DE2931463A1

DE2931463A1 - Hydrochinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2931463A1
Application number: DE19792931463
Authority: DE
Inventors: Yoshiji Fujita; Takashi Nishida; Takashi Ohnishi
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1979-08-02
Publication date: 1980-02-14
Also published as: IT7924851A0; FR2435466B1; IT1122391B; CH640829A5; FR2435466A1; US4270003A

Description

Be s ehreibung

Die Erfindung betrifft neue Hydrochinonderivate, die sich als Zwischenprodukte für die Synthese von Coenzym Q, Vitamin K und Polyprenyltrimethylchinonen eignen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Chinone mit Polyprenylseitenketten, wie Vitamin K und Coenzym Q, nehmen unter den Pharmazeutika eine wichtige Stellung ein.

CH

:VM

CH₃

CH

Coenzyme Q

Polyprenyltriinethylchinone Vitamin K,

η stellt die Anzahl der Isopreneinheiten dar.

Die Verbindungen der vorstehenden Formeln, in denen η für 1 bis 12 steht, sind bekannt (vgl. beispielsweise R. H. Thomson, "Naturally Occurring Quinones", zweite

030007/0874

—. "7 -

2031463

Auflage, Academic Press, 1971 und Helvetica Chimica Acta 46, 2517 (1963)). Diese Verbindungen können in Abhängigkeit von der Anzahl der Isopreneinheiten verschiedene pharmakologische Eigenschaften entwickeln. Was die Stereochemie der Doppelbindungen in der Polyisoprenkette betrifft, so wird allgemein eine Transgeometrie als geeignet angesehen.

Seit relativ langer Zeit ist ein Verfahren für die synthe-.tisphe Erzeugung derartiger Chinone bekannt. Dieses Verfahren besteht, nimmt man den Fall des Coenzyms Q, darin, 2,3-Dxmethoxy-5-methyl-hydrochinon (aromatischer Kern) mit einem Prenylalkohol oder einem Derivat davon umzusetzen und das erhaltene Kondensationsprodukt zu dem entsprechenden Chinon zu oxidieren (vgl. beispielsweise die GB-PS 928 161, Chemical Abstracts 74, 125168 r (1971)).

Das folgende Verfahren läßt sich durch die nachfolgenden Reaktionsgleichungen wiedergeben:

Kondensation

Oxidation

CH,

CH-O

CH

CH.

n-1¹
OH

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— Q _

293U63

Reinigung

Die vorstehend beschriebene Kondensation kann in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Ameisensäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer anderen protischen Säure, oder Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid-Ätherat oder einer anderen Lewis-Säure, durchgeführt werden. Diese Reaktion ist jedoch von Nebenreaktionen begleitet, beispielsweise einer Cyclisierung innerhalb der Polyprenylseitenkette sowie einer Chromanolcyclisierung des Kondensationsprodukts, so daß die Ausbeute an den gewünschten Verbindungen höchstens 30 % beträgt. Zur Vermeidung dieses Nachteiles ist beispielsweise ein Verfahren bekannt geworden, welches darin besteht, ein 2,S-Dimethoxy-S-methylhydrochinondimethöxymethyläther-6-magnesiumhalogenid als aromatische kernbildende Substanz mit einem // -Allyl-Nickelkomplex eines Polyprenylhalogenids up"siisetsen. Ein weiteres Verfahren besteht -f.arin, die aromatische kernbildende Substanz mit einem Polyprenylhalogenid in Gegenwart von Palladiumchlorid oder Dichlorbis-(triphenylphosphin)-nickel als Katalysator zur Umsetzung zu bringen (Chemical Abstracts 84, 179876z und 179877a (1976)). Ein anderes Verfahren besteht in der Umsetzung von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-halogenhydrochinondiacetat (aromatische kernbildende Substanz) mit einem // -Allyl-Nickelkomplex eines Polyprenylhalogenids (GB-PS 1 424 004 und 1 426 769). Ein anderes Verfahren sieht die Umsetzung von 2,3-Dimethoxy-5-methylhydrochinonboratester mit einem Prenylalkohol oder einem Derivat davon vor (GB-PS 1 529 326 und US-PS 4 061 660) .

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— O —

2331463

Die Reaktionsausbeute kann in einem gewissen Ausmaß nach diesen Methoden verbessert werden, die Stereoselektivität, die ein anderes wichtiges Problem zur Herstellung von Isomeren ist, die alle in der trans-Konfiguration vorliegen, läßt sich jedoch insgesamt nicht verbessern. Solanesol, ein insgesamt in der trans-Konfiguration vorliegender C.,--Polyprenylalkohol, der durch Extraktion von beispielsweise natürlichen Tabakblättern oder Kartoffelblättern erhältlich ist, wird einer Kettenverlängerung auf 50 Kohlenstoffatome unterzogen und dann mit einem aromatischen Kern kondensiert. Dabei wird eine Mischung aus Stereoisomeren erhalten, in denen das cis/trans-Verhältnis im allgemeinen ungefähr 3/7 bis 2/8 beträgt. Die Reinigungsmethode zur Entfernung des Transisomeren aus der Mischung ist jedoch sehr kompliziert, wobei darüber hinaus die Strukturkomponenten, d. h. die Seitenkette und der atomatische Kern, welche das abgetrennte cis-Isomere darstellen, einen Verlust darstellen. Diese Probleme gilt es zu lösen.

Aufgabe der Erfindung ist die Lösung der vorstehend dargelegten Probleme. Dies geschieht durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden Formel (I)

worin R für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Methoxyäthoxy-

0 3
methyl steht, R^ und R jeweils Methyl oder Methoxy dar-

2 3
stellen, oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, einen Benzolring bilden, und

4 ,

R ein substituierter oder nichtsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist.

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Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das Verfahren, welches darin besteht, zuerst eine Cc~Prenylgruppe mit trans-Konfiguration in den aromatischen Kern einzuführen und dann eine weitere Polyprenylkette mit einer gegenüber der beabsichtigten Kohlenstoffanzahl der Polyprenylkette eines Endproduktes mit der zuerst eingeführten Cn-Prenylgruppe um fünf Kohlenstoffatome verminderten Anzahl der Kohlenstoffatome anzuknüpfen, bezüglich der Ausbeute und Stereoselektivität gegenüber dem vorstehend erwähnten bekannten Verfahren Vorteile bietet, welches darin besteht, ein Prenylalkoholderivat, beispielsweise ein Solanesylhalogenid oder Decaprenylhalogenid, mit einem aromatischen Kern zur direkten Gewinnung des gesuchten Endproduktes umzusetzen.

Die Verbindungen (I) gemäß vorliegender Erfindung sind diejenigen Zwischenprodukte, die sich zur Durchführung eines derartigen vorteilhaften Verfahrens eignen. Darüber hinaus kann ihre Erzeugung sehr einfach und kostensparend durchgeführt werden.

Daher eignen sich die Verbindungen (I) gemäß vorliegender Erfindung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Coenzym Q, Vitamin K und anderen Polyprenyltrimethylchinonen durch Umsetzung mit einem Polyprenylhalogenid mit einer gewünschten Kettenlänge.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen (I) in der Weise hergestellt, daß eine Verbindung der folgenden Formel (II)

(II) R^J' "Y ^NMg3r

OR¹'

12 3

worin R , R und R die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der

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folgenden allgemeinen Formel (III)

χ.

- «; du)

worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, und X ein Halogenatom (beispielsweise Chlor- oder Bromatom) oder eine Tosy!gruppe ist, mit Hilfe einer Kupferverbindung umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (III) können durch umsetzung des entsprechenden Sulfonylhalogenids mit Isopren in Gegenwart eines Kupfer-(I)-halogenids (J. Org. Chem. 35,
4217 (1970)) hergestellt werden.

CH. ' CH_

3 4 4 I 4

I R^SOX RSO, A ^R

H₂C ^ ² T

. trans X

■"■""■ 4

In der vorstehenden Gleichung haben R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Der Vorteil der vorstehend beschriebenen Reaktion besteht darin, daß die Ausgangsmaterialien, und zwar Isopren und das SuIfonylhalogenid, billig sind, daß die Reaktionsausbeute hoch ist, und daß das erhaltene trans-Isomere leicht von dem cis-Isomeren abgetrennt werden kann. Daher läßt sich die Reaktion in sehr wirtschaftlicher Weise auch dann durchführen, wenn das abgetrennte cis-Isomere verworfen wird.

Im allgemeinen kann das trans-Isomere (Feststoff) von dem cis-Isomeren (Flüssigkeit) unter Ausnützung eines Unterschiedes im Schmelzpunkt abgetrennt werden.

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Der substituierte oder nichtsubstituierte aromatische

Kohlenwasserstoffrest, der durch R in der Formel (III) wiedergegeben wird/ ist eine Gruppe, die gegenüber Grignard-Reagentien inert ist/ beispielsweise Phenyl, Tolyl, XyIyI, Naphthyl etc. . .

Das Grignard-Reagens der Formel (II), das als aromatische kernbildende Substanz zur Durchführung der Erfindung eingesetzt wird, wird durch Umsetzung von Magnesium dem entsprechenden Bromid unter an sich bekannten Bedingungen, beispielsweise in Tetrahydrofuran (bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C) hergestellt. Die Reaktion des auf diese· Weise hergestellten Grignard—Reagenses der Formel-

(II) mit dem Halogensulfon der Formel (III) unter Mitverwendung einer Kupferverbindung sieht im Rahmen der Erfindung (A) die Umsetzung des Grignard-Reagenses (II) mit dem Halogensulfon (III) in Gegenwart der Kupferverbindung, beispielsweise die Reaktion, die durch Zugabe des Grignard-Reagenses (II) zu einer Lösung einer Mischung aus der Verbindung (III) in der Kupferverbindung durchgeführt wird, und (B) die Umsetzung des Kupferderivates des Grignard-Reagenses (II), das durch die folgende allgemeine Formel (II¹) wiedergegeben wird, mit der Verbindung (III), beispielsweise die Reaktion, die durch Vermischen des Grignard-Reagenses (II) mit der Kupferverbindung und Zugabe der erhaltenen Reaktionsmischung, die das gebildete Kupferderivat·

(II^I) enthält, zu der Verbindung (III) bewirkt wird, vor. Beispiele für die Kupferverbindung sind Kupfer-(I)-halogenide (CuY, wobei Y für ein Halogenatom, beispielsweise Cl, Br oder J steht) und Lithiumkupferchlorid (LiCuCl₂/ Li₂CuCl^). Die Reaktion des Grignard-Reagenses mit der Kupferverbindung verläuft nach dem Vermischen glatt unter Bildung des Kupferderivats (II¹)".

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ORIGINAL INSPECTED

CXE)

Kupferverbinduncr

-. Kupferverbindung

(HI)

)R

(D

R I CH,

Cu

-SO₂R (3K)

Vorzugsweise werden die Umsetzung zur Bildung des vorstehend erwähnten Grignard-Reagenses (II) und die anschließende Reaktion der Verbindung (III) mit dem Grignard-Reagens (II) unter Einsatz der Kupferverbindung in einer inertgasatmosphäre, wie Stickstoff/ Argon oder Helium, durchgeführt. Lösungsmittel, welche für die Reaktion (A) oder (B) geeignet sind, sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan sowie Diäthylenglykoldimethyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan und Octan, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Mischungen davon. Das eingesetzte Lösungsmittel muß nicht das gleiche

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ORIGINAL INSPECTED

293H63

sein, welches zur Herstellung des Grignard-Reagenses verwendet worden ist. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen ungefähr -70⁰C und ungefähr 60⁰C durchgeführt werden. Im Hinblick auf die Einfachheit der Durchführung und die Selektivität der Reaktion werden jedoch Temperaturen zwischen -20⁰C und Zimmertemperatur bevorzugt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktxonstemperatur ab und beträgt im allgemeinen 1 bis 20 Stunden.

Bei der Umsetzung des Grignard-Reagenses (II) mit der Verbindung (III) unter Einsatz einer Kupferverbindung gemäß vorliegender Erfindung wird das verwendete Grignard-Reagens vorzugsweise in einer Menge von 1. bis ungefähr 4 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Wird die Reaktion nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) durchgeführt, dann wird die Kupferverbindung mit fortschreitender Reaktion regeneriert, so daß die Menge der einzusetzenden Kupferverbindung theoretisch von der Reaktionsgeschwindigkeit abhängt. Im allgemeinen wird jedoch die Kupferverbindung in einer Menge, berechnet als Kupfer-(I)-chloridäquivalent, von 0,01 bis 2 Mol und vorzugsweise ungefähr 1 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Bei der Durchführung des Verfahrens (A) ist es zweckmäßig, das Eintropfen des Grignard-Reagenses (II) in eine Lösung aus einer Mischung der Verbindung (III)und der Kupferverbindung mit einer relativ langsamen Geschwindigkeit durchzuführen, die mit der Umwandlungsgeschwindigkeit der Verbindung (II) in die Verbindung (II¹) in dem Reaktionssystem vergleichbar ist. Wird die Reaktion nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (B) durchgeführt, dann sollten die Kupferverbindungen und das Grignard-Reagens (II) in Mengen eingesetzt werden, die dazu ausreichen, die erforderliche Menge des Kupferderivats (II¹) bereitzustellen, die in einer äquimolaren Menge zu der Verbindung (III) während der Reaktion damit verbraucht wird.

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Die Kupferverbindung kann in einer Menge eingesetzt werden, die beispielsweise nur 0,5 Mol, oder bis zu 5 Mol pro Mol des Grignard-Reagenses (II) beträgt. Im allgemeinen wird sie jedoch in einer Menge in Bezug auf das Kupfer-(I)-halogenid verwendet,.die nahezu der Menge des Grignard-Reagenses (II) äquimolar ist. Zur Durchführung des Verfahrens (B) braucht die Zugabe des Kupferderivats (II¹) zu einer Lösung der Verbindung (III) nicht so langsam verlaufen wie bei der Durchführung des Verfahrens (A).

Die Gruppe R , die eine schützende Gruppe für die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) darstellt, ist ein niederes Alkyl, wie Methyl;.Äthyl, eine Propylgruppe, Butylgruppe oder Pentylgruppe, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, ivthoxyäthyl oder Butoxyäthyl oder Methoxyäthoxymethyl. Da die Schutzgruppe am Ende abgespaltet wird, ist es zweckmäßig, daß sie sich leicht in einer gegebenenfalls durchgeführten Stufe nach der Erzeugung der Verbindung (I) abspalten läßt. Ferner ist es erforderlich, daß die Schutzgruppe während der Grignard-Reaktion stabil ist, so daß hohe Ausbeuten bei der Grignard-Reaktion erzielt werden. Dies bedeutet mit anderen Worten, daß die Schutzgruppe eine ausreichende chemische Stabili-uüt und eine zufriedenstellende Schutzwirkung während der Grignard-Reaktion haben muß. In diesem Zusammenhang sind niedere Alkyle, Methoxymethyl sowie Methoxyäthoxymethyl geeignete Schutzgruppen, wobei insbesondere Methoxyäthoxymethyl empfehlenswert ist. Benzyl und Acetyl eignen sich nicht als Schutzgruppen, da die Hydrochxnonderxvate, deren Hydroxygruppen zu schützen sind, nicht die entsprechenden Grignard-Reagentien zu liefern vermögen.

Die Grignard-Reagentien der Formel (II), bei denen R für Methoxyäthoxymethyl steht, sind neue Verbindungen und können nach dem folgenden Reaktionsschema durch Umsetzung des entsprechenden bromierten Hydrochinonderivats mit einem

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- 1β -

Methoxyäthoxymethylhalogenid in an sich bekannter Weise (Tetrahedron Letters (11), 809 (1976)) und anschließende Umsetzung des erhaltenen Methoxyäthoxy-methylierten Hydrochinonderivats (IV) mit metallischem Magnesium in Tetrahydrofuran bei ungefähr 0 bis 60 ⁰C hergestellt werden.

+ XO

(IV)

CE)-

In den vorstehenden Gleichungen steht X für ein Halogenatom,

2 3

wie Cl, Br oder J, während R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die bromierten Hydrochinonderivate der Formel (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen.

Beispiele für die neuen Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, die bezüglich Ausbeute und Stereoselektivität bei der Erzeugung von Coenzym Q, Vitamin K und anderen Po-

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ORIGINAL INSPECTED

lyprenyltrxmethylchinonen Vorteile bieten, werden nachfolgend angegeben.

OCH.

H₃C 1

GH.

OCH₃ CL₃

SO₂R

OCH₂OCH₃

OCH₂OCH₃ ^H3

OCH

OCK₃ CH₃

OCH₂OCH₃

OCH₇OCH₂CH₂OCH₃ '

OCH₂OCH₂CH₂OCH₃

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OCH

H₃CO

- 18 -

In den vorstehenden Formeln hat R die vorstehend eingegebene Bedeutung und steht für einen substituierten oder nichtsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Tolyl, XyIyI oder Naphthyl. Von diesen Verbindungen gehen die vorstehend erwähten Chinone, die
sich als Pharmazeutika eignen, auf folgende Verfahrensstufen zurück:

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OR~ CH-. . CH

CH-

(Kondensation)

-SO₂R⁴-

. (Entsulfonylierung)

OR

(Oxidation )

In den vorstehenden Gleichungen haben R¹, R², R³, R⁴ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Die Kondensationsreaktion der Verbindung (I) gemäß vorliegender Erfindung mit einem Polyprenylhalogenid wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einer Menge von ungefähr 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (I) bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen einer tiefen Temperatur von beispielsweise -78°C und Zimmertemperatur liegt, wobei außerdem in einer inerten Gasatmosphäre gearbeitet wird. Beispiele für basxsche Verbindungen sind organische Lithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, Methyllithium und Phenyllithium, Grignard-Reagentien, wie Äthylmagnesiumbromid und Phenylmagnesiumbromid, Alkalimetallamide, wie Diisopropyllithiumamid, Lithiumamid und Natriumamid,

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sowie Alkalimetallalkylate. Die Entfernung der Sulfonylgruppe wird in herkömmlicher Weise durch Umsetzung des Kondensationsproduktes mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, in einem niederen Alkylamin, wie Methylamin, Äthylamin oder Diethylamin, oder Ammoniak als Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von -78 bis 0⁰C, durchgeführt. In den Fällen, in denen die Schutzgruppe R nicht durch die vorstehend beschriebene Oxidationsreaktion entfernt wird, wird eine entsprechende Reaktion zur Beseitigung der Schutzgruppe, wie eine Hydrolyse, vor der Oxidationsreaktion durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Bezugsbeispiel 1 Herstellung von Bromtrimethy!hydrochinondimethylather

OCH,
I 3

^XBr

OCH₃

Zunächst werden nach der Methode von L. I. Smith et al. (J. Am. Chem. Soc, 64, 440 (1942)) 420 g Trimethylchinon in 4 1 Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 448 g Brom tropfenweise bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden zugegeben· werden.· Nach dem Zutropfen wird die Mischung während einer Stunde gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und dann mit Wasser gewaschen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat getrocknet. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck unter Bildung schwarz gefärbter Kristalle konzentriert, die dann in heißem Äthanol auf-

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ORlGfNAL INSPECTED

gelöst werden. Festes Natriumhydrogencarbonat wird der Äthanollösung so lange zugesetzt, bis die Freisetzung von Kohlendioxidgas aufhört. Salpetersäure wird dann portionsweise zugesetzt. Nach einer Veränderung der Farbe der Lösung, von Rot nach Gelb wird die Lösung abgekühlt, worauf die erhaltenen Kristalle gewonnen werden. Die Mutterlauge wird dann zur Gewinnung von weiteren Kristallen konzentriert. Die Kristalle werden gesammelt und aus heißem Äthanol umkristallisiert, wobei 475 g (75 %ige Ausbeute) des Bromchinons erhalten werden. Das erhaltene Bromchinon wird in 3 1 Essigsäure plus 2 1 Wasser aufgelöst. Dann werden 280 g Zink zugesetzt und die Mischung zuerst auf 80 bis 90⁰C während einer Zeitspanne von 2 Stunden und dann unter Rückfluß während weiterer 2 Stunden erhitzt. Das nichtumgesetzte Zink wird durch Dekantieren abgetrennt, worauf die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wird. Auf diese Weise erhält man 383 g (80 %ige Ausbeute) Trimethylbromhydrochinon in Form weißer Kristalle.

In 1060 ml Dimethylschwefelsäure werden 188 g des vorstehend beschriebenen Bromhydrochinons suspendiert, worauf eine Lösung von 1700 mg Kaiiumhydroxid in 3400 ml Wasser portionsweise bei ungefähr 10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt wird. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf 50 bis 60⁰C erhöht, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 130 g (62 %ige Ausbeute) Bromtrimethylhydrochinondimethylather erhalten werden.

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Bezugsbeispiel 2 Herstellung von Brommethylnaphthohydrochinondimethyläther

Es wird die Methode R. Adams et al. (J. Am. Chem. Soc, 63, 528 (1941)) angewendet. Eine Mischung von 220 g 2-Methylnaphthochinon, 400 g getrocknetem Natriumacetat und 1800 ml Essigsäure wird auf 5O⁰C erhitzt. 204 g Brom werden tropfenweise zugesetzt, worauf die Mischung bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in 4 1 Wasser gegossen. Die beim Abkühlen ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 225 g des gelblichen Bromchinons.

Zu 1750 ml eines 85 %igen Äthanols werden 130 g des vorstehend erwähnten Bromchinons gegeben, worauf eine Lösung von 360 g Zinn-(Il)-chlorid in 360 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung zugesetzt werden. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. 1700 ml Wasser werden der Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden erneut durch Erhitzen aufgelöst. Man läßt die Lösung stehen. Die erhaltenen weißen Kristalle, die in einer Menge von 114 g (87 %ige Ausbeute) anfallen, werden gesammelt.

In 530 ml Dimethylschwefelsäure werden 103 g des erhaltenen Bromhydrochinons suspendiert, worauf 846 g Kaliumhydroxid in 1700 ml Wasser tropfenweise unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt werden. Nach dem Zutropfen wir.d die Reaktionstemperatur auf 50 bis 60⁰C erhöht, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt

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wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die auf diese Weise erhaltenen'Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei 79 g (69,3 %ige Ausbeute) Brommethylnaphthohyrdrochinondimethylather erhalten werden.

Beispiel T

Ein Grignard-Reagens wird durch Umsetzung von 12,96 g (50 Millimol) Bromtrimethylhydrochinondimethylather, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, mit 1,44 g Magnesiumtetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer kleinen Menge Äthylbromid bei Zimmertemperatur hergestellt.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens (Lösung in 150 ml THF) wird tropfenweise einer Suspension zu 6,1 g (25 Millimol) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) und 4,1 g Kupfer-(I)-bromid in 50 ml THF bei -10 bis 0⁰C während einer Zeitspanne von 2 Stunden zugesetzt. Fach der Zutropfüng wird während eif^r Zeitspanne von weiteren 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit 3 g Essigsäure und 20 ml Wasser neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das als Lösungsmit-v tel eingesetzte Chloroform abgedampft wird. 200 ml Methanol werden dem Rückstand zugesetzt, worauf die auf diese Weise ausgefällten Kristalle gesammelt werden. Die Mutterlauge wird zur Gewinnung der zweiten angefallenen Kristallmenge konzentriert. Die Ausbeute an dem auf diese Weise erzeugten 2,3,5-Trimethyl-5-(3'-methyl-4'-benzolsulfonyl-2^r-buten-1'-yl)-hydrochinondimethylather, der in Form von weißen Kristallen anfällt und einen Schmelzpunkt vqn 127°C

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ORIGINAL INSPECTED

bis 129°C besitzt, beträgt 66,7 g (68,5 %ige Ausbeute). Die Struktur wird in der folgenden Weise durch die nach folgenden Werte bestätigt:

OCH

^SO2^C6^H5

1.90 1.96, 2.13 3.27 3.50, 3.58 3.66 4."93 ca.7.20-7.80

CDCl

ppm

NMR-Spektrum

s, 3H, CH₃ s, 9H, CH-d, 2H, -CH₂-, J=7Hz s, 6H, -OCH₃ 's, 2H, -CH₂-

t, IH, =CH-,- J=7Hz ." :. m, 5H, .;arom. H

Beispiel 2

Ein Grignard-Reagens wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung des -nach dem Bezugsbeispiel 2 erzeugten Brommethylnaphthohydrochinondimethyläthers mit Magnesium in Gegenwart einer kleinen Menge Äthylbromid in THF hergestellt.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens (16 Millimol/ 40 ml THF-Lösung) wird tropfenweise bei 0⁰C während einer Zeitspanne von 1 Stunde einer Lösung von 1,7 g (7 mMol)

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ORIGINAL INSPECTED

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1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) in 10 ml THF, in dem eine äquimolare Menge Kupfer-(I)-bromid suspendiert worden ist, zugegeben. Dann wird die Reaktionstemperatur auf Zimmertemperatur erhöht, worauf während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Methanol wird dem Rückstand zugesetzt, worauf der erhaltene kristalline Niederschlag gesammelt wird. Die nach der gleichen Methode durchgeführt Konzentrierung der Mutterlauge ergibt eine weitere Kristallmenge. Die Ausbeute an dem auf diese Weise.erhaltenen Produkt, das in Form von weißen Kristallen anfällt und einen Schmelzpunkt von 156 bis 157°C besitzt, beträgt 70,4 %. Die folgende Struktur wird durch die nachfolgenden Werte bestätigt:

OCH3

SO₂C₆H₅

NMR-Spektrum

(δ

in

ppm

1.93 2.13 3.40 3.65, 3.72, 3.78 4.96 ca. 7.18-8.05

s, 3H, CH₃

d, 2H, CH₂, J=7Hz s, 8H, CH^O-, CH„

t, IK, =CH-, J=7Hz

m, 5H, aroniiH

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Beispiele 3 bis 15

Das nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellte Grignard-Reagens (als (II) angegeben) und die Verbindung (trans-Isomeres) der folgenden Formel (III)

werden nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt, mit der Ausnahme, daß a) die Verbindung (III) tropfenweise einer Lösung einer Mischung aus dem Grignard-Reagens (II) und der Kupferverbindung zugesetzt wird oder b) das Grignard-Reagens tropfenweise einer Lösung einer Mischung aus der Verbindung (III) und der Kupferverbindung zugegeben wird. Man erhält das gleiche Produkt (I) wie im Falle des Beispiels 2. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

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Tabelle I

Menge

Bei- an (II) spiel

(III)

X Msnge Cu Verbindung Lö-

Beaktions- Äusbeu-

Möl-Ver- sungs- bedingun- te an Art hältnis mittel gen (I), (%) ^zu (II)

4 5

6 7

8 (OHF ml)

Cl 7 nMol CuJ 1/4 THF (III) fällt ca. 5 (THF bei -2O⁰C

10 ml) (während ei

ner Zeitspanne von 30 min) ab, -2O⁰C 2 h, Zimmertemperatur; 15 h

"

10 11

12

Il Il

H Il

CuCl

Il Il

CuBr

"

(THF/Hexan = 1/1)

7 mMol "

(THF

10 ml)

Tosyl " 1/1

CuBr "
CuCl "

(III) fällt bei -40°C ab (während 30 min), -40⁰C, 3 h, Zimtnertemp., 15 h

24,4 16,0

26,'

THF/

Hexan

1/1

THF

(III) fällt 34,4 bei -60⁰C ab (während 5 min), - 60⁰C 3 h, Zimmertemp., 30 min

28,6

(II) fällt bei 41,1 0⁰C ab (während 30 min), 0⁰C 2 h

" 40,4

(II) fällt bei 44,0 O⁰C ab (während 30 min), Zimmerternp., 6 h

" 35,2

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	Menge	X	Tabelle	- 28 -	Lö	2931463	(II) fällt 34,1
	an (II)				sungs		bei Zirtmer-
		Cl	(III)	I (Fortsetzung)	mittel		temp. ab
	8 nMol					Reaktions- Ausbeu-	(während
	(THF		Menge	Cu Verbindung	THF	bedingun- te an	30 min), Zira-
Bei	20 ml)			Mol-Ver-		gen (I)_x (%)	mertemp., 6 h
spiel			7 mMol	Art hältnis		- ·	(II) fällt bei 23,3
13			(THF	zu (II)		-30⁰C ab (wäh
		Il	10 ml)	CuBr 1/1		rend 30 min),
	Il					Zirtmertemp., 2 h
					ti	(II) fällt bei 67,0
						0⁰C ab (wäh
		Il	Il			rend 2 h), Zim-
14	28 nMol					mertemp., 3 h
	(THF			Il Il	Il
	70 ml)
			■1
15	Beispiel 16
			Il Il

Die Umsetzung von 31,9 g (100 mMol) Bromtrimethylhydrochinon-di-methoxymethylather mit 2,64 c,- Magnesium in Gegenwart einer kleinen Menge Äthylbromid in THF bei Zimmertemperatur liefert das Grignard-Reagens des genannten Hydrochinonderivats.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens (Lösung in 200 ml THF) wird tropfenweise bei -10⁰C bis 0⁰C während einer Zeitspanne von ungefähr 3 Stunden einer Suspension von 11,2 g (46 mMol) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methy1-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) und 7,54 g Kupfer-(I)-bromid in 300 ml THF zugesetzt. Nach dem Zutropfen wird das Rühren während einer Zeitspanne von weiteren 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit einer Lösung von 6 g Essigsäure in 40 ml Wasser neutra-

030007/0874

ORIGINAL INSPECTED

\²⁹"

lisiert und mit Chloroform extrahiert. Dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und dem Eindampfen der Chloroformschicht schließt sich die Zugabe von 200 ml Methanol zu dem Rückstand an. Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt (8,46 -g). Die Konzentrierung der Mutterlauge liefert eine weitere Menge an Kristallen. Die Ausbeute des auf diese Weise erhaltenen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 98 bis 99°C besitzt, beträgt 11,58 g (56,2 %ige Ausbeute) . Die nachfolgend angegebene Struktur wird durch die folgenden Werte bestätigt:

^SO2^C6^H5

NMR-Spektrum (S^- CDCl

- ^% ppm ■

1-87 s, 3H, CH₃

1.96, 2.10, 2.12 s, 9H, CH₃

³·²⁷ d, 2H, CH₂, J=7Hz

3.46, 3.53, 3.63 s, 8h; CH₃O-, -CH₃-

4.77, 4.78 s, 4H, -OCH₂-

⁴'·⁹³ . t, IH, =CH, J=7Hz

v-a. 7.20-7.80 "m, 5H, arcrn.H

030007/087 4

~³⁰~ mim

Beispiel 17

Die Umsetzung von 20,64 g (60 itiMol) Brommethylnaphthohydrochinon mit 1,73 g Magnesium in Gegenwart einer kleinen Menge Äthylbromid in THF bei Zimmertemperatur ergibt das Grignard-Reagens des genannten Hydrochinonderivats.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens wird tropfenweise bei 0⁰C während einer Zeitspanne von 3 Stunden einer Suspension von 7,32 g (30 mMol) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) und 4,93 g Kupfer-(I)-bromid in 100 ml THF gegeben. Nach dem Zutropfen läßt man die Reaktion bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von weiteren 2 Stunden ablaufen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit einer Lösung von 4,0 g Essigsäure in 40 ml Wasser neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 200 ml Methanol werden dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen bei 0°C zugesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt fällt in Form von weißen Kristallen an und besitzt einen Schmelzpunkt von 73 bis 75°C. Es wiegt 10,2 g (72 %ige Ausbeute). Die nachfolgende Struktur wird durch die folgenden Werte bestätigt:

030007/0874

SO C H

■? ⁶

NMR-Spektrum {6ⁱⁿ

ppm

s, 3H, CH-.

OCH

3 ·

OCH

(D s, 3H, CH₃ s, 6H,CH₃O-

1.90 2.16 3.53, 3.60

ca. 3.40-3-63 m, 4H, -

4.91, 5.00 ca. 4.90-5.10 7.'18-3.03

Vergleichsbeispiel· 3

s ,.-4H, -CH₂O-(t), IH, =CH-

m, 9H, arom H

OCH SO₂C₆H₅

(A)

03000 7/087 4

" ³² ~ 293U63

4,34 ml einer 15 %igen Hexanlösung von n-Butyllithium werden tropfenweise bei -60⁰C einer Lösung von 2,05 g (5 mMol) des Hydrochinonderivats (I), das nach der Methode gemäß Beispiel 2 erzeugt worden ist, in einem gemischten Lösungsmittel aus THF und Hexamethylphosphorsäuretriamid (3:1) zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 10 Minuten gerührt. Dann werden 1,95 g (5,5 mMol) eines insgesamt in der trans-Konfiguration vorliegenden Geranylbromids der vorstehend genannten Lösung bei -60⁰C zugegeben. Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten wird die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht, worauf man die Reaktion bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von weiteren 2 Stunden fortlaufen läßt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Isopropylather extrahiert. Das Rohprodukt wiegt 3,70 g und wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Isopropyläther/n-Hexan = 3/7) gereinigt, wobei 2,51 g (73 %ige Ausbeute) d-2s gereinigten hellgelben flüssigen Kondensationsproduktes der vorstehend angegebenen Formel (A) erhalten werden. Die Struktur wird durch die folgenden Werte bestätigt:

	1.60	.20-8.10	s,	NMR-Spektrum(6^{Xn CDCl} ₃) ·- * ppm	' ^CH3 j
1.53,			s,	15H₍	CH₃ ^;
1.93		s,	3H,	CH₃ -
2.10	.83-2.10	m.	3H,	, -CH₂CH₂-
ca. 1	.30-2.90-	m,	12H₁	-CH₂- .
ca.* 2		d.	2H>	-CH₂-, J=7Hz
3.36	.33-3.54	m,	2H,	-CH-SO₂-
ca. 3	3.78	s,	IH,	CH₃O-
3.67,	4.77-5.13	m,	6H,	=CH-
	ca. 7	m.	5H,	aroin. H
5H,

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Beispiel 18

Durch Umsetzung von 14,5 g (50 mMol) 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methyl-i-brombenzol mit 1,6 g (66 mMol) metallischem Magnesium in 120 ml Tetrahydrofuran erhält man ein Grignard-Reagens.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens wird tropfenweise bei 0°C während einer Zeitspanne von 2 Stunden einer Suspension von 6,1 g (25 mMol) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) und 7,1 g (50 mMol) Kupfer-(I)-bromid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Zutropfen wird das Rühren bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Chloroformlösung unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand (17,8 g) durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform) gereinigt wird. Man erhält 8,5 g 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methy!benzol als Vorlauffraktion und 8,7 g (80 %ige Ausbeute) der gesuchten Verbindung als Nachlauffraktion. Die gesuchte Verbildung liegt in Form einer Flüssigkeit vor. Läßt man sie während einer längeren Zeitspanne stehen, dann verfestigt sie sich (das Rohprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 71 bis 75°C), Die folgende Struktur wird durch die nachfolgenden Werte bestätigt:

030007/0874

293H63

NMR-Spektrum 1.85 1.90 3.15 3.63, 3.70, 3.80, 3.83

in CDCl ppm

s, 3H, CH₃

d, 2H, -CH₂-, J=7Hz

s, 12H, CH₃O-

"ca. 3.60 - 3.9: Undeutlich infolge einer Überlappung mit den CH^O-Peaks. Jedoch bestätigt eine Integration, daß die zwei Protonen von -CH₂SO₂- eine Rolle spielen.

4.85
7.20-7.75

t, IH, =CH-, J=7Hz m, 5H, arom. H

Beispiel 19

Durch Umsetzung von 10,20 g (29 mMol) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-broinbenzohydrochinon-di-metho-cymethyläther mit 0,8 g (33 mMol) metallischem Magnesium in 100 ml Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Reagens hergestellt.

Das vorstehend beschriebene Grignard-Reagens wird tropfenweise bei 0⁰C während einer Zeitspanne von 2 Stunden einer Suspension von 4,88 g (20 mMol) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten (trans-Isomeres) und 4,26 g (30 mMol) Kupfer-(I)-bromid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Zutropfen läßt man die Reaktion bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden fortschreiten. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Xiasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der

030007/0874

2931483

Chloroformschicht unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird einer Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform) unterzogen, wobei 6,9 g (72 %ige Ausbeute) des gesuchten Produktes in Form einer "viskosen Flüssigkeit erhalten werden. Die Struktur wird nachfolgend durch die folgenden Werte bestätigt:

1.87 1.97 3.23

SO₂C₆H₅

NMR-Spektrum

CDCl

ppm s, 3H, CH_

S, 3H, CH₃ d_f 2H, -CH₂-, J=7Hz

3.45, 3.53, 3.76, 3.80 s, 12H, CH₃O-

s, 2H, -CH₂SO₂-s, 4H,_ -OCH₂O-m, IH, =CH-m, 5H, arom. H

3.65

4.90, 4.97 ca. 4.80-5.10 7.20-7.80 . Vergleichsbeispiel· 4

OH

)H

030007/0-874

(1) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-bromhydrochinon

Eine Lösung von 39,5 g Brom in 70 ml Chloroform wird tropfenweise bei ungefähr 5°C einer Lösung von 46,0 g 2,3-Dimethoxy-5-methy!hydrochinon in 500 ml Chloroform unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Rühren wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden fortgesetzt, worauf die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen wird, bis die Waschlösungen keine Farbe mehr besitzen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Dabei werden 65,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-bromhydrochinon erhalten.

(2) Methoxyäthoxymethylchlorid

Chlorwasserstoffgas wird durch eine eisgekühlte Mischung aus 152 g Methylcellosolve und 66 g s-Trioxan geschickt, bis eine transparente Lösung erhalten wird. Die Extraktion mit Pentan, das Trocknen der Pentanlösung über Magnesiumsulfat, die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck sowie die weitere Destillation unter vermindertem Druck ergeben Methoxyäthoxymethylchlorid (Siedepunkt 82°C/75 mmHg). Diese Synthese erfolgt im we-^ sentlichen nach der Methode, wie sie in "Tetrahedron Letters" (11), 809 (1976) beschrieben wird.

(3) 2,S-Dimethoxy-S-methyl-e-bromhydrochinon-i,4-dimethoxyäthoxymethylather

22,9 g eines 50 %igen Natriumhydrids werden tropfenweise einer gekühlten Lösung (-30⁰C) von 62,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-bromhydrochinon in 880 ml Dimethylformamid gegeben» Nach der Zugabe wird die Mischung bei der gleichen

030 0 07/0874

Temperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 65 g Methoxyäthoxymethylchlorid tropfenweise bei -30⁰C zugegeben werden. Nach dem Zutropfen wird das Rühren während einer Zeitspanne von 3 Stunden fortgesetzt, worauf 50 ml Äthanol zugesetzt werden. Die ganze Mischung wird dann während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Isopropylather extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Auf diese Weise erhält man 91,5 g (88 %ige Ausbeute) an 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-bromhydrochinon-1,4-dimethoxyäthoxymethyläther. Dieses Produkt wird durch folgende Werte identifiziert:

Infrarotabsorptionsspektrum (rein)

2930, 2875, 1458, 1410, 1386, 1340, 1238, 1166, 1115, 1078, 966 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃)

S = 5.12 (d, 4H) ,4.05-3.78 (m;. 4H) _f .3.80 (s, 6H), 3.60-3.43 (m, 4H).

Beispiel 20

Ein Grignard-Reagens wird in herkömmlicher Weise durch Umsetzung von 32,4 g (74 mMol) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-bromhydrochinon-1,4-dimethoxyäthoxymethyläther, hergestellt nach der Methode gemäß Bezugsbeispiel 4, mit 1,8 g metallischem Magnesium in 500 ml getrocknetem Tetrahydrofuran hergestellt. Der Tetrahydrofuranlösung des Grignard-Reagenses werden 10,6 g Kupfer-(I)-bromid zugesetzt, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Eiskühlung einer Lösung von 11,8 g (5OmMoI) 1-(Benzolsulfonyl)-2-methyl-4-chlor-2-buten

030 007/0 8 74

■' . - — 38 -

(trans-Isoitieres) in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Zutropfen wird die Mischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie mit einer Dioxan/Hexan (3/7)-Mischung als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei 24,04 g (85,7 %ige Ausbeute) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3'-methyl-4'-benzolsulfonyl-2'-buten-1'-yl)-hydrochinondimethoxyäthoxymethyläther als viskose hellgelbe Flüssigkeit erhalten werden. Die Struktur des Produktes wird durch die folgenden Werte bestätigt:

SO₂C₆H₅

NMR-Spektrum (6^{in CDC1}3)

ppm

1.87 s, 3H, CH₃

1.97 s, 3H, CH₃

ι ca. 3.03-4.00 m, 24H, -CH₂CH₂-^-OCH₃, -CH₂-C

4.00, 4.07 jeweils s, 4H, -₂

ca. 4.90-5.20 m, IH, =CH-

ca. 7.23-7.80 m, 5H, aromatische Protonen Infrarotabsorptionsspektrum (rein)

1580, 1460, 1305, 1160, 1130, 1020, 970 cm"¹

030007/08 74

mum

Beispiel 21

Die Lösung des gemäß Beispiel 20 hergestellten Grignard-Reagenses wird tropfenweise bei O⁹C während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einer Suspension von 11,8 g 1- (Benzolsulf onyl) ^-methyl-^-chlor-^-buten (trans-lsomeres) und 10,6 g Kupfer-(I)-bromid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und dann der gleichen Behandlung wie in Beispiel 20 unterzogen, wobei 20,92 g (74,6 %ige Ausbeute) 2,3-Dimethoxy-S-methyl-ö-(3'-methyl-4 ^r-benzolsulfonyl-2'-buten-1'-yl)-hydrochinon-di-methoxyäthoxymethylather erhalten werden.

Bezugsbeispiel 5

030007/0874

293146a

In 230 ml eines gemischten Lösungsmittels, das aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid (3/1, bezogen auf das Volumen) besteht, werden 20,5 g (36 mMol) des gemäß Beispiel 20 erhaltenen Kondensationsproduktes gegeben. Dieser Lösung werden dann tropfenweise bei ungefähr -50⁰C 36,2 ml einer 15 %igen n-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzt. Nach der Zugabe wird mit dem Rühren bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde fortgefahren. Der Lösung, die in Rot umgeschlagen und transparent geworden ist, wird bei -50 bis -40⁰C eine Lösung von 30,09 g Solanesylbromid in 50 ml Hexan/Tetrahydrofuran (1/1, bezogen auf das Volumen) zugesetzt. Nach dem Zutropfen wird die Mischung bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt, worauf die Reaktionstemperatur auf Zimmertemperatur erhöht wird und man die Reaktion während einer Zeitspanne von 5 Stunden fortlaufen läßt. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dioxan/Hexan = 3/7, R_f des Ausgangsmaterials =0,2, R_f der gesuchten Verbindung = 0,55) verfolgt. Di& Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach sauer gemacht und mit Isopropylather extrahiert. Die Extraktschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird von der auf diese Weise erhaltenen Isopropylätherlösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand (46,62 g) durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dioxan/Hexan = 3/7) gereinigt wird. Dabei werden 38,84 g (91,2 %ige Ausbeute) des Kupplungsreaktionsprodüktes der oben angegebenen Formel erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes (rein): 1660, 1450, 1300, 1250, 1340, 1320, 975 und 875 cm" .

03000770874

Claims

MÜLLER-BORE · I>ETTFEL * SCHÖN - HERTEL

DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE {PATENTANWALT VON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL. D1PL.-PHYS.

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREES PRES L¹OFFICE EUROPEEN DES BREVETS

S/K 19-92

KURARAY CO. , LTD.,
1621, Sakazu, Kurashiki-City, Japan

Hydrochinonderivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung

Patentansprüche

yHydrochinonderivat der allgemeinen Formel

030007/0874

MÜiTCnEN 88 · SIEBERTSTR. 4 · POSTFACH 800720 · KABEt.: 3ΙΙΓΕΒΟΡΑΤ · TEl. <089) 4740 03 · IEIES 0-24283

worin R für Niedrigalky1, Niedrigalkoxy oder

2 3

Methoxyäthoxymethyl steht, R und R jeweils Methyl

2 3 oder Methoxy bedeuten oder R und R , zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, einen Benzölring bilden, und R ein substituierter oder nichtsubstxtuierter aromatischer Kohlenwasserstoff rest ist.
2. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

o 3
zeichnet, daß R und R in der Formel (I) jeweils für Methyl stehen.
3. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R un«

für Methoxy stehen.

2 3
zeichnet, daß R und R in der Formel (I) jeweils
4. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

2 3

zeichnet, daß R und R in der Formel (I) zusammen

mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft . sind, einen Benzolring bilden. .
5. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Formel (I) durch R dargestellte Niedrigalkyl aus Methyl, Äthyl, einer Propylgruppe, Buty!gruppe oder Penty!gruppe besteht.
6. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R in der Formel (I) für Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl oder Butoxyäthyl steht.
7. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ in der Formel (I) für Methoxyäthoxymethyl steht.
8. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durch R in der Formel (I) wiedergegebene substituierte oder nichtsubstituierte aroma-

030007/0874

ORIGINAL INSPECTED

tische Kohlenwasserstoffrest aus Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Naphthyl besteht.
9. Verfahren zur Herstellung von Hydrochxnonderivaten . der allgemeinen Formel (I) . - .

(D

OR

worin R für Niedrigalky1, Niedrigalkoxy oder Methoxy-

2 3
äthoxymethyl steht, R und R jeweils Methyl oder

2 3

Methoxy bedeuten und R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft sind, einen Benzol-

4
ring bilden, während R ein substituierter oder nichtsubstituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

1 2 ³

worin R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe ist, unter Verwendung einer Kupferverbindung zur Umsetzung ge-

030007/0874

bracht wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Kupferverbindung aus einem Kupfer-{I)-halogenid besteht. -
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Kupfer~(I) -halogenid aus Kupfer(I)-chlorid, Kupfer-(I)-bromid oder Kupfer-(I)-jodid besteht.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Kupferverbindung aus Lithium-Kupfer-Chlorid besteht.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart einer Kupferverbindung ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ungefähr 1 bis 4 Mol der Verbindung (II) pro Mol der Verbindung (III) und 0,01 bis 2 Mol der Kupferverbindung pro Mol der Verbindung (III) eingesetzt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Weise durchgeführt wird, daß die Verbindung (II> einer Lösung aus einer Mischung der Verbindung (III) und der Kupferverbindung zugesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II')

030007/0874

(II·)

zur Umsetzung gebracht wird, die durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Kupferverbindung erzeugt wird,

12 3

wobei in der Formel (II¹) R ,R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Weise durchgeführt wird, daß die Verbindung (II) mit der Kupferverbindung vermischt wird, worauf die erhaltene Reaktionsmischung, welche die Verbindung—(II¹) enthält, der Verbindung (III) zugesetzt wird.

0300 07708 7 4

ORIGINAL INSPECTED