CH634555A5 - Verfahren zur herstellung von mit nocardicin verwandten azetidinonen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Azetidinonderivaten und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen, die eine bemerkenswerte antibiotische Wirksamkeit aufweisen.
Einige dieser Azetidinonderivate sind in der BE-PS 830 934 und in der NL-OS 7 508 008 beschrieben und beansprucht. Gemäss diesen Schutzrechten werden die neuen Derivate entweder aus 3-ANS (3-Aminonocardicinsäure), die durch Fermentation von Nocardia-Stämmen erhalten wurde, oder auf chemische Weise, ausgehend von Desthio-penicillinen, erhalten. Sowohl 3-ANS als auch Desthiopeni-cilline sind in den oberwähnten Schutzrechten beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von mit Nocardicin verwandten Azetidinonen der Formel ner Mischung hievon, bei einer Temperatur von -30 bis +20 °C zu einer Verbindung der Formel
• IL
10
r
H
(III)
RCONH >»
1
H COOR,
umgesetzt.
20 Diese Umsetzung findet mit einem hohen Ausmass an , (I) Stereoselektivität statt, dies zufolge der ausgeprägt gewinkelten sterischen Konfiguration der anellierten Thiazoline (II), welche die sterische Orientierung bei der Alkylierung steuert.
Die Verbindungen (III) werden unter gleichzeitiger Ver-25 Schiebung der Doppelbindung in die extranukleare Stellung N-acyliert, wobei Thiazolidine der Formel worin R gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, a-Aminobenzyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet; Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trichloräthyl, Benzhydryl oder Benzyl darstellt; und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
Unter «heterocyclische Gruppe» ist ein 5- oder 6-glied-riger Ring mit 1,2 oder 3 Heteroatomen im Molekül, wie Sauerstoff und Stickstoff, zu verstehen, insbesondere Furan, Pyridin, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Piperidin, Pyrazol, Oxa-diazol, Benzimidazol, Chinolin und Tetrazol.
Die gegebenenfalls an den Phenyl- oder heterocyclischen Ringen hängenden Substituenten sind Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkyl und Halogene, welche durch geeignete Gruppen geschützt sein können.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel
V/3
30
(XV)
N
/
/h k-H
, (II)
40
erhalten werden.
Die Acylierung wird durch ein geeignetes Acylhalogenid 45 RCOX, worin X Halogen ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, zweckmässig in Anwesenheit einer organischen Base oder einer gesättigten wässrigen NaHC03-Lösung in einem Zweiphasensystem, bewirkt.
Die hydrolytische Spaltung der Verbindung (IV), zweck-50 mässig mit einer wässrigen 2N-Lösung von HCl in Aceton oder einfach durch Durchleiten durch eine Silikagelsäule, ergibt die 4-Thioacylderivate der Formel
RCONH cw
^ SCOCH2R3
55
.0
worin R3 Phenyl oder Phenoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
YCHRjCOOR!
worin Y eine abspaltbare Gruppe darstellt, wie Jod, Brom, Chlor, Sulfonyloxy oder Acyloxy, und R, und R2 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von Metallhydriden in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, Di-methylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder ei-
(V)
die nach reduktiver Entschwefelung mit Raney-Nickel die Azetidinone (I) ergeben.
Ein direkter Vorteil dieses Verfahrens ist die Möglichkeit, die 3-ANS durch Einführen der gewünschten Endseitenkette R in einer frühen Stufe des Syntheseverfahrens zu umgehen.
634555
4
Anderseits werden Verbindungen (III), worin R3 die Bedeutung von R hat, durch säurenkatalysierte Ringöffnung (GB-PS 2 472 865) in Hydrazinothioderivate der Formel
H I
CON «a*.
HN -COOC~H_ | Z 5
ß - N -C00CoHc r Z D
COOK-
(VI)
übergeführt, die durch reduktive Entschwefelung mit Raney-Nickel die Desthioverbindungen (I) ergeben.
Obwohl die Ausgangsverbindungen des erfindungsge-mässen Verfahrens, d. h. die Verbindungen (II), von R. D. G. s Cooper und F.L.José, J.A.C.S. 94, 1021 (1972), beschrieben wurden, sind die Verbindungen (III), (IV), (V) und (VI) neue Verbindungen. Die Derivate der Formel (I), worin R2 eine andere Bedeutung als Phenyl oder substituiertes Phenyl hat, sind ebenfalls neue Verbindungen.
io Es sei bemerkt, dass die oberwähnten Derivate durch Spaltung der Acylseitenkette mit Phosphorpentachlorid in die entsprechenden in Stellung 3 freien Aminoverbindungen übergeführt werden können.
Azetidinanaloga der Formel (I), worin die RCONH-15 Gruppe in Stellung 3 durch H2N ersetzt ist, sind ebenfalls neue Verbindungen.
Reaktionsschema
K
\ /
o'\
U . H
(II)
(VI)
Y-CH-Ro i
COOK-, NaH
V* o
HN -C00CoHc | 2 5
S - N -COOC2H5
C00R
1
(III)
Base
RCOX
RCO-N S
0
(IV)
Raney-Ni
\&
"2°
V
5
634 555
? I l1
R CONH
II
ncoNit ^
SCOCH9K3
Rancy-Ni
(I) R3 « R
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. Prozentangaben sind gewichtsmässig.
Beispiel 1
la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-hepten- 6-(a-methoxycarbonyl-3-brom-4-methoxybenzyl)-7-on
Sh
N S
OCH
\
0'
^ ì
COOCH'
Zu einer Suspension von 200 mg NaH (55% Mineralöldispersion) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 900 mg la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-hep-ten-7-on[D.H.R. Barton, J.C.S.Chem. Comm., 1137 (1971)], gelöst in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise bei 0 °C und unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt.
Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde das Rühren weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Zu der erhaltenen orange-braunen Lösung wurden 1,16 g (+)-a-Brom-(3-brom-4-methoxy)-phenylessigsäuremethylester, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise bei 0 °C zugesetzt.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Rühren weitere 60 Minuten lang fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann durch Zusetzen von 100 ml kaltem Wasser und anschliessend 10 ml einer IN HCl-Lösung abgekühlt.
/
Ph
N^S
w
Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung bis zur Neutralität gewaschen und über Na2S04 getrocknet.
40 Bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der auf Silikagel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit 5% AcOÄt-C6H6 wurde die im Titel genannte Verbindung in zufriedenstellender Ausbeute erhalten.
45 NMR (CDC13): 3,77 5 (s, CH30), 3,86 5 (s, CH30 und CH2), 5,43 S (s, exocyclisches C-H), 5,70 bis 6,06 S (m, ß-Lactamprotonen, 6,90 bis 7,70 8 (s, aromatische Protonen).
50
Beispiel 2
la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-hepten-6-(a-methoxycarbonylbenzyl)-7-on wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
+ Ph - CU - C00CH
• I 3
Br
J NH
634555
[a]D=-175°(CHCl3).
NMR (CDCI3): 3,74 (s, CH3O und -CH2-), 5,57 (s, exo-cyclisches CH), 5,75 bis 6,05 (m, ß-Lactamprotonen), 6,9 bis 7,5 (m, aromatische Protonen).
Beispiel 3
la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-hepten-6-(a-äthoxycarbonylbenzyl)-7-on wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
-1- Ph-ÇH-COOAt }>r
NMR (CDCI3): 1,23 6 (t, CH3-CH2), 3,74 5 (s, £H2-C6H5), 4,20 8 (q, CH2-CH3) 5,50 S (s, exocyclisches C-H), 5,65 bis 6,05 8 (m, ß-Lactamprotonen), 6,9 bis 7,5 S (m, aromatische Protonen).
20 Beispiel 4
la,5a-3-Benzyliden-2-phenylacetyl-4-thia2,6-diazabi-cyclo-[3,2,0]-heptan-6-(a-methoxycarbonylbenzyl)-7-on
Ph
. PhCHlCON 2>.
S
W
w
•N Ph
H COOMe
0
H '(
Ph
COOMe
Eine Lösung von 800 mg la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-dia-zabicyclo-[3,2,0]-2-hepten-6-(a-methoxycarbonylbenzyl)-7-on in 40 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml einer gesättigten wässerigen NaHC03-Lösung gerührt. Dann wurden 1,3 ml Phenylacetylchlorid tropfenweise bei 0 °C zu der so erhaltenen Mischung zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die organische Phase abgetrennt und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Thiazolidin erhalten wurde, das ohne irgendeine Reinigung weiteren Behandlungen unterworfen wurde.
Beispiel 5
45 la,5a-2-Phenylacetyl-3-benzyliden-4-thia-2,6-diazabi-cyclo-[3,2,0]-heptan-6-(a-methoxycarbonyl-3-brom-4-meth-oxybenzyl)-7-on wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
phCH cor
M
COOMe
* H COOCIL
NMR (CDCI3): 3,60 8 (s, CH2), 3,63 8 (s, CH30), 4,05 8 ß-Lactamprotonen), 6,53 8 (s, olefinische Protonen), 6,60 bis (s, CH30), 5,35 8 (s, exocyclisches C-H), 5,70 bis 6,40 8 (m, 7,60 8 (m, aromatische Protonen).
634 555
Beispiel 6
l-(a-Methoxycarbonylbenzyl)-3-phenyl-acetamido-4-phenylacetylthio-2-azetidinon
Ph
Ph- CM CON
M
S '
COCII Ph t 2
H 'COOMe
Eine Mischung von 800 mg la,5a-2-Phenylacetyl-3-ben-zyliden-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-heptan-6-(a-meth-oxycarbonyl-benzyl)-7-on in 50 ml Aceton und 10 ml wäss-rige 2N HCl-Lösung wurde 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaHC03-Lösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ät20 kristallisierte.
PhCH CON 2
NMR (CDC13): 3,50 und 3,56 8 (zwei s, 2 CH2), 3,78 (s, CH3O), 5,25 bis 5,60 8 (m, C-3-H und exocyclisches CH), 5,95 8 (d, C-4-H), 6,53 8 (d, NH), 7,05 bis 7,70 8 (m, aroma-20 tische Protonen),
Beispiel 7
l-(a-Äthoxycarbonylbenzyl)-3-phenylacetamido-4-phenylacetylthio-2-azetidinon wurde auf ahnliche Weise, wie 25 in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt.
-v- PhCH CONI I
m
SC0CH2Ph
O
Ph
M ^ \ COOÄt
NMR (CDCI3): 1,23 8 (t, CH3-CH2), 3,44 8 (s, 2 CH2), Beispiel 8
4,20 8 (q, CH2-CH3), 5,25 bis 5,55 8'(m, C-3-H und exocyc- (l-(a-Methoxycarbonyl-3-brom-4-methoxybenzyl)-3-lisches C-H), 5,90 8 (d, C-4-H), 6,4 bis 8,1 8 (m, NH und phenyl-acetamido-4-phenylacetylthio-2-azetidinon wurde aromatische Protonen). so auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt.
IR (CHCI3):
1778 cm-1 vC = 0 ß-Lactam
1744 cm-1 vC = 0 Ester
1690 cm-1 vC = 0 Thioester und Amid.
634 555
8
NMR (CDCI3): 3,46 8 (s, 2 CH2), 3,68 und 3,85 6 (zwei s, CH3O), 5,2 bis 5,5 8 (m, C-3-H und exocyclisches C-H), 5,80 8 (d, C-4-H), 6,08 8 (d, NH), 6,9 bis 7,6 8 (m, aromatische Protonen).
Ph
o
Beispiel 9
l-(a-Methoxycarbonylbenzyl)-3-phenylacetamido-4-N,N'-diäthoxycarbonylhydrazinthio-2-azetidinon
HN-COOÄt
-î>-
N-C00ät i
O
Eine Mischung von 600 mg la,5a-3-Benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-2-hepten-6-(a-methoxycarbonylbenzyl)-7-on, 0,4 mi Àthylazodicarboxylat, 0,2 ml Wasser und 150 mg PTA in 5 ml Aceton wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHC03-Lösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde. Durch Eluieren mit 20% Äthylacetat/Benzol wurde die im Titel genannte Verbindung in 50%iger Ausbeute erhalten.
NMR (CDCI3): 0,9 bis 1,3 8 (m, 2CH3-CH2), 3,47 8 (s, 2s -CH2-CO), 3,64 8 (s, CH3O), 4,95 bis 5,57 8 (m, C-3-H, C-4-H und exocyclisches C-H), 6,40 bis 7,66 8 (m, NH und aromatische Protonen).
Beispiel 10
30 1 -(a-Methoxycarbonyl-3-brom-4-methoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon
Eine Lösung von 700 mg l-(a-Methoxycarbonyl-3-brom-4-methoxybenzyl)-3-phenylacetamido-4-phenylacetylthio-2-azetidinon in 80 ml Äthylacetat und 5 g Raney-Nickel wurde 3 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (2,280 + 1,33 Pa) gerührt.
Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Durch Eluieren mit 20% Äthylacetat/ Benzol wurde die im Titel genannte Verbindung in 50%iger Ausbeute erhalten.
NMR (CDCI3): 3,07 8 (m, C-4-H'), 3,50 8 (s, CH2), 3,74 und 3,90 8 (zwei s, CHsO), 3,3 bis 4,0 8 (m, C-4-H"), 4,86 8
45 (m, C-3-H), 5,50 8 (s, exocyclisches CH), 6,50 8 (d, NH), 6,80 bis 7,60 8 (m, aromatische Protonen).
IR(KBr):
1755 cm"1 (v C = O ß-Lactam und Ester)
1675 cm-1 (v C = O Amid).
so [a]D = —170° (MeOH).
Beispiel 11
l-(a-Methoxycarbonylbenzyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 10 be-55 schrieben, hergestellt.
I'hCiLCONH 2
SCOGIL Ph 2.
*- PhCH COM!
COOCH3
9
634 555
[a] = -155° (MeOH). Fp. 143 °C.
NMR (CDCI3): 3,06 (dd, C-4-H'), 3,54 S (d, CH2), 3,77 5 (s, CH3O), 3,60 bis 4,16 5 (m, C-4-H"), 4,96 5 (m, C-3-H), 5,63 8 (s, exocyclisches CH), 6,60 5 (d, NH), 7,05 bis 7,70 5 (m, aromatische Protonen).
IR (CHCI3): 1750 cm"1 (v C = O ß-Lactam und Ester) 1670 cm-1 (v C = O Amid).
Beispiel 12
l-(a-Methoxycarbonylbenzyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellt.
PhC!I2C0NH
IINCOOÄt
S-NCOOÄt
• H
"'COOMe
PhCII COMI
H COOMe
Das Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 11 identisch.
s
Claims (3)
1
erhalten wird, das durch hydrolytische Spaltung in das 4-25 Thioacylderivat der Formel
RCONH fifc.
^ SC0CH2R3
30
(Ii)
(V)
T.00R.
h
35 übergeführt wird, welches bei reduktiver Entschwefelung mit Raney-Nickel das Azetidinon der Formel I ergibt, oder b) eine Verbindung der Formel (III), worin R3 die Bedeutung von R hat, durch säurekatalysierte Ringöffnung in ein Hy-drazinothioderivat der Formel worin R3 Phenyl oder Phenoxy darstellt, mit einer Verbindung der Formel
YCHRjCOORj worin Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, in Anwesenheit von Metallhydriden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 30 bis 20 °C zu einem Derivat der Formel
40
45
so h
R3CO&|
r
HN
I
S - N
-cooc2h5
-cooc2h5
(VI)
0
K
N y p
'X:
H *CC
coor,
r \ /
0
/ N
H
R2
' COOR-j
überführt, welches bei reduktiver Entschwefelung mit Raney-Nickel das Azetidinon der Formel I ergibt.
55 2. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei in der Formel I (III) R2 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
60 4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 2, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe RCONH in 3-Stellung durch eine freie Amino-gruppe ersetzt ist, durch Spaltung der Acylseitenkette mit Phosphorpentachlorid.
65 5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 4 hergestellte Verbindungen der Formel I.
1
RCO-N
worin R gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, a-Aminobenzyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte hetero-cyclische Gruppe bedeutet, Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Trimethylsilyl, Trichloräthyl, Benzhydryl oder 20 Benzyl darstellt und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
\
^3
/
(IV)
H
R.
C00R
2
mei
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen der For-
R-CONH
(I)
umsetzt, anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem Acylhalogenid der Formel
RCOX
worin X Halogen bedeutet, N-acyliert, wobei ein Thiazolidin der Formel
H
io
C00R
3
634555
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