DE2809496A1 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-phenyl-4,5,6-trimethoxyphenol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-phenyl-4,5,6-trimethoxyphenol

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DE2809496A1 DE19782809496 DE2809496A DE2809496A1 DE 2809496 A1 DE2809496 A1 DE 2809496A1 DE 19782809496 DE19782809496 DE 19782809496 DE 2809496 A DE2809496 A DE 2809496A DE 2809496 A1 DE2809496 A1 DE 2809496A1
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Description

PATENTANWÄLTE
26Ü9436
A. GRÜNECKER
DIFU-L-1JG
H. KINKELDEY W. STOCKMAIR
CR.-ING - AeE(CALTECHi
K. SCHUMANN
DR BER NAT - DiPU-PHYS
P. H. JAKOB
QPL-ING.
G. BEZOLD
8 MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSE 4.3
6. März 1978 P 12 441
EISAI CO., LTD.
4-6-10, Koishikawa, Bunkyo-ku,
Tokyo , Japan .
Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-prenyl-4,5,6-trimethoxy-
Dhenol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-prenyl-4,5,6-trimethoxyphenol der allgemeinen Formel I
OH
CH.
CH2-CH=C-R
(I)
OCH.
in der R einen Rest der allgemeinen Formel
CH
3
-CH0-f-CH„-CH-C-CH0H H
A B
bedeutet, in der η eine ganze Zahl von O bis 9 ist, und A und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder A-B eine Bindung darstellt.
Verbindung (I) stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der
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Herstellung von 2., 3,-Dimethoxy-5-methyl-6-prenyl-1 , 4-benzochinon der allgemeinen Formel II
(ID
CH2-CH=C-R
dar, in der R die vorgenannte Bedeutung hat«
Die Verbindung (II)ist bekannt als Coenzym Q. Insbesondere das 2,S-Dimethoxy-S-decaprenyl-ö-methyl-i,4-benzochinon der Formel, in der A und B zusammen eine Bindung bilden und η den Wert 9 hat, nämlich das 2,3-Dimethoxy-5-(3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyltetracontadecaen-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-yl)-6-methyl-1,4-jenzochinon, das als- Coenzym Q„ A bezeichnet wird-, nimmt am' El'ektro-
i υ
nentransportsystem in vivo teil und spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Energieerzeugung. Das Coenzym CL ~ führt zu einer Verbesserung bei Störungen des Myokardgewebes infolge Ischämie, bewirkt eine Steigerung des Herzminutenvolumens, das abgefallen ist, und wirkt antagonistisch gegen die Na-Retention von Aldosteron.Das Coenzym Q1n ist somit geeignet für die Vorbeuge und die Behandlung bei kongestiver Herzinsuffizienz, Lungenstauungen, Leberschwellungen und Angina pectoris.
Zur Herstellung der Verbindung (II) ist ein Verfahren bekannt, bei dem 2,3-Dimethoxy-tert.-methyl-1,4-benzohydrochinon oder ein 1-Monoacy!derivat hiervon mit (iso)-Prenol oder einem reaktiven Derivat hiervon in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird, der eine Protonensäure wie Ameisensäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure; eine Lewissäure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder einen Ätherkomplex hiervon; oder ein Gemisch dieser Säuren enthält. Bei dieser Umsetzung erhält man das entsprechende Hydrochinon (vgl. bekanntgemachte JA-PA17513/64 und 3967/71), das dann mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt des entsprechenden Benzochinons (vgl. bekannt gemachte JA-PAT7514/64) umgesetzt wird.
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2Sü949b
Nach diesen Verfahren ist jedoch die Ausbeute des gewünschten Chinons sehr klein, d.h. selbst die Ausbeute des Rohprodukts beträgt nur bis 30%, da die Ausbeute bei der Kondensationsstufe gering ist. Darüber hinaus besitzen die verwendeten Katalysatoren stark korrosive Eigenschaften, die sie für die verwendeten Vorrichtungen ungeeignet machen, und schließlich bedingen die auf diese Weise herausgelösten Metalle eine Verunreinigung des Reaktionsprodukts. Dieser Nachteil tritt zwangsläufig auf, wenn diese Verfahren im technischen Maßstab durchgeführt werden.
Diese Verfahren besitzen viele technische Nachteile insoweit, als bei Verwendung des genannten Katalysators bei der Abtrennung des gewünschten Produkts aus den Reaktionsprodukten eine Neutralisationsstufe und Extraktionsstufe erforderlich sind und daß im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen eine große Menge Katalysator Anwendung findet, wobei der Katalysator nach der Reaktion in vielen Fällen verworfen werden muß. Unter dem. Gesichtspunkt der Kosten und der Umweltverschmutzung sind diese Verfahren somit wenig vorteilhaft.
Die vorgenannten Nachteile können dadurch überwunden werden, daß man die Verbindungen (II) über eine Verbindung· (I) als Zwischenprodukt herstellt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Methyl-2,3,4-trimethoxyphenol der Formel (III)
(III)
mit einem iso-(Prenol) der allgemeinen Formel
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28Ü9A96
R-C=CH-CH2-OH
oder einem Isoderivat hiervon, der Formel
R-C -CH=CH _ '■
I 2
OH
wobei R die vorgenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Komplexkatalysators, der eine Lewissäure und eine Siliciumdioxidaluminiumoxid-Verbindung enthält, zur Umsetzung bringt;-.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete (iso)-Prenole der genannten allgemeinen Formeln sind 3-Methylbuten-2-ol-1 , 3-Methylbuten-1-ol-3, Geraniol, Linalool, Nerol, Nerolidol, Phytol, Isophytol, Geranylgeraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farnesylfarnesol, Farnesylnerolidoi, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol und Isodecaprenol.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Verbindungen, die eine der Komponenten des Komplexkatalysators ausmachen, sind Chinaclay, aktivierter Ton, Kaolin, natürliche und synthetische Zeolithe, Siliciumdioxid-Aluminiumoxid, Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Boroxid und Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Magnesiumoxid.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Lewissäuren, die eine andere Komponente des Komplexkatalysators ausmachen, sind Bortrifluorid und Ätherkomplexe hiervon, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid und Zinnchlorid.
Die Verwendung des Komplexkatalysators kann in geeigneter Weise erfolgen, z.B. indem man die zwei Komponenten des Katalysators getrennt zusetzt, um sieß durch» Wejrmis&cken oder dergleichen am Ort
28Ü9496 - 5 -
der Reaktion zu vereinigen, oder indem man vorab eine Lewissäure, die eine der Komponenten darstellt, an einer Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Verbindung, die die andere Komponente darstellt, adsorbiert und die Reaktion in Gegenwart des Adsorptionsproduktes durchführt.
Für die Umsetzung der Reaktion wird vorzugsweise ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie Äthyläther, Isopropylather oder Tetrahydrofuran; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Petroläther oder Ligroin; oder Ester, wie Äthylacetat.
Die Umsetzung erfolgt bei relativ niedriger- Temperatur von ü bis 500C, vorzugsweise um etwa 400C. Deshalb bestehen kaum Befürchtungen bezüglich Nebenreaktionen infolge Wärmeeinwirkung. Die erhaltene Verbindung (I) kann in einfacher Weise nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Chinonen durch Oxidation von Phenolen mit milden Oxidationsmitteln, wie Silberoxid, Bleidioxid, Eisen-(III)-Chlorid oder wässriges Wasserstoffperoxid, in die Verbindung der Formel (II) überführt werden. In diesem Fall kann die rohe Verbindung (I) ohne weitere Reinigung direkt in die Oxidationsstufe eingesetzt werden.
Durch Anwendung des Verfahrens der Erfindung und der Verbindung(I) als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindung (II), die unter medizinischen und pharmakologisehen Gesichtspunkten eine wichtige Rolle spielt, können folgende erhebliche Verbesserungen gegenüber den bekannten Verfahren erzielt werden:
1.) Verringerung der Anzahl der Stufen
Bei der Herstellung der Verbindung (II) aus der Verbindung (III) nach herkömmlichen Verfahren ist die Anzahl der Stufen nicht gering (4 bis 5 Stufen), einschließlich der überführung der Ver-
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bindung (III) in das 2,S-Dimethoxy-S-methyl-i,4-benzochinon, z.B. nach dem Verfahren der bekanntgemachten JA-PA28503/74, Reduktion der Verbindung zum 2 ,3-Dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzohydrochinon, Monoacylierung dieser Verbindung, falls erforderlich, anschließende Kondensation mit (iso)-Prenol oder einem reaktiven Derivat hiervon unter Bildung von 2,3-Dimethoxy-5-prenyl-6-methyl-1,4-benzohydrochinon oder dem Monoacylat hiervon (bekanntgemachte JA-PA17 513/64) und Oxidation unter Erhalt der gewünschten Verbindung (II) (bekanntgemachteJA-PA 17514/64). Diese Verfahren beinhalten mühsame Verfahrensoperationen.. Im Gegensatz hierzu kann die Verbindung (II) aus der Verbindung (III) nach dem Verfahren der Erfindung in nur zwei Stufen erhalten werden, indem man die Verbindung (I) der Erfindung als Zwischenprodukt verwendet. Beide Stufen sind hierbei einfach durchzuführen.
2.) Verbesserung der Ausbeute
Nach dem Verfahren der Erfindung beträgt die Ausbeute an Verbindung (I), bezogen auf Verbindung (III), 70 bis 80 % (gereinigtes Produkt), und die Umwandlung der Verbindung (I) in die Verbindung (II) erfolgt im wesentlichen stoichiometrisch mit einer Ausbeute von 90 bis 95%. Bezogen auf das Gesamtverfahren kann die Verbindung (II) somit aus der Verbindung (III) in sehr hoher Ausbeute erhalten werden. So beträgt z.B. im Fall von Co Q10I die Ausbeute an Rohprodukt 70% oder mehr.
3.) Verhinderung der Korrosion der Produktionsanlagen usw. und Verhinderung der Umweltverschmutzung
Lewissäuren, wie Zinkchlorid, Bortrifluorid und Ätherkomplexe hiervon wirken im allgemeinen stark korrodierend auf die Produktionsanlagen, was zwangsläufig die Verwendung antikorrosiver Werkstoffe erforderlich macht. Dieser Nachteil wird vermieden, wenn man die Lewissäuren an einer Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Verbindung adsorbieren läßt. Darüber hinaus wird die Umweltver-
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28Ü9496
- * MS
schmutzung vermieden, da keine Metallionen aus den Wirkstoffen herausgelöst werden.
Das Verfahren der Erfindung besitzt somit technische Vorteile gegenüber den herkömmlichen Verfahren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methyl-3-decaprenyl-4,5,6-trimethoxyphenol:
38g 2,3/4,-Trimethoxy-6-methylphenol werden in 30 ml n-Hexan gelöst. Nachdem man mit 30g Siliciumdioxid-Aluminiumoxid (N 633 HN, Hersteller Nikki Kagaku) versetzt hat, setzt man tropfenweise 10g Bortrifluoridätherkomplex während 15 Minuten unter Rühren zu, während man die Temperatur bei 40°Ό hält. Hierauf versetzt man während 40 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 26g Decaprenol (Reinheit 75%) in 15ml η-Hexan bei der gleichen Temperatur. Hierauf rührt man noch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch der Filtration unterworfen. Das Filtrat wird mit methanolisch-wässrigem Natriumhydroxid (Gemisch aus 10%-igem wässrigem Natriumhydroxid und Methanol im Verhältnis 1:2) und dann mit wässrigem Methanol (Gemisch aus Wasser und Methanol im Verhältnis 1:2) so lange gewaschen bis die Waschflüssigkeit neutral reagiert. Nachdem man die wässrige Schicht abgetrennt hat, wird die Lösungsmittelschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 30g eines schwach gelben öligen Produkts. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatographie (Eluiermittel: Gemisch aus η-Hexan/Isopropyläther) erhält man weiße Kristalle vom F. 43,5 bis 44°C. Ausbeute 19,0g (77,5%).
C H
Analyse, C60H94°4: ber. : 81 ,95 10 ,77
gef. : 81 ,76 10 ,80
809837/076 0
Beispiel .2
Herstellung von 2-Methyl-3-decapreny1-4,5,6-trimethoxyphenol:
38g 2,3,4-Trimethoxy-6-methylphenol werden in 35ml Benzol gelöst. Nachdem man die Lösung mit 35g des gleichen Siliciumdioxid-Aluminiumoxids (N 633 HN), wie in Beispiel 1, und mit 10g Aluminiumchlorid versetzt hat, wird der Ansatz 30 Minuten bei 400C gerührt. Hierauf versetzt man tropfenweise während 40 Minuten bei 350C mit einer Lösung von 26g Decaprenol (Reinheit 75%) in 15ml Benzol. Hierauf rührt man noch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch der Filtration unterworfen. Nach Aufarbeitung des Filtrats gemäß Beispiel 1 wird die Lösungsmittelschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 32g hellgelbes öliges Produxt. Ein Teil dieses Produkts wird zur Reinigung der Kieselsäuregelchromatographie (Eluiermittel: Gemisch aus Hexan/Isopropyläther) unterworfen. Hierbei erhält man weiße Kristalle vom F. 43,3 bis 440C.
Analyse, C60H94°4 • ber. : 81 C 10 H
gef. : 81 ,95 10 ,77
,80 ,75
Vergleichsbeispiel
Herstellung von 2,S-Dimethoxy-S-decaprenyl-e-methyl-benzochinon (CO Q10)
17,3g 2-Methyl-3-decaprenyl-4,5,6-trimethoxyphenol werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 35ml Äthylacetat und 100ml Isopropyläther gelöst. Nachdem man mit 50g Eisen-(III)-chloridhexyhydrat versetzt hat, wird der Ansatz 3 0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wäscht man 3mal mit 150ml Wasser. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann abgetrennt,und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene leicht rötlich-braune ölige Produkt wird mittels Kieselgelchromatographie (Eluiermittel: Gemisch aus n-Hexan/lsopropyläther) gereinigt.
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Hierbei erhält man ein leicht gelblich—orange gefärbtes öliges Produkt mit einer Ausbeute von 16,1g (93%).
Ein Teil dieses Produkts wird aus Aceton umkristallisiert. Hierbei erhält man hellgelbe amorphe Kristalle vom F. 49 bis 500C,
Die Ergebnisse der Elementar analyse und die UV-,IR-,NMR—und. IiAS.-Spektraldaten stimmen mit denjenigen des Standards überein.
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Claims (8)

PATKMT^NWÄI.TH A. GRUNECKER DIPt_-t.\G H. KlNKELDEY DR-ING. W. STOCKMAIR 0R.-IN& - Äse ICAUTECH) K. SCHUMANN DR BER NAT - DlPU-PHYS P. H. JAKOB DlFL-ING. G. BE2OLD DR RSI Ma1T- OPL-CHEM 8 MÜNCHEN MAXlMlLtANSTRASSEi 6οMärζ 1978 P 12 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-prenyl-4,5,6-trimethoxyphenol der allgemeinen Formel (I)
(D
in der R einen Rest der allgemeinen Formel
f3
-CEL·—{- CH0-CH-C-CH0-^- H ζ λ ι ι zn
A B
bedeutet, in der η eine ganze Zahl von O bis 9 ist^und A und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder A-B eine Bindung bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyl-2,3,4-trimethoxyphenol mit einem (iso)-Prenol der allgemeinen Formel
R09837/07 60 oBKälNAL INSPECTED
2ö Ü94S6 - 2 -
CH3
R-C=CH-CH-OH
oder einem Isoderivat hiervon, der allgemeinen Formel
T3 \
R-C-CH=CH-
I V
OH
wobei R die vorgenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Komplexkatalysators, der eine Lewissäure/Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Verbindung enthält, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 9 hat und A und B eine Bindung bilden.
3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als (iso)—Prenol 3— Mefchy!buten—2—ol-1, 3-Methylbuten-1-ol-3, Geraniol, Linalool, Nerol, Nerolidol, Phytol, Isophytol, Geranyl-geraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranyl-nerolidol, Farnesylfarnesol, Farnesylnerolidol, Geranyl-geranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol oder Isodecaprenol verwendet.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Verbindung Chinaclay, activierten Ton, Kaolin, natürliche oder synthetische Zeolithe, Siliciumdioxid-Äluminiumoxid, Siliciumdioxid-Äluminiumoxid-Boroxid oder Siliciumdioxid-Aluminiumoxid-Magnesiumoxid verwendet .
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewissäure riortrifluorid, Ätherkomplexe hiervon, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid verwendet.
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6 - Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
B09837/07GQ
DE19782809496 1977-03-07 1978-03-06 Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-phenyl-4,5,6-trimethoxyphenol Ceased DE2809496A1 (de)

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