CH640829A5

CH640829A5 - Derives d'hydroquinone et leur procede de synthese.

Info

Publication number: CH640829A5
Application number: CH708179A
Authority: CH
Inventors: Yoshiji Fujita; Takashi Ohnishi; Takashi Nishida
Original assignee: Kuraray Co
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1979-08-01
Publication date: 1984-01-31
Also published as: IT7924851A0; IT1122391B; DE2931463A1; US4270003A; FR2435466B1; FR2435466A1

Description

Cette invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroquinone utilisables comme intermédiaires dans la synthèse du coenzyme Q, de la vitamine K et des polyprênyltriméthylquinones ainsi qu'un 35 procédé de préparation de ces nouveaux dérivés et de dérivés similaires également utilisables pour lesdites synthèses.

Les hydroquinones qui possèdent des chaînes latérales polyprè-nes, telles que la vitamine K et le coenzyme Q, tiennent une position importante parmi les médicaments.

dans laquelle R1 est un alkyle inférieur, alkoxy(inférieur)alkyl(infé-rieur) ou un méthoxyéthoxyméthyle, R2 et R3 sont chacun un méthyle ou un méthoxyle ou alors R2 et R3, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, forment ensemble un noyau benzénique et R4 est un reste d'hydrocarbure aromatique substitué ou non, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale (II):

ch3°-NaY'ch3

Coenzyme Q's

R'

ORx

.Av^CH:

R

3/

"MgBr

OR

dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un corps de formule générale (III):

X

so2R

Polyprênyltriméthylquinones dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène ou un groupe tosyle, avec l'aide d'un composé du cuivre.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit composé du cuivre est un halogénure cuivreux.

65

Vitamine K2

n représente le nombre d'unités isoprènes.

On connaît les composés de formules ci-dessus dans lesquelles n vaut entre 1 et 12 (cf. par exemple R. H. Thomson, «Naturally oc-curring quinones», 2e édition, Academic Press, 1971, et «Helvetica Chimica Acta», 46,2517,1963). Ces composés peuvent présenter di-

3

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verses activités pharmacologiques selon le nombre d'unités isoprènes qu'ils contiennent. En ce qui concerne la stéréochimie de la double liaison dans la chaîne polyisoprène, on prend de préférence une symétrie trans.

5

Description des procèdes connus

On connaît depuis relativement longtemps un procédé pour synthétiser de telles quinones, qui consiste, dans le cas du coenzyme Q, à faire réagir de la 2,3-diméthoxy-5-méthylhydroquinone (noyau aromatique) avec un alcool prénylique ou un dérivé de celui-ci, puis io à oxyder le produit obtenu en la quinone correspondante (par exemple brevet britannique N° 928161 ; «Chemical Abstracts», 74, 125168v, 1971).

Le procédé est décrit par les réactions suivantes:

ch-0

3 X

ch3o-

oh £

ch.

et/ou oh tate de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-halohydroquinone (noyau aromatique formant un produit complexe) avec un complexe jc-allylique de nickel d'un halogénure de polyprène (brevets britanniques N°s 1424004 et 1426769), et une méthode qui consiste à faire réagir l'ester borique de la 2,3-diméthoxy-5-méthylhydroquinone avec un alcool prénylique ou avec un dérivé de celui-ci (brevet britannique No 1529326 et brevet U.S. No 4061660).

Alors que le rendement de la réaction peut être amélioré jusqu'à un certain point par ces méthodes, la stéréosélectivité, qui est un problème important pour n'obtenir que des isomères trans, ne peut pas être améliorée. Par exemple, dans le cas du solanesol, qui est un alcool polyprénylique en C45 uniquement trans et qui s'obtient par extraction des feuilles de tabac ou de pommes de terre, il peut être allongé jusqu'à C50 puis condensé avec un noyau aromatique pour donner un mélange de stéréo-isomères dans lequel le rapport eis/ trans est généralement d'environ 3/7 à 2/8. La méthode de purification pour récupérer l'isomère trans est très compliquée et, de plus, les composés structurels de l'isomère eis (c'est-à-dire la chaîne latérale et le noyau aromatique) ont été séparés en pure perte. Ce sont des problèmes à résoudre.

L'invention présentée ici a pour objet la résolution des problèmes mentionnés ci-dessus. Donc, selon l'invention, on produit des composés représentés par la formule générale (la):

(la)

ch.

ch o purification 3

La condensation ci-dessus peut être effectuée en présence d'un acide comme catalyseur, tel que de l'acide formique, de l'acide sulfu-rique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide phosphorique, de l'acide p-toluènesulfonique ou d'autres acides protiques, ou alors du chlorure de zinc, du chlorure d'aluminium, de l'éthérate de trifluorure de bore ou d'un autre acide de Lewis.

Cependant, ladite réaction est accompagnée de réactions secondaires telles que la cyclisation des chaînes polypréniques et la cycli-sation chromanole du produit de condensation, ce qui a pour résultat que le rendement en composé désiré est au plus de 30%. Pour éviter cet inconvénient, on a proposé par exemple une méthode qui consiste à faire réagir un halogénure de dimêthoxyméthyléther-6-magnésium-2,3-diméthoxy-5-méthylhydroquinone en tant que noyau aromatique formant un produit avec un complexe rc-allylique de nickel d'un halogénure de polyprène, méthode qui consiste à faire réagir ledit produit aromatique avec un halogénure de polyprène en présence de chlorure de palladium ou de dichlorobis(triphénylphos-phine)nickel comme catalyseur («Chemical Abstracts», 84,179876z et 179877a, 1976), une méthode qui consiste à faire réagir un diacé-

30

dans laquelle R1 est un alkyle inférieur, un méthoxyméthyle ou un méthoxyéthoxyméthyle, R2 et R3 sont chacun un méthyle ou un 35 méthoxyle ou alors R2 et R3, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, forment un noyau benzénique et R4 est un fragment aromatique substitué ou non.

On a constaté que le procédé qui consiste à introduire d'abord H un groupe prényle en C5, ayant la configuration trans dans le noyau 40 aromatique, puis à combiner une chaîne polyprène additionnelle qui possède 5 atomes de carbone de moins que le nombre désiré dans la chaîne polyprène du produit final avec le premier groupe prényle en Cs introduit pour obtenir le produit final est beaucoup plus avantageux en ce qui concerne le rendement et la stéréosélectivité que les 45 procédés mentionnés ci-dessus et qui consistent à faire réagir un dérivé d'alcool prénylique, par exemple un chlorure de solanesyle ou un halogénure de décaprényle, sur un noyau aromatique, de façon à obtenir directement le produit final recherché.

Les composés (la) sont justement les intermédiaires appropriés pour la réalisation d'un tel procédé. En outre, la production de ceux-ci peut être effectuée très facilement et à bon marché.

Donc, d'après cela, les composés (la) sont utiles comme intermédiaires dans la production du coenzyme Q, de la vitamine K et d'autres polyprênyltriméthylquinones par réaction avec un halogénure de polyprényle ayant une chaîne de longueur variable.

Les composés (la) dans lesquels R1 est un groupe méthoxyéth-oxyéthyle sont nouveaux et, comme tels, sont également un objet de l'invention.

D'après l'invention présentée ici, les corps de formule (la) sont produits en faisant réagir un corps de formule générale (II):

or

65

(ii)

MgBr

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4

dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (la), avec un corps représenté par la formule générale suivante:

(III)

dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (la) et X est un atome d'halogène (de chlore ou de brome) ou alors un groupe tosyle, cela avec l'aide d'un composé du cuivre.

Les composés de formule (III) peuvent être produits par la réaction de l'halosulfonyle correspondant avec de l'isoprène en présence d'un halogénure cuivreux («J. Org. Chem.», 35,4217, 1970).

CH CH*

3 4 4 I ^

^ch2r-^ur h2c2 î

trans ch3

Dans l'équation ci-dessus, R4 et X sont définis comme précédemment. L'avantage de la réaction ci-dessus réside en ce que les produits de départ, l'isoprène et l'halosulfonyle, sont bon marché, le

(ii)

composé du cuivre

De préférence, on effectue la réaction de formation du réactif de Grignard (II) et la réaction suivante du composé (III) avec le réactif de Grignard avec l'aide du composé du cuivre, sous atmosphère inerte telle que sous azote, argon ou hélium.

rendement de la réaction est élevé et l'isomère trans obtenu peut être facilement séparé de l'isomère eis. Par conséquent, la réaction est très économique même si l'on jette l'isomère eis séparé. De manière générale, on peut séparer l'isomère trans (solide) de l'isomère eis 5 (liquide) en utilisant la différence des points de fusion. Le fragment aromatique substitué ou non et représenté par R4 dans la formule (III) est un groupe inerte vis-à-vis des réactifs de Grignard tels qu'un des groupes phényle, tolyle, xylyle, naphtyle, etc.

Le réactif de Grignard de formule (II), qui est utilisé en tant que io noyau aromatique pouvant former des produits au cours de ce procédé, s'obtient par la réaction du magnésium avec le bromure correspondant dans des conditions connues per se (c'est-à-dire dans du tétrahydrofuranne, à une température située entre 0 et 60° C). La réaction du réactif de Grignard de formule (II) avec l'halosulfone de 15 formule (III) avec l'aide du composé du cuivre inclut dans la portée de cette invention: A) la réaction du composé de Grignard (II) avec l'halosulfone (III) en présence du composé du cuivre, par exemple la réaction effectuée en ajoutant le réactif de Grignard (II) à une solution d'un mélange du corps (III) et du composé du cuivre, et B) la 20 réaction du dérivé cuivré du réactif de Grignard (II), représenté par la formule générale (II') avec le corps (III), par exemple la réaction obtenue en mélangeant d'abord le réactif de Grignard (II) avec le composé du cuivre puis en ajoutant le mélange réactif obtenu contenant le dérivé cuivré (II') formé au corps (III). Des exemples de tels 25 composés du cuivre sont représentés par les halogénures cuivreux (CuY, Y étant un atome d'halogène, soit Cl, Br ou I) et les chlorures mixtes de cuivre/lithium (LiCuCl2, Li2CuCl4).

La réaction du réactif de Grignard et du composé du cuivre, après mélange, s'effectue tranquillement pour former le dérivé cuivré 30 (II').

65 Les solvants qui peuvent être utilisés dans les procédés A ou B mentionnés ci-dessus comprennent les éthers comme l'éther diéthyli-que, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol; les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène,

5

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le toluène et le xylène; les hydrocarbures aliphatiques comme l'hexane, l'heptane, l'octane; le triamide hexaméthylphosphorique, ainsi que les mélanges de ceux-ci. Les solvants utilisés dans ce cas ne sont pas forcément semblables à ceux qui sont utilisés pour la préparation du réactif de Grignard. La réaction peut être effectuée à des températures comprises entre environ —70 et environ 60° C.

Cependant, pour tenir compte de la simplicité de l'opération et de la sélectivité de la réaction, on prend de préférence des températures situées entre — 20' C et la température ambiante. Le temps de réaction varie suivant la température de réaction entre 1 et 20 h.

Dans la réaction du réactif de Grignard (II) avec le composé (III) avec l'aide du composé du cuivre d'après cette invention, on utilise de préférence une quantité d'environ 1 à environ 4 mol du réactif de Grignard par mole de composé (III).

Si la réaction est effectuée selon le procédé A mentionné ci-dessus, le composé du cuivre est régénéré au cours de la réaction et, par conséquence, la quantité de composé cuivré nécessaire est déterminée, théoriquement, en considérant le taux de réaction. Cependant, de façon générale, on utilise le composé du cuivre, calculé en équivalents de chlorure cuivreux, en quantité de 0,01 à 2 mol et de préférence de 1 mol par mole du corps (III). Dans le procédé A, on désire que l'addition du réactif de Grignard (II) à la solution d'un mélange du corps (III) et du composé du cuivre s'effectue à une vitesse relativement lente et qui corresponde à la vitesse de conversion du composé (II) en composé (II').

Si la réaction est effectuée d'après le procédé B mentionné ci-dessus, le composé du cuivre et le réactif de Grignard (II) doivent être utilisés en quantités suffisantes pour fournir la quantité nécessaire de dérivé cuivré (II') qui sera consommée en quantité équimo-laire avec le corps (III) au cours de la réaction.

Le composé du cuivre peut être utilisé selon des quantités aussi petites que 0,5 mol ou aussi grandes que 5 mol par mole du composé de Grignard (II). Cependant, on utilise en général une quantité pratiquement équimolaire à celle du réactif de Grignard, quantité qui est basée sur l'halogénure cuivreux.

Dans le procédé B, l'addition du dérivé cuivré (II') à une solution du composé (III) n'a pas besoin d'être aussi lente que dans le 5 procédé A.

Le groupe R1 qui représente un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle du corps de formule (I) et de formule (II) est un alkyle inférieur tel qu'un des groupes méthyle, éthyle, propyles, butyles ou pentyles, méthoxyméthyles, ou par exemple éthoxymé-10 thyle, éthoxyéthyle ou butoxyéthyle, ou méthoxyéthoxyméthyles. Du fait que lesdits groupes protecteurs seront éliminés à la fin, on désire que ceux-ci soient faciles à éliminer dans une étape facultative après la production du composé (la).

15 D'autre part, il est nécessaire que le groupe protecteur soit stable durant la réaction de Grignard et permette d'obtenir de bons rendements. En d'autres mots, le groupement protecteur doit avoir une stabilité chimique appropriée et présenter des qualités de protection suffisantes pendant la réaction de Grignard. Sous ce point de vue, les 20 alkyles inférieurs, les méthoxyméthyle et méthoxyéthoxyméthyle sont utiles comme groupes protecteurs et on recommande particulièrement l'usage du méthoxyéthoxyméthyle.

Les groupes benzyles et acétyles ne conviennent pas du fait que les dérivés d'hydroquinones dont les groupes hydroxyles sont proté-25 gés par de tels groupes ne peuvent pas donner les réactifs de Grignard correspondants.

Les réactifs de Grignard de formule (II) dans lesquels R1 est un groupe méthoxyéthoxyméthyle sont de nouveaux composés et ils peuvent être préparés selon le schéma suivant: en faisant réagir le 30 dérivé d'hydroquinone bromé correspondant avec un halogénure de méthoxyéthoxyméthyle selon une méthode connue per se («Tetra-hedron Letters» (11), 809, 1976), puis en faisant réagir le dérivé méthoxyéthoxyméthylé d'hydroquinone résultant (IV) avec du magnésium métallique dans du tétrahydrofuranne à une température 35 située entre 0 et 60° C.

+ x

Dans l'équation ci-dessus, X est un atome d'halogène tel que Cl, Br ou I; R2 et R3 sont définis comme précédemment.

Les dérivés bromes d'hydroquinone de formule (IV) sont aussi de nouveaux composés.

On présente ci-dessous des exemples des composés (la), qui font 55 ressortir les avantages en ce qui concerne le rendement et la stéréosélectivité dans la production du coenzyme Q, de la vitamine K et d'autres polyprênyltriméthylquinones.

och?och3 'ch.

ch

OCH2OCHg 3

ocei H^C I

H3caj*^y'w och3 ch3

och och3 ch3

640 829

6

och2och3

pch20ch2ch20ch3

och2och2ch2och3

oc h h3co och3 ch3

och2och2ch2och3

och2och3

(désuifonylation)

och2och3

Dans les formules ci-dessus, R4 est défini comme auparavant et représente un résidu d'hydrocarbure aromatique substitué ou non tel qu'un des groupes phényle, tolyle, xylyle ou naphtyle. A partir de ces composés, on obtient les quinones mentionnées ci-dessus par dérivation selon la séquence des étapes suivantes :

Dans les réactions ci-dessus, R1, R2, R3, R4 et X sont définis 30 comme auparavant. La réaction de condensation du produit (I) de cette invention avec un halogénure de polyprène est effectuée en présence d'un corps basique selon une quantité de 1 à 2 mol environ par mole du corps (I), à une température située dans l'intervalle entre une température aussi basse que — 78° C et la température ambiante, 35 cela sous atmosphère inerte. Des exemples de tels corps basiques sont représentés par les composés organiques du lithium tels que le n-butyllithium, le méthyllithium et le phényllithium, par les composés de Grignard tels que le bromure d'éthylmagnésium et le bromure de phénylmagnésium, par les amides de métaux alcalins tels que 40 l'amide de diisopropyllithium, l'amide de lithium et l'amide de sodium, et par les alkoxydes de métaux alcalins. L'élimination du groupe sulfonyle est réalisée par une méthode conventionnelle en faisant réagir le produit de condensation avec un métal alcalin tel que du lithium, du sodium ou du potassium dans une alkylamine in-45 férieure telle que la méthylamine, l'éthylamine ou la diéthylamine ou alors dans de l'ammoniaque comme solvant, et cela de préférence à une température comprise entre —78 et 0°C. Dans les cas où le groupement protecteur R1 n'est pas éliminé par la réaction d'oxydation ci-dessus, une réaction appropriée pour éliminer le groupement so protecteur, telle une hydrolyse, est effectuée avant la réaction d'oxydation. Les exemples suivants serviront à rendre plus claire l'invention présentée ici.

Exemple de référence N° 1:

55 Préparation de l'éther diméthylique de la bromotriméthylhydro-

quinone och-

(condensation)

och3

Selon la méthode de L. I. Smith et al. («J. Am. Chem. Soc.», 64, 440,1942), on dissout d'abord 420 g de triméthylquinone dans 41 de tétrachlorure de carbone puis on ajoute goutte à goutte 448 g de

7

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brome, cela à température ambiante et sur une période de 3 h, puis, après l'addition, on brasse le mélange pendant 1 h. On traite ensuite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée d'hydrogé-nocarbonate de sodium puis on le lave avec de l'eau. Le précipité cristallin résultant est filtré et on sèche le filtrat. La liqueur mère est concentrée sous pression réduite et obtient des cristaux noirs qui sont alors dissous dans de l'éthanol bouillant et on ajoute ensuite de l'hydrogénocarbonate de sodium solide à la solution d'éthanol jusqu'à ce que l'évolution de gaz carbonique cesse. On ajoute alors, par portions, de l'acide nitrique et, après le passage de la solution du rouge au jaune, on la refroidit et on récupère les cristaux obtenus. La liqueur mère est concentrée à nouveau pour obtenir d'autres cristaux. Les cristaux sont recueillis et recristallisés dans de l'éthanol bouillant pour donner 475 g (rendement 75%) de la bromoquinone. La bromoquinone obtenue est mise en suspension dans 3 1 d'acide acétique plus 21 d'eau, on ajoute 280 g de zinc et on chauffe le mélange tout d'abord à 80-90° C pendant 2 h puis sous reflux pendant 2 autres heures. On sépare le zinc qui n'a pas réagi par décantation et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On obtient ainsi 383 g (rendement 80%) de triméthylbromohydro-quinone sous la forme de cristaux blancs.

Dans 1060 ml de diméthylsulfate, on met en suspension 188 g de la bromohydroquinone obtenue précédemment puis on ajoute une solution de 1700 mg d'hydroxyde de potassium dissous dans 3400 ml d'eau, cela par portions, à 10°C environ et sous atmosphère d'azote. Après la fin de l'addition, on élève la température du mélange réactionnel jusqu'à 50-60° C et on brasse le mélange pendant 1 h. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on l'extrait à l'éther. La couche d'éther est lavée avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. Le précipité cristallin résultant est recristallisé dans du méthanol pour donner 130 g (rendement 62%) d'éther diméthylique de la bromotriméthylhydroquinone.

Exemple de référence N° 2:

Préparation de l'éther diméthylique de la bromométhylnaphto-hydroquinone och ch

Br och3

On utlise la méthode de R. Adams et al. («J. Am. Chem. Soc.», 63, 528,1941). On chauffe un mélange de 200 g de 2-méthylnaphto-quinone, 400 g d'acétate de sodium séché et 1800 ml d'acide acétique à 50° C, puis on ajoute goutte à goutte 204 g de brome et on brasse le mélange à cette température pendant 18 h. On verse le mélange réactionnel dans 41 d'eau et les cristaux qui précipitent durant le refroidissement sont filtrés et recristallisés dans du méthanol, ce qui donne 225 g de bromoquinone jaunâtre.

A 1750 ml d'éthanol à 85% on ajoute 130 g de la bromoquinone obtenue précédemment, puis une solution de 360 g de chlorure stan-neux dissous dans 360 ml d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée sur bain de glace, et on brasse le mélange à cette température pendant 4 h. La réaction est effectuée sous atmosphère d'azote. On ajoute 1700 ml d'eau au mélange réactionnel et les cristaux obtenus sont redissous par chauffage et on laisse reposer la solution; on recueille ensuite les cristaux blancs obtenus (114 g, rendement 87%).

Dans 530 ml de diméthylsulfate on met en suspension 103 g de la bromohydroquinone obtenue puis on ajoute, par portions, une solution de 846 g d'hydroxyde de potassium dans 1700 ml d'eau en refroidissant sur bain de glace et sous atmosphère d'azote. Après l'addition, on augmente la température de la réaction jusqu'à 50-60° C et on brasse le mélange pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. La couche d'éther est lavée avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau, et finalement on la sèche et on la concentre. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans du méthanol pour donner 79 g (rendement 69,3%) d'éther diméthylique de la bromométhyl-naphtohydroquinone.

Exemple 1 :

Un réactif de Grignard est préparé en faisant réagir 12,96 g (50 mmol) de l'éther diméthylique de la bromotriméthylhydroquinone préparé dans l'exemple de référence N° 1 avec 1,44 g de magnésium dans du tétrahydrofuranne (THF) en présence d'une petite quantité de bromure d'éthyle, cela à température ambiante. Le réactif de Grignard ci-dessus, en solution dans 150 ml de THF, est ajouté goutte à goutte à une suspension de 6,1 g (25 mmol) de 1-(benzènesulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et de 4,1 g de bromure cuivreux dans 50 ml de THF à une température située entre —10 et 0°C, cela sur une période d'environ 2 h. Après l'addition, on poursuit l'agitation pendant 2 autres heures de façon à achever la réaction. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on neutralise avec 3 g d'acide acétique dissous dans 20 ml d'eau,

puis on extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau et séché, puis on élimine le chloroforme par évaporation. On ajoute alors 200 ml de méthanol au résidu et on recueille les cristaux ainsi obtenus. La liqueur mère est concentrée pour recueillir la deuxième récolte de cristaux.

Le rendement de l'éther diméthylique de la 2,3,5-triméthyl-5-(3'-méthyl-4'-benzènesulfonyl-2'-butén-1 '-yl)hydroquinone ainsi obtenue sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 127-129°C est de 66,7 g (rendement 68,5%).

La structure a été confirmée par les données suivantes:

och och3 ch3

Spectre de résonance magnétique nucléaire: S ppm dans CDC13

1,90 s, 3H, CH3

1,96, 2,13 s, 9H, CH3

3,27 d, 2H, —CH2 —, J = 7Hz

3,50, 3,58 s, 6H, -OCH3

3,66 s, 2H, — CH2 —

4,93 t, 1H, =CH—, J = 7Hz env. 7,20-7,80 m, 5H, H aromatique.

Exemple 2:

On prépare un réactif de Grignard en faisant réagir, comme dans l'exemple 1, l'éther diméthylique de la bromométhylnaphtohydro-quinone, en suivant le procédé de l'exemple de référence N° 2, avec du magnésium en présence d'une petite quantité de bromure d'éthyle, cela dans du THF.

On ajoute goutte à goutte le réactif de Grignard ci-dessus (16 mmol/40 ml de THF), pendant 1 h et à 0°C, à une solution de 1,7 g (7 mmol) de l-(benzènesulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) dissous dans 10 ml de THF, dans laquelle on a mis en suspension une quantité équimolaire de bromure cuivreux. On élève ensuite la température de la réaction jusqu'à la température ambiante et on brasse pendant 3 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le rend acide avec de l'acide acétique et on l'extrait au chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. On ajoute du méthanol au résidu et on récupère le précipité cristallin qui se dépose. Par concentration de la liqueur mère selon le même procédé, on obtient une deuxième récolte de cristaux. Le rendement du produit obtenu ainsi

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 829

8

sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion entre 156-157°C est de 70,4%.

La structure a été confirmée par les résultats suivants:

och 3

^^S0oCcHc

2 6 5

Spectre de résonance magnétique nucléaire: 8 ppm dans CDC13

1,93 2,13 3,40

3,65, 3,72, 3,78

s, 3H, CH3 s, 3H, CH3 d, 2H, CH2, J = 7Hz s, 8H, CH30-,CH2

4,96

env. 7,18-8,05

t, 1H, =CH—, J = 7Hz m, 5H, H aromatique.

5 Exemples 3-15:

On a préparé le réactif de Grignard [présenté comme (II)] selon la même méthode que dans l'exemple 2 et l'isomère trans [présenté comme (III)] a été préparé comme dans l'exemple 2, à l'exception du fait que:

io a) on a ajouté goutte à goutte le corps (III) à une solution du réactif de Grignard (II) et du composé du cuivre, ou b) on a ajouté goutte à goutte le réactif de Grignard à une solution d'un mélange du corps (III) et du composé du cuivre et on obtient finalement le même produit que dans l'exemple 2 [présenté 15 comme (I)].

Les résultats sont reportés dans le tableau 1.

Tableau 1

Exemple N°

Quantité de (II)

(III)

Composé du Cu

Solvant

Conditions de réaction

Rendement de (I) (%)

X

Quantité

Corps

Rapport molaire sur (II)

3

8 mmol

Cl

7 mmol

Cul

1/4

THF

add. de (III) à -20° C (sur env. 5

(20 ml

(10 ml

30min), 2hà -20°C, 15h à

de THF)

température ambiante

4

8 mmol

Cl

7 mmol

Cul

1/1

THF

add. de (III) à — 20° C (sur

24,4

(20 ml

(10 ml

30 min), 2 h à -20° C, 15 h à

de THF)

température ambiante

5

8 mmol

Cl

7 mmol

CuCl

1/1

THF

add. de (III) à -40° C (sur

16,0

(20 ml

(10 ml

30 min), 3 h à — 40° C, 15 h à

de THF)

température ambiante

6

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (III) à-40° C (sur

26,1

(20 ml

(10 ml

30 min), 3 h à —40° C, 15 h à

de THF)

température ambiante

7

8 mmol

Cl

7 mmol

CuCl

1/1

THF

add. de (III) à — 60° C (sur

34,4

(20 ml

(10 ml

5 min), 3 h à —60° C, 30 min à

de THF)

température ambiante

8

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (III) à —60° C (sur

28,6

(20 ml

(10 ml

5 min), 3 h à —60° C, 30 min à

de THF)

température ambiante

9

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à 0° C (sur 30 min),

41,1

(20 ml

(10 ml

2 h à 0° C

de THF)

10

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF/

add. de (II) à 0° C (sur 30 min),

40,4

(20 ml

de THF/

hexane

2 h à 0° C

de THF)

hexane

— 1-1

11

8 mmol

Cl

— 1.1

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à 0° C (sur 30 min),

44,0

(20 ml

(10 ml

6 h à température ambiante

de THF)

12

8 mmol tosyl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à 0° C (sur 30 min),

35,2

(20 ml

(10 ml

6 h à température ambiante

de THF)

13

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à température am

34,1

(20 ml

(10 ml

biante (sur 30 min), 6 h à tem

de THF)

pérature ambiante

14

8 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à -30° C (sur

23,3

(20 ml

(10 ml

30 min), 2 h à température am

de THF)

biante

15

28 mmol

Cl

7 mmol

CuBr

1/1

THF

add. de (II) à 0° C (sur 2 h), 3 h à

67,0

(70 ml

(10 ml

température ambiante

de THF)

9

640 829

Exemple 16:

On obtient le réactif de Grignard dudit dérivé d'hydroquinone en faisant réagir 31,9 g (100 mmol) d'éther diméthoxyméthylique de la bromotriméthylhydroquinone avec 2,64 g de magnésium en présence d'une petite quantité de bromure d'éthyle dans du THF à température ambiante. On ajoute goutte à goutte le réactif de Grignard ci-dessus (en solution dans 200 ml de THF), à une température variant de —10'C à 0 C, sur environ 3 h, à une suspension de 11,2 g (46 mmol) de l-(benzènesulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et 7,54 g de bromure cuivreux dissous dans 300 ml de 1 THF.

Après l'addition, on brasse encore pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on neutralise avec une solution de 6 g d'acide acétique dissous dans 40 ml d'eau et on extrait au chloroforme. On lave avec de l'eau, on sèche et, après évaporation du chlo- 1 roforme de la couche organique, on ajoute 200 ml de méthanol au résidu. On recueille les cristaux ainsi obtenus (8,46 g). Par concentration de la liqueur mère on obtient une autre récolte de cristaux. Le rendement en produit ainsi obtenu est de 11,58 g (56,2%), son point de fusion est de 98-99° C. '

La structure est confirmée par les résultats suivants:

o-'no*'

Spectre de résonance magnétique nucléaire: S ppm dans CDC13

1,90 2,16

3,53, 3,60 env. 3,40-3,63 4,91,5,00 env. 4,90-5,10 7,18-8,03

s, 3H, CH3

s, 6H, CH30-

m, 4H, -CH2-, -CH2S02

s, 4H, -CH20-

(t), 1H, =CH —

m, 9H, H aromatique.

Exemple de référence N" 3: och.

S02C6H5

0\X)\

Spectre de résonance magnétique nucléaire: S ppm dans CDC13

1,87 1,96, 2,10, 2,12 3,27

3,46, 3,53, 3,63 4,77,4,78 4,93

env. 7,20-7,80

s, 3H, CH3 s, 9H, CH3 d, 2H, CH2, J = 7Hz s, 8H, CH30—, -CH2 s, 4H, -OCH2-t, IH, =CH, J = 7Hz m, 5H, H aromatique.

Os^/Qv s02c6h5

\ ÌCH3

(I)

och

S02C6H5

25

(A)

och.

40

Exemple 17:

On obtient le réactif de Grignard dudit dérivé de l'hydroquinone en faisant réagir 20,64 g (60 mmol) de bromométhylnaphtoquinone avec 1,73 g de magnésium en présence d'une petite quantité de bromure d'éthyle dans du THF à température ambiante.

On ajoute le réactif de Grignard ci-dessus, goutte à goutte à 0°C, sur 3 h, à une suspension de 7,32 g (30 mmol) de l-(benzènesulfon-yl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et à 4,93 g de bromure cuivreux dissous dans 100 ml de THF. Après l'addition, on laisse se dérouler la réaction pendant 2 h supplémentaires à la même température. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, on neutralise avec une solution de 4,0 g d'acide acétique dissous dans 40 ml d'eau, puis on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche et on évapore le chloroforme. On ajoute 200 ml de méthanol au résidu à une température de 0 C, ce qui provoque la précipitation de cristaux. Le produit ainsi obtenu sous la forme de cristaux blancs a un point de fusion 73-75 C et pèse 10,2 g (rendement 72%). La structure est confirmée par les résultats suivants:

On ajoute goutte à goutte 4,34 ml d'une solution à 15% dans l'hexane de n-butyllithium, cela à — 60° C, à une solution de 2,05 g (5 mmol) du dérivé de l'hydroquinone (I), obtenu par le procédé de l'exemple 2, dans un mélange de solvants constitué de THF et de tri-amide hexaméthylphosphorique (3/1) et on brasse le mélange obtenu pendant 10 min à la même température. Puis on ajoute 1,95 g (5,5 mmol) de bromure de géranylgéranyle uniquement trans à la solution, à — 60° C. Après brassage à la même température pendant 30 min, on élève la température jusqu'à la température ambiante et on laisse la réaction se dérouler pendant 2 h à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le rend acide avec de l'acide acétique et on extrait avec de l'éther isopropyli-que. Le produit brut pèse 3,70 g et on le purifie sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice (éther isopropylique/n-hexane, 3/7), ce qui donne 2,51 g (rendement 73%) du produit de condensation liquide et jaune pâle, purifié, représenté par la formule (A) donnée ci-dessus. La structure a été confirmée par les résultats suivants:

Spectre de résonance magnétique nucléaire: 8 ppm dans CDC13

55

1,53,1,60

1,93

2,10

env. 1,83-2,10 env. 2,30-2,90 3,36

env. 3,33-3,54 3,67, 3,78 4,77-5,13 env. 7,20-8,10

s, 15H, CH3 s, 3H, CH3 s, 3H, CH3

m, 12H, -CH2CH2-

m, 2H, -CH2-

d, 2H, —CH2 —, J = 7Hz

I

m, 1H, -CH-S02-s, 6H, CH30-m, 5H, =CH — m, 5H, H aromatique.

Exemple 18:

On obtient un réactif de Grignard en faisant réagir 14,5 g (50 mmol) de 2,3,4,5-tétraméthoxy-6-méthyl-l-bromobenzène avec 1,6 g (66 mmol) de magnésium métallique dissous dans 120 ml de tétrahydrofuranne.

On ajoute goutte à goutte le réactif de Grignard ci-dessus, à 0°C et pendant 2 h, à une suspension de 6,1 g (25 mmol) de l-(benzène-sulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et de 7,1 g (50 mmol) de bromure cuivreux dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après l'addition, on brasse pendant 2 h supplémentaires à

640 829

10

la même température de façon à achever la réaction. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait avec du chloroforme. La couche de chloroforme est lavée avec de l'eau et on la sèche. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu (17,8 g) en le passant sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice (éluant: chloroforme). On obtient ainsi 8,5 g de 2,3,4,5-tétra-méthoxy-6-méthylbenzène comme première fraction et 8,7 g (rendement 80%) du produit cherché comme fraction suivante.

Le produit cherché est sous forme liquide et si on le laisse reposer quelque temps il se solidifie (le produit brut a un point de fusion de 71-75° C). La structure est confirmée par les résultats suivants:

-S°2C6H5

Spectre de résonance magnétique nucléaire: 8 ppm dans CDC13

1,85 s, 3H, CH3

1,90 s, 3H, CH3

3,15 d, 2H, —CH2 —,J = 7Hz

3,63, 3,70, 3,80, 3,83 s, 12H, CH30-

méthyl-6-bromobenzohydroquinone avec 0,8 g (33 mmol) de magnésium métallique dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte le réactif de Grignard ci-dessus, à 0°C et sur 2 h, à une suspension de 4,88 g (20 mmol) de l-(benzènesulfonyl)-2-5 méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et 4,26 g (30 mmol) de bromure cuivreux dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après l'addition, on laisse la réaction se dérouler à la même température pendant 2 h.

io On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on neutralise avec de l'acide acétique et on extrait avec du chloroforme. La couche de chloroforme est lavée avec de l'eau puis est séchée. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par passage sur une colonne de Chromatographie 15 contenant du gel de silice (éluant: chloroforme). On obtient ainsi 6,9 g (rendement 72%) du produit désiré sous la forme d'un liquide visqueux. La structure est confirmée par les résultats suivants:

20

env. 3,60-3,9

4,85

7,20-7,75

pic indistinct dû au recouvrement par les pics des CH30—. Cependant, l'intégration prouve qu'il s'agit des deux protons du groupe — CH,S02 —

t, 1H, =CH—, J = 7Hz m, 5H, H aromatique.

Exemple 19:

On prépare un réactif de Grignard en faisant réagir 10,20 g (29 mmol) d'éther diméthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-

S02C6H5

Spectre de résonance magnétique nucléaire: 8 ppm dans CDC13

1,87 s, 3H, CH3

1,97 s, 3H, CH3

3,23 d,2H, — CH2 —,J = 7Hz

3,45, 3,53, 3,76, 3,80 s, 12H, CH30-

3,65 s, 2H, -CH2S02-

4,90,4,97 s, 4H, —0CH20—

env. 4,80-5,10 m, 1H, =CH-

7,20-7,80

m, 5H, H aromatique.

Exemple de référence N° 4:

oh

O.

1 ) 2,3-Diméthoxy-5-méthyl-6-bromohydroquinone

On ajoute goutte à goutte une solution de 39,5 g de brome dans 70 ml de chloroforme, à une température d'environ 5°C, à une solution de 46,0 g de 2,3-diméthoxy-5-méthylhydroquinone dans 500 ml de chloroforme, cela sous atmosphère d'azote.

On brasse pendant 3 h à la même température puis on lave le mélange réactionnel avec de l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage ne soit plus colorée. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 65,5 g de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromo-hydroquinone.

2) Chlorure de méthoxyéthoxyméthyle

On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers un mélange refroidi sur de la glace de 152 g de méthylcellosolve et de 66 g de s-trioxanne jusqu'à ce que l'on obtienne une solution transparente. On extrait avec du pentane, on sèche la solution de pentane sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et une autre distillation sous pression encore plus réduite donne le chlorure de méthoxyéthoxyméthyle (Eb. :

82°C/75 mmHg). Cette synthèse a été effectuée en suivant essentiel-50 lement la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», (11), 809, (1976).

3) Ether 1,4-diméthoxyéthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromohydroquìnone

55 On ajoute 22,9 g d'hydrure de sodium à 50%, par portions, à une solution refroidie (—30° C) de 62,5 g de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromohydroquinone dissous dans 880 ml de diméthyl-formamide. Après l'addition, on brasse le mélange à la même température pendant 1 h puis on ajoute goutte à goutte 65 g de chlorure de 60 méthoxyéthoxyméthyle à — 30° C. Après cette addition, on brasse le mélange pendant 3 autres heures, on ajoute ensuite 50 ml d'éthanol et on brasse le mélange global pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther isopro-pylique. La couche organique est séchée sur du sulfate de magné-65 sium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 91,5 g (rendement 88%) d'éther 1,4-diméthoxyéthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromo-hydroquinone. Ce produit a été identifié par les résultats suivants:

Il

640 829

Spectre d'absorption infrarouge: 2930, 2875,1458,1410,1386, 1340,1238, 1166,1115, 1078, 966 cm-'.

Spectre de résonance magnétique nucléaire: 5 ppm dans CDC13

5 = 5,12 (d, 4H), 4,05-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,60-3,43 (m, 4H). 5

Exemple 20:

On prépare un réactif de Grignard d'après une méthode conventionnelle en faisant réagir 32,4 g (74 mmol) d'éther 1,4-diméthoxy-éthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromohydro- >° quinone, préparés selon la méthode de l'exemple de référence N° 4, -avec 1,8 g de magnésium métallique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à la solution dans le tétrahydrofuranne du réactif de Grignard 10,6 g de bromure cuivreux et on brasse le mélange pendant 1 h à température ambiante.

On verse goutte à goutte la solution résultante, en refroidissant sur de la glace, à une solution de 11,8 g (50 mmol) de l-(benzène-sulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans), dans 200 ml de tétrahydrofuranne.

Après l'addition, on brasse le mélange à température ambiante 20 pendant 3 h, on le verse dans de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. La couche d'éther est lavée avec de l'eau et séchée, puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par passage sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice avec un 25 mélange de dioxanne/hexane (3/7) comme éluant. On obtient ainsi 24,04 g (rendement 85,7%) d'éther diméthoxyéthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(3'-méthyl-4'-benzènesulfonyl-2'-butén-l'-yl)hydroquinone sous la forme d'un liquide visqueux jaune pâle.

La structure du produit est confirmée par les résultats suivants: 3"

mélange résultant pendant 3 h à température ambiante puis on applique le même traitement que dans l'exemple 20, ce qui donne 20,92 g (rendement 74,6%) d'éther diméthoxyéthoxyméthylique de la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(3'-méthyl-4'-benzènesulfonyl-2'-butén-1 '-yl)hydroquinone

Exemple de référence N° 5:

S02C6H5

Spectre de résonance magnétique nucléaire: S ppm dans CDC13 1,87 s, 3H, CH3

1,97 s, 3H, CH3 45

env. 3,03-4,00 m, 24H, - CH2CH2 -, - OCH3,

-ch2-c=, -ch2so2-

4,00,4,07 chacun s, 4H, - 0CH20 -

env. 4,90-5,20 m, 1H, = CH -

env. 7,23-7,80 m, 5H, protons aromatiques. 50

Spectre d'absorption infrarouge (net): 1580,1460,1305, 1160, 1130,1020, 970 cm-'.

Exemple 21:

Une solution du réactif de Grignard, préparé d'après la méthode 55 de l'exemple de référence N° 4, est ajoutée goutte à goutte, à 0°C et sur une période de 2 h, à une suspension de 11,8 g de l-(benzène-sulfonyl)-2-méthyl-4-chloro-2-butène (isomère trans) et de 10,6 g de bromure cuivreux dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On brasse le

S02C6H5

SJ°2C6H5

Dans 230 ml d'un solvant mixte composé de tétrahydrofuranne et de triamide hexaméthylphosphorique (3/1 en volume), on dissout 20,5 g (36 mmol) du produit de condensation obtenu dans l'exemple 20. A cette solution on ajoute goutte à goutte, à environ — 50° C, 36,2 ml d'une solution à 15% de n-butyllithium dans l'hexane.

Après l'addition, on continue l'agitation à la même température pendant 1 h environ. A cette solution, qui est devenue rouge et transparente, on ajoute goutte à goutte, entre —50 et — 40° C, une solution de 30,09 g de bromure de solanesyle dans 50 ml de mélange hexane/tétrahydrofuranne (1/1 en volume). Après l'addition, on brasse le mélange à la même température pendant 30 min puis on élève la température de la réaction jusqu'à la température ambiante et on laisse la réaction se dérouler pendant 5 h. L'avancement de la réaction est suivi par Chromatographie en couche mince (éluant: dioxanne/hexane, 3/7). (Rf du produit de départ = 0,2, Rf du produit désiré = 0,55.) On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le rend faiblement acide par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther isopropylique. La couche extraite est lavée avec de l'eau et séchée. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu (46,62 g) en le passant sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice (éluant: dioxanne/hexane, 3/7), ce qui donne 38,84 g (rendement 91,2%) du produit de la réaction de couplage dont la formule est donnée ci-dessus.

Spectre d'absorption infrarouge du produit (net): 1660,1450, 1300,1250,1340,1320,975 et 875 cm-'.

R

Claims

640 829

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé d'hydroquinone représenté par la formule suivante:

OR CH3

dans laquelle R1 est un groupe méthoxyéthoxyméthyle, R2 et R3 sont chacun un groupe méthyle ou méthoxyle ou alors R2 et R3, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, forment ensemble un cycle benzénique et R4 est un reste d'hydrocarbure aromatique, substitué ou non.
2. Dérivé d'hydroquinone selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et R3 dans la formule (I) sont tous deux des méthyles.
3. Dérivé d'hydroquinone selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et R3 dans la formule (I) sont tous deux des méth-oxyles.
4. Dérivé d'hydroquinone selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et R3 dans la formule (I), pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, forment ensemble un noyau benzénique.
5. Dérivé d'hydroquinone selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le fragment d'hydrocarbure aromatique substitué ou non et représenté par R4 dans la formule (I) est choisi parmi les groupes phényle, tolyle, xylyle et naphtyle.
6. Procédé de préparation des dérivés d'hydroquinone de formule générale (la) :

(la)
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que ledit halogénure cuivreux est choisi dans le groupe formé par le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux et l'iodure cuivreux.
9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le 5 composé du cuivre est du chlorure de cuivre/lithium.
10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise entre 1 et 4 mol du corps (II) par mole de corps (III) et entre 0,01 et 2 mol de composé du cuivre par mole de corps (III).
11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que io ladite réaction est effectuée en ajoutant le corps (II) à une solution d'un mélange de corps (III) et de composé du cuivre cité.
12. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le corps (III) réagit avec un corps de formule générale (II'):

,1

(II')

produit en faisant réagir le corps (II) avec ledit composé du cuivre. Dans la formule (II'), R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que 25 la réaction est effectuée en mélangeant le corps (II) avec ledit composé du cuivre, puis que l'on ajoute le mélange réactionnel résultant contenant le corps (II') au corps (III).