JPH0524155B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、6−,1−及び2−置換カルバペネ
ム抗生物質() の調製に有用な或る種の6−及び4−置換−1−
アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタ−3,7−ジ
オン−2−カルボキシレートに関するものであ
る。式中、R5はナトリウム、カリウムのような
塩陽イオン、又は除去し得るカルボキシ保護基、
又は薬学的に許容されるエステル基である。R1、
R2、R3、R4及びR8は、水素、置換及び非置換の
以下の化合物:1−10の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル;シクロアルキル
環部分に3−6の炭素原子、アルキル部分に1−
6の炭素原子を有するシクロアルキル、スピロシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアル
キルシクロアルキル:フエニルなどのアリール:
アリール部分がフエニルであり、アルキルが1−
6の炭素原子を有するアルキル、アルアルケニル
及びアルアルキニル;ヘテロアリール、ヘテロア
ルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル
アルキル;上述の基に対する単数又は複数の置換
基が、アミノ、モノー、ジー及びトリアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、アルコオキシ、メルカプト、
アルキルチオ、フエニルチオなどのアリールチ
オ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジノ、ニ
トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合;上述のヘ
テロ環部分の単数又は複数のヘテロ原子が、1−
4の炭素、窒素又は硫黄原子から成る群から選ば
れる場合;上述の置換基のアルキル部分が1−6
の炭素原子を有する場合;から成る群から独立し
て選択される。 本発明は、具体的に構造式: [式中、R11はCH3−であり、R13とR14は独立的
にH、CH3−、CH3CH2−、=C(CH3)CH2OH、
HOCH2−、CH3CH(OH)−、(CH3)2C(OH)−、
FCH2−及びCH3CH(F)−から選択され、そして
Yは(i)COOH又はその薬学的に許容されるエス
テル又は塩、(ii)COOR15(R15は容易に除去可能な
カルボキシル遮蔽基である)、(iii)COOM(Mはア
ルカリ金属である)又は(iv)COO-(但し、付加的
な補償カチオン又はカチオン性基が存在すること
を条件とする)から選択される]で表される化合
物に関するものである。 新規抗生物質に対する必要性は、絶えることな
く存在している。残念なことに、既存の抗生物質
を継続して広範囲に使用すると、それに対する抵
抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、
ある種の微生物にしか有効でないという欠点があ
る。従つて、新規抗生物質の検索は絶えることな
く行われるのである。 従つて、動物及び人間の治療及び非生物系に対
して有用な抗生物質の製造に有用な中間体を
供給することが本発明の目的である。これらの抗
生物質はエス.アウレウス(S.aureus)、ストレ
プ.ピオゲネス(Strep.pyogenes)及びビー・ズ
ブチリス(B.subtilis)のようなグラム陽性細菌
及びイー.コリ(E.coli)、シユードモナス
(Pseudomones)、プロテウス モルガニイ
(Proteus morganii)、セラチア(Serratia)及
びクレブシエラ(Klebsiella)のようなグラム陰
性細菌の両者によつて代表される広範囲の病原菌
に対して活性である。 上記最終生成物の製造工程は以下の反応式に
便宜的に集約される。 図式に関して説明すると、2〜→3〜の酸化は、塩
化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−100°から0℃の
温度で0.1から4時間2〜を処理し、次いで粗生成
物をm−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸
等の酸化剤により、0℃から100℃の温度に於て
1ないし100時間処理することにより遂行される。
R°は容易に除去される保護基であり、以下に定
義する通りである。 3〜→4〜の付加は、1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、0から70
℃の温度で3〜を処理し、次いで0から70℃の温度
に於て1.1ないし3.0当量の(R7O2CCH2CO2)2Mg
を添加して1ないし48時間処理することにより実
行される。R7は薬学的に許容されるエステル部
分又はp−ニトロベンジル、ベンジル等の容易に
除去されるカルボキシル基の保護基である。 保護基R°の除去(4〜→5〜)は(R°=t−ブチ
ルジメチルシリルの場合)、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触
中、塩酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、0から
100℃の温度に於て2ないし18時間4〜を酸加水分
解することによつて実行される。 シアゾ化合物6〜は、5〜をCH3CN、CH2Cl2、
THF等の溶媒中、p−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジド等のアジドを用い、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジエチルアミン等の塩基の
存在下、1−50時間、0−50℃で処理することに
より5〜から調製される。 環化(6〜→7〜)は、ベンゼン、トルエン、
THF、シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、
25から110℃の温度に於て、6〜を1−5時間、ビ
ス(アセチルアセトナート)Cu()〔Cu
(acac)2〕、CuSO4、Cu粉末、Ph(OAc)2又はPd
(OAc)2等の触媒の存在下処理することによつて
実行される。別法として、環化は6〜をパイレツク
スフイルター(300nm以上の波長)を通して、
ベンゼンCCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、
0−25℃の温度で0.5から2時間照射することに
よつて実行される。〔“OAc”=アセテート〕 脱離基Xの導入(7〜→8〜)は、無水p−トルエ
ンスルホン酸、無水p−ニトロフエニルスルホン
酸、無水2,4,6−トリイソプロピルフエニル
スルホン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンス
ルホニルクロリド、p−ブロモフエニルスルホニ
ルクロリド、ジフエニルクロロホスフエート等の
アシル化剤PXによつてケトエステル7〜をアシ化
することによつて行われる。式中、Xはトルエン
スルホニルオキシ、p−ニトロフエニルスルホニ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブロモ
フエニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、
及び常法によつて導入され、当業界に於て周知の
他の脱離基である。典型的には、脱離基Xを導入
する上述のアシル化反応は、塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下、−20から40℃の温度に於て、0.5から5時間実
行する。中間体8〜の脱離基Xはハロゲンであるこ
とも可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2、
φ3PBr2、(φO)3PBr2、塩化オキザリル、PBr3等
のハロゲン化剤を用いて、CH2Cl2、CH3CN、
THF等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジ
ン等の塩基の存在下7〜を処理することにより導入
される。 〔φ=フエニル〕 反応8〜→9〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほゞ当量
ないし過剰量のメルカプタン試薬HSR8(R8は上
で定義した通りである)の存在下8〜を処理するこ
とによつて実行される。代表的なメルカプタン試
薬は、HSCH2CH2NHR8′である。R8′は水素、又
は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミなどの塩基
の存在下、−40℃から25℃の温度で、1ないし72
時間処理することによつて容易に除去し得るp−
ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のN−保護基である。
メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的
には、所望する酸クロリドの存在下、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、
水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性ア
セトン等の溶媒中、0から25℃の温度に於て0.5
から4時間アミノエチルメルカプタンを処理する
ことによつて調製される。 最終脱保護段階9〜→は、加水分解又は水素添
加等の常法の手段によつて遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−水性リン酸2カリウム−イソプロパノー
ル等の溶媒中、9〜を1ないし4気圧の水素圧のも
とで、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の水
素添加触媒の存在下、0から50℃の温度で、0.5
から4時間処理するとが得られる。 図式に関連して、モノ置換中間体物質3〜
(R2=H)の調製に以下の反応図式もまた採用さ
れる。 3〜(式中、R2=H)を調製するための上述の
図式に関して云えば、4−(1−置換−2−アセ
トキシビニル)アゼチジノン−2−オン(3′)
は、例えば(R1=CH3):クロロスルホニルイソ
シアネート及び1−アセトキシ−2−メチルブタ
ジエンのようなアシルオキシブタジエン(1′)を
無水ジエチルエーテル等の溶媒中、約−30°から
0℃の温度に於て窒素雰囲気下に反応させること
によつて調製される。反応中間体2′は、加水分
解によつて3′に返換される。3′〜を還元して4−
(1−メチル−2−アセトキシエチル)−2−アゼ
チジノン(4′)を供給するための反応は、白金、
パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在
下、1ないし20気圧の水素圧のもとで、エタノー
ル、酢酸エチル等の溶媒中、0°から25℃の温度
で、5分ないし1時間水素添加するといつた常法
の手段によつて実行される。4−(2−ヒドロキ
シ−1−メチル−エチル)−2−アゼチジノン化
合物5〜は、4′の加水分解によつて入手される。8
−オキソ−2,2,5−トリメチル−3−オキサ
−1−アザビシクロ〔4・2・0〕オクタン化合
物6′〜は、3弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、0°から40℃の
温度に於て1ないし40分間、5′〜を2,2−ジメト
キシプロパで処理することによつ照られる。6′〜の
アルキル化によつて7′〜が得られる。典型的には、
6′〜のリチウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒ
ドリド、フエニルリチウム、ブチルリチウム等の
強塩基を用いて、テトラヒドロフラン(THF)、
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−80°か
ら0℃の温度で処理される。この際適当なアルキ
ル化剤R6X(R6は上述した通りであり、Xは塩
素、又は臭素である。別法としてアルキル化剤は
R6トシレート、R6−メシレート又はアセトアル
デヒド等のアルデヒド又はケトンであつても良
い)を加えて、モノアルキル化物7′〜を得る。所望
する時は、アルキル化工程6′〜→7′〜を繰り返すこと
によつて、7′〜からジアルキル化物を得ることが可
能である。 8′〜→3〜の変換は酸化によつて行う。最も好まし
い酸化は8′〜をアセトン、ベンゼン、ヘキサン等の
溶媒中に、0℃から50℃の温度に於て懸濁し、ジ
ヨーンズ試薬等の酸化剤によつて処理することに
よつて遂行される。別法として、8′〜′を50%トリ
クロロ酢酸/水を用いて、0%から50℃に於て10
分から1時間処理して中間体アルコールを与え、
次いでこれをジヨーンズ試薬によつて3〜に酸化す
ることによつて、化合物3〜は8′〜から調製可能であ
る。 N−保護基R°、は最初に図式に示したよう
にして、次いで16〜→17〜の工程を行うことによつ
て導入することが可能である。R°もまた定義し
てある。 出発物質1〜及び2〜の調製 出発試薬1〜に関しては、その調製は一般的には
J.Amer.Chem.Soc.74、661(1952)中E.B.Reid及
びT.E.Gompfによつて、J.Org.Chem.23、1063
(1958)中R.Ciola及びK.L.Burwell、Jr.によつ
て、及びベルギー特許632193(1963)中R.Polster
及びE.Schorfによつて記載されている。以下の図
式は1〜の調製を要約したものである。 上の図式に関して云えば、ジエステル12〜は2
塩基酸11〜を塩化チオニルによつて2時間還流処
理し、次いでエタノールと80℃で4時間反応させ
ることによつて調製される。エーテル中、リチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いて4時間還流する
ことにより、ジエステル12〜を還元し、次いで10
%NaOHを用いて加水分解することによりジオ
ール13〜が得られる。これを更に塩化チオニルと
反応させると2塩化物14〜が得られる。2塩化物
14〜は、別法として15〜を塩化アルミニウムの存
在下エチレンで処理することにより調製可能であ
る。2塩化物14〜をポリエチレングリコール中2
−メチルキノリン、DBU又は水酸化ナトリウム
等の塩基によつて処理すると、期待した3−置換
1,4−ペンタジエン1〜が得られる。 2〜の調製は以下の図式に要約してある。 上の図式に関して云えば、置換アゼチジノン
16〜は、3−置換1,4−ペンタジエン1〜とクロ
ロスルホニルイソシアネートを25℃から60℃に於
て加圧容器中、3−12日間反応させ、次いで生成
した混合物を、PH6.5−7.5の亜硫酸ナトリウム水
溶液により0℃から25℃、5分から600分間加水
分解することによつて調製される。 アゼチジノン16〜を変換して(16〜→17〜)保
護基R°を導入する。この保護基は、例えばt−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフエニルシ
リル、トリフエニルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル等の3有機シリル基、又は例えば3,4
−ジメトキシベンジル等であることが可能であ
る。シリル化保護が好ましく、典型的には、R°
は16〜をジメチレンホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中、t−ブチルメチルクロロシラ
ン、t−ブチルジフエニルクロロシラン、トリフ
エニルクロロシラン等のシリル化剤を用い、−20°
から25℃の温度に於て、0.5から24時間、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はイ
ミダゾール等の塩基の存在下処理することにより
導入される。 17〜のアルキル化は、18〜を与える。典型的に
は、17〜をリチウムジイソプロピルアミド、ナト
リウムヒドリド、フエニルリチウム又はブチルリ
チウム等の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン
(THF)、エーテル、ジメトキシエタン等の容媒
中、−80℃から0℃の温度で処理する。この際適
当なアルキル化剤R6X(R6は上で定義した通りで
あり、Xは沃素、塩素、又は臭素である。別法と
して、アルキル化剤はR6−トシレート、R6−メ
シレート又はアセトアルデヒド等のアルデヒド又
はケトンであることが可能である。)を加え、モ
ノーアルキル化物18〜を供給する。所望する時
は、アルキル化工程17〜→18〜を繰り変すことに
よりジアルキル化物2〜を、18〜から得ることが可
能である。 本発明の前述の記述に於て、適当な試薬HSR8
(8〜→9〜)は、代表的なものが以下の表に示して
ある。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX、 HSCH2CH2NHCO2PNB、 HSC(CH3)2CH2NHCO2PNB、 HSφ、 HSCH2φ、 HSC(CH3)3、 HSCφ3、 及び類似物(φ=フエニル;及びPBN=p−
ニトロベンジル)、 CH3SH、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2≡CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、 φ(CH2)3SH(φ=フエニル)、 φ(CH2)2SH、 HO(CH2)2SH、 H2N(CH2)2SH、 H2N(CH2)3SH、 CH3(CH2)2NH(CH2)2SH、 (CH3)2N(CH2)2SH、 (CH3CH2)2N(CH2)2SH、 HO2C(CH2)2SH、 φCH2SH、 (n=0、1又は2;X=Cl、Br、F、Cl、
OCH3CH3NH2、【式】)。 同様に最終的な環の位置6位にR6及び/或は
R7を導入する(17〜→18〜→2〜)のための適当
なアルキル化剤は: φCH2CHO、 φCH2CH2CHO、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。 本発明において、「容易に除去しうるカルボキ
シ遮蔽基」とは、カルボキシル基の酸性水素に代
わる通常の置換基を意味し、それによりそのカル
ボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。
このようなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシ
ル基を含む、好ましくない競争反応が生ずるのを
防ぐ。従つて、これらの化合物は、すべて中間体
である。通常の遮蔽置換基もまた、容易に除去し
うるものである。このことは、それが選択的に除
去可能であり、即ち、カルバペネム核及び側鎖上
で行われる普通の反応操作の間は除去されないも
のであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及び
その上にある未保護状態の置換基を不安定にする
までには過酷ではない反応操作により、除去しう
るものである。 本発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に
許容しうるエステル類は、薬学化学者にとつては
極めて明かなものである。例えば米国特許第
4309438号の第9欄61行乃至12欄51行に詳しく記
載されているものがある。この米国特許をここに
挿入する。このような薬学的に許容しうるエステ
ルには、生理的条件下で、加水分解されるもの、
例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチ
ルなどが含まれる。また、米国特許第4479947号
に、詳細に記載されているものを含む。この米国
特許もここに挿入する。 本発明の新規なカルバペネム化合物は、Yが
COOR15(式中、R15は容易に除去しうるカルボキ
シル遮蔽基である)で表わされる構造をとること
ができる。このような通常の遮蔽基は、以下に示
される合成操作の間、カルボキシル基を保護的に
遮蔽するために用いられる既知のエステル基であ
る。これらの通常の遮蔽基は、容易に除去可能で
ある。即ち、これらは、必要に応じて、切断ある
いは分子中の他の部分の分裂を生じない操作によ
り除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件
下での化学的な還元剤との処理、そして接触水素
添加などが含まれる。このようなエステル保護基
には、ベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、ト
リクロロエチル、トリメチルシリルのようなシリ
ル、o−ニトロベンジル、4−ピリジルメチル、
そしてメチル、エチル、またはt−ブチルのよう
なC1−C6アルキルなどが含まれる。 本発明の化合物を経由して入手し得る最終化合
物は、種々のグラム陽性及びグラム陰性細菌に
有効な価値ある抗生物質であり、従つて人間及び
家畜薬として有用である。そのような感受性の細
菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシエ
リシア コリ(Escherichia coli)、クレブシエ
ラ ニユーモニア(Klebsiella pneumonia)、セ
ラチア(Serratia)、サルモネラ チホーサ
(Salmonella typhosa)、シユードモナス
(Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)があげられる。生成した
化合物は、更に動物飼料の添加剤として、食品の
保存剤として、及び殺菌剤として使用することが
可能である。例えば、これら化合物を水溶液組成
物中0.1から100ppmの範囲の濃度で使用し、医学
及び歯科用の器具上での有害な細菌の生育を阻止
し、殺菌し、工業的応用面、例えば水性塗料及び
製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻止するた
めの細菌剤として使用することが可能である。 これらの抗生成物質は単独、或は種々の薬学的
調製物中の一活性成分として使用することが可能
である。これら抗生物質及び相当する塩は、カプ
セル形として、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁
液又はエリキシルとして使用することが可能であ
る。これら抗生物質は経口的、静脈又は筋肉内投
与が可能である。 経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投薬形
にすることが可能であり、結合剤(例えば、シロ
ツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカント又はポリビニルピロリドン等)、充
填剤(例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、
リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン)、
潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエレングリコール、シリカ)、分散剤
(例えば、ジヤガイモ澱粉)又は許容される湿潤
剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)などの常法の補
形薬を含有することが可能である。錠剤は当業界
周知の方法に従つて被覆することが可能である。
経口用液状組成物は、水性又は油性懸濁液、溶
液、乳化液又はシロツプの形をとることが可能で
あり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によつ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能で
ある。そのような液状調製物は、懸濁剤〔例え
ば、ソルビトール、シロツプ、メチルセルロー
ス、グルコース/糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素
付加した食用油(アーモンド油、分画したココナ
ツツ油など)、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤(例
えば、メチル又はプロピルp−ヒドロキシベンゾ
エート又はソルビン酸など)を含有することが可
能である。 注射用の組成物は、単位投薬形のアンプルとし
て、或は多重投与用の容器に入れて供給すること
が可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸
濁液、溶液又は乳化液の形をとることが可能であ
り、懸濁剤、安定剤及び/或は分散剤等の組成剤
を含有することが可能である。別法として、活性
成分は、例えばピローゲンを含まぬ滅菌した水等
の適当な媒体を用いて再構成し照る粉末の形とす
ることも可能である。 組成物は鼻及び喉の粘膜、又は気管支組織を通
して吸収させるのに適した形として調製すること
も可能であり、便宜適に粉末、液体スプレー、吸
入剤、舐剤、喉ペイント等の形にすることも可能
である。眼又は耳に投薬するために、調製物を
個々のカプセルとして、液体又は半固体の形とし
て提供することが可能であり、或はドロツプ等と
して使用することが可能である。局所投与物は、
軟こう、クリーム、ローシヨン等の疎水性又は親
水性の組成物とすることが可能である。 更に担体に加えて、上記組成物は安定剤、結合
剤、抗酸化剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤
又は香味剤等の他の成分を含有することが可能で
ある。これに加えて、他の活性成分をこの組成物
中に添加し、抗生物質活性をより広範囲のものと
することも可能である。 家畜用薬品として、上記組成物は、例えば永続
性の、或は速効性の乳腺内組成物用に調製するこ
とが可能である。 投薬量は、主として治療すべき対象の一般的な
健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依
存する。一般的感染には非経口的経路が好まし
く、腸管感染には経口投与が好ましい。一般に、
1日の経口投与量は対象の体重1Kg当り約2ない
し約600mgの活性成分から成り、これを1日に1
回又は複数回投与する。 成人1日当りの好ましい投薬用は、体重1Kg当
り活性成分が約15ないし150mgの範囲内である。 上記組成物は、例えば固体又は液体の経口的に
摂取し得る形のような、いくつかの単位投薬形と
することが可能である。単位投薬物当りの組成物
は、液体或は固体にかゝわらず0.1%から99%の
活性物質を含有することが可能であるが、好まし
い範囲は約10−60%である。組成物は一般に約15
mgから約1500mgの活性成分を含有するが、しかし
一般的には約100mgから1000mgの範囲内の投薬量
を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単
位投薬物は通常やゝ酸性の滅菌水溶液中の、又は
溶液とすることを意図した可溶性の粉末の形をし
た純粋な化合物である。 本発明の化合物()のカルボキシル基を含め
た特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステ
ルは、係属中の米国特許出願番号第861314号
(1977年12月16日出願)中で開示及び特許請求さ
れている。この特許出願は、なかんずく、チエナ
マイシンのカルボキシル基の薬学的に許容される
塩及びエステルを意図している。本発明で好まし
いものは、正にこれらの塩及びエステル類であ
り、これらのものは本特許中に引用文献として取
り入れている、米国特許出願・出願番号第861314
号中で開示されているのと同様の方法によつて調
製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好
ましいエステルにはピバロイルメチル、p−t−
ブチルベンジル、5−インダニル、3−フタリジ
ル、3−メチル−2−ブテニル等が含まれる。 以下の実施例は、本発明の製品、工程、組成、
治療法を例示したものであり、それらに限定する
ことを意図したものではない。反応温度は、すべ
て℃である。 実施例 1 3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエンの調
製 操作a β,β−ジメチルグルタール酸(アルドリツチ
ケミカル社から入手)を塩化チオニル(68%過
剰)と共に2時間還流する。過剰の塩化チオニル
を除去した後、無水エタノール(109%過剰)を
徐々に加える。この混合物を3時間還流し、次い
で蒸溜して生成物、ジエチルβ,β−ジメチルグ
ルタレートを集める(98%収率)。 エーテル(860ml)中のリチウムアルミニウム
ヒドリド(24g)懸濁液に、速かに撹拌しながら
ジエチルβ,β−ジメチルグルタレートの溶液
(124g、250mlエーテル中)を滴加する。この混
合物を6時間還流し、次いで室温にまで冷やす。
水(25ml)をゆつくりと加える。次いで透明な有
機層が得られるまで、この混合物を10%NaOH
で処理する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発させると、
ジオールが油(90%収率)、1.0mmに於ける沸点
95°、として得られる。この3,3−ジメチル−
1,5−ペンタンジオール(0.モル)を塩化チオ
ニル(1.05モル)と共に3時間還流処置する。真
空中で過剰の塩化チオニルを除去した後、3,3
−ジメチル−1,5−ジクロロペンタンが得られ
る(90%収率)。 3,3−ジメチル−1,5−ジクロロペンタン
(41g)を、170℃に於て48gの水酸化ナトリウム
及び40gのポリエチレングリコールテトラマー混
合物に滴加し、この混合物を蒸留すると3,3−
ジメチル−1,4−ペンタンジエンが得られる
(66%)。 操作b −40℃に於て、1,3−ジクロ−3−メチルブ
タン(50g)を塩化アルミニウム(5g)と混合
する。この混合物にエチレンを4時間吹き込む。
混合物を室温にもどし、水で加水分解する。この
混合物を酢酸エチルで抽出すると、3,3−ジメ
チル−1,5−ジクロロペンタンが得られる。 0.5モルの3,3−ジメチル−1,5−ジクロ
ロペンタン、2−メチルキノリン(2モル)及び
沃化ナトリウム(0.1モル)の混合物を、ビグレ
ー(Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で
還流する。このカラムの頂部は凝縮器及び取りだ
し口になつている。ジオレフイン1〜を8時間の反
応期間中に集める。生成物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。 実施例 2 3−メチル−1,4−ペンタジエンの調製 実施例1(a)の方法に従い、β,β−ジメチルグ
ルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、3−メチル−1,4−ペンタジ
エンが得られる。 実施例 3 4−(1,1−ジメチル−プロ−2−エニル)
アゼチジン−2−オンの調製 3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエン
(9.6g)及びクロロスルホニルイソシアネート
(14.2g)を、封管中室温で6日間放置する。生
成した混合物を塩化メチレンでうすめ、20gの
Na2SO3及び50gのK2HPO4を含有する水溶液に
撹拌しながら0−5℃に於て30分間ゆつくりと添
加する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥する。
蒸発後、粗生成物をシリカゲルG下のクロマトグ
ラフイー(溶出液はEtOAc)で精製すると3〜が
得られる。 実施例 4 4−(1−メチル−プロ−2−エニル)アゼチ
ジン−2−オンの調製 実施例3の方法に従い、3,3−ジメチル−
1,4−ペンタジエンの代りに3−メチル−1,
4−ペンタジエンを使用すると表記化合物4〜が得
られる。 実施例 5 5〜の調製 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g)
を、無水ジメチルホルムアミド(100ml)中の4
−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(6.54g)とトリエチルアミン
(12ml)の氷冷し、撹拌している溶液に1度に加
える。この反応混合物を0−5℃で1時間撹拌
し、次いで室温にもどす。真空中で大部分の溶媒
を除去すると残渣が得られ、これをジエチルエー
テル(250ml)と水で分配する。エーテル層を
2.5Nの塩酸(5ml)、水(3×50ml)及び食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過して、
真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。これ
をシリカゲル(石油エーテル中に20%のエーテル
を含有するもの)のクロマトグラフイーにより精
製すると、5〜が得られる。 実施例 6 6〜の調製 (100ml)及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)の
クロマトグラフイーに付すと期待した生成物6〜が
得られる。 実施例 7 7〜の調製 A 無水塩化メチレン(15ml)中のジメチルスル
ホキシド(10ミリモル)溶液に、−78℃に於て
注射器により、無水トリクロロ酢酸(7.5ミリ
モル)を滴加する。生成した混合物を−78℃で
20分間撹拌する。塩化メチレン(15ml)中の6〜
(5.0ミリモル) 無水テトラヒドロフラン(100ml)中のジイ
ソプロピルアミン(26.25ミリモル)の溶液に、
−78℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム
(26.25ミリモル)を注射器によつてゆつくりと
添加する。生成した溶液を15分間撹拌し、次い
で無水テトラヒドロフラン(25ml)中の5〜
(25.0ミリモル)の溶液を添加する。−78℃で15
分間撹拌した後、注射器によつてアセトアルデ
ヒド(75ミリモル)を加え、生成した溶液を78
℃で5分間撹拌する。注射器によつて飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温に
もどし、次いでエーテル(250ml)でうすめ、
2.5N塩酸溶液(2×50ml)、水の溶液を注射器
によつて添加し、冷却浴を取り除く。更に1時
間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
(100ml)でうすめ、水(50ml)及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶
媒を除去すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(2:1、石油エーテル:エーテル)の
クロマトグラフイーに付すと7〜が得られる。 B 無水テトラヒドロフラン(16ml)中のジイソ
プロピルアミン(4.10ミリモル)の溶液に、−
78℃に於て注射器によつてヘキサン(4.10ミリ
モル)中のn−ブチルリチウムを添加する。生
成した溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで無
水テトラヒドロフラン(2ml)中の1−(t−
ブチルジメチルシリル)−4−(1,1−ジメチ
ル−プロプ−2−エニル)−アゼチジン−2−
オン5〜(2.0ミリモル)の溶液を加える。−78℃
で更に15分経過した後、反応混合物をテフロン
チユーブを通して、無水テトラヒドロフラン
(16ml)中のN−アセチルイミダゾール(4.1ミ
リモル)の混合物に−78℃で添加する。生成し
た黄色の反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を
添加することによつて反応を中止する。この反
応混合物をエーテルでうすめ、2.5Nの塩酸水
(20ml)、水(25ml)及び食塩水で洗う。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮す
ると粗生成物が得られる。この物質をシリカゲ
ル(2:1、石油エーテル:エーテル)のクロ
マトグラフイーに付すと7〜が得られる。 実施例 8 6〜の調製 無水エーテル(20ml)中の沃化カリウム(2.0
ミリモル)及び7〜(2.0ミリモル)の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン(4.8ミリモル)中の
K−セレクトライド(カリウム トリー(2級)
−ブチルボロヒドリド)を注射器によつて添加す
る。生成した混合物を室温で2.5時間撹拌し、次
いで氷酢酸(9.6ミリモル)を添加して反応を止
める。生成した混合物を酢酸エチル(100ml)で
うすめ、セライトで過する、真空中で溶媒を除
去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル
(1:1、エーテル:石油エーテル)のクロマト
グラフイーに付すと1.90g(95%)の6〜が得られ
る。 実施例 9 無水条件下、0℃に於て60mlの塩化メチレン中
の6〜(3.50g)の溶液を、4−ジメチルアミノピ
リジン(3.32g)及びO−ニトロベンジルクロロ
ホルメート(5.88g)で処理する。この根物を室
温にもどし、1時間撹拌する。生成した混合物を
0.1N HCl、水、食塩水及び水で洗う。有機層を
分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させる
と粗生成物が得られる。この粗生成物を20mlのエ
ーテルに溶かし、−5℃に冷却するとO−ニトロ
ベンジルアルコール(0.5g)が得られるので、
過により分離する。40%酢酸エチル/シクロヘ
キサンで溶出するHPLC(シリカゲル)によつて
精製すると、7a〜が得られる。 実施例 10 8〜の調製 乾燥した塩化メチレン(30ml)中の7〜(3.0ミ
リモル)の溶液を−78℃に冷却し、反応混合物が
青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオ
ゾンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹
き込んで反応を止める。固体のm−クロロ過安息
香酸(3.0ミリモル)を加え、冷却浴を取り除く。
反応混合物が室温になつたら、ラスコに還流凝縮
器を取り付け、この混合物を3日間加熱還流す
る。真空中で溶媒を除去すると粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲル(2%の氷酢酸を含有する
塩化メチレン)のクロマトグラフイーに付すと8〜
が得られる。 実施例 10a 8a〜の調製 酸8〜(1.0ミリモル)を30mlの酢酸エチル中、
1気圧のH2のもとで、0.1ミリモルの10%Pd/C
の存在下、室温で30分間水素添加する。混合物を
触媒から過する。液を真空中で蒸発させると
8a〜が得られる。 実施例 11 9〜の調製 無水テトラヒドロフラン(5ml)中の8〜(1.0
ミリモル)の溶液に、室温で1,1′−カルボニル
ジイミダゾール(1.10ミリモル)を1度に加え
る。精製した溶液を室温で6時間撹拌する。第2
のフラスコに於て、無水テトラヒドロフラン(25
ml)中のマロン酸モノ−p−ニトロベンジルエス
テル溶液に、マグネシウムエトキシド(5ミリモ
ル)を1度に加える。生成した混合物を室温で1
時間撹拌し、次いでポンプ吸引によつてテトラヒ
ドロフランを除去し、残渣をエーテルで処理する
とマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第1の反応フラスコに加え、生成した
溶液を室温で18時間撹拌する。次いで反応混合物
を50mlのエーテル中に注ぎ、0.5Nの塩酸溶液
(20ml)、水(20ml)、飽和重曹水(20ml)、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で
溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(エーテル)のクロマトグラフイーに付す
と9〜が得られる。 実施例 12 10〜の調製 20mlの9:1(V/V)メタノール−水中の9〜
の溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を加
え、生成した溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで
室温にもどす。2.5時間後、室温に於て反応混合
物を酢酸エチル(25ml)でうすめ、水(10ml)及
び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で濃縮すると10〜が得られる。 実施例 13 11〜の調製 乾燥アセトニトリル(6ml)中の10〜(253mg)
及びp−トルエンスルホニルアジド(196mg)の
混合物に、0℃に於てトリエチルアミン(263mg)
を注射器によつて添加する。添加が完了したら、
冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹
拌する。次いでこの混合物を酢酸エチル(50ml)
でうすめ、過する。液を真空中で濃縮し、残
渣をシリカゲル(酢酸エチル)の短いカラムを用
いたクロマトグラフイーに付すと11〜が得られる。 実施例 14 12〜の調製 シクロヘキサン(3ml)中の11〜(56.4mg)及
び酢酸ロジウム()(0.1mg)の懸濁液に、窒素
を10分間吹き込むことにより酸素を除く。次いで
この混合物を78℃に1時間加熱する。加熱中に、
固体の出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの
混合物を冷却し、過して触媒を除き、液を真
空中で濃縮すると12〜が得られる。 実施例 15 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの調製 600mlのジエチルエーテル(Et2O)−75mlの
H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.2
gのシステアミン塩酸塩(分子量=114;28.1ミ
リモル)を加える。75mlのH2O中の7.14gの
NaHCO3(分子量=84、85ミリモル)溶液を加え
る。氷浴を取り除き、室温に於て270mlのEt2O中
の6.75gのp−ニトロベンジルクロロホルメート
(分子量=216:31.3ミリモル)を1時間にわたつ
て適加する。更に10分経過した後、層を分離す
る。エーテル層を150mlの0.25N HClで抽出し、
次いで200mlの食塩水で抽出する。次いで各々の
水層を引き続いて100mlのEt2Oにより逆洗する。
Et2O層を合せ、無水MgSO4で乾燥し、過し、
N2気流下で濃縮する。結晶性残渣を少量のエー
テルでスラリー化し、過し、うす黄色の結晶を
高真空下で乾燥すると、4.7gのp−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得
られる(65%収率)。NMR(CDCl3):8.18(d、
J=8Hz、ニトロのオルト位の芳香性プロトン)、
7.47(d、J=8Hz、ニトロのメタ位の芳香性プ
ロトン)、5.27(−NH−)、5.20(S、−CH2 −NH
−)、2.67(m、−CH2 −SH)、1.35(t、J=8.5
Hz、−SH)値はTMSからの低磁場側へのppm。
IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-1。M.
S.:分子イオン−256、(M−47)209、(M−136)
120、+CH2φpNO2136。 実施例 15a 実施例15の方法に従い、実施例15のシステムア
ミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとN−P−ニトロベン
ジルオキシカルボニアミノシクロプロピルチオが
得られる。 実施例 16 13〜の調製 出発物質12〜(51mg)をアセトニトリル(3ml)
に溶かし、生成した溶液を0℃に冷却する。注射
器によりジイソプロピルエチルアミン(22mg)を
加え、生成した溶液を0℃で1時間撹拌し、次い
で乾燥アセトニトリル(1ml)中のジフエニルク
ロロホスフエート(51mg)を加える。生成した溶
液を0℃で1時間撹拌し、中間体12〜を得、次いで
−25℃に冷却する。注射器によりジイソプロピル
エチルアミン(80.5mg)を加え、その後すぐに1
mlの乾燥アセトニトリル中のN−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピルチオ
ール(40mg)溶液を加える。次いでこの反応混合
物を冷凍庫に70時間保存する。この混合物を25ml
の酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去する
と、粗生成物が得られ、これをシリカゲルプレー
ト上のクロマトグラフイーで精製すると13〜が得ら
れる。 実施例 17 テトラヒドロフラン(2ml)、0.1Mリン酸2カ
リウム溶液(1.4ml)及び2−プロパノール(0.2
ml)中の13〜(10mg)及び10%Pd/C−ボルホー
フアー型の混合物をパールシエーカー上、40psi
に於て30分間水素添加する。次いでこの混合物を
過し、触媒を水で洗う。液及び洗液を合せ、
酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、次いで〜
3mlに濃縮し、凍結乾燥すると14〜が得られる。 実施例 18 THF、20mlをN2雰囲気下に入れ、1.54mlのジ
イソプロピルアミンで処理し、−78℃に冷却する。
ヘキサン(5.6ml)中の1.97Mのn−ブチルリチ
ウム溶液を5分間にわたつて滴加する。この反応
混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで15mlの
THF中の5〜(2.14g)を5分間にわたつて滴加
することによつて処理する。更に10分経過後、ヘ
キサメチルホスホラミド(1.97ml)を添加する。
この混合物を更に10分間撹拌し、次いで2mlの沃
化メチルで処理する。この反応混合物を−78℃で
1分間撹拌し、25℃に暖め、15分間撹拌する。こ
の反応混合物をEtOAcでうすめ、PH7のリン酸
緩衝液で1度洗い、次いで乾燥、蒸発させる。残
渣をEtOAc/C6H6を溶出液とするシリカゲルの
クロマトグラフイーに付すと15〜が得られる。 実施例 19 無水テトラヒドロフラン中の新しく調製した
1.1当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、
−78℃、窒素雰囲気下で、予め−78℃に冷却して
おいた無水テトラヒドロフラン中の15〜の溶液を添
加する。2分後、生成したリチウムエノレートを
3当量のアセトアルデヒドで処理する。この溶液
を−78℃で30分間撹拌し、次いで水に注ぐ。水層
を食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル溶液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過する。液を減圧下濃縮すると粗生成物が得ら
れる。酢酸エチル/ベンゼンを用いたシリカゲル
のクロマトグラフイーによつて精製すると16〜が得
られる。 実施例 20 18〜の調製 アセトン(60ml)中に懸濁したビシクロアゼチ
ジノン(6.0g)を0℃に於て4Nのジヨーンズ試
薬(9.4ml)で処理する。ジヨーンズ試薬で処理
すると混合物は均一になる。0℃で30分間撹拌し
た後、いくらかの白色沈澱が生ずる。50分後、イ
ソプロパノール(1.0ml)により10分間で反応を
止める。この白色沈澱を過して集め、水及びア
セトンで洗うと3.2gの生成物が得られる。液
をEtOAc(200ml)で抽出すると、更に1.2gの生
成物が得られる。 実施例 21 19〜の調製: アゼチジンカルボン酸(0.37g)を5mlの水に
懸濁する。2.5N NaOHによりこの混合物のPHを
12.0に調節し、撹拌しながら室温で30分間このPH
に保つ。次いこの混合物を2.5N HClによりPH7.5
に中和し、5mlのEtOAcで抽出する。水層を分
離し、濃縮し、凍結乾燥すると白色固型物19〜が
得られる。NMR(60MHz、D2O):δ1.06(d)、1.25
(d)、2.40(m)、3.02(q)、3.56(q)、4.05(m)。 実施例 22 20〜の調製: DMF(6ml)中のアゼチジノンカルボン酸のナ
トリウム塩19〜(0.45g)とp−ニトロベンジル
ブロミド(0.43g)を窒素雰囲気下、室温で2時
間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発
させると、粗生成物が得られ、これを最初に10%
EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲル
カラムによつて精製する。所望する分画を合せ、
濃縮し、真空中で蒸発させると生成物20〜(0.37
g)が得られる。IR(ニート):1760cm-1、NMR
(60MHz、CDCl3):1.30(d)、2.63(m)、3.03(q)、3.75
(q)、4.03(m)、5.21(s)、6.41(巾広い一重線)、7.48
(d)及び8.20(d)。 実施例 23 21〜の調製: アゼチジノンp−ニトロベンジルエステル20〜
(2.83g)をDMF(26ml)中t−ブチルジメチル
クロロシラン(3.98g)及びトリエチルアミン
(7.35ml)と共に、窒素雰囲気下、室温で5時間
撹拌する。この混合物を沈澱から過し、液を
真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。生成
物のHPLC(ポラシル、30%酢酸エチル/シクロ
ヘキサン溶媒系)精製により、溶媒を蒸発させた
後に21〜(4.2g)が得られる。NMR(60MHz、
CDCl3):δ0.01(s)、0.10(s)、0.85(s)、0.90(s)、1.0
9
(d)、1.21(d)、2.98(m)、3.42(q)、3.64(q)、4.08(m)、
5.20(s)、7.50(d)、及び8.23(d)。 実施例 24 22〜の調製: アゼチジノン21〜(2.1g)を酢酸エステル(40
ml)に溶かし、10%Pd/C(0.4g)の存在下、
50psiの水素圧のもとで30分間水素添加する。ス
ーパーセルによつてこの混合物を過し、液を
100mlのEtOAcでうすめ、0.1N HCl(100ml)及
び食塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発させると生成物22〜
(1.45g)が得られる。NMR(CDCl3):δ0.01(s)、
0.16(s)、0.82(s)、0.90(s)、1.11(d)、1.22(d)、2.90
〜
3.05(m)、3.40(q)、3.62(q)、3.62(q)及び3.80−4.40
(m)。 実施例 25 23〜の調製: 窒素雰囲気下、アセトニトリル(20ml)中の2
ケ所を保護したアゼチジノン22〜(1.04g)の懸濁
液を、カルボニルジイミダゾール(0.51g)によ
り、室温で2時間処理する。生成した均一な溶液
をp−ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩
(1.57g)と混合し、60℃で5時間撹拌する。こ
の混合物を過し、蒸発させ、40%EtOAc/シ
クロヘキサンを溶出液とするシリカゲルプレート
によつて精製すると生成物22〜(0.83g)が得られ
る。IR(ニート):1748-1:NMR(60MHz、
CDCl3):0.02(s)、0.20(s)、0.85(s)、0.95(s)、1.19
(d)、1.22(d)、2.80−3.20(m)、3.58(s)、3.50−4.20
(m)、5.23(s)、7.45(d)及び8.17(d)。 実施例 26 24〜の調製: メタノール(1ml)に溶かしたジシリルアゼチ
ジノン23〜(55mg)を室温で0.1N HCl(0.2ml)
により3時間処理する。この混合物を真空中で蒸
発させると油状残渣が得られるので、これを酢酸
エチルに溶かす。この混合物を食塩水で洗つた
後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。粗生成物をシリカゲルプレートのクロマト
グラフイー(酢酸エチルで溶出)により精製する
と生成物24〜(11.8mg)が得られる。IR(ニート):
1748-1、NMR(CDCl3:δ1.23(d)、1.50(d)、2.50−
3.30(m)、3.2(s)、3.60−4.40(m)、5.30(s)、6.35(巾
広
い一重線)、7.50(d)及び8.26(d)。 実施例 27 25〜の調製: 実施例13に従うと(但し、置換基は図示したも
のに代えてある)、生成物25〜が得られる。IR
(ニート):2150(N3)、1754及び1715-1:NMR
(CDCl3):δ1.20(d)、1.31(d)、2.60−3.20(m)、3.60
−4.40(m)、5.35(s)、7.50(d)及び8.20(d)。 実施例 28 26〜の調製: 10mlの2つ首丸底フラスコに還流凝縮器及び窒
素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン1〜(110mg)、酢酸ロジウム(0.2mg)
及び酢酸エチル(3ml)を加える。この混合物を
10分間還流し、次いで室温に冷却し、0.5mlの水
で洗う。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで真空中で蒸発させると生成物26〜
が得られる。IR(ニート):1764cm-1(β−ラクタ
ム);NMR(60MHz、CDCl3):δ1.18(d)、1.35(d)、
2.77(クインテツト)、3.30(q、J=3.0及び6.0
Hz)、4.17(m)、4.70(s)、5.29(s)、7.53(d)及び8.24(d
)
ppm。 実施例 29 前述の実施例に従い、試薬の置換様式を指示し
たように変化させると、本発明の化合物の調製に
有用な以下の置換様式を有するアゼチジノンが得
られる。 【表】 【表】 【表】 実施例 30 前述した本文及び実施例に従うと、以下の化合
物()が得られる。この場合実施例20〜のβ−ラ
クタムは、標準的操作法(実施例10−14)によつ
て相当するビシクロエステルに変換され、次いで
選択すべきチオ側鎖を導入、脱保護化する(実施
例16及び17)。 【表】 【表】 【表】
ム抗生物質() の調製に有用な或る種の6−及び4−置換−1−
アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタ−3,7−ジ
オン−2−カルボキシレートに関するものであ
る。式中、R5はナトリウム、カリウムのような
塩陽イオン、又は除去し得るカルボキシ保護基、
又は薬学的に許容されるエステル基である。R1、
R2、R3、R4及びR8は、水素、置換及び非置換の
以下の化合物:1−10の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル;シクロアルキル
環部分に3−6の炭素原子、アルキル部分に1−
6の炭素原子を有するシクロアルキル、スピロシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアル
キルシクロアルキル:フエニルなどのアリール:
アリール部分がフエニルであり、アルキルが1−
6の炭素原子を有するアルキル、アルアルケニル
及びアルアルキニル;ヘテロアリール、ヘテロア
ルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル
アルキル;上述の基に対する単数又は複数の置換
基が、アミノ、モノー、ジー及びトリアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、アルコオキシ、メルカプト、
アルキルチオ、フエニルチオなどのアリールチ
オ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジノ、ニ
トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合;上述のヘ
テロ環部分の単数又は複数のヘテロ原子が、1−
4の炭素、窒素又は硫黄原子から成る群から選ば
れる場合;上述の置換基のアルキル部分が1−6
の炭素原子を有する場合;から成る群から独立し
て選択される。 本発明は、具体的に構造式: [式中、R11はCH3−であり、R13とR14は独立的
にH、CH3−、CH3CH2−、=C(CH3)CH2OH、
HOCH2−、CH3CH(OH)−、(CH3)2C(OH)−、
FCH2−及びCH3CH(F)−から選択され、そして
Yは(i)COOH又はその薬学的に許容されるエス
テル又は塩、(ii)COOR15(R15は容易に除去可能な
カルボキシル遮蔽基である)、(iii)COOM(Mはア
ルカリ金属である)又は(iv)COO-(但し、付加的
な補償カチオン又はカチオン性基が存在すること
を条件とする)から選択される]で表される化合
物に関するものである。 新規抗生物質に対する必要性は、絶えることな
く存在している。残念なことに、既存の抗生物質
を継続して広範囲に使用すると、それに対する抵
抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、
ある種の微生物にしか有効でないという欠点があ
る。従つて、新規抗生物質の検索は絶えることな
く行われるのである。 従つて、動物及び人間の治療及び非生物系に対
して有用な抗生物質の製造に有用な中間体を
供給することが本発明の目的である。これらの抗
生物質はエス.アウレウス(S.aureus)、ストレ
プ.ピオゲネス(Strep.pyogenes)及びビー・ズ
ブチリス(B.subtilis)のようなグラム陽性細菌
及びイー.コリ(E.coli)、シユードモナス
(Pseudomones)、プロテウス モルガニイ
(Proteus morganii)、セラチア(Serratia)及
びクレブシエラ(Klebsiella)のようなグラム陰
性細菌の両者によつて代表される広範囲の病原菌
に対して活性である。 上記最終生成物の製造工程は以下の反応式に
便宜的に集約される。 図式に関して説明すると、2〜→3〜の酸化は、塩
化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−100°から0℃の
温度で0.1から4時間2〜を処理し、次いで粗生成
物をm−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸
等の酸化剤により、0℃から100℃の温度に於て
1ないし100時間処理することにより遂行される。
R°は容易に除去される保護基であり、以下に定
義する通りである。 3〜→4〜の付加は、1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、0から70
℃の温度で3〜を処理し、次いで0から70℃の温度
に於て1.1ないし3.0当量の(R7O2CCH2CO2)2Mg
を添加して1ないし48時間処理することにより実
行される。R7は薬学的に許容されるエステル部
分又はp−ニトロベンジル、ベンジル等の容易に
除去されるカルボキシル基の保護基である。 保護基R°の除去(4〜→5〜)は(R°=t−ブチ
ルジメチルシリルの場合)、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触
中、塩酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、0から
100℃の温度に於て2ないし18時間4〜を酸加水分
解することによつて実行される。 シアゾ化合物6〜は、5〜をCH3CN、CH2Cl2、
THF等の溶媒中、p−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジド等のアジドを用い、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジエチルアミン等の塩基の
存在下、1−50時間、0−50℃で処理することに
より5〜から調製される。 環化(6〜→7〜)は、ベンゼン、トルエン、
THF、シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、
25から110℃の温度に於て、6〜を1−5時間、ビ
ス(アセチルアセトナート)Cu()〔Cu
(acac)2〕、CuSO4、Cu粉末、Ph(OAc)2又はPd
(OAc)2等の触媒の存在下処理することによつて
実行される。別法として、環化は6〜をパイレツク
スフイルター(300nm以上の波長)を通して、
ベンゼンCCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、
0−25℃の温度で0.5から2時間照射することに
よつて実行される。〔“OAc”=アセテート〕 脱離基Xの導入(7〜→8〜)は、無水p−トルエ
ンスルホン酸、無水p−ニトロフエニルスルホン
酸、無水2,4,6−トリイソプロピルフエニル
スルホン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンス
ルホニルクロリド、p−ブロモフエニルスルホニ
ルクロリド、ジフエニルクロロホスフエート等の
アシル化剤PXによつてケトエステル7〜をアシ化
することによつて行われる。式中、Xはトルエン
スルホニルオキシ、p−ニトロフエニルスルホニ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブロモ
フエニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、
及び常法によつて導入され、当業界に於て周知の
他の脱離基である。典型的には、脱離基Xを導入
する上述のアシル化反応は、塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下、−20から40℃の温度に於て、0.5から5時間実
行する。中間体8〜の脱離基Xはハロゲンであるこ
とも可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2、
φ3PBr2、(φO)3PBr2、塩化オキザリル、PBr3等
のハロゲン化剤を用いて、CH2Cl2、CH3CN、
THF等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジ
ン等の塩基の存在下7〜を処理することにより導入
される。 〔φ=フエニル〕 反応8〜→9〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほゞ当量
ないし過剰量のメルカプタン試薬HSR8(R8は上
で定義した通りである)の存在下8〜を処理するこ
とによつて実行される。代表的なメルカプタン試
薬は、HSCH2CH2NHR8′である。R8′は水素、又
は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミなどの塩基
の存在下、−40℃から25℃の温度で、1ないし72
時間処理することによつて容易に除去し得るp−
ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等のN−保護基である。
メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的
には、所望する酸クロリドの存在下、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、
水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性ア
セトン等の溶媒中、0から25℃の温度に於て0.5
から4時間アミノエチルメルカプタンを処理する
ことによつて調製される。 最終脱保護段階9〜→は、加水分解又は水素添
加等の常法の手段によつて遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−水性リン酸2カリウム−イソプロパノー
ル等の溶媒中、9〜を1ないし4気圧の水素圧のも
とで、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の水
素添加触媒の存在下、0から50℃の温度で、0.5
から4時間処理するとが得られる。 図式に関連して、モノ置換中間体物質3〜
(R2=H)の調製に以下の反応図式もまた採用さ
れる。 3〜(式中、R2=H)を調製するための上述の
図式に関して云えば、4−(1−置換−2−アセ
トキシビニル)アゼチジノン−2−オン(3′)
は、例えば(R1=CH3):クロロスルホニルイソ
シアネート及び1−アセトキシ−2−メチルブタ
ジエンのようなアシルオキシブタジエン(1′)を
無水ジエチルエーテル等の溶媒中、約−30°から
0℃の温度に於て窒素雰囲気下に反応させること
によつて調製される。反応中間体2′は、加水分
解によつて3′に返換される。3′〜を還元して4−
(1−メチル−2−アセトキシエチル)−2−アゼ
チジノン(4′)を供給するための反応は、白金、
パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在
下、1ないし20気圧の水素圧のもとで、エタノー
ル、酢酸エチル等の溶媒中、0°から25℃の温度
で、5分ないし1時間水素添加するといつた常法
の手段によつて実行される。4−(2−ヒドロキ
シ−1−メチル−エチル)−2−アゼチジノン化
合物5〜は、4′の加水分解によつて入手される。8
−オキソ−2,2,5−トリメチル−3−オキサ
−1−アザビシクロ〔4・2・0〕オクタン化合
物6′〜は、3弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、0°から40℃の
温度に於て1ないし40分間、5′〜を2,2−ジメト
キシプロパで処理することによつ照られる。6′〜の
アルキル化によつて7′〜が得られる。典型的には、
6′〜のリチウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒ
ドリド、フエニルリチウム、ブチルリチウム等の
強塩基を用いて、テトラヒドロフラン(THF)、
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−80°か
ら0℃の温度で処理される。この際適当なアルキ
ル化剤R6X(R6は上述した通りであり、Xは塩
素、又は臭素である。別法としてアルキル化剤は
R6トシレート、R6−メシレート又はアセトアル
デヒド等のアルデヒド又はケトンであつても良
い)を加えて、モノアルキル化物7′〜を得る。所望
する時は、アルキル化工程6′〜→7′〜を繰り返すこと
によつて、7′〜からジアルキル化物を得ることが可
能である。 8′〜→3〜の変換は酸化によつて行う。最も好まし
い酸化は8′〜をアセトン、ベンゼン、ヘキサン等の
溶媒中に、0℃から50℃の温度に於て懸濁し、ジ
ヨーンズ試薬等の酸化剤によつて処理することに
よつて遂行される。別法として、8′〜′を50%トリ
クロロ酢酸/水を用いて、0%から50℃に於て10
分から1時間処理して中間体アルコールを与え、
次いでこれをジヨーンズ試薬によつて3〜に酸化す
ることによつて、化合物3〜は8′〜から調製可能であ
る。 N−保護基R°、は最初に図式に示したよう
にして、次いで16〜→17〜の工程を行うことによつ
て導入することが可能である。R°もまた定義し
てある。 出発物質1〜及び2〜の調製 出発試薬1〜に関しては、その調製は一般的には
J.Amer.Chem.Soc.74、661(1952)中E.B.Reid及
びT.E.Gompfによつて、J.Org.Chem.23、1063
(1958)中R.Ciola及びK.L.Burwell、Jr.によつ
て、及びベルギー特許632193(1963)中R.Polster
及びE.Schorfによつて記載されている。以下の図
式は1〜の調製を要約したものである。 上の図式に関して云えば、ジエステル12〜は2
塩基酸11〜を塩化チオニルによつて2時間還流処
理し、次いでエタノールと80℃で4時間反応させ
ることによつて調製される。エーテル中、リチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いて4時間還流する
ことにより、ジエステル12〜を還元し、次いで10
%NaOHを用いて加水分解することによりジオ
ール13〜が得られる。これを更に塩化チオニルと
反応させると2塩化物14〜が得られる。2塩化物
14〜は、別法として15〜を塩化アルミニウムの存
在下エチレンで処理することにより調製可能であ
る。2塩化物14〜をポリエチレングリコール中2
−メチルキノリン、DBU又は水酸化ナトリウム
等の塩基によつて処理すると、期待した3−置換
1,4−ペンタジエン1〜が得られる。 2〜の調製は以下の図式に要約してある。 上の図式に関して云えば、置換アゼチジノン
16〜は、3−置換1,4−ペンタジエン1〜とクロ
ロスルホニルイソシアネートを25℃から60℃に於
て加圧容器中、3−12日間反応させ、次いで生成
した混合物を、PH6.5−7.5の亜硫酸ナトリウム水
溶液により0℃から25℃、5分から600分間加水
分解することによつて調製される。 アゼチジノン16〜を変換して(16〜→17〜)保
護基R°を導入する。この保護基は、例えばt−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフエニルシ
リル、トリフエニルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル等の3有機シリル基、又は例えば3,4
−ジメトキシベンジル等であることが可能であ
る。シリル化保護が好ましく、典型的には、R°
は16〜をジメチレンホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中、t−ブチルメチルクロロシラ
ン、t−ブチルジフエニルクロロシラン、トリフ
エニルクロロシラン等のシリル化剤を用い、−20°
から25℃の温度に於て、0.5から24時間、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はイ
ミダゾール等の塩基の存在下処理することにより
導入される。 17〜のアルキル化は、18〜を与える。典型的に
は、17〜をリチウムジイソプロピルアミド、ナト
リウムヒドリド、フエニルリチウム又はブチルリ
チウム等の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン
(THF)、エーテル、ジメトキシエタン等の容媒
中、−80℃から0℃の温度で処理する。この際適
当なアルキル化剤R6X(R6は上で定義した通りで
あり、Xは沃素、塩素、又は臭素である。別法と
して、アルキル化剤はR6−トシレート、R6−メ
シレート又はアセトアルデヒド等のアルデヒド又
はケトンであることが可能である。)を加え、モ
ノーアルキル化物18〜を供給する。所望する時
は、アルキル化工程17〜→18〜を繰り変すことに
よりジアルキル化物2〜を、18〜から得ることが可
能である。 本発明の前述の記述に於て、適当な試薬HSR8
(8〜→9〜)は、代表的なものが以下の表に示して
ある。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX、 HSCH2CH2NHCO2PNB、 HSC(CH3)2CH2NHCO2PNB、 HSφ、 HSCH2φ、 HSC(CH3)3、 HSCφ3、 及び類似物(φ=フエニル;及びPBN=p−
ニトロベンジル)、 CH3SH、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2≡CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、 φ(CH2)3SH(φ=フエニル)、 φ(CH2)2SH、 HO(CH2)2SH、 H2N(CH2)2SH、 H2N(CH2)3SH、 CH3(CH2)2NH(CH2)2SH、 (CH3)2N(CH2)2SH、 (CH3CH2)2N(CH2)2SH、 HO2C(CH2)2SH、 φCH2SH、 (n=0、1又は2;X=Cl、Br、F、Cl、
OCH3CH3NH2、【式】)。 同様に最終的な環の位置6位にR6及び/或は
R7を導入する(17〜→18〜→2〜)のための適当
なアルキル化剤は: φCH2CHO、 φCH2CH2CHO、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。 本発明において、「容易に除去しうるカルボキ
シ遮蔽基」とは、カルボキシル基の酸性水素に代
わる通常の置換基を意味し、それによりそのカル
ボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。
このようなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシ
ル基を含む、好ましくない競争反応が生ずるのを
防ぐ。従つて、これらの化合物は、すべて中間体
である。通常の遮蔽置換基もまた、容易に除去し
うるものである。このことは、それが選択的に除
去可能であり、即ち、カルバペネム核及び側鎖上
で行われる普通の反応操作の間は除去されないも
のであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及び
その上にある未保護状態の置換基を不安定にする
までには過酷ではない反応操作により、除去しう
るものである。 本発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に
許容しうるエステル類は、薬学化学者にとつては
極めて明かなものである。例えば米国特許第
4309438号の第9欄61行乃至12欄51行に詳しく記
載されているものがある。この米国特許をここに
挿入する。このような薬学的に許容しうるエステ
ルには、生理的条件下で、加水分解されるもの、
例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチ
ルなどが含まれる。また、米国特許第4479947号
に、詳細に記載されているものを含む。この米国
特許もここに挿入する。 本発明の新規なカルバペネム化合物は、Yが
COOR15(式中、R15は容易に除去しうるカルボキ
シル遮蔽基である)で表わされる構造をとること
ができる。このような通常の遮蔽基は、以下に示
される合成操作の間、カルボキシル基を保護的に
遮蔽するために用いられる既知のエステル基であ
る。これらの通常の遮蔽基は、容易に除去可能で
ある。即ち、これらは、必要に応じて、切断ある
いは分子中の他の部分の分裂を生じない操作によ
り除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件
下での化学的な還元剤との処理、そして接触水素
添加などが含まれる。このようなエステル保護基
には、ベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、ト
リクロロエチル、トリメチルシリルのようなシリ
ル、o−ニトロベンジル、4−ピリジルメチル、
そしてメチル、エチル、またはt−ブチルのよう
なC1−C6アルキルなどが含まれる。 本発明の化合物を経由して入手し得る最終化合
物は、種々のグラム陽性及びグラム陰性細菌に
有効な価値ある抗生物質であり、従つて人間及び
家畜薬として有用である。そのような感受性の細
菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシエ
リシア コリ(Escherichia coli)、クレブシエ
ラ ニユーモニア(Klebsiella pneumonia)、セ
ラチア(Serratia)、サルモネラ チホーサ
(Salmonella typhosa)、シユードモナス
(Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)があげられる。生成した
化合物は、更に動物飼料の添加剤として、食品の
保存剤として、及び殺菌剤として使用することが
可能である。例えば、これら化合物を水溶液組成
物中0.1から100ppmの範囲の濃度で使用し、医学
及び歯科用の器具上での有害な細菌の生育を阻止
し、殺菌し、工業的応用面、例えば水性塗料及び
製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻止するた
めの細菌剤として使用することが可能である。 これらの抗生成物質は単独、或は種々の薬学的
調製物中の一活性成分として使用することが可能
である。これら抗生物質及び相当する塩は、カプ
セル形として、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁
液又はエリキシルとして使用することが可能であ
る。これら抗生物質は経口的、静脈又は筋肉内投
与が可能である。 経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投薬形
にすることが可能であり、結合剤(例えば、シロ
ツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカント又はポリビニルピロリドン等)、充
填剤(例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、
リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン)、
潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエレングリコール、シリカ)、分散剤
(例えば、ジヤガイモ澱粉)又は許容される湿潤
剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)などの常法の補
形薬を含有することが可能である。錠剤は当業界
周知の方法に従つて被覆することが可能である。
経口用液状組成物は、水性又は油性懸濁液、溶
液、乳化液又はシロツプの形をとることが可能で
あり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によつ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能で
ある。そのような液状調製物は、懸濁剤〔例え
ば、ソルビトール、シロツプ、メチルセルロー
ス、グルコース/糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素
付加した食用油(アーモンド油、分画したココナ
ツツ油など)、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤(例
えば、メチル又はプロピルp−ヒドロキシベンゾ
エート又はソルビン酸など)を含有することが可
能である。 注射用の組成物は、単位投薬形のアンプルとし
て、或は多重投与用の容器に入れて供給すること
が可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸
濁液、溶液又は乳化液の形をとることが可能であ
り、懸濁剤、安定剤及び/或は分散剤等の組成剤
を含有することが可能である。別法として、活性
成分は、例えばピローゲンを含まぬ滅菌した水等
の適当な媒体を用いて再構成し照る粉末の形とす
ることも可能である。 組成物は鼻及び喉の粘膜、又は気管支組織を通
して吸収させるのに適した形として調製すること
も可能であり、便宜適に粉末、液体スプレー、吸
入剤、舐剤、喉ペイント等の形にすることも可能
である。眼又は耳に投薬するために、調製物を
個々のカプセルとして、液体又は半固体の形とし
て提供することが可能であり、或はドロツプ等と
して使用することが可能である。局所投与物は、
軟こう、クリーム、ローシヨン等の疎水性又は親
水性の組成物とすることが可能である。 更に担体に加えて、上記組成物は安定剤、結合
剤、抗酸化剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤
又は香味剤等の他の成分を含有することが可能で
ある。これに加えて、他の活性成分をこの組成物
中に添加し、抗生物質活性をより広範囲のものと
することも可能である。 家畜用薬品として、上記組成物は、例えば永続
性の、或は速効性の乳腺内組成物用に調製するこ
とが可能である。 投薬量は、主として治療すべき対象の一般的な
健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依
存する。一般的感染には非経口的経路が好まし
く、腸管感染には経口投与が好ましい。一般に、
1日の経口投与量は対象の体重1Kg当り約2ない
し約600mgの活性成分から成り、これを1日に1
回又は複数回投与する。 成人1日当りの好ましい投薬用は、体重1Kg当
り活性成分が約15ないし150mgの範囲内である。 上記組成物は、例えば固体又は液体の経口的に
摂取し得る形のような、いくつかの単位投薬形と
することが可能である。単位投薬物当りの組成物
は、液体或は固体にかゝわらず0.1%から99%の
活性物質を含有することが可能であるが、好まし
い範囲は約10−60%である。組成物は一般に約15
mgから約1500mgの活性成分を含有するが、しかし
一般的には約100mgから1000mgの範囲内の投薬量
を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単
位投薬物は通常やゝ酸性の滅菌水溶液中の、又は
溶液とすることを意図した可溶性の粉末の形をし
た純粋な化合物である。 本発明の化合物()のカルボキシル基を含め
た特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステ
ルは、係属中の米国特許出願番号第861314号
(1977年12月16日出願)中で開示及び特許請求さ
れている。この特許出願は、なかんずく、チエナ
マイシンのカルボキシル基の薬学的に許容される
塩及びエステルを意図している。本発明で好まし
いものは、正にこれらの塩及びエステル類であ
り、これらのものは本特許中に引用文献として取
り入れている、米国特許出願・出願番号第861314
号中で開示されているのと同様の方法によつて調
製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好
ましいエステルにはピバロイルメチル、p−t−
ブチルベンジル、5−インダニル、3−フタリジ
ル、3−メチル−2−ブテニル等が含まれる。 以下の実施例は、本発明の製品、工程、組成、
治療法を例示したものであり、それらに限定する
ことを意図したものではない。反応温度は、すべ
て℃である。 実施例 1 3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエンの調
製 操作a β,β−ジメチルグルタール酸(アルドリツチ
ケミカル社から入手)を塩化チオニル(68%過
剰)と共に2時間還流する。過剰の塩化チオニル
を除去した後、無水エタノール(109%過剰)を
徐々に加える。この混合物を3時間還流し、次い
で蒸溜して生成物、ジエチルβ,β−ジメチルグ
ルタレートを集める(98%収率)。 エーテル(860ml)中のリチウムアルミニウム
ヒドリド(24g)懸濁液に、速かに撹拌しながら
ジエチルβ,β−ジメチルグルタレートの溶液
(124g、250mlエーテル中)を滴加する。この混
合物を6時間還流し、次いで室温にまで冷やす。
水(25ml)をゆつくりと加える。次いで透明な有
機層が得られるまで、この混合物を10%NaOH
で処理する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発させると、
ジオールが油(90%収率)、1.0mmに於ける沸点
95°、として得られる。この3,3−ジメチル−
1,5−ペンタンジオール(0.モル)を塩化チオ
ニル(1.05モル)と共に3時間還流処置する。真
空中で過剰の塩化チオニルを除去した後、3,3
−ジメチル−1,5−ジクロロペンタンが得られ
る(90%収率)。 3,3−ジメチル−1,5−ジクロロペンタン
(41g)を、170℃に於て48gの水酸化ナトリウム
及び40gのポリエチレングリコールテトラマー混
合物に滴加し、この混合物を蒸留すると3,3−
ジメチル−1,4−ペンタンジエンが得られる
(66%)。 操作b −40℃に於て、1,3−ジクロ−3−メチルブ
タン(50g)を塩化アルミニウム(5g)と混合
する。この混合物にエチレンを4時間吹き込む。
混合物を室温にもどし、水で加水分解する。この
混合物を酢酸エチルで抽出すると、3,3−ジメ
チル−1,5−ジクロロペンタンが得られる。 0.5モルの3,3−ジメチル−1,5−ジクロ
ロペンタン、2−メチルキノリン(2モル)及び
沃化ナトリウム(0.1モル)の混合物を、ビグレ
ー(Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で
還流する。このカラムの頂部は凝縮器及び取りだ
し口になつている。ジオレフイン1〜を8時間の反
応期間中に集める。生成物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。 実施例 2 3−メチル−1,4−ペンタジエンの調製 実施例1(a)の方法に従い、β,β−ジメチルグ
ルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、3−メチル−1,4−ペンタジ
エンが得られる。 実施例 3 4−(1,1−ジメチル−プロ−2−エニル)
アゼチジン−2−オンの調製 3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエン
(9.6g)及びクロロスルホニルイソシアネート
(14.2g)を、封管中室温で6日間放置する。生
成した混合物を塩化メチレンでうすめ、20gの
Na2SO3及び50gのK2HPO4を含有する水溶液に
撹拌しながら0−5℃に於て30分間ゆつくりと添
加する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥する。
蒸発後、粗生成物をシリカゲルG下のクロマトグ
ラフイー(溶出液はEtOAc)で精製すると3〜が
得られる。 実施例 4 4−(1−メチル−プロ−2−エニル)アゼチ
ジン−2−オンの調製 実施例3の方法に従い、3,3−ジメチル−
1,4−ペンタジエンの代りに3−メチル−1,
4−ペンタジエンを使用すると表記化合物4〜が得
られる。 実施例 5 5〜の調製 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g)
を、無水ジメチルホルムアミド(100ml)中の4
−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(6.54g)とトリエチルアミン
(12ml)の氷冷し、撹拌している溶液に1度に加
える。この反応混合物を0−5℃で1時間撹拌
し、次いで室温にもどす。真空中で大部分の溶媒
を除去すると残渣が得られ、これをジエチルエー
テル(250ml)と水で分配する。エーテル層を
2.5Nの塩酸(5ml)、水(3×50ml)及び食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過して、
真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。これ
をシリカゲル(石油エーテル中に20%のエーテル
を含有するもの)のクロマトグラフイーにより精
製すると、5〜が得られる。 実施例 6 6〜の調製 (100ml)及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)の
クロマトグラフイーに付すと期待した生成物6〜が
得られる。 実施例 7 7〜の調製 A 無水塩化メチレン(15ml)中のジメチルスル
ホキシド(10ミリモル)溶液に、−78℃に於て
注射器により、無水トリクロロ酢酸(7.5ミリ
モル)を滴加する。生成した混合物を−78℃で
20分間撹拌する。塩化メチレン(15ml)中の6〜
(5.0ミリモル) 無水テトラヒドロフラン(100ml)中のジイ
ソプロピルアミン(26.25ミリモル)の溶液に、
−78℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム
(26.25ミリモル)を注射器によつてゆつくりと
添加する。生成した溶液を15分間撹拌し、次い
で無水テトラヒドロフラン(25ml)中の5〜
(25.0ミリモル)の溶液を添加する。−78℃で15
分間撹拌した後、注射器によつてアセトアルデ
ヒド(75ミリモル)を加え、生成した溶液を78
℃で5分間撹拌する。注射器によつて飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温に
もどし、次いでエーテル(250ml)でうすめ、
2.5N塩酸溶液(2×50ml)、水の溶液を注射器
によつて添加し、冷却浴を取り除く。更に1時
間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
(100ml)でうすめ、水(50ml)及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶
媒を除去すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(2:1、石油エーテル:エーテル)の
クロマトグラフイーに付すと7〜が得られる。 B 無水テトラヒドロフラン(16ml)中のジイソ
プロピルアミン(4.10ミリモル)の溶液に、−
78℃に於て注射器によつてヘキサン(4.10ミリ
モル)中のn−ブチルリチウムを添加する。生
成した溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで無
水テトラヒドロフラン(2ml)中の1−(t−
ブチルジメチルシリル)−4−(1,1−ジメチ
ル−プロプ−2−エニル)−アゼチジン−2−
オン5〜(2.0ミリモル)の溶液を加える。−78℃
で更に15分経過した後、反応混合物をテフロン
チユーブを通して、無水テトラヒドロフラン
(16ml)中のN−アセチルイミダゾール(4.1ミ
リモル)の混合物に−78℃で添加する。生成し
た黄色の反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を
添加することによつて反応を中止する。この反
応混合物をエーテルでうすめ、2.5Nの塩酸水
(20ml)、水(25ml)及び食塩水で洗う。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮す
ると粗生成物が得られる。この物質をシリカゲ
ル(2:1、石油エーテル:エーテル)のクロ
マトグラフイーに付すと7〜が得られる。 実施例 8 6〜の調製 無水エーテル(20ml)中の沃化カリウム(2.0
ミリモル)及び7〜(2.0ミリモル)の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン(4.8ミリモル)中の
K−セレクトライド(カリウム トリー(2級)
−ブチルボロヒドリド)を注射器によつて添加す
る。生成した混合物を室温で2.5時間撹拌し、次
いで氷酢酸(9.6ミリモル)を添加して反応を止
める。生成した混合物を酢酸エチル(100ml)で
うすめ、セライトで過する、真空中で溶媒を除
去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル
(1:1、エーテル:石油エーテル)のクロマト
グラフイーに付すと1.90g(95%)の6〜が得られ
る。 実施例 9 無水条件下、0℃に於て60mlの塩化メチレン中
の6〜(3.50g)の溶液を、4−ジメチルアミノピ
リジン(3.32g)及びO−ニトロベンジルクロロ
ホルメート(5.88g)で処理する。この根物を室
温にもどし、1時間撹拌する。生成した混合物を
0.1N HCl、水、食塩水及び水で洗う。有機層を
分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させる
と粗生成物が得られる。この粗生成物を20mlのエ
ーテルに溶かし、−5℃に冷却するとO−ニトロ
ベンジルアルコール(0.5g)が得られるので、
過により分離する。40%酢酸エチル/シクロヘ
キサンで溶出するHPLC(シリカゲル)によつて
精製すると、7a〜が得られる。 実施例 10 8〜の調製 乾燥した塩化メチレン(30ml)中の7〜(3.0ミ
リモル)の溶液を−78℃に冷却し、反応混合物が
青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオ
ゾンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹
き込んで反応を止める。固体のm−クロロ過安息
香酸(3.0ミリモル)を加え、冷却浴を取り除く。
反応混合物が室温になつたら、ラスコに還流凝縮
器を取り付け、この混合物を3日間加熱還流す
る。真空中で溶媒を除去すると粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲル(2%の氷酢酸を含有する
塩化メチレン)のクロマトグラフイーに付すと8〜
が得られる。 実施例 10a 8a〜の調製 酸8〜(1.0ミリモル)を30mlの酢酸エチル中、
1気圧のH2のもとで、0.1ミリモルの10%Pd/C
の存在下、室温で30分間水素添加する。混合物を
触媒から過する。液を真空中で蒸発させると
8a〜が得られる。 実施例 11 9〜の調製 無水テトラヒドロフラン(5ml)中の8〜(1.0
ミリモル)の溶液に、室温で1,1′−カルボニル
ジイミダゾール(1.10ミリモル)を1度に加え
る。精製した溶液を室温で6時間撹拌する。第2
のフラスコに於て、無水テトラヒドロフラン(25
ml)中のマロン酸モノ−p−ニトロベンジルエス
テル溶液に、マグネシウムエトキシド(5ミリモ
ル)を1度に加える。生成した混合物を室温で1
時間撹拌し、次いでポンプ吸引によつてテトラヒ
ドロフランを除去し、残渣をエーテルで処理する
とマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第1の反応フラスコに加え、生成した
溶液を室温で18時間撹拌する。次いで反応混合物
を50mlのエーテル中に注ぎ、0.5Nの塩酸溶液
(20ml)、水(20ml)、飽和重曹水(20ml)、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で
溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(エーテル)のクロマトグラフイーに付す
と9〜が得られる。 実施例 12 10〜の調製 20mlの9:1(V/V)メタノール−水中の9〜
の溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を加
え、生成した溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで
室温にもどす。2.5時間後、室温に於て反応混合
物を酢酸エチル(25ml)でうすめ、水(10ml)及
び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で濃縮すると10〜が得られる。 実施例 13 11〜の調製 乾燥アセトニトリル(6ml)中の10〜(253mg)
及びp−トルエンスルホニルアジド(196mg)の
混合物に、0℃に於てトリエチルアミン(263mg)
を注射器によつて添加する。添加が完了したら、
冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹
拌する。次いでこの混合物を酢酸エチル(50ml)
でうすめ、過する。液を真空中で濃縮し、残
渣をシリカゲル(酢酸エチル)の短いカラムを用
いたクロマトグラフイーに付すと11〜が得られる。 実施例 14 12〜の調製 シクロヘキサン(3ml)中の11〜(56.4mg)及
び酢酸ロジウム()(0.1mg)の懸濁液に、窒素
を10分間吹き込むことにより酸素を除く。次いで
この混合物を78℃に1時間加熱する。加熱中に、
固体の出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの
混合物を冷却し、過して触媒を除き、液を真
空中で濃縮すると12〜が得られる。 実施例 15 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの調製 600mlのジエチルエーテル(Et2O)−75mlの
H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.2
gのシステアミン塩酸塩(分子量=114;28.1ミ
リモル)を加える。75mlのH2O中の7.14gの
NaHCO3(分子量=84、85ミリモル)溶液を加え
る。氷浴を取り除き、室温に於て270mlのEt2O中
の6.75gのp−ニトロベンジルクロロホルメート
(分子量=216:31.3ミリモル)を1時間にわたつ
て適加する。更に10分経過した後、層を分離す
る。エーテル層を150mlの0.25N HClで抽出し、
次いで200mlの食塩水で抽出する。次いで各々の
水層を引き続いて100mlのEt2Oにより逆洗する。
Et2O層を合せ、無水MgSO4で乾燥し、過し、
N2気流下で濃縮する。結晶性残渣を少量のエー
テルでスラリー化し、過し、うす黄色の結晶を
高真空下で乾燥すると、4.7gのp−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得
られる(65%収率)。NMR(CDCl3):8.18(d、
J=8Hz、ニトロのオルト位の芳香性プロトン)、
7.47(d、J=8Hz、ニトロのメタ位の芳香性プ
ロトン)、5.27(−NH−)、5.20(S、−CH2 −NH
−)、2.67(m、−CH2 −SH)、1.35(t、J=8.5
Hz、−SH)値はTMSからの低磁場側へのppm。
IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-1。M.
S.:分子イオン−256、(M−47)209、(M−136)
120、+CH2φpNO2136。 実施例 15a 実施例15の方法に従い、実施例15のシステムア
ミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとN−P−ニトロベン
ジルオキシカルボニアミノシクロプロピルチオが
得られる。 実施例 16 13〜の調製 出発物質12〜(51mg)をアセトニトリル(3ml)
に溶かし、生成した溶液を0℃に冷却する。注射
器によりジイソプロピルエチルアミン(22mg)を
加え、生成した溶液を0℃で1時間撹拌し、次い
で乾燥アセトニトリル(1ml)中のジフエニルク
ロロホスフエート(51mg)を加える。生成した溶
液を0℃で1時間撹拌し、中間体12〜を得、次いで
−25℃に冷却する。注射器によりジイソプロピル
エチルアミン(80.5mg)を加え、その後すぐに1
mlの乾燥アセトニトリル中のN−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピルチオ
ール(40mg)溶液を加える。次いでこの反応混合
物を冷凍庫に70時間保存する。この混合物を25ml
の酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去する
と、粗生成物が得られ、これをシリカゲルプレー
ト上のクロマトグラフイーで精製すると13〜が得ら
れる。 実施例 17 テトラヒドロフラン(2ml)、0.1Mリン酸2カ
リウム溶液(1.4ml)及び2−プロパノール(0.2
ml)中の13〜(10mg)及び10%Pd/C−ボルホー
フアー型の混合物をパールシエーカー上、40psi
に於て30分間水素添加する。次いでこの混合物を
過し、触媒を水で洗う。液及び洗液を合せ、
酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、次いで〜
3mlに濃縮し、凍結乾燥すると14〜が得られる。 実施例 18 THF、20mlをN2雰囲気下に入れ、1.54mlのジ
イソプロピルアミンで処理し、−78℃に冷却する。
ヘキサン(5.6ml)中の1.97Mのn−ブチルリチ
ウム溶液を5分間にわたつて滴加する。この反応
混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで15mlの
THF中の5〜(2.14g)を5分間にわたつて滴加
することによつて処理する。更に10分経過後、ヘ
キサメチルホスホラミド(1.97ml)を添加する。
この混合物を更に10分間撹拌し、次いで2mlの沃
化メチルで処理する。この反応混合物を−78℃で
1分間撹拌し、25℃に暖め、15分間撹拌する。こ
の反応混合物をEtOAcでうすめ、PH7のリン酸
緩衝液で1度洗い、次いで乾燥、蒸発させる。残
渣をEtOAc/C6H6を溶出液とするシリカゲルの
クロマトグラフイーに付すと15〜が得られる。 実施例 19 無水テトラヒドロフラン中の新しく調製した
1.1当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、
−78℃、窒素雰囲気下で、予め−78℃に冷却して
おいた無水テトラヒドロフラン中の15〜の溶液を添
加する。2分後、生成したリチウムエノレートを
3当量のアセトアルデヒドで処理する。この溶液
を−78℃で30分間撹拌し、次いで水に注ぐ。水層
を食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル溶液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過する。液を減圧下濃縮すると粗生成物が得ら
れる。酢酸エチル/ベンゼンを用いたシリカゲル
のクロマトグラフイーによつて精製すると16〜が得
られる。 実施例 20 18〜の調製 アセトン(60ml)中に懸濁したビシクロアゼチ
ジノン(6.0g)を0℃に於て4Nのジヨーンズ試
薬(9.4ml)で処理する。ジヨーンズ試薬で処理
すると混合物は均一になる。0℃で30分間撹拌し
た後、いくらかの白色沈澱が生ずる。50分後、イ
ソプロパノール(1.0ml)により10分間で反応を
止める。この白色沈澱を過して集め、水及びア
セトンで洗うと3.2gの生成物が得られる。液
をEtOAc(200ml)で抽出すると、更に1.2gの生
成物が得られる。 実施例 21 19〜の調製: アゼチジンカルボン酸(0.37g)を5mlの水に
懸濁する。2.5N NaOHによりこの混合物のPHを
12.0に調節し、撹拌しながら室温で30分間このPH
に保つ。次いこの混合物を2.5N HClによりPH7.5
に中和し、5mlのEtOAcで抽出する。水層を分
離し、濃縮し、凍結乾燥すると白色固型物19〜が
得られる。NMR(60MHz、D2O):δ1.06(d)、1.25
(d)、2.40(m)、3.02(q)、3.56(q)、4.05(m)。 実施例 22 20〜の調製: DMF(6ml)中のアゼチジノンカルボン酸のナ
トリウム塩19〜(0.45g)とp−ニトロベンジル
ブロミド(0.43g)を窒素雰囲気下、室温で2時
間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発
させると、粗生成物が得られ、これを最初に10%
EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲル
カラムによつて精製する。所望する分画を合せ、
濃縮し、真空中で蒸発させると生成物20〜(0.37
g)が得られる。IR(ニート):1760cm-1、NMR
(60MHz、CDCl3):1.30(d)、2.63(m)、3.03(q)、3.75
(q)、4.03(m)、5.21(s)、6.41(巾広い一重線)、7.48
(d)及び8.20(d)。 実施例 23 21〜の調製: アゼチジノンp−ニトロベンジルエステル20〜
(2.83g)をDMF(26ml)中t−ブチルジメチル
クロロシラン(3.98g)及びトリエチルアミン
(7.35ml)と共に、窒素雰囲気下、室温で5時間
撹拌する。この混合物を沈澱から過し、液を
真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。生成
物のHPLC(ポラシル、30%酢酸エチル/シクロ
ヘキサン溶媒系)精製により、溶媒を蒸発させた
後に21〜(4.2g)が得られる。NMR(60MHz、
CDCl3):δ0.01(s)、0.10(s)、0.85(s)、0.90(s)、1.0
9
(d)、1.21(d)、2.98(m)、3.42(q)、3.64(q)、4.08(m)、
5.20(s)、7.50(d)、及び8.23(d)。 実施例 24 22〜の調製: アゼチジノン21〜(2.1g)を酢酸エステル(40
ml)に溶かし、10%Pd/C(0.4g)の存在下、
50psiの水素圧のもとで30分間水素添加する。ス
ーパーセルによつてこの混合物を過し、液を
100mlのEtOAcでうすめ、0.1N HCl(100ml)及
び食塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発させると生成物22〜
(1.45g)が得られる。NMR(CDCl3):δ0.01(s)、
0.16(s)、0.82(s)、0.90(s)、1.11(d)、1.22(d)、2.90
〜
3.05(m)、3.40(q)、3.62(q)、3.62(q)及び3.80−4.40
(m)。 実施例 25 23〜の調製: 窒素雰囲気下、アセトニトリル(20ml)中の2
ケ所を保護したアゼチジノン22〜(1.04g)の懸濁
液を、カルボニルジイミダゾール(0.51g)によ
り、室温で2時間処理する。生成した均一な溶液
をp−ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩
(1.57g)と混合し、60℃で5時間撹拌する。こ
の混合物を過し、蒸発させ、40%EtOAc/シ
クロヘキサンを溶出液とするシリカゲルプレート
によつて精製すると生成物22〜(0.83g)が得られ
る。IR(ニート):1748-1:NMR(60MHz、
CDCl3):0.02(s)、0.20(s)、0.85(s)、0.95(s)、1.19
(d)、1.22(d)、2.80−3.20(m)、3.58(s)、3.50−4.20
(m)、5.23(s)、7.45(d)及び8.17(d)。 実施例 26 24〜の調製: メタノール(1ml)に溶かしたジシリルアゼチ
ジノン23〜(55mg)を室温で0.1N HCl(0.2ml)
により3時間処理する。この混合物を真空中で蒸
発させると油状残渣が得られるので、これを酢酸
エチルに溶かす。この混合物を食塩水で洗つた
後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。粗生成物をシリカゲルプレートのクロマト
グラフイー(酢酸エチルで溶出)により精製する
と生成物24〜(11.8mg)が得られる。IR(ニート):
1748-1、NMR(CDCl3:δ1.23(d)、1.50(d)、2.50−
3.30(m)、3.2(s)、3.60−4.40(m)、5.30(s)、6.35(巾
広
い一重線)、7.50(d)及び8.26(d)。 実施例 27 25〜の調製: 実施例13に従うと(但し、置換基は図示したも
のに代えてある)、生成物25〜が得られる。IR
(ニート):2150(N3)、1754及び1715-1:NMR
(CDCl3):δ1.20(d)、1.31(d)、2.60−3.20(m)、3.60
−4.40(m)、5.35(s)、7.50(d)及び8.20(d)。 実施例 28 26〜の調製: 10mlの2つ首丸底フラスコに還流凝縮器及び窒
素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン1〜(110mg)、酢酸ロジウム(0.2mg)
及び酢酸エチル(3ml)を加える。この混合物を
10分間還流し、次いで室温に冷却し、0.5mlの水
で洗う。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで真空中で蒸発させると生成物26〜
が得られる。IR(ニート):1764cm-1(β−ラクタ
ム);NMR(60MHz、CDCl3):δ1.18(d)、1.35(d)、
2.77(クインテツト)、3.30(q、J=3.0及び6.0
Hz)、4.17(m)、4.70(s)、5.29(s)、7.53(d)及び8.24(d
)
ppm。 実施例 29 前述の実施例に従い、試薬の置換様式を指示し
たように変化させると、本発明の化合物の調製に
有用な以下の置換様式を有するアゼチジノンが得
られる。 【表】 【表】 【表】 実施例 30 前述した本文及び実施例に従うと、以下の化合
物()が得られる。この場合実施例20〜のβ−ラ
クタムは、標準的操作法(実施例10−14)によつ
て相当するビシクロエステルに変換され、次いで
選択すべきチオ側鎖を導入、脱保護化する(実施
例16及び17)。 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 構造式: [式中、R3はH又はC3−であり、R4はCH3−、
CH3CH2−、HOCH2−、CH3CH(OH)−又は
(CH3)2C(OH)−から選択され、そしてYは(i)
COOH又はその医薬的に許容されるエステル又
は塩、(ii)COOR15(R15は容易に除去可能なカルボ
キシル遮蔽基である)、(iii)COOM(Mはアルカリ
金属である)又は(iv)COO−(但し、付可的補償カ
チオン又はカチオン性基が存在することを条件と
する)から選択される]で表される化合物。 2 R4がCH3−、HOCH2−又はCH3CH(OH)−
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 R3がHであり、R4がCH3CH(OH)−である
特許請求の範囲第2項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21793180A | 1980-12-18 | 1980-12-18 |
Related Child Applications (1)
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57123182A JPS57123182A (en) | 1982-07-31 |
JPH0524155B2 true JPH0524155B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=22813062
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP56203765A Granted JPS57123182A (en) | 1980-12-18 | 1981-12-18 | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
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DE69329939T2 (de) * | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
JP2008303143A (ja) * | 2005-08-19 | 2008-12-18 | Shionogi & Co Ltd | 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法 |
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JPS5589285A (en) * | 1978-10-24 | 1980-07-05 | Merck & Co Inc | 66*11 and 22substitutedd11carbadethiapenee22 emm33carboxylic acids |
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JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
-
1981
- 1981-12-18 JP JP56203765A patent/JPS57123182A/ja active Granted
Patent Citations (5)
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Also Published As
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JPS57123182A (en) | 1982-07-31 |
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