JP2503247B2 - アゼチジノン誘導体 - Google Patents
アゼチジノン誘導体Info
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- JP2503247B2 JP2503247B2 JP63080973A JP8097388A JP2503247B2 JP 2503247 B2 JP2503247 B2 JP 2503247B2 JP 63080973 A JP63080973 A JP 63080973A JP 8097388 A JP8097388 A JP 8097388A JP 2503247 B2 JP2503247 B2 JP 2503247B2
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- JP
- Japan
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- ethyl
- nitrobenzyloxycarbonyl
- azetidinone
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式(I)を有する新規なアゼチジノン誘
導体に関するものである。
導体に関するものである。
〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を、R2は水
素原子、R3は水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、Xは酸素原子または硫黄原子を、Yはイミノ基も
しくはアルキルイミノ基、酸素原子または硫黄原子を、
R4はアルキル基、置換基を有するアルキル基、アラルキ
ル基、脂環式複素環置換アルキル基、脂環式複素環基、
アリール基、または芳香族複素環基を、R5はカルボキシ
基が保護されたオキサロ基を示す。〕を有するアゼチジ
ノン誘導体。
素原子、R3は水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、Xは酸素原子または硫黄原子を、Yはイミノ基も
しくはアルキルイミノ基、酸素原子または硫黄原子を、
R4はアルキル基、置換基を有するアルキル基、アラルキ
ル基、脂環式複素環置換アルキル基、脂環式複素環基、
アリール基、または芳香族複素環基を、R5はカルボキシ
基が保護されたオキサロ基を示す。〕を有するアゼチジ
ノン誘導体。
R1の水酸基の保護基としてはβ−ラクタム系抗生物質
誘導体の反応に使用される水酸基の保護基なら特に限定
はないが、好適にはホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイ
ルのようなアシル基;トリメチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基;ベ
ンジル、p−ニトロベンジルのようなアラルキル基;ベ
ンジルオキシカルボニル、p−ブロムベンジルオキシカ
ルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、2−クロルアリルオキシカルボニル、2−メチル
アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリブロムエトキシ
カルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エ
トキシカルボニル、などのアルコキシカルボニル基、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、1−エトキシエ
チル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの
エーテル基があげられる。
誘導体の反応に使用される水酸基の保護基なら特に限定
はないが、好適にはホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイ
ルのようなアシル基;トリメチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基;ベ
ンジル、p−ニトロベンジルのようなアラルキル基;ベ
ンジルオキシカルボニル、p−ブロムベンジルオキシカ
ルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、2−クロルアリルオキシカルボニル、2−メチル
アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリブロムエトキシ
カルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エ
トキシカルボニル、などのアルコキシカルボニル基、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、1−エトキシエ
チル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの
エーテル基があげられる。
R3のアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルなどの炭素数1乃至3個の低級アルキル基があげ
られ、R3のアリール基は、フエニル基があげられる。
ロピルなどの炭素数1乃至3個の低級アルキル基があげ
られ、R3のアリール基は、フエニル基があげられる。
Yはアルキルイミノ基のアルキル基としてメチル、エ
チル、t−ブチルなどの炭素数1乃至4個のアルキル基
またはベンジル、p−ニトロベンジルなどのアラルキル
基があげられる。
チル、t−ブチルなどの炭素数1乃至4個のアルキル基
またはベンジル、p−ニトロベンジルなどのアラルキル
基があげられる。
R4のアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、t−ブチルなどを示す。置換基を有する
アルキル基としての水酸基が保護された直鎖状もしくは
分枝状ヒドロキシアルキル基としては(水酸基の保護基
としは特に限定はなく一般的なアルコール性水酸基の保
護基を用いることができる。好ましくはメチル、エチ
ル、プロピルなどのアルキル基、ベンジル、p−ニトロ
ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どのアルコキシカルボニル基、トリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基があ
げられる。)2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシ
プロピル基、2−ビドロキシ−1−メチルエチル基、も
しくは3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基などのヒ
ドロキシアルキル基があげられる。置換基を有するアル
キル基としてのアミノ基の保護された直鎖状または分枝
状アミノアルキル基としは(アミノ基の保護基としては
特に限定はなく一般的なアミンの保護基を用いることが
できる。好ましくはホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイルなどのアシル基、t−ブ
トキシカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニルなど
のアルコキシカルボニル基があげられる。)2−アミノ
エチル、2−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノ−
1−エチルエチル、3−アミノプロピル、3−アミノ−
1−メチルプロピル、2−アミノ−2−メチルエチルま
たは2−(N−メチルアミノ)エチル、2−(N−メチ
ルアミノ)−1−メチルエチルなどのアミノアルキル基
があげられる。置換基を有するアルキル基としての水酸
基がアミノアルキル基で修飾された直鎖状または分枝状
アミノアルキルオキシとしてはアルキル基(アミノ基が
保護されていてもよく、そのアミノ基の保護基に特に限
定はないが好ましいものとしては前述したものがあげら
れる。)、2−(2−アミノエトキシ)エチル、2−
(2−アミノエトキシ)−1−メチルエチル、2−(3
−アミノプロポキシ)エチル、3−(2−アミノエトキ
シ)プロピル、3−(2−アミノエトキシ)−1−メチ
ルプロピルなどがあげられる。R4のアラルキル基として
はベンジル、p−メトキシベンジル、m−ニトロベンジ
ル、o−メチルベンジル、p−ブロムベンジルもしくは
p−アミノベンジルなどがあけられる。R4のアリール基
としてはフエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、p−
ニトロフエニル、m−カルボキシフエニル、o−ヒドロ
キシフエニル、p−メトキシフエニルもしくはm−エト
キシカルボニルフエニルがあげられる。R4の脂環式複素
環基としては環炭素鎖に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子、スルフイニル基、スルホニル基またはカルボニル基
が介在していてもよい置換若しくは非置換の4員環乃至
8員環を形成する環状脂肪族アミン残基があげられ、そ
の環炭素原子に結合する置換基はアルキル基、アルコキ
シアルキル基、シアノアルキル基、ハロゲノアルキル
基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、
アシルオキシ基、アシルアミノ基、シアノ基、アジド
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフイニル基、
アルキルスルホニル基またはニトロ基からなる群から選
択されたものであり、その環窒素原子に結合する置換基
はアルキル基、アルケニル基、アルキニ基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、フエナシル基、スルフオ基;アル
コキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルケニ
ルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアル
キルスルホニル基、シクロアルキルアルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基;アラルキルスルホニル基、
ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアラルキルスルホ
ニル基、 (式中、R10は水素原子または低級アルキル基を、R11は
水素原子又はイミノ基の保護基を示す) (式中、R12およびR13は同一または異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Zは酸素原子、硫黄原子ま
たは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を
示す。)、アルコキシカルボニル基またはアラルキルオ
キシカルボニル基からなる群から選択されたものであっ
て、脂環式複素環基として好適には置換基を有してもよ
いアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、
オキサゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダ
ゾリジニルまたはオクタヒドロアゾシニルなどであって
その環炭素原子に結合する置換基は好適には例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルシクロヘキシルのようなシクロアルキル基、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、メト
キシエチル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロ
ピル、4−エトキシブチルのような低級アルコキシアル
キル基、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、t−ブトキシカルボニルメチル、ベン
ジルオキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロ
ピルなどのアルコキシカルボニルアルキル基、例えばシ
アノメチル、シアノエチル、3−シアノプロピル、2−
シアノプロピル、4−シアノブチルのようなシアノ低級
アルキル基、例えばトリフルオロメチル、2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチ
ル、2−ブロモエチル、3−フルオロプロピル、2−フ
ルオロプロピル、4−クロロブチル、3−フルオロブチ
ルのようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基、水酸基、ア
ミノ基、例えば弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基、例えばアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような低
級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、アジド基、カルボ
キシル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例
えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の低級アルキルチオ基、例えばメチル
スルフイニル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイ
ニル、イソプロピルスルフイニル、ブチルスルフイニ
ル、イソブチルスルフイニルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の低級アルキルスルフイニル基、例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キルスルホニル基またはニトロ基からなる群から選択さ
れたものであり、その環窒素原子に結合する置換基は好
適には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、
ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若しくは分枝鎖
状の低級アルキル基、例えばビニル、アリル、1−プロ
ペニル、イソプロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニ
ルのような低級アルケニル基、例えばエチニル、2−プ
ロピニル、2−ブチニル、4−ペンチニルのような低級
アルキニル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのよ
うなシクロ低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、2−シクロ
ペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、3−シク
ロペンチルプロピル、2−シクロペンチルプロピル、3
−シクロヘキシルプロピル、2−シクロヘキシルプロピ
ル、4−シクロペンチルブチル、3−シクロヘキシルブ
チルのような低級シクロアルキルアルキル基、例えばフ
エニル、ナフチルのようなアリール基、例えばベンジ
ル、フエネチル、3−フエニルプロピルのようなアラル
キル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、アクリロイル、メタアクリロイ
ル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオロイ
ル、メチルプロピオロイルのような低級脂肪族アシル
基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニルのような低級シクロアルカンカルボニル基、
例えばシクロプロピルアセチル、シクロブチルアセチ
ル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチ
ル、3−シクロペンチルプロピオニル、3−シクロヘキ
シルプロピオニル、4−シクロペンチルブチリル、4−
シクロヘキシルブチリルのような低級シクロアルキルア
ルカノイル基、例えばベンゾイル、1−ナフトイル、2
−ナフトイルのような芳香族アシル基、例えばフエニル
アセチル、1−ナフチルアセチル、3−フエニルプロピ
オニル、ヒドラトロポイル、シンナモイル、フエニルプ
ロピオロイルのような芳香族アシル基、例えばフロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、4−
チアゾールカルボニル、5−ピリミジンカルボニル、2
−ピラジンカルボニルのような複素環アシル基、例えば
2−チエニルアセチル、3−(2−チエニル)プロピオ
ニル、4−チアゾリルアセチル、2−ピリジルアセチ
ル、4−ピリジルアセチル、5−ピリミジルアセチルの
ような複素環脂肪族アシル基、例えば1−アジリジンカ
ルボニル、1−アゼチジンカルボニル、3−アゼチジン
カルボニル、1−ピロリジンカルボニル、2−ピロリジ
ンカルホニル、3−ピロリジンカルボニル、1−ピペリ
ジンカルボニル、2−ピペリジンカルボニル、4−ピペ
リジンカルボニル、4−モルホリンカルボニルのような
ヘテロシクリルカルボニル基若しくは例えば1−アジリ
ジニルアセチル、1−アゼチジニルアセチル、3−アゼ
チジニルアセチル、1−ピロリジニルアセチル、2−ピ
ロリジニルアセチル、3−ピロリジニルアセチル、3−
(2−ピロリジニル)プロピオニル、ピペリジノアセチ
ル、2−ピペリジニルアセチル、4−ピペリジニルアセ
チル、モルホリノアセチルのようなヘテロシクリル脂肪
族アシル基等のアシル基、フエナシル基、スルフオ基、
例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロ
ポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニルのような
低級アルコキシスルホニル基、例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキルス
ルホニル基、例えばアリルスルホニル、イソプロペニル
スルホニル、2−ブテニルスルホニルのような低級アル
ケニルスルホニル基、例えばエチニルスルホニル、2−
プロピニルスルホニル、2−ブチニルスルホニルのよう
な低級アルキニルスルホニル基、例えばシクロプロピル
スルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチル
スルホニル、シクロヘキシルスルホニルのような低級シ
クロアルキルスルホニル基、例えばシクロプロピルメチ
ルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロ
ペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスル
ホニル、2−シクロペンチルエチルスルホニル、2−シ
クロヘキシルエチルスルホニル、3−シクロペンチルプ
ロピルスルホニル、2−シクロペンチルプロピルスルホ
ニルのような低級シクロアルキルスルホニル基、例えば
フエニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナ
フチルスルホニルのようなアリールスルホニル基、例え
ばベンジルスルホニル、フエネチルスルホニル、3−フ
エニルプロピルスルホニル、2−フエニルプロピルスル
ホニルのようなアラルキルスルホニル基、例えば2−チ
エニルスルホニル、4−チアゾリルスルホニル、2−ピ
リジルスルホニル、4−ピリジルスルホニルのようなヘ
テロアリールスルホニル基、例えば2−チエニルメチル
スルホニル、3−(2−チエニル)プロピルスルホニ
ル、4−チアゾリルメチルスルホニル、2−ピリジルメ
チルスルホニル、4−ピリジルメチルスルホニルのよう
なヘテロアラルキルスルホニル基、 (式中、R10は水素原子または例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を、R
11は水素原子または例えばアリルオキシカルボニル、2
−メチルアリルオキシカルボニル、2−クロルアリルオ
キシカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニ
ル、2,2,2−トリブロムエトキシカルボニルのようなア
ルコキシカルボニル基または例えばp−ニトロベンジル
オキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基を示す。) (式中、R12およびR13は同一または異なって水素原子ま
たは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルの
ような低級アルキル基を示し、Zは酸素原子、硫黄原子
または例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
のような低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ
基を示す。)、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロルエ
トキシカルボニル、2,2,2−トリブロムエトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基または例えば
ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基からなる群から選択されたものである。
イソプロピル、t−ブチルなどを示す。置換基を有する
アルキル基としての水酸基が保護された直鎖状もしくは
分枝状ヒドロキシアルキル基としては(水酸基の保護基
としは特に限定はなく一般的なアルコール性水酸基の保
護基を用いることができる。好ましくはメチル、エチ
ル、プロピルなどのアルキル基、ベンジル、p−ニトロ
ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どのアルコキシカルボニル基、トリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基があ
げられる。)2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシ
プロピル基、2−ビドロキシ−1−メチルエチル基、も
しくは3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基などのヒ
ドロキシアルキル基があげられる。置換基を有するアル
キル基としてのアミノ基の保護された直鎖状または分枝
状アミノアルキル基としは(アミノ基の保護基としては
特に限定はなく一般的なアミンの保護基を用いることが
できる。好ましくはホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイルなどのアシル基、t−ブ
トキシカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニルなど
のアルコキシカルボニル基があげられる。)2−アミノ
エチル、2−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノ−
1−エチルエチル、3−アミノプロピル、3−アミノ−
1−メチルプロピル、2−アミノ−2−メチルエチルま
たは2−(N−メチルアミノ)エチル、2−(N−メチ
ルアミノ)−1−メチルエチルなどのアミノアルキル基
があげられる。置換基を有するアルキル基としての水酸
基がアミノアルキル基で修飾された直鎖状または分枝状
アミノアルキルオキシとしてはアルキル基(アミノ基が
保護されていてもよく、そのアミノ基の保護基に特に限
定はないが好ましいものとしては前述したものがあげら
れる。)、2−(2−アミノエトキシ)エチル、2−
(2−アミノエトキシ)−1−メチルエチル、2−(3
−アミノプロポキシ)エチル、3−(2−アミノエトキ
シ)プロピル、3−(2−アミノエトキシ)−1−メチ
ルプロピルなどがあげられる。R4のアラルキル基として
はベンジル、p−メトキシベンジル、m−ニトロベンジ
ル、o−メチルベンジル、p−ブロムベンジルもしくは
p−アミノベンジルなどがあけられる。R4のアリール基
としてはフエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、p−
ニトロフエニル、m−カルボキシフエニル、o−ヒドロ
キシフエニル、p−メトキシフエニルもしくはm−エト
キシカルボニルフエニルがあげられる。R4の脂環式複素
環基としては環炭素鎖に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子、スルフイニル基、スルホニル基またはカルボニル基
が介在していてもよい置換若しくは非置換の4員環乃至
8員環を形成する環状脂肪族アミン残基があげられ、そ
の環炭素原子に結合する置換基はアルキル基、アルコキ
シアルキル基、シアノアルキル基、ハロゲノアルキル
基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、
アシルオキシ基、アシルアミノ基、シアノ基、アジド
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフイニル基、
アルキルスルホニル基またはニトロ基からなる群から選
択されたものであり、その環窒素原子に結合する置換基
はアルキル基、アルケニル基、アルキニ基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、フエナシル基、スルフオ基;アル
コキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルケニ
ルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアル
キルスルホニル基、シクロアルキルアルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基;アラルキルスルホニル基、
ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアラルキルスルホ
ニル基、 (式中、R10は水素原子または低級アルキル基を、R11は
水素原子又はイミノ基の保護基を示す) (式中、R12およびR13は同一または異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Zは酸素原子、硫黄原子ま
たは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を
示す。)、アルコキシカルボニル基またはアラルキルオ
キシカルボニル基からなる群から選択されたものであっ
て、脂環式複素環基として好適には置換基を有してもよ
いアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、
オキサゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダ
ゾリジニルまたはオクタヒドロアゾシニルなどであって
その環炭素原子に結合する置換基は好適には例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルシクロヘキシルのようなシクロアルキル基、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、メト
キシエチル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロ
ピル、4−エトキシブチルのような低級アルコキシアル
キル基、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、t−ブトキシカルボニルメチル、ベン
ジルオキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロ
ピルなどのアルコキシカルボニルアルキル基、例えばシ
アノメチル、シアノエチル、3−シアノプロピル、2−
シアノプロピル、4−シアノブチルのようなシアノ低級
アルキル基、例えばトリフルオロメチル、2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチ
ル、2−ブロモエチル、3−フルオロプロピル、2−フ
ルオロプロピル、4−クロロブチル、3−フルオロブチ
ルのようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基、水酸基、ア
ミノ基、例えば弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基、例えばアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような低
級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、アジド基、カルボ
キシル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例
えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の低級アルキルチオ基、例えばメチル
スルフイニル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイ
ニル、イソプロピルスルフイニル、ブチルスルフイニ
ル、イソブチルスルフイニルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の低級アルキルスルフイニル基、例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キルスルホニル基またはニトロ基からなる群から選択さ
れたものであり、その環窒素原子に結合する置換基は好
適には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、
ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若しくは分枝鎖
状の低級アルキル基、例えばビニル、アリル、1−プロ
ペニル、イソプロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニ
ルのような低級アルケニル基、例えばエチニル、2−プ
ロピニル、2−ブチニル、4−ペンチニルのような低級
アルキニル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのよ
うなシクロ低級アルキル基、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、2−シクロ
ペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、3−シク
ロペンチルプロピル、2−シクロペンチルプロピル、3
−シクロヘキシルプロピル、2−シクロヘキシルプロピ
ル、4−シクロペンチルブチル、3−シクロヘキシルブ
チルのような低級シクロアルキルアルキル基、例えばフ
エニル、ナフチルのようなアリール基、例えばベンジ
ル、フエネチル、3−フエニルプロピルのようなアラル
キル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、アクリロイル、メタアクリロイ
ル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオロイ
ル、メチルプロピオロイルのような低級脂肪族アシル
基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニルのような低級シクロアルカンカルボニル基、
例えばシクロプロピルアセチル、シクロブチルアセチ
ル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチ
ル、3−シクロペンチルプロピオニル、3−シクロヘキ
シルプロピオニル、4−シクロペンチルブチリル、4−
シクロヘキシルブチリルのような低級シクロアルキルア
ルカノイル基、例えばベンゾイル、1−ナフトイル、2
−ナフトイルのような芳香族アシル基、例えばフエニル
アセチル、1−ナフチルアセチル、3−フエニルプロピ
オニル、ヒドラトロポイル、シンナモイル、フエニルプ
ロピオロイルのような芳香族アシル基、例えばフロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、4−
チアゾールカルボニル、5−ピリミジンカルボニル、2
−ピラジンカルボニルのような複素環アシル基、例えば
2−チエニルアセチル、3−(2−チエニル)プロピオ
ニル、4−チアゾリルアセチル、2−ピリジルアセチ
ル、4−ピリジルアセチル、5−ピリミジルアセチルの
ような複素環脂肪族アシル基、例えば1−アジリジンカ
ルボニル、1−アゼチジンカルボニル、3−アゼチジン
カルボニル、1−ピロリジンカルボニル、2−ピロリジ
ンカルホニル、3−ピロリジンカルボニル、1−ピペリ
ジンカルボニル、2−ピペリジンカルボニル、4−ピペ
リジンカルボニル、4−モルホリンカルボニルのような
ヘテロシクリルカルボニル基若しくは例えば1−アジリ
ジニルアセチル、1−アゼチジニルアセチル、3−アゼ
チジニルアセチル、1−ピロリジニルアセチル、2−ピ
ロリジニルアセチル、3−ピロリジニルアセチル、3−
(2−ピロリジニル)プロピオニル、ピペリジノアセチ
ル、2−ピペリジニルアセチル、4−ピペリジニルアセ
チル、モルホリノアセチルのようなヘテロシクリル脂肪
族アシル基等のアシル基、フエナシル基、スルフオ基、
例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロ
ポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニルのような
低級アルコキシスルホニル基、例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキルス
ルホニル基、例えばアリルスルホニル、イソプロペニル
スルホニル、2−ブテニルスルホニルのような低級アル
ケニルスルホニル基、例えばエチニルスルホニル、2−
プロピニルスルホニル、2−ブチニルスルホニルのよう
な低級アルキニルスルホニル基、例えばシクロプロピル
スルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチル
スルホニル、シクロヘキシルスルホニルのような低級シ
クロアルキルスルホニル基、例えばシクロプロピルメチ
ルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロ
ペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスル
ホニル、2−シクロペンチルエチルスルホニル、2−シ
クロヘキシルエチルスルホニル、3−シクロペンチルプ
ロピルスルホニル、2−シクロペンチルプロピルスルホ
ニルのような低級シクロアルキルスルホニル基、例えば
フエニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナ
フチルスルホニルのようなアリールスルホニル基、例え
ばベンジルスルホニル、フエネチルスルホニル、3−フ
エニルプロピルスルホニル、2−フエニルプロピルスル
ホニルのようなアラルキルスルホニル基、例えば2−チ
エニルスルホニル、4−チアゾリルスルホニル、2−ピ
リジルスルホニル、4−ピリジルスルホニルのようなヘ
テロアリールスルホニル基、例えば2−チエニルメチル
スルホニル、3−(2−チエニル)プロピルスルホニ
ル、4−チアゾリルメチルスルホニル、2−ピリジルメ
チルスルホニル、4−ピリジルメチルスルホニルのよう
なヘテロアラルキルスルホニル基、 (式中、R10は水素原子または例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を、R
11は水素原子または例えばアリルオキシカルボニル、2
−メチルアリルオキシカルボニル、2−クロルアリルオ
キシカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニ
ル、2,2,2−トリブロムエトキシカルボニルのようなア
ルコキシカルボニル基または例えばp−ニトロベンジル
オキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基を示す。) (式中、R12およびR13は同一または異なって水素原子ま
たは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルの
ような低級アルキル基を示し、Zは酸素原子、硫黄原子
または例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
のような低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ
基を示す。)、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロルエ
トキシカルボニル、2,2,2−トリブロムエトキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基または例えば
ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基からなる群から選択されたものである。
R4の脂環式複素環置換アルキル基として複素環は前述
した脂環式複素環であってその環炭素原子、窒素原子に
結合する置換基は前述したものと同意義を示し、アルキ
ル基はメチル、1−置換エチル、2−置換エチル、1−
置換プロピルなどの低級アルキル基である。
した脂環式複素環であってその環炭素原子、窒素原子に
結合する置換基は前述したものと同意義を示し、アルキ
ル基はメチル、1−置換エチル、2−置換エチル、1−
置換プロピルなどの低級アルキル基である。
R4の芳香族複素環基としては置換基を有してもよいピ
リジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニル、フリ
ル、チアゾリルまたはイミダゾリルなどがあげられ、そ
の置換基としてはメチル、エチル、プロピルなどのアル
キル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコ
キシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノなどのジアルキルアミノ基、水酸基、ア
セトキシ、プロピオニルオキシなどの低級アルカノイル
オキシ基、ニトロ基、弗素、塩素、臭素などのハロゲン
原子、例えばメトキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどのアル
コキシカルボニル基である。
リジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニル、フリ
ル、チアゾリルまたはイミダゾリルなどがあげられ、そ
の置換基としてはメチル、エチル、プロピルなどのアル
キル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコ
キシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノなどのジアルキルアミノ基、水酸基、ア
セトキシ、プロピオニルオキシなどの低級アルカノイル
オキシ基、ニトロ基、弗素、塩素、臭素などのハロゲン
原子、例えばメトキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどのアル
コキシカルボニル基である。
R5はカルボキシ基が保護されたオキサロ基(カルボキ
シ基の保護基としては特に限定はなくβ−ラクタム系抗
生物質で用いられるカルボキシ基の保護基を示す。好ま
しくはメチル、エチル、t−ブチルなどの低級アルキル
基、ベンツヒドリル基、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル、o−ニトロベンジルなどのアラルキル基、アリル、
2−クロルアリル、2−メチルアリルなどのアルケニル
基、2,2,2−トリクロルエチル、2,2,2−トリブロムエチ
ルなどのハロゲン化アルキル基、2−(トリメチルシリ
ル)エチル基などがあげられる。)があげられる。
シ基の保護基としては特に限定はなくβ−ラクタム系抗
生物質で用いられるカルボキシ基の保護基を示す。好ま
しくはメチル、エチル、t−ブチルなどの低級アルキル
基、ベンツヒドリル基、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル、o−ニトロベンジルなどのアラルキル基、アリル、
2−クロルアリル、2−メチルアリルなどのアルケニル
基、2,2,2−トリクロルエチル、2,2,2−トリブロムエチ
ルなどのハロゲン化アルキル基、2−(トリメチルシリ
ル)エチル基などがあげられる。)があげられる。
一般式(I)の立体配位に関しては特に限定はないが
好適にはチエナマイシンの5,6,8位と同様な配位を有す
るものに導ける立体配位を有するアゼチジノン誘導体で
ある。R4に不斉炭素のある場合その立体配位は特に限定
はない。
好適にはチエナマイシンの5,6,8位と同様な配位を有す
るものに導ける立体配位を有するアゼチジノン誘導体で
ある。R4に不斉炭素のある場合その立体配位は特に限定
はない。
一般式(I)を有するアゼチジノンのうち特に好適に
はR1はt−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、1
−エトキシエチル、クロルアセチル、トリメチルシリ
ル、パラニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル基であり、R2は水素原子、
R3は水素原子またはメチル基であり、XおよびYは酸素
原子または硫黄原子であり、R4はベンジル、フエニル、
2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エ
チル、2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−
メチルエチル、2−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノエチル、2−アセトアミドエチル、2−ア
セトアミド−1−メチルエチル、2−〔2−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ)エトキシ〕−1−
メチルエチル、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−3−イル、1−アセチルピロリジン
−3−イル、1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジン−3−イル、
1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホ
ルムイミドイル〕ピロリジン−3−イル、3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2−メチル−1,3−ピリミジン−5−イ
ル、3,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−3−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1,3−ピリミジン
−5−イル、1−〔1−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−3−イル〕エチル、1−(1−
アセチルピロリジン−3−イル)エチル、1−〔1−
〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルム
イミドイル〕ピロリジン−3−イル〕エチル、1−〔1
−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセ
トイミドイル〕ピロリジン−3−イル〕エチル、1−
〔4−〔N−(p−ニトロベンジルオキサカルボニル)
ホルムイミドイル〕モルホリン−2−イル〕エチル、1
−〔4−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アセトイミドイル〕モルホリン−2−イル〕エチ
ル、1−〔4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)モルホリン−2−イル〕エチル、1−(4−アセチ
ルモルホリン−2−イル)エチル、ピリジン−2−イ
ル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−チ
エニル、3−チエニル、1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル、チアゾール−2−イルなどであり、R5は水素原子、
p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル、アリルオ
キシオキサリル、p−ニトロベンジルオキシオキサリ
ル、t−ブチルジメチルシリル基などである。
はR1はt−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、1
−エトキシエチル、クロルアセチル、トリメチルシリ
ル、パラニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロルエトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル基であり、R2は水素原子、
R3は水素原子またはメチル基であり、XおよびYは酸素
原子または硫黄原子であり、R4はベンジル、フエニル、
2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エ
チル、2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−
メチルエチル、2−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノエチル、2−アセトアミドエチル、2−ア
セトアミド−1−メチルエチル、2−〔2−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ)エトキシ〕−1−
メチルエチル、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−3−イル、1−アセチルピロリジン
−3−イル、1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジン−3−イル、
1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホ
ルムイミドイル〕ピロリジン−3−イル、3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2−メチル−1,3−ピリミジン−5−イ
ル、3,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−3−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1,3−ピリミジン
−5−イル、1−〔1−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−3−イル〕エチル、1−(1−
アセチルピロリジン−3−イル)エチル、1−〔1−
〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ホルム
イミドイル〕ピロリジン−3−イル〕エチル、1−〔1
−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アセ
トイミドイル〕ピロリジン−3−イル〕エチル、1−
〔4−〔N−(p−ニトロベンジルオキサカルボニル)
ホルムイミドイル〕モルホリン−2−イル〕エチル、1
−〔4−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アセトイミドイル〕モルホリン−2−イル〕エチ
ル、1−〔4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)モルホリン−2−イル〕エチル、1−(4−アセチ
ルモルホリン−2−イル)エチル、ピリジン−2−イ
ル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−チ
エニル、3−チエニル、1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル、チアゾール−2−イルなどであり、R5は水素原子、
p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル、アリルオ
キシオキサリル、p−ニトロベンジルオキシオキサリ
ル、t−ブチルジメチルシリル基などである。
一般式(I)を有する化合物は一般式(II)を有する
化合物に (式中、R1およびR5は前述したものと同意義を示し、R6
は脱離基であり、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシなどの低級アシルオキシ基;ベンゾイルオ
キシ、ナフトイルオキシ、p−メトキシベンゾイルオキ
シなどのアリールカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのスルホ
ニルオキシ基;アセチルチオ、プロピオニルチオ、ベン
ゾイルチオ、o−メチルベンゾイルチオなどのアシルチ
オ基;塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示
す。) 一般式(III)を有する化合物を反応させることによ
り製造される。
化合物に (式中、R1およびR5は前述したものと同意義を示し、R6
は脱離基であり、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシなどの低級アシルオキシ基;ベンゾイルオ
キシ、ナフトイルオキシ、p−メトキシベンゾイルオキ
シなどのアリールカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのスルホ
ニルオキシ基;アセチルチオ、プロピオニルチオ、ベン
ゾイルチオ、o−メチルベンゾイルチオなどのアシルチ
オ基;塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示
す。) 一般式(III)を有する化合物を反応させることによ
り製造される。
(式中、R2,R3,X,Y,R4は前述したものと同意義を示す。
R7,R8および89は同一または異なるメチル、エチル、t
−ブチル、フエニル基を示す。) 化合物(II)と(III)の反応はトリフルオロメタン
スルホン酸トリアルキルシリルエステル例えばトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、また
は三弗化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、四塩化チタ
ン、塩化第二錫、塩化アルミニウムなどからえられた触
媒の存在下に、非プロトン性の溶媒例えばヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロルホルム、1,2
−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリルまたはジエチルエーテル中で行われる。
反応温度は−20℃〜80℃であり、反応時間は1時間〜7
日間である。R5がトリメチルシリル基の場合は反応終了
後、水で処理することによりあるいはアルコール中フッ
化カリで処理することにより、容易にN−シリル基を脱
離せしめることができる。
R7,R8および89は同一または異なるメチル、エチル、t
−ブチル、フエニル基を示す。) 化合物(II)と(III)の反応はトリフルオロメタン
スルホン酸トリアルキルシリルエステル例えばトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、また
は三弗化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、四塩化チタ
ン、塩化第二錫、塩化アルミニウムなどからえられた触
媒の存在下に、非プロトン性の溶媒例えばヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロルホルム、1,2
−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリルまたはジエチルエーテル中で行われる。
反応温度は−20℃〜80℃であり、反応時間は1時間〜7
日間である。R5がトリメチルシリル基の場合は反応終了
後、水で処理することによりあるいはアルコール中フッ
化カリで処理することにより、容易にN−シリル基を脱
離せしめることができる。
また一般式(I)においてR1が水酸基の保護基の場
合、常法に従って保護基を除去することによりR1が水素
原子のものを得ることができる。
合、常法に従って保護基を除去することによりR1が水素
原子のものを得ることができる。
α−シリル酢酸エチル(III)と4位ヘテロ置換アゼ
チジノン化合物(II)をトリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリルエステルの存在下に反応せしめ、アゼ
チジノンの4位に酢酸エステル基を導入するこの新しい
方法は以下に示す特徴を有する。最近(A.G.M.Barrett
and P.Quayle,Chem.Comm,1981,1076)4−アセトキシア
ゼチジノン化合物にシリルエノールエーテルあるいはO
−シリルケテンアセタールを反応せしめ、アゼチジノン
の4位に炭素−炭素結合を生成せしめる新しい方法が開
発された。この反応に用いられるシリルエノールエーテ
ルあるいはO−シリルケテンアセタールはケトンあるい
はエステルを強塩基で処理して脱プロトン化し、ついで
トリメチルクロルシランでシリル化して得られるもので
ある。
チジノン化合物(II)をトリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリルエステルの存在下に反応せしめ、アゼ
チジノンの4位に酢酸エステル基を導入するこの新しい
方法は以下に示す特徴を有する。最近(A.G.M.Barrett
and P.Quayle,Chem.Comm,1981,1076)4−アセトキシア
ゼチジノン化合物にシリルエノールエーテルあるいはO
−シリルケテンアセタールを反応せしめ、アゼチジノン
の4位に炭素−炭素結合を生成せしめる新しい方法が開
発された。この反応に用いられるシリルエノールエーテ
ルあるいはO−シリルケテンアセタールはケトンあるい
はエステルを強塩基で処理して脱プロトン化し、ついで
トリメチルクロルシランでシリル化して得られるもので
ある。
この方法では出発物のケトンあるいはエステルがその
分子中に塩基に不安定な官能基を有する場合、目的とす
るシリルエノールエーテルあるいはO−シリルケテンア
セタールを合成することは通常、困難である。また一般
にシリルエノールエーテルあるいはO−シリルケテンア
セタールは容易に加水分解を受けてもとのケトンあるい
はエステルに戻りやすく、取扱いに注意を要する。
分子中に塩基に不安定な官能基を有する場合、目的とす
るシリルエノールエーテルあるいはO−シリルケテンア
セタールを合成することは通常、困難である。また一般
にシリルエノールエーテルあるいはO−シリルケテンア
セタールは容易に加水分解を受けてもとのケトンあるい
はエステルに戻りやすく、取扱いに注意を要する。
本発明者らは、α−シリル酢酸やα−シリルプロピオ
ン酸から容易に導かれるそのエステル、チオエステル、
あるいはアミドが上述のO−シリルケテンアセタールと
全く同様にアゼチジノンの4位で炭素−炭素結合を形成
することを見い出した。本反応に用いるα−シリルカル
ボン酸エステル、チオエステル、あるいはアミドはα−
シリルカルボン酸塩化物とアルコール、メルカプタン、
あるいはアミンとの反応によってあるいはα−シリルカ
ルボン酸とアルコール、メルカプタン、あるいはアミン
とを適当な縮合剤の存在下、反応せしめることによって
得られる。反応条件が緩和なので、種々の官能基を有す
るα−シリルカルボン酸誘導体を得ることができ、化合
物の安定性もよいので取扱いやすくクロマトグラフイー
による精製も可能である。したがって、A.G.M.Barrett
等の方法では合成困難なアゼチジノン(I)も適当なα
−シリルカルボン酸誘導体(III)を用いることにより
(II)から一段階で合成することが可能である。
ン酸から容易に導かれるそのエステル、チオエステル、
あるいはアミドが上述のO−シリルケテンアセタールと
全く同様にアゼチジノンの4位で炭素−炭素結合を形成
することを見い出した。本反応に用いるα−シリルカル
ボン酸エステル、チオエステル、あるいはアミドはα−
シリルカルボン酸塩化物とアルコール、メルカプタン、
あるいはアミンとの反応によってあるいはα−シリルカ
ルボン酸とアルコール、メルカプタン、あるいはアミン
とを適当な縮合剤の存在下、反応せしめることによって
得られる。反応条件が緩和なので、種々の官能基を有す
るα−シリルカルボン酸誘導体を得ることができ、化合
物の安定性もよいので取扱いやすくクロマトグラフイー
による精製も可能である。したがって、A.G.M.Barrett
等の方法では合成困難なアゼチジノン(I)も適当なα
−シリルカルボン酸誘導体(III)を用いることにより
(II)から一段階で合成することが可能である。
本発明によって得られる一般式(I)を有する新規ア
ゼチジノン誘導体を第1表に例示する。ただしこれによ
って本発明を限定するものではない。
ゼチジノン誘導体を第1表に例示する。ただしこれによ
って本発明を限定するものではない。
表中の略号について以下に示す。
PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ONZ:o−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 ONB:o−ニトロベンジル基 TMS:トリメチルシリル基 本発明によって得られる一般式(I)を有するアゼチ
ジノン誘導体は下記に示す方法によりカルバペネム誘導
体に導くことができる。
ジノン誘導体は下記に示す方法によりカルバペネム誘導
体に導くことができる。
すなわち一般式(I)のR5が水素原子の場合は(IV)
の窒素原子にアルコキシオキサリル基を導入して化合物
(V)とし、またR5が1−アルコキシカルボニル−2−
メチル−2−プロペニル基の場合化合物(VI)を塩基処
理により1−アルコキシカルボニル−2−メチル−1−
プロペニル体(VII)とした後オゾン酸化して化合物
(V)に導く 〔式中のR1,R2,R3,R4,XおよびYは前述したものと同一
意義を示す。Rはカルボキシ基の保護基を示す。〕 化合物(V)を亜リン酸トリエチルと反応させること
により、カルパペネム誘導体(VIII)に導くことが可能
である。
の窒素原子にアルコキシオキサリル基を導入して化合物
(V)とし、またR5が1−アルコキシカルボニル−2−
メチル−2−プロペニル基の場合化合物(VI)を塩基処
理により1−アルコキシカルボニル−2−メチル−1−
プロペニル体(VII)とした後オゾン酸化して化合物
(V)に導く 〔式中のR1,R2,R3,R4,XおよびYは前述したものと同一
意義を示す。Rはカルボキシ基の保護基を示す。〕 化合物(V)を亜リン酸トリエチルと反応させること
により、カルパペネム誘導体(VIII)に導くことが可能
である。
必要に応じて化合物(VIII)の水酸基の保護基R1,R4
にアミノ基の保護基を含む場合にはその保護基およびカ
ルボキシ基の保護基Rを常法に従って除去すると、チエ
ナマイシンで代表される強力な抗菌活性を示すカルバペ
ネム誘導体が得られる。
にアミノ基の保護基を含む場合にはその保護基およびカ
ルボキシ基の保護基Rを常法に従って除去すると、チエ
ナマイシンで代表される強力な抗菌活性を示すカルバペ
ネム誘導体が得られる。
以上のことから明らかなように一般式(I)を有する
化合物は有用なカルバペネム誘導体合成の重要中間体で
ある。
化合物は有用なカルバペネム誘導体合成の重要中間体で
ある。
以下に本発明の実施および参考例を示す。
参考例23 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−4−〔1−〔〔(2S,4S)
−2−カルバモイル−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕カルボニル〕
エチル〕−2−アゼチジノン (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
(トリメチルシリル)−2−アゼチジノン550mg(1.53m
mole)と(2S,4S)−2−〔N,N−ビス(トリメチルシリ
ル)カルバモイル〕−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−4−〔2−(トリメチルシリル)プロピ
オニルチオ〕ピロリジン1.83g(3.06mmole)を塩化メチ
レン10mlに溶かし、ついでトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルエステル50mg(0.23mmole)を加
え、室温下15時間静置する。反応終了後反応液を重曹水
の中に攪拌しながらあける。有機層をわけ、水洗、乾燥
した後溶媒を留去する。得れた残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル(1:2)混合溶媒で溶出し、目的物708mg(収率57
%)を油状物として得た。このものはアゼチジノンの4
位側鎖のメチル基の立体配位にもとづく2種の異性体
A,Bの混合物である。異性体Aをクロマトにより分離
した。
ルシリルオキシ)エチル〕−4−〔1−〔〔(2S,4S)
−2−カルバモイル−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕カルボニル〕
エチル〕−2−アゼチジノン (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
(トリメチルシリル)−2−アゼチジノン550mg(1.53m
mole)と(2S,4S)−2−〔N,N−ビス(トリメチルシリ
ル)カルバモイル〕−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−4−〔2−(トリメチルシリル)プロピ
オニルチオ〕ピロリジン1.83g(3.06mmole)を塩化メチ
レン10mlに溶かし、ついでトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルエステル50mg(0.23mmole)を加
え、室温下15時間静置する。反応終了後反応液を重曹水
の中に攪拌しながらあける。有機層をわけ、水洗、乾燥
した後溶媒を留去する。得れた残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル(1:2)混合溶媒で溶出し、目的物708mg(収率57
%)を油状物として得た。このものはアゼチジノンの4
位側鎖のメチル基の立体配位にもとづく2種の異性体
A,Bの混合物である。異性体Aをクロマトにより分離
した。
異性体Aのスペクトルデータ NMRスペクトル(d7-DMF)δppm: 0.08(6H,s)、0.85(9H,s)、1.16(3H,d,J=6Hz)、
1.23(3H,d,J=6.5Hz)、2.0〜4.6(10H,m)、5.20(2
H,s)、6.17(1H,br.)、6.67(2H,br.)、7.47(2H,
d)、8.15(2H,d) 実施例 1 (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−4−〔〔(S)−1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕
カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4−〔〔(S)−1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イ
ルチオ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン57.7mg
(0.105mmole)とトリエチルアミン33mg(0.33mmole)
の塩化メチレン3ml溶液を氷冷し、窒素気流下、p−ニ
トロベンジルオキシオキサリル クロリド73mg(0.30mm
ole)を加えて、1時間攪拌する。反応液を0.1Mリン酸
緩衝液(pH7.2)にあけ、有機層を飽和食塩水で洗う。
溶剤留去後の残渣をシリカゲル1.3gを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶剤
(12:1〜4:1)で溶出される部分を集め目的物67.8mg
(収率83%)を油状物質として得た。
1.23(3H,d,J=6.5Hz)、2.0〜4.6(10H,m)、5.20(2
H,s)、6.17(1H,br.)、6.67(2H,br.)、7.47(2H,
d)、8.15(2H,d) 実施例 1 (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−4−〔〔(S)−1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕
カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4−〔〔(S)−1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イ
ルチオ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン57.7mg
(0.105mmole)とトリエチルアミン33mg(0.33mmole)
の塩化メチレン3ml溶液を氷冷し、窒素気流下、p−ニ
トロベンジルオキシオキサリル クロリド73mg(0.30mm
ole)を加えて、1時間攪拌する。反応液を0.1Mリン酸
緩衝液(pH7.2)にあけ、有機層を飽和食塩水で洗う。
溶剤留去後の残渣をシリカゲル1.3gを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶剤
(12:1〜4:1)で溶出される部分を集め目的物67.8mg
(収率83%)を油状物質として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.03(3H,s)、0.13(3H,s)、0.85(9H,s)、1.23(3
H,d,J=6Hz)、1.5〜2.5(2H,m)、3.0〜5.0(10H,
m)、5.23(2H,s)、5.43(2H,s)、7.50(2H,d,J=8H
z)、7.56(2H,d,J=8Hz)、8.22(4H,d,J=8Hz) 実施例 2 (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメ
チル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4−〔(フエニルチオ)カル
ボニルメチル〕−2−アゼチジノン747mg(1.97mmole)
とトリエチルアミン398mg(3.94mmole)の塩化メチレン
20ml溶液を氷冷し、窒素気流下p−ニトロベンジルオキ
シオキサリルクロリド960mg(3.94mmole)を加え、2時
間攪拌する。反応液に0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)を加
え反応を終結させ、有機層を水洗する。乾燥後、溶剤を
留去し、残渣をシリカゲル15gを用いるカラムクロマト
グラフイーに付す。ヘキサン−酢酸エチル(6:1〜3:1)
で溶出される部分を集め、1.032g(収率89%)の目的物
を油状物質として得た。
H,d,J=6Hz)、1.5〜2.5(2H,m)、3.0〜5.0(10H,
m)、5.23(2H,s)、5.43(2H,s)、7.50(2H,d,J=8H
z)、7.56(2H,d,J=8Hz)、8.22(4H,d,J=8Hz) 実施例 2 (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメ
チル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4−〔(フエニルチオ)カル
ボニルメチル〕−2−アゼチジノン747mg(1.97mmole)
とトリエチルアミン398mg(3.94mmole)の塩化メチレン
20ml溶液を氷冷し、窒素気流下p−ニトロベンジルオキ
シオキサリルクロリド960mg(3.94mmole)を加え、2時
間攪拌する。反応液に0.1Mリン酸緩衝液(pH7.2)を加
え反応を終結させ、有機層を水洗する。乾燥後、溶剤を
留去し、残渣をシリカゲル15gを用いるカラムクロマト
グラフイーに付す。ヘキサン−酢酸エチル(6:1〜3:1)
で溶出される部分を集め、1.032g(収率89%)の目的物
を油状物質として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: −0.02(3H,s)、0.04(3H,s)、0.08(9H,s)、1.14
(3H,d,J=6Hz)、3.11(1H,dd,J=15,8Hz)、3.35(1
H,t,J=3Hz)、3.43(1H,dd,J=15,4Hz)、4.29(qd,J
=6,3Hz)、4.64(1H,ddd,J=8,4,3Hz)、5.37(2H,
s)、7.52(2H,d,J=8Hz)、8.16(2H,d,J=8Hz) 実施例 3 (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ〕カルボニルメチル〕−
3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ〕カルボニルメチル〕
−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−2−アゼチジノン358mg(0.449mmol
e)を塩化メチレン8mlに溶かし、0℃で攪拌しながらト
リエチルアミン184mg(1.82mmole)ついでp−ニトロベ
ンジルオキシオキサリルクロリド443mg(1.82mmole)を
加える。同温度で1時間攪拌した後、反応液を0.1Mリン
酸緩衝液(pH7.2)20mlにあけ、有機層を分離し、水層
を塩化メチレンでさらに抽出する。有機層をあわせ、食
塩水で洗浄したのち乾燥し溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で溶出して目的
物351mg(収率73%)を油状物として得た。ヘキサン−
酢酸エチル(1:3)混合溶媒でさらに溶出して出発原料7
5mg(21%)を回収した。
(3H,d,J=6Hz)、3.11(1H,dd,J=15,8Hz)、3.35(1
H,t,J=3Hz)、3.43(1H,dd,J=15,4Hz)、4.29(qd,J
=6,3Hz)、4.64(1H,ddd,J=8,4,3Hz)、5.37(2H,
s)、7.52(2H,d,J=8Hz)、8.16(2H,d,J=8Hz) 実施例 3 (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ〕カルボニルメチル〕−
3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキ
シオキサリル)−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ〕カルボニルメチル〕
−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−2−アゼチジノン358mg(0.449mmol
e)を塩化メチレン8mlに溶かし、0℃で攪拌しながらト
リエチルアミン184mg(1.82mmole)ついでp−ニトロベ
ンジルオキシオキサリルクロリド443mg(1.82mmole)を
加える。同温度で1時間攪拌した後、反応液を0.1Mリン
酸緩衝液(pH7.2)20mlにあけ、有機層を分離し、水層
を塩化メチレンでさらに抽出する。有機層をあわせ、食
塩水で洗浄したのち乾燥し溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル5gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で溶出して目的
物351mg(収率73%)を油状物として得た。ヘキサン−
酢酸エチル(1:3)混合溶媒でさらに溶出して出発原料7
5mg(21%)を回収した。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.40(3H,d,J=6.5Hz)、2.7〜3.7(7H,m)、4.5(1H,
m)、5.13(2H,s)、5.19(2H,s)、5.35(2H,s)、4.9
〜5.4(2H,m)、7.43(2H,d)、7.46(2H,d)、7.50(2
H,d)、8.15(2H,d)、8.17(4H,d) 実施例 4 (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔(p−ニトロベンジルオキ
シ)オキサリル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−2−アゼチジノン150mg(0.23mmol
e)をテトラヒドロフラン5mlに溶かし、窒素気流下、−
78℃で攪拌しながら、15%n−ブチルリチウムヘキサン
溶液0.15ml(0.24mmole)を滴下する。2分間攪拌した
後、p−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド84mg
(0.34mmole)を加える。4分間攪拌した後、反応液に
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1)7mlを加え、酢酸エチルで抽
出する。乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル4gを
用いるカラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢
酸エチル(1:5)混合溶媒で溶出して目的物61mg(収率3
1%)を油状物として得た。
m)、5.13(2H,s)、5.19(2H,s)、5.35(2H,s)、4.9
〜5.4(2H,m)、7.43(2H,d)、7.46(2H,d)、7.50(2
H,d)、8.15(2H,d)、8.17(4H,d) 実施例 4 (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔(p−ニトロベンジルオキ
シ)オキサリル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−2−アゼチジノン150mg(0.23mmol
e)をテトラヒドロフラン5mlに溶かし、窒素気流下、−
78℃で攪拌しながら、15%n−ブチルリチウムヘキサン
溶液0.15ml(0.24mmole)を滴下する。2分間攪拌した
後、p−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド84mg
(0.34mmole)を加える。4分間攪拌した後、反応液に
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1)7mlを加え、酢酸エチルで抽
出する。乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル4gを
用いるカラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢
酸エチル(1:5)混合溶媒で溶出して目的物61mg(収率3
1%)を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.42(3H,d,J=6.5Hz)、1.8〜2.5(2H,m)、2.26(3H,
s)、2.8〜4.2(8H,m)、〜4.5(1H,m)、5.17(2H,
s)、5.21(2H,s)、5.37(2H,s)、〜5.2(1H,m)、7.
52(6H,br.d)、8.15(2H,d)、8.19(4H,d) 実施例 5 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)−
1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−1−(p−ニ
トロベンジルオキシオキサリル)−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチ
ジノン182mg(0.295mmole)を塩化メチレン10mlに溶か
し、0℃で攪拌しながら1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2
〔オクタン110mg(0.98mmole)ついでp−ニトロベンジ
ルオキシオキサリルクロリド450mg(1.85mmole)を加え
る。1時間後、反応液を0.1M−リン酸緩衝液(pH7.1)4
0ml中にあけ、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で
洗浄した後乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル5gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、10〜1
7.5%酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、目的物169mg
(収率69.5%)を油状物として得た。
s)、2.8〜4.2(8H,m)、〜4.5(1H,m)、5.17(2H,
s)、5.21(2H,s)、5.37(2H,s)、〜5.2(1H,m)、7.
52(6H,br.d)、8.15(2H,d)、8.19(4H,d) 実施例 5 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)−
1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−1−(p−ニ
トロベンジルオキシオキサリル)−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチ
ジノン182mg(0.295mmole)を塩化メチレン10mlに溶か
し、0℃で攪拌しながら1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2
〔オクタン110mg(0.98mmole)ついでp−ニトロベンジ
ルオキシオキサリルクロリド450mg(1.85mmole)を加え
る。1時間後、反応液を0.1M−リン酸緩衝液(pH7.1)4
0ml中にあけ、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で
洗浄した後乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル5gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、10〜1
7.5%酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、目的物169mg
(収率69.5%)を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.42(3H,d,J=6.5Hz)、1.5〜2.5(2H,m)、2.7〜4.2
(9H,m)、〜4.5(1H,m)、5.17(2H,s)、5.20(2H,
s)、5.36(2H,s)、7.47(4H,d)、7.52(2H,d)、8.1
8(6H,d) 参考例 1 (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−1−トリメチ
ルシリル−2−アゼチジノン 窒素気流下氷冷した(3R,4R)−4−アセトキシ−3
−〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−2−アゼチジノン50g(0.174mole)とトリエチ
ルアミン24.6g(0.224mole)のテトラヒドロフラン500m
l溶液に、トリメチルクロルシラン26.5g(0.244mole)
を加える。反応温度を室温に戻し2時間攪拌する。析出
した沈澱物をセライトを用いた過により除去し、さら
にエーテルで2回洗浄する。液と洗液を合せ溶剤を留
去し、残渣にエーテルを加え、不溶物を去する。液
の溶剤を留去し、目的物62.3g(収率100%)を半固体状
として得た。
(9H,m)、〜4.5(1H,m)、5.17(2H,s)、5.20(2H,
s)、5.36(2H,s)、7.47(4H,d)、7.52(2H,d)、8.1
8(6H,d) 参考例 1 (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−1−トリメチ
ルシリル−2−アゼチジノン 窒素気流下氷冷した(3R,4R)−4−アセトキシ−3
−〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−2−アゼチジノン50g(0.174mole)とトリエチ
ルアミン24.6g(0.224mole)のテトラヒドロフラン500m
l溶液に、トリメチルクロルシラン26.5g(0.244mole)
を加える。反応温度を室温に戻し2時間攪拌する。析出
した沈澱物をセライトを用いた過により除去し、さら
にエーテルで2回洗浄する。液と洗液を合せ溶剤を留
去し、残渣にエーテルを加え、不溶物を去する。液
の溶剤を留去し、目的物62.3g(収率100%)を半固体状
として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.06(6H,s)、0.26(9H,s)、0.85(9H,s)、1.19(3
H,d,J=6Hz)、2.03(3H,s)、3.07(1H,dd,J=3,1H
z)、4.13(1H,dq,J=3,6Hz)、6.04(1H,d,J=1Hz) 参考例 2 (S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−3−(トリメチルシリルアセチルチオ)ピロリジン 55%水素化ナトリウム182mg(4.16mmole)をヘキサン
で洗ったあと、エーテル5mlに懸濁させ、氷冷攪拌下、
トリメチルシリル酢酸500mg(3.79mmole)を加える。水
素ガスの発生がおさまったら得られた乳濁液に同温度で
攪拌下、塩化オキサリル481mg(3.79mmole)を滴下す
る。15分後、(S)−3−メルカプト−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン500mg(1.77m
mole)とエチルジイソプロピルアミン229mg(1.77mmol
e)を塩化メチレン5mlに溶かした溶液をゆっくり滴下す
る。30分間同温度で攪拌した後、重曹水にあけ、有機層
をわけ、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。得られる
残留物をローバーカラム−Bを用いる液体クロマトグラ
フイー〔クロロホルム−酢酸エチル(10:1)〕で分離精
製し、目的物282mg(収率38%)を油状物として得た。
H,d,J=6Hz)、2.03(3H,s)、3.07(1H,dd,J=3,1H
z)、4.13(1H,dq,J=3,6Hz)、6.04(1H,d,J=1Hz) 参考例 2 (S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−3−(トリメチルシリルアセチルチオ)ピロリジン 55%水素化ナトリウム182mg(4.16mmole)をヘキサン
で洗ったあと、エーテル5mlに懸濁させ、氷冷攪拌下、
トリメチルシリル酢酸500mg(3.79mmole)を加える。水
素ガスの発生がおさまったら得られた乳濁液に同温度で
攪拌下、塩化オキサリル481mg(3.79mmole)を滴下す
る。15分後、(S)−3−メルカプト−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン500mg(1.77m
mole)とエチルジイソプロピルアミン229mg(1.77mmol
e)を塩化メチレン5mlに溶かした溶液をゆっくり滴下す
る。30分間同温度で攪拌した後、重曹水にあけ、有機層
をわけ、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。得られる
残留物をローバーカラム−Bを用いる液体クロマトグラ
フイー〔クロロホルム−酢酸エチル(10:1)〕で分離精
製し、目的物282mg(収率38%)を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.15(9H,s)、2.30(2H,s)、1.7〜2.5(2H,m)、3.54
(2H,t,J=6.5Hz)、3.1〜4.2(3H,m)、5.20(2H,
s)、7.50(2H,d)、8.17(2H,d) 参考例 3 トリメチルシリルチオ酢酸S−フエニルエステル (CH3)SiCH2COSC6H5 55%水素化ナトリウム237mg(5.41mmole)をヘキサン
で洗浄し、エーテル6.5mlを加える。この懸濁液に、氷
冷し、攪拌しながらトリメチルシリル酢酸650mg(4.93m
mole)を加える。水素ガスの発生がおさまったら得られ
た乳濁液に同温度で攪拌下、塩化オキサリル626mg(4.9
3mmole)を滴下する。15分後得られた乳濁液に氷冷攪拌
下、チオフエノール253mg(2.30mmole)とジイソプロピ
ルエチルアミン298mg(2.30mmole)の塩化メチレン6.5m
l溶液をゆっくり滴下する。30分間同温度で攪拌した
後、反応液を希重曹水にあけ、分離した有機層を水洗、
乾燥した後、溶媒を留去する。得られる残留物をローバ
ーカラム−Bを用いる液体クロマトグラフイー〔ベンゼ
ン−ヘキサン(1:1)〕で分離精製し目的物206mg(収率
40%)を油状物質として得た。
(2H,t,J=6.5Hz)、3.1〜4.2(3H,m)、5.20(2H,
s)、7.50(2H,d)、8.17(2H,d) 参考例 3 トリメチルシリルチオ酢酸S−フエニルエステル (CH3)SiCH2COSC6H5 55%水素化ナトリウム237mg(5.41mmole)をヘキサン
で洗浄し、エーテル6.5mlを加える。この懸濁液に、氷
冷し、攪拌しながらトリメチルシリル酢酸650mg(4.93m
mole)を加える。水素ガスの発生がおさまったら得られ
た乳濁液に同温度で攪拌下、塩化オキサリル626mg(4.9
3mmole)を滴下する。15分後得られた乳濁液に氷冷攪拌
下、チオフエノール253mg(2.30mmole)とジイソプロピ
ルエチルアミン298mg(2.30mmole)の塩化メチレン6.5m
l溶液をゆっくり滴下する。30分間同温度で攪拌した
後、反応液を希重曹水にあけ、分離した有機層を水洗、
乾燥した後、溶媒を留去する。得られる残留物をローバ
ーカラム−Bを用いる液体クロマトグラフイー〔ベンゼ
ン−ヘキサン(1:1)〕で分離精製し目的物206mg(収率
40%)を油状物質として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.06(9H,s)、2.34(2H,s)、7.30(5H,s) 参考例 4 (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボ
ニルメチル〕−2−アゼチジノン 参考例1で述べた(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−1−トリメチルシリル−2−アゼチジノン1.10g
(3.06mmole)と、トリメチルシリルチオ酢酸S−フエ
ニルエステル961mg(4.29mmole)の塩化メチレン20ml溶
液を−20℃に冷却し、窒素気流下トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルエステル0.07ml(0.32mmol
e)を加える。−10゜〜5℃で4.5時間攪拌した後、水を
加えて反応を終結させる。塩化メチレン層を希重曹水、
飽和食塩水で洗浄する。溶剤留去後の残渣をエタノール
2.5mlに溶かしフッ化カルウム58mg(1.00mmole)を加え
室温で1.5時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗い、溶剤を留去する。残渣をロ
ーバーカラム(E.メルク社製)を用いて精製する。ヘキ
サン−酢酸エチル(2:1)混合溶剤で溶出される部分を
集め目的物961mg(収率83%)を結晶として得た。ヘキ
サンから再結晶すると融点94〜95℃の針状晶が得られ
た。
シリルオキシエチル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボ
ニルメチル〕−2−アゼチジノン 参考例1で述べた(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−1−トリメチルシリル−2−アゼチジノン1.10g
(3.06mmole)と、トリメチルシリルチオ酢酸S−フエ
ニルエステル961mg(4.29mmole)の塩化メチレン20ml溶
液を−20℃に冷却し、窒素気流下トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルエステル0.07ml(0.32mmol
e)を加える。−10゜〜5℃で4.5時間攪拌した後、水を
加えて反応を終結させる。塩化メチレン層を希重曹水、
飽和食塩水で洗浄する。溶剤留去後の残渣をエタノール
2.5mlに溶かしフッ化カルウム58mg(1.00mmole)を加え
室温で1.5時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗い、溶剤を留去する。残渣をロ
ーバーカラム(E.メルク社製)を用いて精製する。ヘキ
サン−酢酸エチル(2:1)混合溶剤で溶出される部分を
集め目的物961mg(収率83%)を結晶として得た。ヘキ
サンから再結晶すると融点94〜95℃の針状晶が得られ
た。
元素分析値:C19H29NO3SSiとして 計算値:C,60.12;H,7.70;N,3.69;S,8.45 実測値:C,60.11;H,7.72;N,3.67;S,8.54 NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.08(6H,s)、0.88(9H,s)、1.21(3H,d,J=6Hz)、
2.7〜3.2(3H,m)、4.0(1H,m)、4.18(1H,quintet,J
=6Hz)、6.10(1H,br.s)、7.4(5H,S) 参考例 5 (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ〔カルボニルメチル〕−
3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル〕−2−アゼチジノン (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル〕−1−(トリメチルシリル)−2−アゼチジノン30
mg(0.051mmole)とS−〔2−〔N−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−N−(トリメチルシリル)ア
ミノ〕エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート
47mg(0.106mmole)を塩化メチレン0.5mlに溶かし、窒
素気流下トリメチルシリルメタンスルホン酸トリメチル
シリルエステル3mg(0.014mmole)を加える。室温下24
時間放置した後、反応液を5%重曹水に冷却攪拌下あ
け、10分間攪拌する。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で
洗い乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲルの分取
用薄層クロマトグラフイー〔展開溶媒:ベンゼン−酢酸
エチル(1:2)〕で精製して29mg(収率69%)の目的物
を油状物として得た。
2.7〜3.2(3H,m)、4.0(1H,m)、4.18(1H,quintet,J
=6Hz)、6.10(1H,br.s)、7.4(5H,S) 参考例 5 (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)エチルチオ〔カルボニルメチル〕−
3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル〕−2−アゼチジノン (3R,4R)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル〕−1−(トリメチルシリル)−2−アゼチジノン30
mg(0.051mmole)とS−〔2−〔N−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−N−(トリメチルシリル)ア
ミノ〕エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート
47mg(0.106mmole)を塩化メチレン0.5mlに溶かし、窒
素気流下トリメチルシリルメタンスルホン酸トリメチル
シリルエステル3mg(0.014mmole)を加える。室温下24
時間放置した後、反応液を5%重曹水に冷却攪拌下あ
け、10分間攪拌する。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で
洗い乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲルの分取
用薄層クロマトグラフイー〔展開溶媒:ベンゼン−酢酸
エチル(1:2)〕で精製して29mg(収率69%)の目的物
を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.40(3H,d,J=6Hz)、2.6〜3.6(7H,m)、3.91(1H,
m)、5.13(2H,s)、5.19(2H,s)、4.9〜5.5(2H,
m)、6.67(1H,br.s)、7.45(2H,d)、7.48(2H,d)、
8.16(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 6 (5R,6S)−6−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−〔(S)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチ
オ〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニト
ロベンジルエステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−4−〔(S)−1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕
カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン190mg(0.25mmo
le)、亜リン酸トリエチル250mg(1.5mmole)、及びハ
イドロキノン10mg(0.09mmole)のトルエン20ml溶液を9
5℃で15時間加熱する。薄層クロマトグラフイー上で原
料が消失し、(3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−1−〔1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)トリエトキシホスホ
ラニリデンメチル〕−4−〔〔(S)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチ
オ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチジノンと目的とす
るカルバペネム化合物が認められる。
m)、5.13(2H,s)、5.19(2H,s)、4.9〜5.5(2H,
m)、6.67(1H,br.s)、7.45(2H,d)、7.48(2H,d)、
8.16(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 6 (5R,6S)−6−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−〔(S)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチ
オ〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニト
ロベンジルエステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−4−〔(S)−1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチオ〕
カルボニルメチル〕−2−アゼチジノン190mg(0.25mmo
le)、亜リン酸トリエチル250mg(1.5mmole)、及びハ
イドロキノン10mg(0.09mmole)のトルエン20ml溶液を9
5℃で15時間加熱する。薄層クロマトグラフイー上で原
料が消失し、(3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−1−〔1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)トリエトキシホスホ
ラニリデンメチル〕−4−〔〔(S)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルチ
オ〕カルボニルメチル〕−2−アゼチジノンと目的とす
るカルバペネム化合物が認められる。
溶剤と過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下留去し、残
った油状物質に再びトルエン20mlを加え、95℃で57時間
加熱し、ホスホラン化合物の環化反応を終結させる。溶
剤留去後の残渣をローバーカラムを用いて精製する。ベ
ンゼン−酢酸エチル(2:1)混合溶剤で溶出される部分
を集め、目的物151.5mg(収率83%)を油状物質として
得た。
った油状物質に再びトルエン20mlを加え、95℃で57時間
加熱し、ホスホラン化合物の環化反応を終結させる。溶
剤留去後の残渣をローバーカラムを用いて精製する。ベ
ンゼン−酢酸エチル(2:1)混合溶剤で溶出される部分
を集め、目的物151.5mg(収率83%)を油状物質として
得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.07(6H,s)、0.87(9H,s)、1.24(3H,d,J=6Hz)、
1.6〜2.8(2H,m)、2.8〜4.5(10H,m)、5.14(1H,d,J
=14Hz)、5.18(2H,s)、5.41(1H,d,J=14Hz)、7.46
(2H,d,J=9Hz)、7.61(2H,d,J=9Hz)、8.17(4H,d,J
=9Hz) 参考例 7 (5R,6S)−6−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−(フエニルチオ)カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエ
ステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ〕−1−(p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン114mg(0.194mmole)と亜リン
酸トリエチル258mg(1.55mmole)をトルエン10mlに溶か
し、触媒量のハイドロキノンを加えて窒素気流下100℃
で18時間加熱する。溶媒を減圧下留去して得られる残留
物をローバーカラム(E.メルク社製)を用いるクロマト
グラフイー〔展開溶媒:ヘキサン−アセトン(3.5:1)
に付し、目的物95mg(収率88%)を固体として得た。ア
セトン−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行い、融点144
〜145.5℃の無色針状晶を得た。
1.6〜2.8(2H,m)、2.8〜4.5(10H,m)、5.14(1H,d,J
=14Hz)、5.18(2H,s)、5.41(1H,d,J=14Hz)、7.46
(2H,d,J=9Hz)、7.61(2H,d,J=9Hz)、8.17(4H,d,J
=9Hz) 参考例 7 (5R,6S)−6−〔(R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−(フエニルチオ)カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエ
ステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ〕−1−(p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン114mg(0.194mmole)と亜リン
酸トリエチル258mg(1.55mmole)をトルエン10mlに溶か
し、触媒量のハイドロキノンを加えて窒素気流下100℃
で18時間加熱する。溶媒を減圧下留去して得られる残留
物をローバーカラム(E.メルク社製)を用いるクロマト
グラフイー〔展開溶媒:ヘキサン−アセトン(3.5:1)
に付し、目的物95mg(収率88%)を固体として得た。ア
セトン−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行い、融点144
〜145.5℃の無色針状晶を得た。
元素分析値 C28H34N2O6SSiとして 計算値:C,60.62;H,6.18;N,5.05;S,5.78 実測値:C,60.50;H,6.11;N,4.77;S,5.91 NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.06(6H,s)、0.83(9H,s)、1.15(3H,d,J=6Hz)、
2.63(2H,d,J=10Hz)、3.05(1H,dd,J=4.2Hz)、4.04
(1H,dd,J=10,2Hz)、4.19(1H,dq,J=4,6Hz)、5.22
(1H,d,J=14Hz)、5.50(1H,d,J=14Hz)、7.2〜7.7
(5H,m)、7.64(2H,d,J=9Hz)、8.19(2H,d,J=9Hz) 参考例 8 S−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート (CH3)3SiCH2COSCH2CH2NHPNZ 2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)
エタンチオール512mg(2.00mmole)、トリメチルシリル
酢酸264mg(2.00mmole)、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド455mg(2.20mmole)、4−ジメチルアミノピリジン
10mgをベンゼン10mlに溶かし、窒素気流下室温で5.5時
間攪拌する。水100mgを加えて10分間攪拌し、過剰のジ
シクロヘキシルカルボジイミドを分解する。不溶物を
過して除き、液をシリカゲル3gのカラムに通す。ベン
ゼン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で流し、集めた溶液
を減圧下留去する。残留物をローバーカラムBを用いる
クロマトグラフイーで精製する、ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)混合溶媒で溶出して目的物455mg(収率61%)を
結晶として得た。ヘキサン−ベンゼン混合溶媒より再結
晶して融点49〜50℃を有する純品を得た。
2.63(2H,d,J=10Hz)、3.05(1H,dd,J=4.2Hz)、4.04
(1H,dd,J=10,2Hz)、4.19(1H,dq,J=4,6Hz)、5.22
(1H,d,J=14Hz)、5.50(1H,d,J=14Hz)、7.2〜7.7
(5H,m)、7.64(2H,d,J=9Hz)、8.19(2H,d,J=9Hz) 参考例 8 S−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート (CH3)3SiCH2COSCH2CH2NHPNZ 2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)
エタンチオール512mg(2.00mmole)、トリメチルシリル
酢酸264mg(2.00mmole)、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド455mg(2.20mmole)、4−ジメチルアミノピリジン
10mgをベンゼン10mlに溶かし、窒素気流下室温で5.5時
間攪拌する。水100mgを加えて10分間攪拌し、過剰のジ
シクロヘキシルカルボジイミドを分解する。不溶物を
過して除き、液をシリカゲル3gのカラムに通す。ベン
ゼン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で流し、集めた溶液
を減圧下留去する。残留物をローバーカラムBを用いる
クロマトグラフイーで精製する、ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)混合溶媒で溶出して目的物455mg(収率61%)を
結晶として得た。ヘキサン−ベンゼン混合溶媒より再結
晶して融点49〜50℃を有する純品を得た。
元素分析値 C15H22N2O5SSiとして 計算値:C,48.63;H,5.98;N,7.56;S,8.65 実測値:C,48.53;H,6.28;N,7.44;S,8.67 NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.15(9H,s)、2.32(2H,s)、2.6〜3.6(4H,m)、5.18
(2H,s)、〜5.2(1H,br.)、7.48(2H,d)、8.20(2H,
d)、 参考例 9 S−〔2−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−N−(トリメチルシリル)アミノ〕エチル〕
(トリメチルシリル)エタンチオエート S−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート
41mg(0.111mmole)、ビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオルアセトアミド86mg(0.33mmole)、4−ジメチル
アミノピリジン1mgをテトラヒドロフラン1.3mlに溶か
し、窒素気流下室温で30時間放置する。反応終了後、室
温減圧下溶媒を留去し残留物をベンゼン−酢酸エチル
(10:1)に溶かしシリカゲル300mgのカラムをすばやく
通す。溶媒を減圧下留去して目的物47mg(収率96%)を
油状物として得た。
(2H,s)、〜5.2(1H,br.)、7.48(2H,d)、8.20(2H,
d)、 参考例 9 S−〔2−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−N−(トリメチルシリル)アミノ〕エチル〕
(トリメチルシリル)エタンチオエート S−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)エチル〕(トリメチルシリル)エタンチオエート
41mg(0.111mmole)、ビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオルアセトアミド86mg(0.33mmole)、4−ジメチル
アミノピリジン1mgをテトラヒドロフラン1.3mlに溶か
し、窒素気流下室温で30時間放置する。反応終了後、室
温減圧下溶媒を留去し残留物をベンゼン−酢酸エチル
(10:1)に溶かしシリカゲル300mgのカラムをすばやく
通す。溶媒を減圧下留去して目的物47mg(収率96%)を
油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.13(9H,s)、0.28(9H,s)、2.30(2H,s)、2.7〜3.5
(4H,m)、5.20(2H,s)、7.48(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 10 (5R,6S)−2−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)エチルチオ〕−6−〔(R)−1−
(p−ニトロパンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニト
ロベンジルエステル (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ〔カルボニルメチル〕
−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−2−アゼチジノン230mg(0.29mmol
e)と亜リン酸トリエチル287mg(1.73mmole)をトルエ
ン23ml中で窒素雰囲気下90℃で1時間加熱する。減圧下
同温度で溶媒および揮発性物質を留去して得られる残留
物にハイドロキノン8mgとトルエン10mlを加え、窒素雰
囲気下100℃で44時間加熱する。反応終了後、減圧下で
溶媒を留去して得られる残留物をローバーカラムを用い
て精製する。ベンゼン−酢酸エチル混合用媒で溶出して
結晶性の目的物90mg(収率40%)を得た。酢酸エチル−
ベンゼン−ヘキサン混合用媒で再結晶を行い、融点148
〜150℃のプリズム晶を得た。
(4H,m)、5.20(2H,s)、7.48(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 10 (5R,6S)−2−〔2−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)エチルチオ〕−6−〔(R)−1−
(p−ニトロパンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニト
ロベンジルエステル (3S,4R)−4−〔〔2−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エチルチオ〔カルボニルメチル〕
−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−2−アゼチジノン230mg(0.29mmol
e)と亜リン酸トリエチル287mg(1.73mmole)をトルエ
ン23ml中で窒素雰囲気下90℃で1時間加熱する。減圧下
同温度で溶媒および揮発性物質を留去して得られる残留
物にハイドロキノン8mgとトルエン10mlを加え、窒素雰
囲気下100℃で44時間加熱する。反応終了後、減圧下で
溶媒を留去して得られる残留物をローバーカラムを用い
て精製する。ベンゼン−酢酸エチル混合用媒で溶出して
結晶性の目的物90mg(収率40%)を得た。酢酸エチル−
ベンゼン−ヘキサン混合用媒で再結晶を行い、融点148
〜150℃のプリズム晶を得た。
比旋光度▲〔α〕25 D▼+66゜(c=0.81,CHCl3) NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.47(3H,d,J=6Hz)、2.7〜3.7(7H,m)、4.20(1H,
m)、〜5.1(1H,m)、5.16(2H,s)、5.22(2H,s)、5.
18(1H,d,J=14Hz)、5.47(1H,d,J=14Hz)、7.45(2
H,d)、7.49(2H,d)、7.60(2H,d)、8.20(6H,d) 参考例 11 (5R,6S)−6−〔(R)−1−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−2−〔(S)−1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルチオ〕カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 p−ニトロベンジルエステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−1−(p−
ニトロベンジルオキシオキサリル)−2−アゼチジノン
128mg(0.155mmole)亜リン酸トリエチル155mg(0.934m
mole)およびハイドロキノン7mg(0.06mmole)をトルエ
ン13mlに溶かし、窒素気流下90゜で1.5時間加熱する。
原料が消失したら溶媒および過剰の亜リン酸トリエチル
を減圧下留去し、得られる残留物をふたたびトルエン13
mlに溶かし、窒素気流下100℃で80時間加熱する。溶媒
を留去し生成物をローバーカラムで分離精製する。酢酸
エチル−ベンゼン(1:1)混合溶媒で溶出して目的物69.
6mg(収率56.6%)を油状物として得た。
m)、〜5.1(1H,m)、5.16(2H,s)、5.22(2H,s)、5.
18(1H,d,J=14Hz)、5.47(1H,d,J=14Hz)、7.45(2
H,d)、7.49(2H,d)、7.60(2H,d)、8.20(6H,d) 参考例 11 (5R,6S)−6−〔(R)−1−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−2−〔(S)−1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
−3−イルチオ〕カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 p−ニトロベンジルエステル (3S,4R)−3−〔(R)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル〕−4−〔〔(S)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−1−(p−
ニトロベンジルオキシオキサリル)−2−アゼチジノン
128mg(0.155mmole)亜リン酸トリエチル155mg(0.934m
mole)およびハイドロキノン7mg(0.06mmole)をトルエ
ン13mlに溶かし、窒素気流下90゜で1.5時間加熱する。
原料が消失したら溶媒および過剰の亜リン酸トリエチル
を減圧下留去し、得られる残留物をふたたびトルエン13
mlに溶かし、窒素気流下100℃で80時間加熱する。溶媒
を留去し生成物をローバーカラムで分離精製する。酢酸
エチル−ベンゼン(1:1)混合溶媒で溶出して目的物69.
6mg(収率56.6%)を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.47(3H,d,J=6Hz)、1.7〜2.7(2H,m)、2.9〜4.5(1
0H,m)、5.18(2H,s)、5.21(2H,s)、5.19(1H,d,J=
14Hz)、5.45(1H,d,J=14Hz)、7.47(4H,d)、7.58
(2H,d)、8.17(6H,d) 参考例 12 (S)−1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アセトイミドイル−3−(トリメチルシリルアセ
チルチオ)ピロリジン (S)−3−メルカプト−1−〔N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジン
1.40g(4.33mmole)をベンゼン28mlに溶かし10℃でトリ
メチルシリル酢酸574mg(4.34mmole)、N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド980mg(4.75mmole)およびジ
メチルアミノピリジン4mgを加えて13時間攪拌する。水
0.5mlを加えて室温で10分間攪拌した後固体を過して
除く、液をシリカゲル4gのカラムを通し、カラムをさ
らにベンゼン−酢酸エチル(3:2)混合溶媒で流す。溶
出液をあつめて溶媒を減圧下室温で留去して得られる残
留物をローバーカラムBを用いるクロマトグラフイーで
精製する。酢酸エチル−ベンゼン(1:1)混合溶媒で溶
出して目的物937mg)収率49%)を油状物として得た。
0H,m)、5.18(2H,s)、5.21(2H,s)、5.19(1H,d,J=
14Hz)、5.45(1H,d,J=14Hz)、7.47(4H,d)、7.58
(2H,d)、8.17(6H,d) 参考例 12 (S)−1−〔N−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アセトイミドイル−3−(トリメチルシリルアセ
チルチオ)ピロリジン (S)−3−メルカプト−1−〔N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジン
1.40g(4.33mmole)をベンゼン28mlに溶かし10℃でトリ
メチルシリル酢酸574mg(4.34mmole)、N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド980mg(4.75mmole)およびジ
メチルアミノピリジン4mgを加えて13時間攪拌する。水
0.5mlを加えて室温で10分間攪拌した後固体を過して
除く、液をシリカゲル4gのカラムを通し、カラムをさ
らにベンゼン−酢酸エチル(3:2)混合溶媒で流す。溶
出液をあつめて溶媒を減圧下室温で留去して得られる残
留物をローバーカラムBを用いるクロマトグラフイーで
精製する。酢酸エチル−ベンゼン(1:1)混合溶媒で溶
出して目的物937mg)収率49%)を油状物として得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.16(9H,s)、1.6〜2.8(2H,m)、2.30(5H,s)、3.3
〜4.2(5H,m)、5.17(2H,s)、7.51(2H,d)、8.15(2
H,d) 参考例 13 (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)トリエトキシホスホラニリデンメチ
ル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル)−2−アゼチジノン972mg(1.12mmole)、亜
リン酸トリエチル1.12g(6.75mmole)をトルエン80mlに
溶かし、窒素気流下90℃で2時間加熱する。溶媒を減圧
下留去して得られる残留物をローバーカラムを用いて精
製する。酢酸エチル−クロロホルム−メタノール(30:1
0:1)混合溶媒で溶出して目的物961mg(収率84%)を油
状物として得た。
〜4.2(5H,m)、5.17(2H,s)、7.51(2H,d)、8.15(2
H,d) 参考例 13 (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)トリエトキシホスホラニリデンメチ
ル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−(p−ニトロベンジルオキシオ
キサリル)−2−アゼチジノン972mg(1.12mmole)、亜
リン酸トリエチル1.12g(6.75mmole)をトルエン80mlに
溶かし、窒素気流下90℃で2時間加熱する。溶媒を減圧
下留去して得られる残留物をローバーカラムを用いて精
製する。酢酸エチル−クロロホルム−メタノール(30:1
0:1)混合溶媒で溶出して目的物961mg(収率84%)を油
状物として得た。
参考例 14 (5R,6S)−2−〔(S)−1−〔N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジ
ン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル〕カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエス
テル (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕−カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)トリエチルオキシホスホラニリデンメ
チル〕−2−アゼチジノン197mg、ハイドロキノン20mg
トルエン20mlの混合物を窒素気流下100℃で44時間加熱
した。減圧下溶媒を留去し、残留物をローバーカラムを
用いて精製する。酢酸エチル−クロロホルム−メタノー
ル(30:10:1)混合溶媒で溶出して出発原料16mg(8
%)を回収し、ついで目的物93mg(収率58%)を油状物
として得た。
ンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリジ
ン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル〕カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエス
テル (3S,4R)−4−〔〔(S)−1−〔N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロ
リジン−3−イルチオ〕−カルボニルメチル〕−3−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)トリエチルオキシホスホラニリデンメ
チル〕−2−アゼチジノン197mg、ハイドロキノン20mg
トルエン20mlの混合物を窒素気流下100℃で44時間加熱
した。減圧下溶媒を留去し、残留物をローバーカラムを
用いて精製する。酢酸エチル−クロロホルム−メタノー
ル(30:10:1)混合溶媒で溶出して出発原料16mg(8
%)を回収し、ついで目的物93mg(収率58%)を油状物
として得た。
比旋光度▲〔α〕25 D▼+68゜(c=0.17,CHCl3) NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.48(3H,d,J=6.5Hz)、2.31(3H,s)、1.8〜2.6(2H,
m)、3.0〜4.5(9H,m)、5.16(2H,s)、5.20(2H,
s)、5.14(1H,d,J=14Hz)、5.43(1H,d,J=14Hz)、
〜5.2(1H,m)、7.50(4H,d)、7.57(2H,d)、8.17(6
H,d) 参考例 15 (5R,6S)−2−〔(S)−1−(アセトイミドイル)
ピロリジン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (5R,6S)−2−〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ドン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル〕カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエ
ステル485mgをテトラヒドロフラン25mlおよび0.1M−リ
ン酸緩衝液(pH7.1)25mlの混合溶液に溶かし、10%パ
ラジウム−炭素1.4gを加え、常圧水素下、70分間攪拌す
る。反応終了後、触媒を過して除き、液に上記緩衝
液15mlを加えて酢酸エチルで洗浄する。水層を室温減圧
下、約1/2まで濃縮したのち、HP20AG(三菱化成社製)1
5mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、3%ア
セトン−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
おこなって白色粉末状の目的物115mg(収率58%)を得
た。
m)、3.0〜4.5(9H,m)、5.16(2H,s)、5.20(2H,
s)、5.14(1H,d,J=14Hz)、5.43(1H,d,J=14Hz)、
〜5.2(1H,m)、7.50(4H,d)、7.57(2H,d)、8.17(6
H,d) 参考例 15 (5R,6S)−2−〔(S)−1−(アセトイミドイル)
ピロリジン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 (5R,6S)−2−〔(S)−1−〔N−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アセトイミドイル〕ピロリ
ドン−3−イルチオ〕−6−〔(R)−1−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル〕カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸 p−ニトロベンジルエ
ステル485mgをテトラヒドロフラン25mlおよび0.1M−リ
ン酸緩衝液(pH7.1)25mlの混合溶液に溶かし、10%パ
ラジウム−炭素1.4gを加え、常圧水素下、70分間攪拌す
る。反応終了後、触媒を過して除き、液に上記緩衝
液15mlを加えて酢酸エチルで洗浄する。水層を室温減圧
下、約1/2まで濃縮したのち、HP20AG(三菱化成社製)1
5mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、3%ア
セトン−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
おこなって白色粉末状の目的物115mg(収率58%)を得
た。
NMRスペクトル(D2O)δppm: 1.29(3H,d,J=6.5Hz)、1.8〜2.7(2H,m)、2.29(3H,
s)、3.22(2H,d,J=9.5Hz)、3.3〜4.4(8H,m) 参考例 16 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−1−〔(R)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノン 6α−〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕ペニシラン酸 p−ニトロベンジルエステ
ル1β−オキシド511mg(1.00mmole)をトルエン30mlに
溶かし、亜リン酸トリメチル744mg(6.00mmole)、酢酸
240mg(4.00mmole)を加えて90℃で5時間加熱する。反
応終了後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲル10
gを用いるカラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン
−酢酸エチル(20:1)混合溶媒で溶出して目的物479mg
(収率92%)を油状物として得た。生成物は4Rおよび4S
配位を有する二異性体の約1:1の混合物である。
s)、3.22(2H,d,J=9.5Hz)、3.3〜4.4(8H,m) 参考例 16 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−1−〔(R)
−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノン 6α−〔(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕ペニシラン酸 p−ニトロベンジルエステ
ル1β−オキシド511mg(1.00mmole)をトルエン30mlに
溶かし、亜リン酸トリメチル744mg(6.00mmole)、酢酸
240mg(4.00mmole)を加えて90℃で5時間加熱する。反
応終了後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲル10
gを用いるカラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン
−酢酸エチル(20:1)混合溶媒で溶出して目的物479mg
(収率92%)を油状物として得た。生成物は4Rおよび4S
配位を有する二異性体の約1:1の混合物である。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm:〔(4R)−異性体〕0.02
(3H,s)、0.06(3H,s)、0.84(9H,s)、1.26(3H,d,J
=6Hz)、1.83(3H,br.s)、1.99(3H,s)、3.09(1H,d
d,J=4.5,1.5Hz)、4.2(1H,m)、4.80(1H,s)、4.89
(1H,br.s)、5.00(1H,br.)、5.20(2H,s)、6.42(1
H,d,J=1.5Hz)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d);〔(4
S)−異性体〕0.04(3H,s)、0.08(3H,s)、0.84(9H,
s)、1.34(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.35(1H,d
d,J=8,4.5Hz)、4.2(1H,m)、4.75(1H,s)、4.89(1
H,br.s)、5.00(1H,br.)、5.20(2H,s)、6.17(1H,
d,J=4.5Hz)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d) 参考例 17 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−〔−1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチ
ル−1−プロペニル〕−2−アゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノ
ン78mgを塩化メチレンに溶かしトリエチルアミン20mgを
加えて室温で50分間静置する。溶媒を減圧下留去し得ら
れる油状物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフイ
ー〔展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:4)〕により
精製して、目的物75mg(収率96%)を油状物として得
た。本物質は3,4−トランス異性体し3,4−シス異性体の
1:1混合物である。
(3H,s)、0.06(3H,s)、0.84(9H,s)、1.26(3H,d,J
=6Hz)、1.83(3H,br.s)、1.99(3H,s)、3.09(1H,d
d,J=4.5,1.5Hz)、4.2(1H,m)、4.80(1H,s)、4.89
(1H,br.s)、5.00(1H,br.)、5.20(2H,s)、6.42(1
H,d,J=1.5Hz)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d);〔(4
S)−異性体〕0.04(3H,s)、0.08(3H,s)、0.84(9H,
s)、1.34(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.35(1H,d
d,J=8,4.5Hz)、4.2(1H,m)、4.75(1H,s)、4.89(1
H,br.s)、5.00(1H,br.)、5.20(2H,s)、6.17(1H,
d,J=4.5Hz)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d) 参考例 17 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−〔−1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチ
ル−1−プロペニル〕−2−アゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノ
ン78mgを塩化メチレンに溶かしトリエチルアミン20mgを
加えて室温で50分間静置する。溶媒を減圧下留去し得ら
れる油状物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフイ
ー〔展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:4)〕により
精製して、目的物75mg(収率96%)を油状物として得
た。本物質は3,4−トランス異性体し3,4−シス異性体の
1:1混合物である。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 〔トランス異性体〕−0.03(3H,s)、0.03(3H,s)、0.
83(9H,s)、1.27(3H,d,J=6Hz)、1.97(3H,s)、2.0
1(3H,s)、2.22(3H,s)、3.19(3H,dd,J=6.5,1.5H
z)、4.1(1H,m)、5.27(2H,s)、6.19(1H,d,J=1.5H
z)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 〔シス異性体〕0.06(3H,s)、0.10(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.36(3H,d,J=6Hz)、1.97(3H,s)、2.06(3
H,s)、2.22(3H,s)、3.37(1H,dd,J=8,4.5Hz)、4.3
(1H,m)、5.27(2H,s)、6.24(1H,d,J=4.5Hz)、7.5
2(2H,d)、8.20(2H,d) 参考例 18 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(p−ニトロベンジルオキシ)オキサリル〕−2−ア
ゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
メチル−1−プロペニル〕−2−アゼチジノン156mgを
塩化メチレン25mlに溶かし−78℃に冷却する。オゾンを
15分間通じ、同温度で10分間静置した後、窒素ガスを吹
き込み過剰のオゾンを除く。反応液にジメチルスルフイ
ド0.2mlを加え室温まで温度を上げた後、減圧下溶媒を
留去する。残留物をベンゼン−ヘキサン(1:1)混合溶
媒に溶かし、水洗を2回行った後乾燥し溶媒を留去す
る。油状の目的物149mg(収率100%)を得た。本物質は
3,4−トランス異性体と3,4−シス異性体の1:1混合物で
ある。
83(9H,s)、1.27(3H,d,J=6Hz)、1.97(3H,s)、2.0
1(3H,s)、2.22(3H,s)、3.19(3H,dd,J=6.5,1.5H
z)、4.1(1H,m)、5.27(2H,s)、6.19(1H,d,J=1.5H
z)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 〔シス異性体〕0.06(3H,s)、0.10(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.36(3H,d,J=6Hz)、1.97(3H,s)、2.06(3
H,s)、2.22(3H,s)、3.37(1H,dd,J=8,4.5Hz)、4.3
(1H,m)、5.27(2H,s)、6.24(1H,d,J=4.5Hz)、7.5
2(2H,d)、8.20(2H,d) 参考例 18 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(p−ニトロベンジルオキシ)オキサリル〕−2−ア
ゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
メチル−1−プロペニル〕−2−アゼチジノン156mgを
塩化メチレン25mlに溶かし−78℃に冷却する。オゾンを
15分間通じ、同温度で10分間静置した後、窒素ガスを吹
き込み過剰のオゾンを除く。反応液にジメチルスルフイ
ド0.2mlを加え室温まで温度を上げた後、減圧下溶媒を
留去する。残留物をベンゼン−ヘキサン(1:1)混合溶
媒に溶かし、水洗を2回行った後乾燥し溶媒を留去す
る。油状の目的物149mg(収率100%)を得た。本物質は
3,4−トランス異性体と3,4−シス異性体の1:1混合物で
ある。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 〔トランス異性体〕−0.01(3H,s)、0.07(3H,s)、0.
81(9H,s)、1.28(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.2
7(1H,t,J=2Hz)、4.3(1H,m)、5.37(2H,s)、6.67
(1H,d,J=2Hz)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 〔シス異性体〕0.03(3H,s)、0.08(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.29(3H,d,J=6Hz)、3.56(1H,dd,J=6.5,5.5
Hz)、4.3(1H,m)、5.37(2H,s)、6.81(1H,d,J=5.5
Hz)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 参考例 19 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)−2−アゼ
チジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(p−ニトロベンジルオキシ)オキサリル〕−2−ア
ゼチジノン149mg(0.30mmole)、亜リン酸トリエチル22
4mg)1.35mmole)をトルエン3mlに溶かし、90℃で2時
間加熱した。溶媒を減圧下留去して(3R,4RS)−4−ア
セトキシ−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル〕−1−〔(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)トルエトキシホスホラニリデンメチ
ル〕−2−アゼチジノンを油状物として得た。
81(9H,s)、1.28(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.2
7(1H,t,J=2Hz)、4.3(1H,m)、5.37(2H,s)、6.67
(1H,d,J=2Hz)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 〔シス異性体〕0.03(3H,s)、0.08(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.29(3H,d,J=6Hz)、3.56(1H,dd,J=6.5,5.5
Hz)、4.3(1H,m)、5.37(2H,s)、6.81(1H,d,J=5.5
Hz)、7.53(2H,d)、8.20(2H,d) 参考例 19 (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル)−2−アゼ
チジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(p−ニトロベンジルオキシ)オキサリル〕−2−ア
ゼチジノン149mg(0.30mmole)、亜リン酸トリエチル22
4mg)1.35mmole)をトルエン3mlに溶かし、90℃で2時
間加熱した。溶媒を減圧下留去して(3R,4RS)−4−ア
セトキシ−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル〕−1−〔(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)トルエトキシホスホラニリデンメチ
ル〕−2−アゼチジノンを油状物として得た。
上で得た油状物をテトラヒドロフラン3ml、水1mlに溶
かし、p−トルエンスルホン酸3mgを加え室温で5分間
静置する。酢酸エチルを加えて希釈し水洗、乾燥後溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグ
ラフイー〔展開溶媒:酢酸エチル−ベンゼン(1:7)〕
によって精製して目的物118mg(収率82%)を油状物と
して得た。本物質は3,4−トランス異性体と3,4−シス異
性体の1:1混合物である。
かし、p−トルエンスルホン酸3mgを加え室温で5分間
静置する。酢酸エチルを加えて希釈し水洗、乾燥後溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグ
ラフイー〔展開溶媒:酢酸エチル−ベンゼン(1:7)〕
によって精製して目的物118mg(収率82%)を油状物と
して得た。本物質は3,4−トランス異性体と3,4−シス異
性体の1:1混合物である。
NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 〔トランス異性体〕0.04(3H,s)、0.08(3H,s)、0.86
(9H,s)、1.26(3H,d,J=6Hz)、2.03(3H,s)、3.24
(1H,dd,J=4.5,1.5Hz)、4.11(2H,s)、4.2(1H,
m)、5.22(2H,s)、5.93(1H,d,J=1.5Hz)、7.47(2
H,d)、8.19(2H,d) 〔シス異性体〕0.08(3H,s)、0.10(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.36(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.44(1
H,dd,J=8.5,4.5Hz)、3.93(1H,d,J=18Hz)、4.24(1
H,d,J=18Hz)、4.3(1H,m)、5.22(2H,s)、6.03(1
H,d,J=4.5Hz)、7.47(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 20 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔(R)−1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチル−2−
プロペニル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノ
ン358mg(0.69mmole)、S−フエニル(トリメチルシリ
ル)エタンチオエート260mg(1.06mmole)、トリフルオ
ロメタンスルホン酸 トリメチルシリルエステル2mg
(0.113mmole)を塩化メチレン12mlに溶かし、窒素雰囲
気下41時間静置する。反応液を氷冷攪拌下希重曹水にあ
けてクロロホルムで抽出する。乾燥後溶媒を留去し残留
物をローバーカラムB(E.メルク社製)を用いる液体ク
ロマトグラフイーで分離精製する。ヘキサン−ベンゼン
−酢酸エチル(6:6:1)混合溶媒で溶出して出発原料ア
ゼチジノン67mg(回収19%;シス:トランス=1:2)、
つづいて目的物301mg(収率71%)を油状物として得
た。
(9H,s)、1.26(3H,d,J=6Hz)、2.03(3H,s)、3.24
(1H,dd,J=4.5,1.5Hz)、4.11(2H,s)、4.2(1H,
m)、5.22(2H,s)、5.93(1H,d,J=1.5Hz)、7.47(2
H,d)、8.19(2H,d) 〔シス異性体〕0.08(3H,s)、0.10(3H,s)、0.86(9
H,s)、1.36(3H,d,J=6Hz)、2.08(3H,s)、3.44(1
H,dd,J=8.5,4.5Hz)、3.93(1H,d,J=18Hz)、4.24(1
H,d,J=18Hz)、4.3(1H,m)、5.22(2H,s)、6.03(1
H,d,J=4.5Hz)、7.47(2H,d)、8.19(2H,d) 参考例 20 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔(R)−1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチル−2−
プロペニル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン (3R,4RS)−4−アセトキシ−3−〔(R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−1−
〔(R)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−メチル−2−プロペニル〕−2−アゼチジノ
ン358mg(0.69mmole)、S−フエニル(トリメチルシリ
ル)エタンチオエート260mg(1.06mmole)、トリフルオ
ロメタンスルホン酸 トリメチルシリルエステル2mg
(0.113mmole)を塩化メチレン12mlに溶かし、窒素雰囲
気下41時間静置する。反応液を氷冷攪拌下希重曹水にあ
けてクロロホルムで抽出する。乾燥後溶媒を留去し残留
物をローバーカラムB(E.メルク社製)を用いる液体ク
ロマトグラフイーで分離精製する。ヘキサン−ベンゼン
−酢酸エチル(6:6:1)混合溶媒で溶出して出発原料ア
ゼチジノン67mg(回収19%;シス:トランス=1:2)、
つづいて目的物301mg(収率71%)を油状物として得
た。
比旋光度▲〔α〕25 D▼−50℃(c=1.04,CHCl3) NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.03(3H,s)、0.06(3H,s)、0.85(9H,s)、1.18(3
H,d,J=6Hz)、1.85(3H,br.s)、2.86(1H,dd,J=15,7
Hz)、3.00(1H,dd,J=5,2.5Hz)、3.20(1H,dd,J=15,
5.5Hz)、3.9〜4.6(2H,m)、4.78(1H,s)、4.87(1H,
br.s)、5.02(1H,br.)、5.20(2H,s)、7.36(5H,
s)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d) 参考例 21 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−メチル−1−プロペニ
ル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチル〕−2
−アゼチジノン (3R,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル〕−1−〔(R)1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチル−2−
プロペニル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン86mgを塩化メチレン1.5mlに溶
かし、トリエチルアミン15mgを加えて室温下1時間静置
する。溶媒を留去して得られる残留物をベンゼン−酢酸
エチル(20:1)混合溶媒に溶かし、シリカゲル1gのカラ
ムを通して精製する。目的物84mg(収率98%)を油状物
として得た。
H,d,J=6Hz)、1.85(3H,br.s)、2.86(1H,dd,J=15,7
Hz)、3.00(1H,dd,J=5,2.5Hz)、3.20(1H,dd,J=15,
5.5Hz)、3.9〜4.6(2H,m)、4.78(1H,s)、4.87(1H,
br.s)、5.02(1H,br.)、5.20(2H,s)、7.36(5H,
s)、7.45(2H,d)、8.16(2H,d) 参考例 21 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔1−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−メチル−1−プロペニ
ル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチル〕−2
−アゼチジノン (3R,4R)−3−〔(R)−1−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル〕−1−〔(R)1−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−メチル−2−
プロペニル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチ
ル〕−2−アゼチジノン86mgを塩化メチレン1.5mlに溶
かし、トリエチルアミン15mgを加えて室温下1時間静置
する。溶媒を留去して得られる残留物をベンゼン−酢酸
エチル(20:1)混合溶媒に溶かし、シリカゲル1gのカラ
ムを通して精製する。目的物84mg(収率98%)を油状物
として得た。
比旋光度▲〔α〕25 D▼+46℃(c=1.32,CHCl3) NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 0.00(3H,s)、0.05(3H,s)、0.86(9H,s)、1.25(3
H,d,J=6Hz)、2.00(3H,s)、2.20(3H,s)、2.90(1
H,dd,J=6,2.5Hz)、2.95(2H,d,J=6.5Hz)、4.15(1
H,m)、4.40(1H,td,J=6.5,2.5Hz)、5.26(2H,s)、
7.33(5H,br.)、7.52(2H,d)、8.17(2H,d) 参考例 22 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル〕−1−(4−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニル
メチル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−メチル−1−プロペニ
ル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチル〕−2
−アゼチジノン199mgを塩化メチレン25mlに溶かし、−7
8℃でオゾンを吹き込む。反応液が青味を帯びたら、窒
素ガスを吹き込んで過剰のオゾンを追い出す。ジメチル
スルフイド0.2mlを加えて反応液を約5分間で室温に戻
した後、減圧下濃縮する。残留物をベンゼン−ヘキサン
(1:1)混合溶媒に溶かし2回水洗し、乾燥後溶媒を留
去して、標記物192mg(収率100%)を油状物として得
た。
H,d,J=6Hz)、2.00(3H,s)、2.20(3H,s)、2.90(1
H,dd,J=6,2.5Hz)、2.95(2H,d,J=6.5Hz)、4.15(1
H,m)、4.40(1H,td,J=6.5,2.5Hz)、5.26(2H,s)、
7.33(5H,br.)、7.52(2H,d)、8.17(2H,d) 参考例 22 (3S,4R)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)エチル〕−1−(4−ニトロベンジルオ
キシオキサリル)−4−〔(フエニルチオ)カルボニル
メチル〕−2−アゼチジノン (3S,4R)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−1−〔1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−メチル−1−プロペニ
ル〕−4−〔(フエニルチオ)カルボニルメチル〕−2
−アゼチジノン199mgを塩化メチレン25mlに溶かし、−7
8℃でオゾンを吹き込む。反応液が青味を帯びたら、窒
素ガスを吹き込んで過剰のオゾンを追い出す。ジメチル
スルフイド0.2mlを加えて反応液を約5分間で室温に戻
した後、減圧下濃縮する。残留物をベンゼン−ヘキサン
(1:1)混合溶媒に溶かし2回水洗し、乾燥後溶媒を留
去して、標記物192mg(収率100%)を油状物として得
た。
IRおよびNMRスペクトルは実施例8で得られた化合物
のそれらと一致した。
のそれらと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田島 和 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社化学研究所内 (72)発明者 武田 憲子 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社化学研究所内 (56)参考文献 特開 昭55−27169(JP,A) 特開 昭56−150058(JP,A) 特開 昭57−123182(JP,A) 特開 昭56−123985(JP,A) 特開 昭57−93981(JP,A) 西独国特許公開2949269(DE,A)
Claims (1)
- 【請求項1】 [式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を、R2は水
素原子、R3は水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、Xは酸素原子または硫黄原子を、Yはイミノ基も
しくはアルキルイミノ基、酸素原子または硫黄原子を、
R4はアルキル基、置換基を有するアルキル基、アラルキ
ル基、脂環式複素環置換アルキル基、脂環式複素環基、
アリール基、または芳香族複素環基を、R5はカルボキシ
基が保護されたオキサロ基を示す。]を有するアゼチジ
ノン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63080973A JP2503247B2 (ja) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | アゼチジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63080973A JP2503247B2 (ja) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | アゼチジノン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57145574A Division JPS5946265A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63264453A JPS63264453A (ja) | 1988-11-01 |
JP2503247B2 true JP2503247B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=13733456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63080973A Expired - Lifetime JP2503247B2 (ja) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | アゼチジノン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2503247B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2949269A1 (de) | 1979-12-07 | 1981-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | (beta) -lactamverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
US4312871A (en) * | 1979-12-03 | 1982-01-26 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
WO1982000291A1 (en) * | 1980-07-24 | 1982-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Carba-2-penem compounds and process for preparing same |
JPS57123182A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-31 | Merck & Co Inc | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
-
1988
- 1988-04-01 JP JP63080973A patent/JP2503247B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2949269A1 (de) | 1979-12-07 | 1981-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | (beta) -lactamverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63264453A (ja) | 1988-11-01 |
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