料の消滅するのを確認し（この間約10
分間）、亜鉛末を過し、溶媒留去酢酸エチルを
加え、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒留去後粗生成物をW.C.StillらJ.Org.
Chem.43，2923（1978）に準じたシリカゲルラビ
ツト、クロマトグラフイーにより（展開溶媒ベン
ゼン）、6.43ｇの所望の首記化合物を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（6H、ジメチル基） 0.82（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.14（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.37（メチル基） 1.53（メチル基） 3.80（1H、二重線の二重線、Ｊ＝５及び1.5
Hz） 3.60（メトキシ基） 〜4.2（1H、多重線） 4.30（1H、一重線） 5.16（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780，1752cm-1 参考例 ４ （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（メトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−アゼチジン−２−オン(5) 参考例３により得た（Ｒ）−配位の６−シロキ
シエチル誘導体(4)〜5.2ｇを22mlの酢酸に溶解しこ
れに酢酸第二水銀9.38ｇを加え全系を90℃、1.5
時間加熱攪拌する。徐々に酢酸第二水銀が溶解
し、ついで白色沈澱の生成が認められる。沈澱を
過し、塩化メチレンにてよく洗浄後、液に水
を加え、次いで粉末炭酸水素ナトリウムにて水和
する。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにて
抽出する。合わせた抽出液は水洗し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を留去すると、所望の首
記化合物５ｇを得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.22（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.83（メチル基、一重線） 1.95（メチル基、一重線） 2.12（メチル基、一重線）， 3.12（1H、二重線の二重線、Ｊ＝６及び1.5
Hz） 3.70（メトキシ基） 4.15（1H、多重線） 6.24（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax1782，1765， 1730，1640cm-1 参考例 ５ （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン(7)〜 参考例４により得た５ｇの出発物質(5)〜220mlの
アセトン及び３mlの酢酸混液に溶解し、2.8ｇマ
ンガン酸カリウムの100ml水溶液を約20分かかり
５〜10℃にて滴加する。そのまゝ室温にて３〜５
時間攪拌後、過剰の過マンガン酸カリウムを亜硫
酸ナトリウム水溶液にて退色するまで処理する。
混合液はPH約6.5であるから、飽和炭酸水素ナト
リウム水にて中和しPH7.0とする。セライト過
後、液のアセトンを減圧下ほとんど留去し、酢
酸エチルを加え、飽和食塩水にて水洗後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去すると粗生
成物が結晶として得られる。シリカゲル、ラピツ
トクロマトグラフイー（展開溶媒、ベンゼン：酢
酸エチル＝５：１）により更に精製する。収率３
ｇ 融点104℃（石油エーテルより再結晶） 〔α〕24 D＝48.5°（ｃ＝0.5，CHCl3） 元素分析 C13H25NO4Si， 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値：Ｃ，53.46；Ｈ，8.62；Ｎ，4.50 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 2.01（アセチル基、一重線） 3.04（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.12（1H、多重線）， 5.75（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 6.73（NH） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 参考例 ６ （3S，4R）−４−メチルチオ−１−（メトキシ
カルボニル−２−メチルブロブ−１−エニル）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−アゼチン−２−オン(6)〜 参考例３により得たＲ配位のシロキシ誘導体(4)〜
600mgを４mlのテトラヒドロフランと0.6mlのヨウ
化メチルに溶解し、室温にて430mlのターシヤリ
−ブトキシカリ又は80mgの水素化ナトリウムを加
え、５分間攪拌する。酢酸エチルを加え、有機層
を順次水洗、希塩酸水、水洗し硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒留去後粗生成物をベンゼン：
酢酸エチル＝10：１の系でシリカゲル分取TLC
に付し、Rf＝0.5近辺のUVに感応する部分を抽
出し所望の首記物質580mgを得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.20（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.88（メチル基） 2.03（メチル基） 2.13（メチル基） 3.0（1H、二重線の二重線、Ｊ＝2.5及び５Hz） 3.68（メトキシ基） 4.20（1H、多重線） 5.10（1H、二重線、Ｊ＝2.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780， 1730，1640cm-1 参考例 ７ ラセミ（3R，4R）−３−ブロモ−３−〔（Ｓ）−
1′−ハイドロキシエチル〕−４−メチルチオ−１
−（メトキシカルボニル−２−メチルブロプ−１
−エニル）−アゼチジン−２−オン(9)〜 J.P.ClaytonらJ.C.S.（）22（1974）の方法によ
り得た4.5ｇのジブロムセコ体(8)〜を70mlの無水
THFに溶解し、−78℃にて11.5mlの１モルのメチ
ルマグネシウムブロマイド／THF溶液を加える。
20分攪拌後４mlのアセトアルデヒドを加え更に同
温にて攪拌する。飽和塩化アンモニア水を加え、
寒剤をとりのぞき、攪拌をつづけると液は二層に
分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル抽
出し有機層を合せ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸
マグネシウム上乾燥。溶媒留去後、粗生成物をJ.
Org.Chem.43，2923（1978）に記載せるラピツト、
クロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸
エチル＝５：１）にて所望の首記化合物２〜．65ｇ
を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.96（メチル基、一重線） 2.08（メチル基、一重線）， 2.22（メチル基、一重線） 3.15（1H、二重線、Ｊ＝６Hz） 3.75（メトキシ基） 4.20（1H、多重線） 5.29（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνliq nax3450，1760− 1780，1725，1630cm-1 参考例 ８ ラセミ（3R，4R）−３−ブロモ−３−〔（Ｓ）−
1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−４−メチルチオ−１−（メトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン(10)〜 参考例７により得た（Ｓ）型−ハイドロキシエ
チル体(9)〜14.7ｇを150mlのDMFに溶解し、15.46ｇ
のターシヤリ−ブチルジメチルシリルクロリド及
び8.5ｇのイミダゾールを加え、18時間室温にて
攪拌し氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、
抽出液を食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒留去後、粗生成物をクロマトグラ
フイーに付し、所望の首記化合物17ｇを得る。 融点68−69℃ 元素分析：C18H32NO4SSiBrとして 計算値：Ｃ，46.34；Ｈ，6.91；Ｎ，3.00 実測値：Ｃ，46.36；Ｈ，6.93；Ｎ，2.64％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.098（メチル基）及び0.12（メチル基） 0.85（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.96（メチル基） 2.08（メチル基） 2.23（メチル基） 3.76（メトキシ基） 4.30（1H、四重線、Ｊ＝6.5Hz） 5.30（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780，1725cm-1 参考例 ９ エリスロー（３，４）トランス−及びスレオ−
（３，４）−４−メチルチオ−１−（メトキシカル
ボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−３−
（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル）−アゼチン２−オン、（11〜ｔ）及び（11〜ｃ）
される塩若しくはその生物学的活性エステル並び
にその製法に関するものである。 上記式中、R1はアミノ基または水酸基を示し、
Ａはアルキレン基を示す。 従来、医薬として広く使用されている抗生物質
には縮合環系β−ラクタム化合物であるペニシリ
ン、セフアロスポリン系が多かつた。近年極めて
強い抗菌作用を有するβ−ラクタム系抗生物質と
して２−カルバペネム構造を有するチエナマイシ
ン及びオリバニツク酸が発見されるに至り、それ
らをモデルとして新規化合物の開発が重要性をも
つて来た。本発明者はチエナマイシンをモデルと
して、抗菌活性の強い新規化合物の合成について
鋭意研究を重ねた結果、前記一般式(1)を有する新
規な化合物の合成および医薬としての開発に成功
し、本発明を完成した。 前記一般式(1)において、R1は好適にはアミノ
基、水酸基を示し、Ａは好適にはメチレン、エチ
レン、エチリデン、トリメチレン、プロピレン、
メチル置換トリメチレン、テトラメチレン、メチ
ル置換テトラメチレン、ペンタメチレンのような
直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキレン基を示
す。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。 また、化合物(1)は必要に応じて薬理上許容され
る塩の形にすることができる。そのような塩とし
ては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 さらに、化合物(1)は必要に応じて生物学的活性
エステルの形にすることができる。そのようなエ
ステルとしては、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ｎ−ブ
チリルオキシメチルエステル、イソブチリルオキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テルのような低級脂肪族アシルオキシメチルエス
テルあるいはフタリジルエステルをあげることが
できるが、好適にはピバロイルオキシメチルエス
テルである。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物が挙
げられる。 (1) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−アミノ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸あるいは
そのナトリウム塩 (2) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
アミノエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (3) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸あるいはそのナトリウム塩 (4) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
アミノブチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (5) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（５−
アミノペンチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸あるいはそのナトリウム塩 (6) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
アミノエチル）２−ペネム−３−カルボン酸あ
るいはそのナトリウム塩 (7) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−アミノエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (8) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−２−アミノ−エチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (9) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (10) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (11) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−３−アミノプロピル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (12) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (13) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (14) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (15) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
メチル−４−アミノブチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (16) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−５−アミノペンチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (17) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−ハイ
ドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩 (18) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
ハイドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (19) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
ハイドロキシプロピル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (20) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
ハイドロキシブチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (21) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（５−
ハイドロキシペンチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (22) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
ハイドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩 (23) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−ハイドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (24) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−２−ハイドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム塩 (25) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (26) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (27) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
メチル−３−ハイドロキシプロピル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウム
塩 (28) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（２−
アミノエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (29) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（３−
アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル (30) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（４−
アミノブチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (31) ６−（1′−ハイドロキシエチル）−２−（１−
メチル−２−アミノエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6R）配位あるいは（5R，
6S）配位を有し、さらに６位におけるヒドロキ
シエチル基の配位がＲ配位である化合物をあげる
ことができる。 本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R1およびＡは前述したものと同意
義を示し、R1′は保護されたアミノ基、保護され
た水酸基またはカルバモイル基を示し、R4は水
酸基の保護基を示し、R5はカルボキシル基の保
護基を示し、R6はアルキル基またはアリール基
を示す。 上記式において、R1′としては前述したR1にお
ける対応する基に一致するものの他、保護された
アミノ基としてｏ−ニトロベンジルアミノ、ｐ−
ニトロベンジルアミノのようなアラルキルアミノ
基、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノのようなアラル
キルオキシカルボニルアミノ基若しくはベンズヒ
ドリルアミノ基等があげられ、保護された水酸基
としてｏ−ニトロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシのようなアラルキルオキシ基、ベン
ジルオキシカルボニルオキシ、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシのようなアラルキルオキ
シカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ
基、トリメチルシリルオキシ、tert−ブチルジメ
チルシリルオキシのようなトリアルキルシリルオ
キシ基、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ｎ−ブチリルオキシのようなアシルオキシ基若し
くはテトラヒドロピラニルオキシ基等があげら
れ、R4の水酸基の保護基としてはｏ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基、ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、ベンズヒドリル基、トリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキ
ルシリル基、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リルのようなアシル基またはテトラヒドロピラニ
ル基等があげられ、R5のカルボキシル基の保護
基としては２，２−ジブロムエチル、２，２，２
−トリクロルエチルのようなハロゲノアルキル
基、ペンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基またはベンズヒドリル基等があげられ、
R6のアルキル基としてはｎ−ブチル基またはｎ
−オクチル基、アリール基としてはフエニル基ま
たはｏ−，ｍ−若しくはｐ−トリル基があげら
れ、Ｘのアシルオキシ基としてはアセトキシ基、
プロピオニルオキシ基またはベンゾイルオキシ基
があげられ、アリールスルホニル基としてはベン
ゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル
基があげられる。 第１工程は一般式(3)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(2)を有する化合物を一般式 （式中、R1′およびＡは前述したものと同意義
を示し、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属原子を示す。） を有するチオ酸アルカリ金属塩と反応させる工程
である。 反応は前記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5当量の前記一般式(7)を有する化
合物と接触させることによつて達成される。反応
に使用される溶剤として本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、例えば水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミ
ド類並びにこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は特に限定はないが、通常
０乃至10℃で好適に行なわれる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度によつて異
なるが、約30分間乃至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に塩化メチレンのような水と混和しない有機溶
剤を加え有機溶剤層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去する
ことによつて得ることができる。 第２工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(3)を有する化合物に一般式 OHC−COOR5 (8) （式中、R5は前述したものと同意義を示す。） を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加
反応させる工程である。 反応は前記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存
在下で前記一般式(8)を有する化合物と接触させる
ことによつて達成される。反応に使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類並びにこれらの有機
溶剤の混合溶剤が好適である。本付加反応は塩基
の存在下で促進されることがあるが、その目的の
ために使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ンのような有機塩基あるいはケイ酸ナトリウムア
ルミニウム分子ふるいをあげることができる。反
応温度は特に限定はなく、上記の塩基を使用する
場合には室温付近で、使用しない場合には使用す
る溶剤の還流温度に加熱して行なうのが好適であ
る。 反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を水洗し乾燥した後、溶剤および過剰の試薬を
留去することによつて得ることができる。 第３工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(4)を有する化合物をハロゲン化
し、得られるハロゲン化合物をリン−イリド化合
物(5)に変換する工程である。 はじめのハロゲン化反応は、前記一般式(4)を有
する化合物を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接触
させることによつて達成される。反応に使用され
るハロゲン化剤としては特に限定はないが、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニル、オキシ塩化リンのようなオキシハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのようなハロゲン
化リンまたはオキサリルクロリドのようなオキサ
リルハライドが好適なものとしてあげることがで
きる。本反応は塩基の存在下で好適に実施される
が、その目的のために使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンまたはルチジンのような有機塩基が好適
である。反応に使用される溶剤としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
が好適である。反応温度は特に限定はないが、副
反応を抑えるために比較的低温が望ましく、−15
℃乃至室温付近で行なうのが好適であり、必要な
らば窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行な
うことができる。反応に要する時間は主に原料化
合物の種類、反応温度などによつて異なるが、約
10乃至30分間である。 反応終了後、本ハロゲン化工程の目的化合物 （式中、R1′，R4，R5およびＡは前述したもの
と同意義を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）は
常法に従つて反応混合物から採取される。例えば
反応混合物より溶剤および過剰の試薬を留去する
ことによつて得ることができる。通常、得られた
目的化合物はさらに精製することなしに次の工程
の反応に使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物
（5a）において、置換基Ｙで表わされるハロゲン
原子を公知の方法によつて他のハロゲン原子に変
換することができる。例えば相当する塩素化合物
をエーテルのような有機溶剤中で臭化リチウム、
ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩またはヨ
ウ化物塩で処理することによつて、臭素化合物ま
たはヨウ素化合物にすることができる。 ついで、リン−イリド化合物に変換する反応
は、前記一般式（5a）を有する化合物を溶剤の
存在下でホスフイン化合物および塩基と接触させ
ることによつて達成される。反応に使用されるホ
スフイン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホス
フインのようなトリ低級アルキルホスフインまた
はトリフエニルホスフインのようなトリアリール
ホスフインなどを好適な試薬としてあげることが
できる。使用される塩基としては、ホスフイン化
合物を用いる場合にはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジンのような有機塩基が好適である。反応に使用
される溶剤としては本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪族アミド類並びにこれらの有機
溶剤の混合溶剤が好適である。反応温度は特に限
定はないが、通常30乃至80℃で行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至10時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 第４工程は一般式(6)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(5)を有する化合物を加熱、閉環反
応させて一般式(6)を有するペネム誘導体を製造す
る工程である。 反応は前記一般式(5)を有する化合物を溶剤の存
在下または不存在下で加熱することによつて達成
される。反応に使用される溶剤としては特に限定
はないが、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適
である。加熱反応温度には特に限定はないが、通
常は80乃至100℃で触媒量のハイドロキノンの存
在下において行なうのが好適であり、必要ならば
溶剤の存在下においては窒素、アルゴンのような
不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤の不存在下
においては減圧下の反応容器中で行なうことがで
きる。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度などによつて異なるが、約５乃至24
時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。 第５工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム誘導体を製造する工程で、一般式
(6)を有する化合物を水酸基の保護基R4の除去反
応、R1′中に含まれる対応する保護基を除去して
アミノ基または水酸基を復元する反応並びにカル
ボキシル基の保護基R5の除去反応を適宜組合わ
せて実施する工程からなつている。 すなわち、前記一般式(6)を有する化合物におけ
る水酸基の保護基R4を除去して、水酸基を復元
する反応は、常法に従つて一般式(6)を有する化合
物のうちのR4がアラルキル基、アラルキルオキ
シカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリアルキ
ルシリル基、アシル基またはテトラヒドロピラニ
ル基を表わす化合物よりこれらの保護基を除去す
ることによつて達成される。 R4が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には、その除去反応は相当す
る化合物(6)をパラジウム−炭素のような触媒の存
在下で接触還元することにより実施することがで
きる。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よつて異なるが、通常は５分間乃至12時間であ
る。 R4が例えばtert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリ低級アルキルシリル基である場合には、そ
の除去反応は相当する化合物(6)をフツ化テトラブ
チルアンモニウムで処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応は室温付近に
おいて10乃至18時間処理することによつて好適に
行なわれる。 R4が例えばアセチルのような低級脂肪族アシ
ル基である場合には、その除去する反応は相当す
る化合物(6)を水性溶剤の存在下で塩基で処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては通常の加水分解反応に使用される溶剤
であれば特に限定はないが、水あるいは水とメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノールのような
アルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類などの有機溶剤との混
合溶剤が好適である。また、使用される塩基とし
ては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑制するために０
℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間
は原料化合物の種類および反応温度などによつて
異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに、R4が例えばテトラヒドロピラニル基
である場合には、その除去反応は相当する化合物
(6)を酢酸のような脂肪酸並びに有機溶剤と水との
混合溶剤に接触させることにより実施することが
できる。使用される溶剤として特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような水
と混和しうるエーテル類が好適である。反応は室
温付近において通常５分乃至３時間処理すること
によつて好適に行なわれる。 ついで、化合物(6)において置換基R1′が保護さ
れたアミノ基、例えばｏ−ニトロベンジルアミ
ノ、ｐ−ニトロベンジルアミノのようなアラルキ
ルアミノ基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノのようなアラルキルオキシカルボニルア
ミノ基またはベンズヒドリルアミノ基である場合
には、接触還元法により保護基を除去してアミノ
基を復元することができる。その反応条件は前述
した水酸基の保護基R4の除去反応の場合と同様
である。従つて同時に両保護基を除去することも
できる。 また、化合物(6)において置換基R1′が保護され
た水酸基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシのよ
うなアラルキルオキシ基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシのようなアラルキルオキシ
カルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基、アセチルオキシの
ようなアシルオキシ基またはテトラヒドロピラニ
ルオキシ基である場合には、それぞれの保護基の
除去反応によつて水酸基を復元することができ
る。その反応条件は前述した水酸基の保護基R4
の除去反応の場合と同様である。従つて同時に両
保護基を除去することもできる。 通常、以上の化合物(6)における水酸基およびア
ミノ基の保護基の除去反応を実施した後に、カル
ボキシル基の保護基R5の除去処理を行なつて、
カルボン酸誘電体に変換することができる。保護
基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこ
の分野の技術で知られている方法によつて除去さ
れる。好適には反応は前記一般式(6)を有する化合
物のうちの置換基R5がハロゲノアルキル基、ア
ラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よつて除去し得る保護基である化合物を還元剤と
接触させることによつて達成される。本反応に使
用される還元剤としてはカルボキシル基の保護基
が例えば２，２−ジブロムエチル、２，２，２−
トリクロルエチルのようなハロゲノアルキル基で
ある場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護
基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基またはベンズヒドリル基である場
合には水素およびパラジウム−炭素のような接触
還元触媒または硫化ナトリウム若しくは硫化カリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物が好適である。 以上の各工程において得られた目的化合物は、
必要ならば常法、例えば再結晶法、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイーな
どによつて精製することができる。 本発明の製造法の出発原料である前記一般式(2)
を有するアゼチジン−２−オン化合物は以下に例
示する方法によつて合成することができる。 はじめに、上記反応経路ａによつて、６−アミ
ノペニシラン酸よりJ.P.Clayton、ジヤーナル、
オブ、ザ、ケミカルソサエテイ(C)、2123（1969）
の方法により合成した６，６−ジブロムペニシラ
ン酸メチルエステル１〜（融点101℃）を−50℃以
下にて、テトラヒドロフラン中１〜1.5当量のメ
チルマグネシウムブロミドと処理後２〜15当量の
アセトアルデヒドと反応させ、水洗後溶媒を留去
すると、結晶として６位に絶対配位がＲである
1′−ハイドロキシエチル体２〜が得られる。化合物
２〜をジメチルホルムアミド（DMF）中40乃至80
℃、好適には55℃にて４乃至10時間、ターシヤリ
ーブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾール
又はジメチルアミノピリジンの様な塩基の存在下
反応させると、シリル化体３〜を得る。３〜はメタノ
ール、エタノールなどのアルコール中0.5乃至２
当量の酢酸の存在下１乃至10当量の亜鉛末にて還
元を行うと、所望の6αにＲ配位のハイドロキシ
エチル基を有するペニシリン誘導体４〜を得る。化
合物４〜は別途２〜をメタノール中0.5乃至１当量の
酢酸存在−5°乃至２℃にて亜鉛末処理し、次いで
DMF中ターシヤリ−ブチルジメチルシリルクロ
リドとイミダゾールにてシリル化しても得る事が
できる。化合物４〜を酢酸中90℃、２当量の酢酸水
銀で30分〜２時間反応させると、選択的に３，４
がトランスである単環性β−ラクタム化合物５〜を
得る事ができる。化合物５〜は別に化合物４〜を
THF（テトラヒドロフラン）中過剰のヨウ化メチ
ルの存在下水素化ナトリウム又はターシヤリ−ブ
トキシカリウムと処理して化合物６〜となし、これ
を４〜→５〜の反応条件下で処理しても得ることがで
きる。化合物５〜のＮ置換基部分を酸化的に取り除
くために、アセトン−水混合溶媒中、１乃至５当
量の酢酸存在下、１乃至２モル当量の過マンガン
酸カリウムにて反応させる事により、所望の単環
性β−ラクタム誘導体７〜を得る事ができる。 一方化合物７〜に対応する構造式13〜により示され
る（３，1′）エリスロ体である単環性β−ラクタ
ムは、反応経路ｂに示すごとくジブロム体１〜より
J.P.Claytonらの方法、J.C.S.（Ｉ）22（1974）によ
り合成したdl−ジブロモセコ体８〜を前述の1′−ハ
イドロキシエチル体２〜合成の条件と同一条件下反
応を行いラセミ体である化合物９〜を得る。化合物
９〜をシリル化し、化合物10〜となす。10〜はメタノー
ル中0.5乃至２当量の酢酸の条件下亜鉛末にて還
元を行うと、シリカゲル薄層クロマトグラム上は
つきりと分離される３，４−シス（11〜（cis））及
び３，４−トランス（11〜（trans））体が得られ、
これらはクロマトグラフイーによつてそれぞれが
単離できる。11〜（trans）化合物は酢酸中、酢酸
第二水銀により４位がアセトキシ基に容易に変換
され12〜（Erythro）体となる。12〜（Erytro）体の
Ｎ−置換基部分の除去は前記の５〜→７〜変換と同一
条件下達成されて所望の（３，1′）−エリスロ単
環性β−ラクタム誘導体13〜（Erythro）を得る事
ができる。一方、シス体である11〜（cis）も11〜
（trans）→13〜（Erythro）変換と全く同様の操作
により、12（Threo）を経由して（３，1′）スレ
オ（３，４）トランスアゼチジノン誘導体13〜
（Threo）体に誘導することができる。 このようにして得られる単環性β−ラクタムで
ある化合物７〜および化合物13〜は、前記一般式(2)を
有する化合物に相当するもので、本発明の原料と
して使用することができる。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
ペネム誘導体は、強力な抗菌活性を示す化合物で
あるが、その活性を寒天平板希釈法により測定し
たところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌など
のグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、
変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して活性を示した。 従つて本発明の化合物はこれらの病原菌による
細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤など
による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射
などによる非経口投与があげられる。投与量は年
令、体重、症状など並びに投与形態および投与回
数によつて異なるが、通常は成人に対して１日約
250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与す
る。 次に参考例および実施例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 なお参考例および実施例の記載において、
PNBはｐ−ニトロベンジル基を、PNZはｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基を示す。 参考例 １ メチル−6α−ブロモ−6β−〔（Ｒ）−1′−ハイド
ロキシエチル〕−ペニシラネート(2)〜 J.P.Clayton，ジヤーナル．オブ．ザ．ケミカ
ルソサエテイー(C)（以下、J.C.Sと略）2123（1969
年）の方法によつて合成した25ｇのメチル−６，
６−ジブロムペニシラネート(1)〜を250mlの無水テ
トラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気中、ドラ
イアイスアセトンにて−70℃に冷却する。滴加ロ
ートより80mlのメチルマグネシウムブロミド１モ
ル−テトラヒドロフラン溶液を内温を−55℃以下
に保ちながら加える。滴加後、−70℃にて20分間
攪拌し、次いで25mlのアセトアルデヒドを加え
る。30分後、飽和塩化アンモニウム水溶液150ml
を加え、寒剤をとりのぞき、そのまゝ攪拌を続け
ると、徐々に二層にわかれる。有機層を分離し水
層を酢酸エチルエステルにて３回抽出、抽出有機
層を合わせ、水洗２回、硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を留去後、メルク社製シリカゲル薄層ク
ロマトグラフF254、0.25mm（以下、TLCと略す）
にてRf≒0.25（展開系ベンゼン：酢酸エチルエス
テル＝５：１）近辺の所望の首記物質を分離精製
すると、結晶として17ｇを得る。 融点102℃（エチルエーテルより再結晶）、 元素分析C11H16NO4SBr、 計算値：Ｃ，39.06；Ｈ，4.77；Ｎ，4.14； Ｓ，9.48 実測値：39.04；Ｈ，4.75；Ｎ，3.85； Ｓ，9.81 NMR（重クロロホルム中）δ： 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.42（メチル基） 1.60（メチル基） 3.79（メトキシ基） 4.22（1H、多重線） 4.52（1H、一重線） 5.59（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：〜3400， 1780，1742cm-1， 〔α〕24 D＝186°（ｃ＝0.51、クロロホルム） 参考例 ２ メチル−6α−ブロモ−6β−〔（Ｒ）−1′−ターシ
ヤリ−ブチルジメチルシロキシエチル〕−ペニシ
ラネート(3)〜 参考例１により得た結晶（Ｒ）配位のハイドロ
キシエチル体(2)〜16ｇを200mlのDMFに溶解し、イ
ミダゾール23.5ｇ及びターシヤリ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド26ｇを加え、外温を55℃にて５
時間加熱攪拌する。冷後酢酸エチルエステルを加
え、良く水洗する。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒留去し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、所望の首記化合物２〜０ｇを得
る。 融点54℃ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（6H、ジメチル基、一重線） 0.85（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.14（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.39（メチル基、一重線） 1.55（メチル基） 3.73（メトキシ基） 4.20（1H、四重線、Ｊ＝7.0Hz） 4.48（1H、一重線） 5.51（1H、一重線） 〔α〕24 D＝148°（ｃ＝0.51，CHCl3） 参考例 ３ メチル−6α−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチル
ジメチルシロキシエチル〕−ペニシラネート(4)〜 参考例２により得た（Ｒ）配位のシリル化体(3)〜
16ｇをメタノール160mlに溶解し、酢酸1.85mlを
加え、ついで室温にて12.6ｇの亜鉛末をゆつくり
加える。発熱を伴い反応は進行し、TLCにてチ
エツクし原料の消滅するのを確認し（この間約10
分間）、亜鉛末を過し、溶媒留去酢酸エチルを
加え、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒留去後粗生成物をW.C.StillらJ.Org.
Chem.43，2923（1978）に準じたシリカゲルラビ
ツト、クロマトグラフイーにより（展開溶媒ベン
ゼン）、6.43ｇの所望の首記化合物を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（6H、ジメチル基） 0.82（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.14（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.37（メチル基） 1.53（メチル基） 3.80（1H、二重線の二重線、Ｊ＝５及び1.5
Hz） 3.60（メトキシ基） 〜4.2（1H、多重線） 4.30（1H、一重線） 5.16（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780，1752cm-1 参考例 ４ （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（メトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−アゼチジン−２−オン(5) 参考例３により得た（Ｒ）−配位の６−シロキ
シエチル誘導体(4)〜5.2ｇを22mlの酢酸に溶解しこ
れに酢酸第二水銀9.38ｇを加え全系を90℃、1.5
時間加熱攪拌する。徐々に酢酸第二水銀が溶解
し、ついで白色沈澱の生成が認められる。沈澱を
過し、塩化メチレンにてよく洗浄後、液に水
を加え、次いで粉末炭酸水素ナトリウムにて水和
する。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにて
抽出する。合わせた抽出液は水洗し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を留去すると、所望の首
記化合物５ｇを得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.22（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.83（メチル基、一重線） 1.95（メチル基、一重線） 2.12（メチル基、一重線）， 3.12（1H、二重線の二重線、Ｊ＝６及び1.5
Hz） 3.70（メトキシ基） 4.15（1H、多重線） 6.24（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax1782，1765， 1730，1640cm-1 参考例 ５ （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン(7)〜 参考例４により得た５ｇの出発物質(5)〜220mlの
アセトン及び３mlの酢酸混液に溶解し、2.8ｇマ
ンガン酸カリウムの100ml水溶液を約20分かかり
５〜10℃にて滴加する。そのまゝ室温にて３〜５
時間攪拌後、過剰の過マンガン酸カリウムを亜硫
酸ナトリウム水溶液にて退色するまで処理する。
混合液はPH約6.5であるから、飽和炭酸水素ナト
リウム水にて中和しPH7.0とする。セライト過
後、液のアセトンを減圧下ほとんど留去し、酢
酸エチルを加え、飽和食塩水にて水洗後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去すると粗生
成物が結晶として得られる。シリカゲル、ラピツ
トクロマトグラフイー（展開溶媒、ベンゼン：酢
酸エチル＝５：１）により更に精製する。収率３
ｇ 融点104℃（石油エーテルより再結晶） 〔α〕24 D＝48.5°（ｃ＝0.5，CHCl3） 元素分析 C13H25NO4Si， 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値：Ｃ，53.46；Ｈ，8.62；Ｎ，4.50 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 2.01（アセチル基、一重線） 3.04（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.12（1H、多重線）， 5.75（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 6.73（NH） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 参考例 ６ （3S，4R）−４−メチルチオ−１−（メトキシ
カルボニル−２−メチルブロブ−１−エニル）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−アゼチン−２−オン(6)〜 参考例３により得たＲ配位のシロキシ誘導体(4)〜
600mgを４mlのテトラヒドロフランと0.6mlのヨウ
化メチルに溶解し、室温にて430mlのターシヤリ
−ブトキシカリ又は80mgの水素化ナトリウムを加
え、５分間攪拌する。酢酸エチルを加え、有機層
を順次水洗、希塩酸水、水洗し硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒留去後粗生成物をベンゼン：
酢酸エチル＝10：１の系でシリカゲル分取TLC
に付し、Rf＝0.5近辺のUVに感応する部分を抽
出し所望の首記物質580mgを得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.20（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.88（メチル基） 2.03（メチル基） 2.13（メチル基） 3.0（1H、二重線の二重線、Ｊ＝2.5及び５Hz） 3.68（メトキシ基） 4.20（1H、多重線） 5.10（1H、二重線、Ｊ＝2.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780， 1730，1640cm-1 参考例 ７ ラセミ（3R，4R）−３−ブロモ−３−〔（Ｓ）−
1′−ハイドロキシエチル〕−４−メチルチオ−１
−（メトキシカルボニル−２−メチルブロプ−１
−エニル）−アゼチジン−２−オン(9)〜 J.P.ClaytonらJ.C.S.（）22（1974）の方法によ
り得た4.5ｇのジブロムセコ体(8)〜を70mlの無水
THFに溶解し、−78℃にて11.5mlの１モルのメチ
ルマグネシウムブロマイド／THF溶液を加える。
20分攪拌後４mlのアセトアルデヒドを加え更に同
温にて攪拌する。飽和塩化アンモニア水を加え、
寒剤をとりのぞき、攪拌をつづけると液は二層に
分離する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル抽
出し有機層を合せ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸
マグネシウム上乾燥。溶媒留去後、粗生成物をJ.
Org.Chem.43，2923（1978）に記載せるラピツト、
クロマトグラフイー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸
エチル＝５：１）にて所望の首記化合物２〜．65ｇ
を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.96（メチル基、一重線） 2.08（メチル基、一重線）， 2.22（メチル基、一重線） 3.15（1H、二重線、Ｊ＝６Hz） 3.75（メトキシ基） 4.20（1H、多重線） 5.29（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνliq nax3450，1760− 1780，1725，1630cm-1 参考例 ８ ラセミ（3R，4R）−３−ブロモ−３−〔（Ｓ）−
1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−４−メチルチオ−１−（メトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン(10)〜 参考例７により得た（Ｓ）型−ハイドロキシエ
チル体(9)〜14.7ｇを150mlのDMFに溶解し、15.46ｇ
のターシヤリ−ブチルジメチルシリルクロリド及
び8.5ｇのイミダゾールを加え、18時間室温にて
攪拌し氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、
抽出液を食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒留去後、粗生成物をクロマトグラ
フイーに付し、所望の首記化合物17ｇを得る。 融点68−69℃ 元素分析：C18H32NO4SSiBrとして 計算値：Ｃ，46.34；Ｈ，6.91；Ｎ，3.00 実測値：Ｃ，46.36；Ｈ，6.93；Ｎ，2.64％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.098（メチル基）及び0.12（メチル基） 0.85（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.96（メチル基） 2.08（メチル基） 2.23（メチル基） 3.76（メトキシ基） 4.30（1H、四重線、Ｊ＝6.5Hz） 5.30（1H、一重線） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780，1725cm-1 参考例 ９ エリスロー（３，４）トランス−及びスレオ−
（３，４）−４−メチルチオ−１−（メトキシカル
ボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−３−
（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル）−アゼチン２−オン、（11〜ｔ）及び（11〜ｃ）
【式】及び
【式】
参考例８により得たＳ型配位の誘導体(10)〜10ｇを
60mlのメタノールに溶解する。１ｇの酢酸を加
え、室温にて７ｇの亜鉛末を加え、反応をベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１系のシリカゲルTLCに
てチエツクする。約15分にて完全に原料が消滅し
たところで、亜鉛末を過し、液を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を３回水洗
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶解留去す
る。粗生成物はクロマトグラフイーによりTLC
のRf＝0.48及びRf＝0.32（共にベンゼン：酢酸エ
チル＝10：１）の２つの部分に分ける。Rf＝0.48
の部分よりエリスロー（３，４）−トランス体
（11〜ｔ）に対応する所望の首記化合物2.5ｇを得
る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル） 0.87（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.29（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 1.94（メチル基） 2.07（メチル基） 2.17（メチル基、一重線） 3.21（1H、二重線の二重線、Ｊ＝５及び３
Hz） 3.74（メチル基、一重線） 4.27（1H、多重線） 4.98（1H、二重線、Ｊ＝３Hz） Rf＝0.32の部分よりスレオー（３，４）−シス
体（11〜ｃ）に対応する所望の首記化合物2.2ｇを
得る。油状物質。 元素分析：C18H33NO4SSiとして 計算値：Ｃ，55.78；Ｈ，8.58；Ｎ，3.61 実測値：Ｃ，56.02；Ｈ，8.66；Ｎ，3.74％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル） 0.86（ターシヤリ−ブチル基） 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.0（メチル基） 2.04（メチル基） 2.20（メチル基） 3.4（1H、見かけ上三重線、Ｊ＝5.5Hz） 4.36（1H、見かけ上五重線、Ｊ＝5.5Hz） 3.72（メトキシ基） 5.05（1H、二重線、Ｊ＝5.5Hz） 参考例 10 エリスロ−（３，４）トランス及びスレオ−
（３，４）トランス−４−アセトキシ−１−（メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オン（12〜Ｅ）及
び（12〜Ｔ）
60mlのメタノールに溶解する。１ｇの酢酸を加
え、室温にて７ｇの亜鉛末を加え、反応をベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１系のシリカゲルTLCに
てチエツクする。約15分にて完全に原料が消滅し
たところで、亜鉛末を過し、液を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を３回水洗
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶解留去す
る。粗生成物はクロマトグラフイーによりTLC
のRf＝0.48及びRf＝0.32（共にベンゼン：酢酸エ
チル＝10：１）の２つの部分に分ける。Rf＝0.48
の部分よりエリスロー（３，４）−トランス体
（11〜ｔ）に対応する所望の首記化合物2.5ｇを得
る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル） 0.87（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.29（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 1.94（メチル基） 2.07（メチル基） 2.17（メチル基、一重線） 3.21（1H、二重線の二重線、Ｊ＝５及び３
Hz） 3.74（メチル基、一重線） 4.27（1H、多重線） 4.98（1H、二重線、Ｊ＝３Hz） Rf＝0.32の部分よりスレオー（３，４）−シス
体（11〜ｃ）に対応する所望の首記化合物2.2ｇを
得る。油状物質。 元素分析：C18H33NO4SSiとして 計算値：Ｃ，55.78；Ｈ，8.58；Ｎ，3.61 実測値：Ｃ，56.02；Ｈ，8.66；Ｎ，3.74％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル） 0.86（ターシヤリ−ブチル基） 1.35（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.0（メチル基） 2.04（メチル基） 2.20（メチル基） 3.4（1H、見かけ上三重線、Ｊ＝5.5Hz） 4.36（1H、見かけ上五重線、Ｊ＝5.5Hz） 3.72（メトキシ基） 5.05（1H、二重線、Ｊ＝5.5Hz） 参考例 10 エリスロ−（３，４）トランス及びスレオ−
（３，４）トランス−４−アセトキシ−１−（メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オン（12〜Ｅ）及
び（12〜Ｔ）
【式】及び
【式】
参考例９により得たエリスロー（３，４）トラ
ンス体（11〜ｔ）４ｇを20mlの酢酸に溶解し、6.4
ｇの酢酸第二水銀を加えて、90℃、1.5時間加熱
攪拌する。冷後参考例４）に準じ後処理し、シリ
カゲルTLCにてRf＝0.38（ベンゼン：酢酸エチル
＝10：１）に対応する所望のエリスロー（３，
４）トランス−体（12〜Ｅ）である首記化合物3.5
ｇを分離精製する。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.23（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.81（メチル基） 1.91（メチル基） 2.06（メチル基） 3.14（1H、二重線の二重線、Ｊ＝5.5及び２
Hz） 3.61（メトキシ基） 〜4.14（1H、多重線） 6.20（1H、二重線、Ｊ＝２Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780， 1760，1630cm-1 同様にして参考例９より得たスレオ−（３，４）
シス体（11c）1.8ｇから所望のスレオ−（３，４）
−トランス（12〜Ｔ）である首記化合物1.5を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.22（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.83（メチル基） 1.95（メチル基） 2.12（メチル基） 3.12（1H、二重線の二重線、Ｊ＝６及び1.5
Hz） 3.70（メトキシ基） 4.15（1H、多重線） 6.24（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1782， 1765，1730cm-1 1640cm-1 参考例 11 エリスロ−（３，４）−トランス及びスレオ−
（３，４）−トランス−４−アセトキシ−３−
（1′−ターシヤリブチルジメチルシロキシエチル）
−アゼチジン−２−オン（13E）及び（13T）
ンス体（11〜ｔ）４ｇを20mlの酢酸に溶解し、6.4
ｇの酢酸第二水銀を加えて、90℃、1.5時間加熱
攪拌する。冷後参考例４）に準じ後処理し、シリ
カゲルTLCにてRf＝0.38（ベンゼン：酢酸エチル
＝10：１）に対応する所望のエリスロー（３，
４）トランス−体（12〜Ｅ）である首記化合物3.5
ｇを分離精製する。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.09（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.23（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 1.81（メチル基） 1.91（メチル基） 2.06（メチル基） 3.14（1H、二重線の二重線、Ｊ＝5.5及び２
Hz） 3.61（メトキシ基） 〜4.14（1H、多重線） 6.20（1H、二重線、Ｊ＝２Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1780， 1760，1630cm-1 同様にして参考例９より得たスレオ−（３，４）
シス体（11c）1.8ｇから所望のスレオ−（３，４）
−トランス（12〜Ｔ）である首記化合物1.5を得る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.22（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 1.83（メチル基） 1.95（メチル基） 2.12（メチル基） 3.12（1H、二重線の二重線、Ｊ＝６及び1.5
Hz） 3.70（メトキシ基） 4.15（1H、多重線） 6.24（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトルνliq nax：1782， 1765，1730cm-1 1640cm-1 参考例 11 エリスロ−（３，４）−トランス及びスレオ−
（３，４）−トランス−４−アセトキシ−３−
（1′−ターシヤリブチルジメチルシロキシエチル）
−アゼチジン−２−オン（13E）及び（13T）
【式】及び
【式】
参考例10により得たエリスロ−（３，４）−トラ
ンス体（12〜Ｅ）及びスレオ（３，４）トランス体
（12T）、各々1.6ｇをアセトン100mlに溶解し、0.8
ｇの過マンガン酸カリウムの30ml水溶液にて参考
例５に準じ反応を行い所望の首記物質エリスロ−
（３，４）トランス−及びスレオ−（３，４）トラ
ンス−化合物をそれぞれ900mgを得る。 エリスロ−（３，４）トランス−４−アセトキ
シ−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロ
キシ）−アゼチジン−２−オン（13E） 融点72℃ 元素分析C13H25NO4Siとして 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値：Ｃ，54.47；Ｈ，8.71；Ｎ，4.87 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.26（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.02（メチル基） 3.07（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.13（1H、多重線） 5.61（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 〜6.9（ＮＨ） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 スレオ−（３，４）−トランス−４−アセトキシ
−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキ
シ）−アゼチジン−２−オン（13〜Ｔ）： 融点75℃ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリブチル基） 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 2.01（アセチル基、一重線） 3.04（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.12（1H、多重線） 5.75（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 6.93（ＮＨ） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 参考例 12 （3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキ
シエチル〕−２−オキソアゼチジン ３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオプロピオン酸680mgを1N水酸化ナトリウム
水溶液2.5mlに氷冷下攪拌して溶解させ、約20分
後に参考例５にて合成した（3R，4R）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチル
ジメチルシロキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ン(7)〜600mgのジオキサン７ml溶液をゆつくり加え
１時間攪拌し、塩化メチレンにて充分に抽出後、
飽和食塩水にて水洗１回、硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒留去し粗生成物をベンゼン：酢酸エ
チル（３：１）の展開系を用い、W.C.Stillら；J.
Org，Chem.432923（1978）に準じたシリカゲル、
ラピツトクロマトグラフイーにより分離精製し
（同系にてTLC Rf≒0.2）所望の首記化合物600
mgを得る。 元素分析：C21H33N3SO6Siとして 計算値：Ｃ，52.15；Ｈ，6.88；Ｎ，8.69； Ｓ，6.63％ 実測値：Ｃ，51.77；Ｈ，6.48；Ｎ，8.45； Ｓ，6.54％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル基） 0.88（9H、ターシヤリブチル基） 1.24（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 2.7〜3.8（5H） 4.25（1H、多重線） 5.30（2H、一重線） 5.45（1H、一重線、Ｊ＝2.5Hz） 5.8（ＮＨ） 7.2（ＮＨ） 7.4〜8.5（4H、A2B2型） 赤外線吸収スペクトルν（クロロホルム）： 3400，1770，1730cm-1 原料として使用した３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノチオプロピオン酸は以下の
如くして合成した。 ａ ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート６ｇの
乾燥ジオキサン25ml溶液をβ−アラニン2.2ｇ
の1N水酸化ナトリウム水溶液75ml中に氷冷下
20分で滴加する。反応液を室温にて３〜４時間
攪拌後酢酸エチルにて未反応試薬を除去し、ア
ルカリ性水層を2N−塩酸水にて酸性となし、
遊離した３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸を塩化メチレンにてよ
く抽出、溶媒を留去すると、結晶となる、4go
酢酸エチルから再結晶して融点：105℃ ｂ ａにより得たカルボン酸672mgを塩化メチレ
ン12mlに溶解し、−10℃に冷却後順次540mgのト
リエチルアミン及び0.35mlのイソブチルクロロ
ホルメートを加え−10℃にて更に１時間攪拌す
る。ついで硫化水素ガスを２時間吹き込み（０
℃）、2N硫酸にて酸性となし遊離した所望のチ
オ酸を塩化メチレンにてよく抽出する。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、所望の
３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオプロピオン酸を得る。 参考例 13 ２−｛（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−
３−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例12により得た600mgのアゼチジノン誘導
体とｐ−ニトロベンジルグリオキシレート540mg
をベンゼン中ジーン．スターク実験器具を用い時
折水分をとりながら10時間加熱還流する。溶媒を
留去し粗生成物を塩化メチレン：酢酸エチル＝
２：１の展開系を用いシリカゲルラピツトクロマ
トグラフイーにより分離精製し、（同系にて
TLC：Rf≒0.5）700mgの所望の首記化合物を得
る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.81（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.15（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 2.5〜3.0（2H） 3.0〜3.6（3H） 4.1（1H、多重線） 5.1（2H、一重線） 5.16（2H、一重線） 5.25（1H、二重線、Ｊ＝２Hz） 5.5（2H） 7.3〜8.3（8H） 赤外線吸収スペクトル ν（ニート）：3400， 1780，1760，1710，1604cm-1 参考例 14 ２−｛（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−
トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル ａ 参考例13により得たアルコール性付加体700
mgをTHF：ジオキサン＝１：１混液８mlに溶
解し311mgの２，６−ルチジンを加え−10℃に
冷却後346mgの塩化チオニルを滴加する。同温
にて１時間攪拌し、沈澱した塩をすばやく過
し、減圧下溶媒を良く留去する。 ｂ こうして得た粗クロル化体をジオキサン：ジ
メチルホルムアミド（以下DMFと略）＝４：１
の混液20mlに溶解し、トリフエニルホスフイン
380mg及びピリジン0.12mlを加え、窒素雰囲気
中75℃に３時間加熱攪拌する。冷後、多量の酢
酸エチルを加え、有機層を水洗する。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物
を分取用シリカゲルTLCを用いベンゼン：酢
酸エチル＝３：１の系で展開しRf＝0.15近辺の
所望の首記化合物300mgを得る。 赤外線吸収スペクトル ν（クロロホルム）： 1745，1720，1680，1520 参考例 15 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシロキシエチル〕−２−（２−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 参考例14により得たイリド体２〜25mgを前もつて
脱気した無水トルエン25mlに溶解し、触媒量のハ
イドロキノンを加えて、窒素雰囲気中90℃にて17
時間加熱攪拌する。減圧下溶媒を留去し残渣を分
取用シリカゲルTLCにてベンゼン：酢酸エチル
＝１：１の展開系を用い、Rf＝0.6に対応する所
望の首記物質100mgを単離精製する。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.05及び0.08（ジメチル基） 0.8（ターシヤリ−ブチル基） 1.16（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.8〜3.5（4H） 3.7（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5Hz） 4.2（1H、多重線）、5.18（2H、ベンジル位の
Ｈ、 一重線） 5.14（1H、二重線）及び5.38（1H、二重線） 共にＪ＝15Hz 5.60（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 7.3〜8.4（8H） 赤外線吸収スペクトル ν（ニート）：〜3400， 1797，1700〜1740，1610，1580cm-1 紫外線吸収スペクトル λエタノ哀
ンス体（12〜Ｅ）及びスレオ（３，４）トランス体
（12T）、各々1.6ｇをアセトン100mlに溶解し、0.8
ｇの過マンガン酸カリウムの30ml水溶液にて参考
例５に準じ反応を行い所望の首記物質エリスロ−
（３，４）トランス−及びスレオ−（３，４）トラ
ンス−化合物をそれぞれ900mgを得る。 エリスロ−（３，４）トランス−４−アセトキ
シ−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロ
キシ）−アゼチジン−２−オン（13E） 融点72℃ 元素分析C13H25NO4Siとして 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値：Ｃ，54.47；Ｈ，8.71；Ｎ，4.87 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（ジメチル基） 0.84（ターシヤリ−ブチル基） 1.26（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.02（メチル基） 3.07（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.13（1H、多重線） 5.61（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 〜6.9（ＮＨ） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 スレオ−（３，４）−トランス−４−アセトキシ
−３−（1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキ
シ）−アゼチジン−２−オン（13〜Ｔ）： 融点75℃ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.84（9H、ターシヤリブチル基） 1.19（メチル基、二重線、Ｊ＝６Hz） 2.01（アセチル基、一重線） 3.04（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5
Hz） 4.12（1H、多重線） 5.75（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 6.93（ＮＨ） 赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3200， 1780，1740cm-1 参考例 12 （3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシロキ
シエチル〕−２−オキソアゼチジン ３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオプロピオン酸680mgを1N水酸化ナトリウム
水溶液2.5mlに氷冷下攪拌して溶解させ、約20分
後に参考例５にて合成した（3R，4R）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチル
ジメチルシロキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ン(7)〜600mgのジオキサン７ml溶液をゆつくり加え
１時間攪拌し、塩化メチレンにて充分に抽出後、
飽和食塩水にて水洗１回、硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒留去し粗生成物をベンゼン：酢酸エ
チル（３：１）の展開系を用い、W.C.Stillら；J.
Org，Chem.432923（1978）に準じたシリカゲル、
ラピツトクロマトグラフイーにより分離精製し
（同系にてTLC Rf≒0.2）所望の首記化合物600
mgを得る。 元素分析：C21H33N3SO6Siとして 計算値：Ｃ，52.15；Ｈ，6.88；Ｎ，8.69； Ｓ，6.63％ 実測値：Ｃ，51.77；Ｈ，6.48；Ｎ，8.45； Ｓ，6.54％ NMR（重クロロホルム中）δ： 0.1（6H、ジメチル基） 0.88（9H、ターシヤリブチル基） 1.24（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 2.7〜3.8（5H） 4.25（1H、多重線） 5.30（2H、一重線） 5.45（1H、一重線、Ｊ＝2.5Hz） 5.8（ＮＨ） 7.2（ＮＨ） 7.4〜8.5（4H、A2B2型） 赤外線吸収スペクトルν（クロロホルム）： 3400，1770，1730cm-1 原料として使用した３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノチオプロピオン酸は以下の
如くして合成した。 ａ ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート６ｇの
乾燥ジオキサン25ml溶液をβ−アラニン2.2ｇ
の1N水酸化ナトリウム水溶液75ml中に氷冷下
20分で滴加する。反応液を室温にて３〜４時間
攪拌後酢酸エチルにて未反応試薬を除去し、ア
ルカリ性水層を2N−塩酸水にて酸性となし、
遊離した３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸を塩化メチレンにてよ
く抽出、溶媒を留去すると、結晶となる、4go
酢酸エチルから再結晶して融点：105℃ ｂ ａにより得たカルボン酸672mgを塩化メチレ
ン12mlに溶解し、−10℃に冷却後順次540mgのト
リエチルアミン及び0.35mlのイソブチルクロロ
ホルメートを加え−10℃にて更に１時間攪拌す
る。ついで硫化水素ガスを２時間吹き込み（０
℃）、2N硫酸にて酸性となし遊離した所望のチ
オ酸を塩化メチレンにてよく抽出する。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、所望の
３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオプロピオン酸を得る。 参考例 13 ２−｛（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−
３−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例12により得た600mgのアゼチジノン誘導
体とｐ−ニトロベンジルグリオキシレート540mg
をベンゼン中ジーン．スターク実験器具を用い時
折水分をとりながら10時間加熱還流する。溶媒を
留去し粗生成物を塩化メチレン：酢酸エチル＝
２：１の展開系を用いシリカゲルラピツトクロマ
トグラフイーにより分離精製し、（同系にて
TLC：Rf≒0.5）700mgの所望の首記化合物を得
る。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.08（6H、ジメチル基） 0.81（9H、ターシヤリ−ブチル基） 1.15（メチル基、二重線、Ｊ＝７Hz） 2.5〜3.0（2H） 3.0〜3.6（3H） 4.1（1H、多重線） 5.1（2H、一重線） 5.16（2H、一重線） 5.25（1H、二重線、Ｊ＝２Hz） 5.5（2H） 7.3〜8.3（8H） 赤外線吸収スペクトル ν（ニート）：3400， 1780，1760，1710，1604cm-1 参考例 14 ２−｛（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−
３−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−
トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル ａ 参考例13により得たアルコール性付加体700
mgをTHF：ジオキサン＝１：１混液８mlに溶
解し311mgの２，６−ルチジンを加え−10℃に
冷却後346mgの塩化チオニルを滴加する。同温
にて１時間攪拌し、沈澱した塩をすばやく過
し、減圧下溶媒を良く留去する。 ｂ こうして得た粗クロル化体をジオキサン：ジ
メチルホルムアミド（以下DMFと略）＝４：１
の混液20mlに溶解し、トリフエニルホスフイン
380mg及びピリジン0.12mlを加え、窒素雰囲気
中75℃に３時間加熱攪拌する。冷後、多量の酢
酸エチルを加え、有機層を水洗する。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物
を分取用シリカゲルTLCを用いベンゼン：酢
酸エチル＝３：１の系で展開しRf＝0.15近辺の
所望の首記化合物300mgを得る。 赤外線吸収スペクトル ν（クロロホルム）： 1745，1720，1680，1520 参考例 15 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−1′−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシロキシエチル〕−２−（２−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 参考例14により得たイリド体２〜25mgを前もつて
脱気した無水トルエン25mlに溶解し、触媒量のハ
イドロキノンを加えて、窒素雰囲気中90℃にて17
時間加熱攪拌する。減圧下溶媒を留去し残渣を分
取用シリカゲルTLCにてベンゼン：酢酸エチル
＝１：１の展開系を用い、Rf＝0.6に対応する所
望の首記物質100mgを単離精製する。 NMR（重クロロホルム中）δ： 0.05及び0.08（ジメチル基） 0.8（ターシヤリ−ブチル基） 1.16（メチル基、二重線、Ｊ＝6.5Hz） 2.8〜3.5（4H） 3.7（1H、二重線の二重線、Ｊ＝４及び1.5Hz） 4.2（1H、多重線）、5.18（2H、ベンジル位の
Ｈ、 一重線） 5.14（1H、二重線）及び5.38（1H、二重線） 共にＪ＝15Hz 5.60（1H、二重線、Ｊ＝1.5Hz） 7.3〜8.4（8H） 赤外線吸収スペクトル ν（ニート）：〜3400， 1797，1700〜1740，1610，1580cm-1 紫外線吸収スペクトル λエタノ哀
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はアミノ基または水酸基を示し、
Ａはアルキレン基を示す。］を有するペネム誘導
体及びその薬理上許容される塩若しくは生物学的
活性エステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7068880A JPS56166194A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | Penem derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7068880A JPS56166194A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | Penem derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56166194A JPS56166194A (en) | 1981-12-21 |
| JPH0371434B2 true JPH0371434B2 (ja) | 1991-11-13 |
Family
ID=13438824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7068880A Granted JPS56166194A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | Penem derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56166194A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
-
1980
- 1980-05-27 JP JP7068880A patent/JPS56166194A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56166194A (en) | 1981-12-21 |
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