CH645645A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamaseinhibitoren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta-lactamaseinhibitoren. Download PDF

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CH645645A5
CH645645A5 CH261580A CH261580A CH645645A5 CH 645645 A5 CH645645 A5 CH 645645A5 CH 261580 A CH261580 A CH 261580A CH 261580 A CH261580 A CH 261580A CH 645645 A5 CH645645 A5 CH 645645A5
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mmol
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CH261580A
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Paolo Lombardi
Giovanni Franceschi
Federico Arcamone
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(0)
COOR
worin R Wasserstoff, nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2Hs bedeutet und Ri eine Gruppe der Formel -CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CH2SR4 oder -CH2NHCOR2 darstellt, wobei R2 nied.Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R3 nied.Alkyl, Benzyl oder Trityl und R4 einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten, und n Null oder 1 ist.
Verbindungen der Formel (I) sind starke irreversible Inhibitoren von verschiedenen ß-Lactamasen, was durch eine erhebliche Verminderung des MIC-Wertes von Ampicillin gegen ß-lactamase-produzierende Bakterien gezeigt wurde. Sie besitzen auch antibakterielle Wirksamkeit.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den Ansprüchen 1 und 2 definierten Verfahren. Sie werden durch die folgenden Angaben erläutert:
4-Acetoxyazetidin-2-on (II; diese und die folgenden Formeln sind im später folgenden Formelschema gezeigt) [K. Clauss, D. Grimm und G. Prossel, Justus Liebigs Ann. Chem. 539 (1974)], von dem bekannt ist, dass es in Stellung 4 mittels schwacher Basen oder Säuren, wie Thiolen, Thio-enolen oder Carbinolen, leicht nucleophile Substitutionen ergibt [K. Clauss, D. Grimm und G. Prossel, ibidem; W.A. Szako, Aldrichimica Acta 10,23 (1977); P.H. Bentley, P.D. Berry, G. Brooks, M.L. Gilpin, E. Hunt und I.I. Zomaya, J.C.S. Chem. Comm. 1977,748; A. Suarato, P. Lombardi, C. Galliani und G. Franceschi, Tetrahedron Lett. 1978,4059] wird mit einem ß-Thioketoester der Formel Ri CH2-C(SH) =CHCOOÄt, wobei Ri eine Gruppe der Formel CH2NHCOR2, CH2OCOR2, CH2OR3, COOR2 oder CH2SR4 darstellt und R2, R3 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Triäthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid, Aceton, Hexamethylenphosphoramid oder einer Mischung hievon behandelt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (III) wird mit einem geeigneten Derivat von Glyoxylsäure der Formel CHOCOOR', worin R' nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Pivaloyloxymethyl, Trimeth-ylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl oder eine Gruppe der Formel CH(CH3)OCOOC2Hs bedeutet, kondensiert; diese Kondensation kann entweder bei einer Temperatur von 40 bis 100°C oder bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die darauffolgende Chlorierung der erhaltenen diastereo-isomeren Carbinole der Formel (IV), vorzugsweise unter Verwendung von Thionylchlorid und einer Base, wie Pyridin, in der Regel bei einer Temperatur von -78 bis 0°C, ergibt die Chloride der Formel (V), die mittels Triphenylphosphin und vorzugsweise einer Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur von vorzugsweise 25 bis 50°C in die Phos-phorylide der Formel (VI) übergeführt werden.
Die vorsichtige Ozonolyse einer Verbindung der Formel (VI) in Anwesenheit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, als Schutz der Ylidgruppe ergibt nach Wiederherstellung des Ylid-Teiles mit einer schwachen wässerigen Base das Phos-phoran der Formel (VII).
Alternativ können die beiden letztgenannten Reaktionsschritte auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden, wobei die Ozonolyse der Chloride der Formel (V) den Chlorthioester der Formel (VIII) ergibt, der mittels Triphenylphosphin und gegebenenfalls einer Base in das Ylid der Formel (VII) übergeführt wird.
Schliesslich wird das Ylid (VII) einfach durch Erhitzen vorzugsweise auf eine Temperatur von 30 bis 140°C und in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, cyclisiert.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (IA) können in entsprechende Verbindungen, worin R Wasserstoff, Ri Hydroxymethyl, Formyl, Mercapromethyl oder Amino-methyl bedeuten, übergeführt werden, indem die Gruppen -COR2, R3 oder R4 abgespalten, die Gruppe -COOR2 redu5
10
15
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35
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65
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4
ziert oder die Gruppe COOR (wobei R # H) hydrolysiert werden.
Durch die Oxidation des S-Atoms werden aus den Verbindungen der Formel IA die entsprechenden Verbindungen der Formel (IB) erhalten.
Beispielsweise führt die vorsichtige selektive Reduktion der a,ß-ungesättigten Estergruppe von Verbindungen (la, Ri = COOC2H5) zu der Hydroxymethylgruppe (la, Ri = CH2CH) wie in der Clavulansäure (P.H. Bentley, P.D. Berry,
OAc
S
-NH
(II)
G. Brooks, M.L. Gilpin, E. Hunt und I.I. Zomaya, J.C.S. Chem. Comm. 1977,748).
Eine zusätzliche Bestrahlung von (la, Ri = CH2OH) in
. trockenem Benzol ermöglicht den E/Z-Austausch.
!
Die exocyclische (Ia) oder endocyclische (Ib) Stellung der Doppelbindung hängt von der Elektronenanziehungsfähigkeit der Gruppen COOR und Ri ab, die mit den entsprechenden Kräften des Ringsystems zusammenwirkt.
Ri
COOÄt y
0
-NH
(III)
^"^OOÄt
(IV) X = -OH
(V) X = -Cl
*N:ooc_h,
2. D
COOR
5
645 645
V
R.
oder
COOR
0
^ N-
*COOR
(la)
(Ib)
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. In den in den Beispielen aufscheinenden Formeln bedeutet Me Methyl, Ät Äthyl, Ph Phenyl und Bz n
COOÄt
Zu 170 ml abs.Äthanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff bei 0°C (2 bis 2'A h) gründlich gesättigt worden war, wurden 15 ml Diäthyl-ß-Ketoglutarat zugesetzt. Die Lösung wurde auf -30°C gekühlt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Reaktionsbehälter wurde dicht verschlossen und 48 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in eine Natriumchloridlösung gegossen und gründlich mit einer 1:1 Mischung von Diäthyläther und Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
20 Benzyl.
Herstellung der Ausgangsverbindung: Diäthyl-3-mer-capto-2-penten-1,5-dioat
SH
wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 5% Äthylacetat: Hexan eluiert wurde.
40
NMR (CDCb, 5): 1,30 (6H, t, J = 7 Hz); 3,33 (2H, s); 4,17 (4H, q, J = 7 Hz); 5,94 (1 H, s); 6,44 (1 H, s).
4s Beispiel 1
(4R,S)-4-( 1 ' -Äthoxycarbonylmethyl-2' -äthoxycarbonylvi-nylthio)-azetidin-2-on
'OAc
-WH
OOÄt
'COOXt
Zu einer Mischung von 936 mg (7,25 mMol) 4-Acetoxyaze-tidin-2-on und 1,58 g (7,25 mMol) Diäthyl-3-mercapto-2-penten-l,5-dioat in 60 ml Aceton und 30 ml Wasser wurden 670 mg (8 mMol) Natriumbicarbonat unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h weiteren Rührens wurde die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natrium-chloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Säu-60 Ienchromatographie über Silikagel ergab 1,94 g (6,75 mMol, 93%) Produkt als farbloses Öl.
NMR (CDCb, S): 1,27 (6H, t, J = 7 Hz); 3,00 (1H, dq, Ji = 16 Hz,J2 = 2,5Hz,J4= l,0Hz);3,53(lH,dq,Ji = 16Hz,Jj = 5 «s Hz, J4 = 1,5 Hz); 3,83 (2H, s); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,18 (2H, q, J = 7 Hz); 5,13 (1 H, dd, h = 2,5 Hz, J3 = 5 Hz); 5,78 (1 H, s); 7,42(1H, br).
IR (CHCb, cm"1): 3420, 1785, 1730, 1710, 1605, 1160.
645645 6
Beispiel 2
Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(l"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxo-azetidin-l'-yl]-2-hydroxyacetate
OOÄt
V0" "coost èoOMe.
Zu 926 mg (3,2 mMol) (4R,S)-4-(l '-Äthoxycarbonyl-methyl)-2' -äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on und 0,450 ml (3,2 mMol) Triäthylamin, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde ein molekularer Überschuss an Methylglyoxylat tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Anwesenheit eines Molekularsiebes bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Behandlung des öligen Rückstandes mit Diäthyläther ergab eines der beiden Diastereoisomeren in Form weisser Kristalle (560 mg).
d+dd, J2 = 3 Hz, J3 = 5 Hz); 5,97 (1H, s).
15
Die Mutterlauge ergab nach Konzentrieren und Reinigen durch kurze Säulenchromatographie über Silikagel 490 mg des anderen kristallinen Diastereoisomeren.
20 NMR (CDCb, 8): 1,27 (6H, t, J = 7 Hz); 3,14 (1H, dd, Ji = 15 Hz, J2 = 3 Hz); 3,59 (1H, dd,Ji = 15 Hz, J3 = 5 Hz); 3,82 (3H, s); 4,12 (2H, q, J = 7 Hz); 4,13 (2H, q, J = 7 Hz); 4,48 (IH, d, J = 6 Hz); 5,27 (1H, dd, J2 = 3 Hz, J3 = 5 Hz); 5,49 (1H, d, J = 6 Hz); 5,88 (lH,s).
25
Die Gesamtausbeute an den beiden Carbinolen betrug 88%.
NMR (CDCb, 5): 1,26 (6H, t, J = 7 Hz); 3,07 (1H, dd, J, = 15 Beispiel 3
Hz, J2 = 3 Hz); 3,53 (1H, dd, Ji = 15 Hz, J3 = 5 Hz); 3,91 (3H, 30 Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(l"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äth-
s); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,21 (2H, q, J = 7 Hz); 5,29 (2H, oxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-l '-yl]-2-chloracetate
XOOÄt
N"0" "cooxt
COOMe
COOMe
OOÄt
COOÄt
Zu der Diastereoisomerenmischung von 500 mg (1,33 mMol) Methyl-2-[(4' R,S)-4' -( 1 "-äthoxycarbonylmethyl-2" -äthoxycarbonylvinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-hydroxy-acetaten und 0,28 ml (3,5 mMol) Pyridin, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 2,7 mMol Thionylchlorid tropfenweise bei -30°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 min weiteren Rührens bei —30 bis 0CC wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand mit 50% Äthyl-acetat: Benzol aufgenommen und rasch durch eine kurze Sili-kagelsäule eluiert. Es wurden 491 g (1,25 mMol, 94%) eines gelben Öls gesammelt.
45 NMR (CDCb, S): 1,28 (6H, t, J = 7 Hz); 3,20 (1H, dd); 3,67 (1H, dd); 3,87 (3H, s); 4,18 (4H, q, J = 7 Hz); 5,37 und 5,62 (1H, dd); 5,88 (1 H, s); 6,12 und 6,20 (1 H, s).
50 Beispiel 4
Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(l"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äth-oxycarbonylvinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphos-phoranylidenacetat
Ph3XOOÄt COOMe
Eine Mischung von 200 mg (0,51 mMol) Methyl-2- mMol) Triphenylphosphin und 0,041 ml Pyridin, gelöst in
[(4' R,S)-4' -(1 "-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvi- 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde unter Stickstoff nylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-chloracetaten, 262 mg (1 48 h bei 30 bis 50CC gerührt. Der Niederschlag wurde abfil-
7 645 645
triert und das Filtrat im Vakuum eingeengt und durch präpa- Beispiel 5
rative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Es wurden Methyl-2-[(4' R,S)-4'-äthoxycarbonyl-acetylthio-2'-oxo-
246 mg (0,35 mMol, 70%) Ylid in Form eines weissen azetidin-1 '-yl]-2-chloracetate
Schaumes erhalten.
COOÄt
0
'COOÄt
COOMe
Eine Lösung von 491 mg (1,25 mMol) Methyl-2-[(4'R,S)-4' -( 1 " -äthoxycarbonylmethyl-2" -äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-l'-yl]-chloracetaten in 80 ml Dichlormethan wurde auf -78°C abgekühlt und ozonisiert. Die erhaltene blaue Lösung wurde mit Natriummetabisulfit (2 h bei Raumtemperatur) gerührt, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
•COOÄt
-N\ 0
SY*C1
COOMe
Es wurden 165 ml (0,51 mMol) wasserklares Öl isoliert.
NMR (CDCb, 5): 1,30 (3H, s, J = 7 Hz); 3,00,3,23 und 3,45 (2H, m); 3,63 (2H, s); 3,83 und 3,90 (3H, s); 4,22 (2H, q, J = 7 20 Hz); 5,75 (1H, m); 6,08 (1H, s).
Beispiel 6
Methyl-2-[(4' R,S)-4' -äthoxycarbonyl-acetylthio-2' -oxoazetidin- 1 '-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
"COOÄt
»Phj -COOÄt
COOMe o^~VP
>Ph-
COOMe
"COOÄt
246 mg (0,35 mMol) Methyl-2-[(4' R,S)-4'-(l "-äthoxycar-bonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat, gelöst in 15 ml Dichlormethan, und 18 ml einer 10%igen V/V Trifluoressig-säurelösung in Dichlormethan wurden miteinander vermischt, auf -20°C abgekühlt und 2'/> min lang ozonisiert. Zu dieser Lösung wurde Natriummetabisulfit unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur Raumtemperatur erreichen gelassen wurde. Nach 1 h weiteren Rührens wurde die Suspension abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter Natri-umbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und auf 40 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei in quantitativer Ausbeute die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
</
COOÄt
-IK. ö T^CI
COOMe
COOÄt
-N-. Ö r*pph
COOMe
Andererseits wurde die im Titel genannte Verbindung aus Beispiel 7
Methyl-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonylacetyIthio-2'-oxo- ss Methyl-(±)-3-äthoxycarbonyImethylen-7-oxo-4-thia-l-azetidin-1 '-yl]-2-chloracetaten gemäss einem ähnlichen Ver- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat fahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten.
COOÄt
O
"COOÄt:
Ò
Phi
>
O
COOMe
COOMe
645 645
8
90 mg MethyI-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonylacetyIthio-2'-oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat, gelöst in 3 ml Toluol, wurden 30 min am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
IR (CDCb, cm"1): 1795, 1755, 1700, 1600.
Beispiel 8
s Benzyl-2-[(4'R,S)-4'-(l "-äthoxycarbonylmethyl-2"-äth -o xycarbonylvinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-hydroxyacetate
O
-NH
COOÄt
COOÄt
OOÄt
Die im Titel genannten Verbindungen wurden als Diaste- (2H, m); 3,77 und 3,80 (2H, s); 4,15 (4H, q, J = 7 Hz); 4,53 reoisomerenmischung nach einem ähnlichen Verfahren, wie (IH, d, J = 8 Hz); 5,24 (4H, m); 5,83 (1 H, s); 7,35 (5H, s). in Beispiel 2 beschrieben, erhalten. Bei Eluieren mit 5-10% 20 IR (CHCb, cm-1): 3530,1780,1750,1710,1600. Äthylacetat:Benzol aus einer Silikagelsäule wurden die öligen
Produkte in 84%iger Ausbeute erhalten. Beispiel 9
Benzyl-2-[(4' R,S)-4' -(1 "-äthoxycarbonylmethyl-2"-äth-NMR (CDCb, 5): 1,27 (6H, t, J = 7 Hz); 2,87,3,14 und 4,00 oxycarbonylvinylthio)-2' -oxoazetidin- l'-yl]-2-chloracetate
COOÄt
■t l
vCOOÄt
COOÄt r Y1
COOBz
COOBz
35
Die im Titel genannten Verbindungen wurden nach einem (2H, s); 5,53 (1 H, m); 5,82 (1 H, s); 6,12 und 6,18 (1 H, s); 7,33 ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, nach (5H, s).
kurzer Säulenchromatographie über Silikagel in 72%iger IR (CHCb, cm-1): 1790,1750, 1710, 1600.
Ausbeute erhalten.
40 Beispiel 10
Benzyl-2-[(4'R,S)-4'-(l"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxy-NMR (CDCb, 5): 1,28 (6H, s, J = 7 Hz); 3,12 (1H, dd); 3,65 carbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-l '-yl]-2-triphenylphos-(1H, dd); 3,80 (2H, s); 4,18 (4H, q, J = 7 Hz); 5,24 und 5,28 phoranylidenacetat
' COOÄt
(T VN
'COOÄt
COOBz
O'
"*N
sCOOÄt
> •
COOBz
Ph, COOÄt
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach Säulenchromatographie über Silikagel (Eluieren mit 30% Äthyla-cetat:Benzol) nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, in 77%iger Ausbeute erhalten.
ss Beispiel! 1
Benzyl-2-[(4' R,S)-4' -äthoxycarbonylacetylthio-2' -oxoaze-tidin-1 ' -yl]-2-chloracetate
Die im Titel genannte Verbindung wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten.
NMR (CDCb, 8): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz); 3,08 (IH, dm); 3,54 und 3,58 (2H, s); 3,60 (1H, dm); 4,20 (2H, q, J = 7 Hz); 5,23
9 645 645
und 5,30 (2H, s); 5,72 (1H, m); 6,12 (1H, s); 7,40 (5H, s). Beispiel 12
BenzyI-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonyIacetylthio-2'-oxoaze-s tidin-1 '-yl]-2-triphenyIphosphoranylidenacetat
'COOÄt
Die im Titel genannte Verbindung wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten. IR (CHCb, cm"1): 1750,1690, 1620.
COOBz
Beispiel 13
Benzyl-(±)-3-äthoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbocxylat
ÇOOÂt
.X
COOÄt
0
j="PPh-COOBz
O
-N-
COOBz
195 mg (0,31 mMol) Benzyl-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonyl-acety lthio-2 ' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranyl-i denacetat, gelöst in 5 ml Toluol, wurden 2Vi h unter Stickstoff am Rückfluss gehalten. Die gekühlte, im Vakuum eingeengte 35 Lösung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergab 88 mg (0,254 mMol, 82% Ausbeute) der im Titel genannten Verbindung in Form eines Öls.
NMR (CDCb, 8): 1,28 (3H, s, J = 7 Hz); 3,20 (1H, dd, Ji = 16 Hz, h = 2 Hz); 3,70 (1H, dd, Ji = 16 Hz, Js = 4 Hz); 4,22 (2H, q, J = 7 Hz); 5,20 (2H, s); 5,36(1 H, dd, h = 4 Hz, J2 = 2 Hz); 5,53 (1H, d, J = 1,2 Hz); 6,14 (1 H, d, J = 1,2 Hz); 7,37 (5H, s). IR (CHCb, cm"'): 1795,1755, 1700, 1600.
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung: Äthyl-3-mercapto-5-hydroxy-2-pentenoat
OOÄt
COOÄt
Zu einer gerührten Lösung von 4,425 g (20,3 mMol) Diäthyl-3-mercapto-2-penten-l,5-dioat in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, auf —30°C gekühlt, wurden 920 mg (25,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene grünliche Auf-schlämmung wurde nach 1 h weiteren Rührens mit In Salzsäure zersetzt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten
COOÄt ch2oh wurde, der durch Säulenchromatographie über Silikagel (Eluieren mit 20-25% Äthylacetat-Hexan) gereinigt wurde.
NMR (CDCb, 8): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz); 2,60 (2H + lH,br.t, ss J = 6 Hz); 3,80 (2H, t, J = 6 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7 Hz); 5,87 (1H, s); 6,47 (1H, s).
Beispiel 14
(4R, S)-4-( 1 ' -Hydroxyäthyl-2 ' -äthoxycarbonyl vinylthio-60 azetidin-2-on
'OAc
-N
COOÄt
645 645
10
Zu einer Mischung von 1,100 g (8,5 mMol) 4-Acetoxyaze-tidin-2-on und 1,525 g (8,66 mMol) Äthyl-3-mercapto-5-hydroxy-2-pentenoat in 80 ml Aceton und 40 ml Wasser wurden 766 mg (9,15 mMol) Natriumbicarbonat unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden bei Säulenchromatographie über Silikagel (Elution mit 40 bis 50% Äthylacetat:Benzol) 1,8 g (7,3 mMol, 86%) eines dicken Öls erhalten.
NMR (CDCb, S): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz); 2,97 (2H + 1H, br.t, J = 6 Hz); 3,07 (1H, m,J= 16 Hz); 3,50 (1H, dd,Ji = 16Hz,Jj = 5 Hz); 3,85 (2H, t, J = 6 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 5,07 ( 1H, dd, Js = 5 Hz, J2 = 2,5 Hz); 5,63 ( 1 H, s); 7,17 ( 1H, br.).
Beispiel 15
(4R,S)-4-(l'-Acetoxyäthyl-2'-äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on
Eine Mischung von 1,01 g (4,13 mMol)(4R,S)-4-(l'- NMR (CDCb, 5): 1,30 (3H,t, J = 7 Hz); 2,05 (3H, s);3,02
Hydroxyäthyl-2'-äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on, (lH,dd, Ji = 16 Hz); 3,12 (2H, t, J = 6 Hz); 3,52(1H, dd, Ji = 1 ml (10,6 mMol) Acetanhydrid und 0,7 ml (5 mMol) Triäthyl- 16 Hz, J3 = 5 Hz); 4,17 (2H, t, J = 6 Hz); 4,27 (2H, q, J = 7 amin, gelöst in 60 ml Dichlormethan, wurde über Nacht bei Hz); 5,07 (1H, dd, J3 = 5 Hz, J2 = 2,5 Hz); 5,60 (1H, s); 7,38 Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung 25 (1H, br.).
wurde dann dreimal mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der nach Säulenchromatographie über Silikagel (Elution mit 10% Beispiel 16
Äthylacetat:Benzol) 950 mg (3,31 mMol, 81%) eines öligen 30 Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(l"-acetoxyäthyl-2"-äthoxycarb-Produktes ergab. o nylvinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-hydroxyacetate
Die im Titel genannte Verbindung wurde als Diastereo- 45 (4H, m); 3,83 und 3,87 (3H, s); 4,15 (4H, m); 5,21 (2H, m); isomerenmischung in 87%iger Ausbeute nach Säulenchroma- 5,71 und 5,73 (1 H, s).
tographie über Silikagel (Elution mit 25% Äthyla-cetat:Benzol) gemäss einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhalten. Beispiel 17
50 Methyl-2-[(4' R,S)-4'-(l "-acetoxyäthyl-2"-äthoxycarb-NMR (CDCb, Ô): 1,27 (3H, t); 2,01 (3H, s); 3,01 und 3,44 onylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1 '-yl]-2-chloracetate
Die im Titel genannte Verbindung wurde als Diastereo-isomerenmischung in 52%iger Ausbeute nach präparativer Dünnschichtchromatographie gemäss einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten.
«s NMR (CDCb, 5): 1,28 (3H, t); 2,05 (3H, s); 3,16 und 3,60 (4H, m); 3,82 und 3,87 (3H, s); 4,17 (2H, t); 4,28 (2H, t); 5,32 und 5,55 (1H, dd); 5,68 (1H, s); 6,08 und 6,13 (1H, s).
11 645 645
Beispiel 18
Methyl-2-[(4' R,S)-4' -( 1 " -acetoxy äthyl-2" -äthoxycarbonyl vinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
Die im Titel genannte Verbindung wurde in 68%iger Aus- Beispiel 19
beute nach präparativer Dünnschichtchromatographie is Methyl-2-[(4' R,S)-4'-acetoxymethyl-acetylthio-2'-oxoaze-
gemäss einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 4 tidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat beschrieben, erhalten.
Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäss einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 6 beschrieben, in quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 20
Methyl-(±)-2-acetoxyäthyl-2-penem-3-carboxylat
COOMe
100 mg Methyl-2-[(4'R,S)-4'-acetoxymethylacetylthio-2'- Hz, Jb = 4 Hz),
oxoazetidin-l'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat, IR(CHCb, cm-1): 1795,1740,1710,1520.
gelöst in 5 ml Toluol, wurden 2 h am Rückfluss gehalten. UV (ÄtOH, nm): 263,317.
Darauffolgende präparative Dünnschichtchromatographie ergab die im Titel genannte Verbindung in 61 %iger Ausbeute, so
Beispiel 21
NMR (CDCb, S): 2,04 (3H, s); 3,21 (2H, t, J = 6 Hz); 3,46 Acetoxymethyl-2-[(4' R,S)-4'-(l "-äthoxycarbonylmethyl-
(lH,dd,Ji = 16Hz,j2 = 2Hz);3,77(lH,dd,Ji = 16Hz,J3= 2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-l'-yl]-2-hydro-
4 Hz); 3,83 (3H, s); 4,09 (2H, t, J = 6 Hz); 5,64 (1H, dd, h = 2 xyacetate
Eine Mischung von 2,392 g (8,35 mMol) (4R,S)-4-( 1 ' - tidin-2-on und 4 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt
ÄthoxycarbonyImethyl-2'-äthoxycarbonyl vinylthio)-aze- durch Ozonolyse des entsprechenden Fumarats) in 80 ml
645 645
12
Benzol wurde 4 h durch eine Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde auf eine Silikagelsäule gegossen. Das Eluieren mit 10% Äthyl-acetat-Benzol ergab 3,10 g (7,15 mMol, 88,2%) der im Titel genannten Verbindung als Diastereoisomerenmischung.
Beispiel 22
Acetoxymethyl-2-[(4' R,S)-4'-(l "-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-l'-yl]-2-chlor-acetate
COOÄt.
cooch2oac
Zu 611 mg (1,4 mMol) der Diastereoisomerenmischung von Acetoxymethyl-2-[(4' R,S)-4' -( 1 " -äthoxycarbonyl-methyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-hydroxyacetaten und 0,30 ml Pyridin, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 2,8 mMol Thionylchlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise bei —30°C unter Stickstoff zugesetzt. Nach 20 min Rühren wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden viermal mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden die diastereoisomeren
:ooÄt
COOÄt
COOCI^OAr i?
Chloride als gelbliches Öl erhalten (563 mg, 1,24 mMol, 89% Ausbeute).
NMR (CDCb, 5): 1,30 (6H, t, J = 7 Hz); 2,03 und 2,05 (3H, s); 20 3,03,3,32 und 3,60 (2H, m); 3,85 und 3,87 (2H, s); 4,17 und 4,19 (4H, q, J = 7 Hz); 5,35 und 5,56 (1H, q); 5,85, 5,89 und 5,91 (2H + 1 H, s); 6,08 und 6,15 ( 1 H, s).
25
Beispiel 23
Acetoxymethyl-2-[4-(4' R,S)-4' -( 1 " -äthoxycarbonyl-methyl-2" -äthoxycarbonyl vinylthio)-2 ' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
COOÄt
CCOÄt
C00CH90Ac
COC
3
OOCH2OAC
Die im Titel genannte Verbindung wurde in 71 %iger Aus- Beispiel 24
beute nach Säulenchromatographie über Silikagel (Eluieren Acetoxymethyl-2-[(4' R,S)-4' -äthoxycarbonylacetylthio-
mit 25% Äthylacetat-Benzol) gemäss einem ähnlichen Ver- 40 2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat fahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhalten.
/
'COOÄt
Ph3 'cooÄt
COOCH2OAc
COOÄt
COOCH2OAc
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten.
Beispiel 25
Acetoxymethyl-(±)-3-äthoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOÄt
7
-N.
COOÄt
ö
=PPh.
COOCH2OAC
COOCH2OAC
13
645 645
665 mg (1,10 mMol) Acetoxymethyl-2-[(4'R,S)-4'-äthoxy-carbonylacetylthio-2' -oxoazetidin-1 ' -yl]-2-triphenylphos-phoranylidenacetat, gelöst in 20 ml Toluol, wurden 4 h unter Stickstoff am Rückfluss gehalten. Die gekühlte Lösung wurde auf eine Silikagelsäule gegossen. Bei Eluieren mit 5% Äthylacetat:Benzol wurden 250 mg (0,78 mMol, 71%) eines öligen Produktes erhalten.
NMR (CDCb, 5): 1,32 (3H, s, J = 7 Hz); 2,30 ( 1 H, s); 3,23
COOÄt
0'
sCOOCH2OCOCH3
320,5 mg (1 mMol) Acetoxymethyl-(+)-3-äthoxycarbonyl-methylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbo-xylat wurden mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Der ölige Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert. Die Ausbeute war quantitativ.
(lH,dd, Ji = 16 Hz, J2 = 2 Hz); 3,82(1H, dd, Ji = 16Hz,J3 = 4 Hz); 4,26 (2H, q, J = 7 Hz); 5,42 ( 1H, dd, J3 = 4 Hz, J2 = 2 Hz); 5,55 (1 H, d, J = 1,2 Hz); 5,82 (2H, s); 6,18 ( 1 H, d, J = 1,2 Hz).
Beispiel 26
Acetoxymethyl-(±)-2-äthoxycarbonylmethyl-2-penem-3-
carboxylat-S-oxyd
COO£t
~cooch9ococh3
NMR (CDCb, 5): 1,28 und 1,30 (3H, t, J = 7 Hz); 2,14 (3H, s); 3,30-4,00 (2H, m); 3,75 und 4,43 (2H, d, J = 19 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,89 und 4,98 (1H, dd); 5,90 (2H, s).
25 IR (cm"1): 1810,1760,1730.
UV (nm): 294.
b

Claims (3)

  1. 645 645
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    COOR
    worin R, Ri und die im Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel (IA) herstellt und in der erhaltenen Verbindung das S-Atom oxidiert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R,
    R„
    0
    (XV)
    ■N
    H
    (IA)
    /"VN
    OOC2H5
    COOR"
    *COOR
    worin R Wasserstoff, nied. Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2Hs bedeutet, Ri eine Gruppe der Formel -CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CH2SR4 oder -CH2NHCOR2 darstellt, wobei R2 nied. Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R3 nied.Alkyl, Benzyl oder Trityl und R4 einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten, und eine exocyclische oder endocyclische Doppelbindung bedeutet, deren Stellung von der Elektronenanziehungsfähigkeit der Gruppen COOR und Ri abhängt, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Acetoxyazetidin-2-on der Formel
    OAc kondensiert wird, worauf diese Verbindung in das entsprechende Chlorderivat der allgemeinen Formel 15 R
    20
    (Vi f VN
    COOC2H5
    25
    i
    COOR1
    -NH
    (II)
    übergeführt wird, das dann a) mittels Triphenylphosphin in das Phosphorylid der all-30 gemeinen Formel f1
    (VI)
    mit einem ß-Thioketoester der Formel RiCH2-C(SH) =CHCOOC2HS
    in Anwesenheit einer Base zu einer Verbindung der Formel
    R-
    3 CUOC2H5
    COOR1
    worin Ph Phenyl bedeutet, umgewandelt wird, welches durch 45 Ozonolyse in Anwesenheit einer Säure in das Phosphoran der allgemeinen Formel
    (III)
    0'
    h
    *cooc2h5
    (vii)
    kondensiert, welche dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO.COOR',
    worin R' nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2H5 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR1
    60 übergeführt wird, das dann durch Erhitzen zur Verbindung der allgemeinen Formel
    /3X ^ '
    „ -
    65
    (I1)
    o
    -N-
    COOR 1
    3
    645 645
    cyclisiert wird, oder b) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    S
    COOR'
    ozonisiert wird, welche dann mittels Triphenylphosphin in das Ylid der Formel (VII) umgewandelt wird, das durch Erhitzen zu einer Verbindung der Formel (I') cyclisiert wird, worauf die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen Tri-methylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl entfernt werden.
  3. 3. Verbindungen, hergestellt nach Anspruch 1 oder 2.
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