DE1959401B2 - Verfahren zur Herstellung von in 2-SteIlung substituierten trans-33-Dimethyl-cyclopropan-1 -carbonsäuren - Google Patents

Description

H₁C COOR"'

C C

H₃C C H

R' H

(I)

trennten freien Säure in funktionelle Derivate in üblicher Weise nach Patent 16 68 603, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung des Esters der allgemeinen Formel I, in der R' die vorstehende Bedeutung besitzt, und R'" einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung von racemischen trans-33-Dimethyl-2-formylcycIopropan-1 -carbonsäurealkylester.! mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder von deren Isomeren mit der Konfiguration (1R, 2R) oder (IS, 2S) der allgemeinen Formel

H₃C

COOR,

(Π)

H₃C C H

CHO H

worin Rj oder einer. Alkylrest mit ! bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel

* / P—CH

(III)

worin R2 und R₃ die vorstehende Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer starken Base erfolgt

Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Phosphoniumsalz das Jodid oder das Bromid ist

3. Verfahrt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Butyllithium oder Natriummethylat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethoxyäthan oder Benzol verwendet.

worin R'" einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkylrest bedeutet, übliche alkalische Hydrolyse des erhaltenen Esters der allgemeinen Formel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten trans-3,3-Dimethylcyclopropan-1-carbonsäuren der Konfiguration (1R, 2R), (1S, 2S) oder (1 RS, 2RS) der Formel Γ

H₃C COOH

C C

/ \ / ■■-.
H₃C C H

R' H

M) worin R'die Gruppe

-CH=C

in der R' und R'" die vorstehende Bedeutung haben, 65 gegebenenfalls übliche Auftrennung der freien Säure in ihre optisch aktiven Isomeren und gegebenenfalls Überführen der erhaltenen, gegebenenfalls aufge- bedeutet, worin R2 und R3 einen Alkylrest mit 2 bis 4

R,

Kohlenstoffatomen bedeuten oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom =C< einen acyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Gegenstand von Patent 16 68 603 ist u.a. ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten trans-33-DimethylcycIopropan-l -carbonsäuren mit der Konfiguration (IR, 2R), (IS, 2S) oder (IR, 2S) der Formel

H₃C

COOH

H₃C

(Γ)

R' worin R' die Gruppe

-CH=C

10

15

20 üblicher Weise in funktionell Derivate überführt.

Im Patent 16 68 603 wurden insbesonders die racemische trans^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-l-carbonsäure und ihre zwei optisch aktiven Isomeren, die racemische trans-3ß-Dimethyl-2-(2'-äthyl-l'-butenyl)-cycIopropan-l-carbonsäure und die Ester dieser Verbindungen beschrieben, welche bemerkenswerte insektizide Eigenschaften haben.

Die racemische trans-33-Dimethyl-2-cydopentyliden-methyl-cyclopropan-l-carbonsäure wurde in ihre zwei optisch aktiven Isomeren über die Zwischenverbindung des Salzes von 1 -Ephedrin aufgetrennt

Es wurde nun gefunden, daß sich das im Patent 16 68 603 beschriebene Verfahren zur Herstellung der in ? -Stellung substituierten trans-33-Dimethyl-cyclopropan-1-carbonsäuren und ihrer optisch aktiven Isomeren der Formel Γ vorteilhafter durchführen läßt, wenn die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von racemischen trans-3^-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1 -carbonsäurealkylestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyltei! oder von deren Isomeren mit der Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S) der allgemeinen Formel

bedeutet, worin R₂ und R3 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom =C< einen alicyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Arylalkenylsulfon der allgemeinen Formel

25

C=CH-CH₂-S-^r

Rj

(IV)

H,C

H₃C

C=CH-COOR'"

(V)

HjC

HjC

C

-C

R'

COOR'"

(D

iO

worin Ar einen Arylrest darstellt, der aus einem oder zwei aromatischen Kernen besteht, der eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Halogenmethyl-, Halogen- oder Nitrogruppen tragen kann, und R₂ und Rj die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem β,β-Dimethylallylacrylat der allgemeinen Formel

worin R'" einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel

in der R' und R'" die vorstehende Bedeutung haben, einer üblichen alkalischen Hydrolyse unterwirft, gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ihre optisch aktiven Isomeren auftrennt und gegebenenfalls die erhaltene, gegebenenfalls aufgetrennte freie Säure in

H₃C COOR₁

c c

HjC C H

CHO H

worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel

-P-CH

R,

(IH)

wc rin R₂ und Rj die vorstehende Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer starken Base erfolgt

Das vorliegende erfindungigemäße Verfahren ist im angefügten Schema illustriert

Da das Drehvermögen der optisch aktiven Säuren der Formel Γ schwach ist, ist es vorteilhaft, um mögliche Verwechslungen zu vermeiden, sie durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 gemäß der Nomenklatur von R. S. Cahn, Sir C. Ingold und V. Prelog (vgl. Experientia, 12, 81 [1956], und Angewandte Chemie, 78, 413 [1966]) zu bezeichnen. So werden z. B. die

d-transO.S-Dimethyl^-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäure (Säure Ai), [«]d =» +2° (c= 1 %,Chloroform) und die

l-trans-3_P}-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäure (Säure Bi), [ä]d = 0° (c - 1%, Chloroform), die bereits im Patent 16 68 603 beschrieben wurden, gemäß dieser Nomenklatur

trans-33-Dimethyl-2 cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R) (Säure Ai)

trans-S^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methylcyc|opropan-l -carbonsäure (1S, 2S) (Säure B|)
genannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Säuren der Formel Γ bedeutet gegenüber dem im vorgenannten Patent beschriebenen Verfahren über die Sulfone insofern eine Verbesserung, als die Herstellung der Ester der Formel I über die Ylide den direkten Zugang zu den Verbindungen der Formel Γ der Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S) gestattet, indem man als Ausgangsprodukte der Formel II die Aldehyde der Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S) einsetzt, ohne daß man das Endprodukt in seine optischen Isomeren aufspalten muß.

Dazu kommt, daß die Verbindungen der Formel Γ der Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S), die man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält, nicht durch ihre optischen Antipoden veiunreinigt sein können und daher in größerer Reinheit erhalten werden.

Außerdem wurde gefunden, daß der Weg über die Ylide es erlaubt, über physikalische Methoden, wie eine Rektifikation, besonders reine Produkte zu erhalten. Schließlich liegen auch die Ausbeuten an Säure der Formel Γ bzw. deren Estern beim vorliegenden Verfahren höher als beim Verfahren des Patents 16 68 603, das über die Sulfone führt.

In seinen Ausführungsformen kann das erfindungsgemäße Verfahren durch die folgenden Erläuterungen beschrieben werden.

Als Phosphoniumsalze der Formel III, die man mit dem Aldehyd der Formel Il kondensiert, verwende*, man die Triarylphosphoniumsalze, besonders die Triphenylphosphoniumsalze, die Tris-(dialkylamino)-phosphoniumsalze, die [(Bis-dialkylamino)-aryl]-phosphoniumsalze und die (Dialkylamino-diaryl)-phosphoniumsalze, die alle unter der Einwirkung starker Basen ein Ylid des Typs Ufa bilden. Als Phosphoniumsalz verwendet man insbesondere das Jodid und das Bromid.

Unter den starken Basen, in deren Gegenwart man die Kondensation des Phosphoniumsalzes der Formel III mit dem Aldehyd der Formel II ausführt, kann man besonders die Alkalihydride, die Alkaliamide, die Alkalialkoholate und die Lithiumalkyle anführen.

Die Kondensation des Aldehyds der Formel II mit dem Phosphoniumsalz der Formel III wird bequemerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Diäthylenglykol-monomethyläther, Diäthylenglykol-diäthyläther, Ätnyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Benzol ausgeführt.

Es scheint, daß die besten Ergebnisse durch die Anwendung eines Alkalialkoholtas in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd oder eines Lithiumalkyls in Gegenwart von Dimethoxyäthan oder Benzol erhalten werden können.

Nach der Kondensation des Ylids

-P-C

(MIaJ

mit dem Aldehyd der Formel II wird das rohe Reaktionsprüdukt durch die üblichen Methoden gereinigt. Man kann es z. B. der Behandlung mit oem Girard-T-Reagens unterwerfen, um die Aldehydfraktion, die nicht reagiert hat, durch Löslichmachen mit der wäßrigen Phase abzutrennen oder es durch Anteigen oder Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Wenn der Ausgangsaldehyd der Formel II ein Ester ist, kann man das rohe Reaktionsprodukt dadurch reinigen, daß man es einer Rektifikation unterwirft

Die Säure der Formel Γ kann durch Reaktion mit einer organischen Base und gegebenenfalls durch Kristallisation des entstehenden Salzes gereinigt werden.

Die Säure der Formel Γ wird dann durch Zugabe einer starken Säure wiedergewonnen. So kann man z. B, um die rohe trans-3_r3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R) zu reinigen, sie bequem in das Salz des 1 -Ephedrins überführen, das man durch Umkristallisation aus Äthylacetat reinigen kann.

Der Weg über die Salze von optisch aktiven Basen, von denen hier gesprochen wird, ist tatsächlich in diesem Fall nur ein bequemes ^'erfahren der Reinigung, um die Reaktionsverunreinigun£en zu entfernen.

Der Alkylrest Ri umfaßt z. B. die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.-Butyl. Die trans-S^-Dimethyl^-formyl-cyclopiopan-l-carbonsäuren, die racemisch sein oder die Konfiguration (ι R, 2R) oder (1S, 2S) haben können, und ihre Alkylester, die am Anfang des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, können bequemerweise durch Einwirkung von Ozon bei -8O⁰C in einem Methanol

in Medium auf die entsprechenden Chrysanthemum-monocarbonsäuren, racemisch oder mit der Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S), ode· ^:bre entsprechenden Ester, gefolgt von der Reduktion der entstehenden Oxydationsverbindung durch Dimethylsulfid gemäß dem

j. Verfahren, wie es in dem deutschen Patent P 19 35 386 beschrieben ist, erhalten werden. Ein Beispiel einer solchen Herstellung für den Fall der 33-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) wird weiter unten in dem experimentellen Teil zur Erläuterung angeführt.

Die Aldehyde der Formel II (mit Ri = H), racemisch, (IR, 2R) oder (IS, 2S), können auch durch Verseifung ihrer entsprechenden Alkylester erhalten werden. Die Aldehyde der Formel II (mh R, = H), die

•π racemisch sind oder die Konfiguration (IR, 2R) oder (IS, 2S) haben, können auch durch Anwendung der Verfahren, wie sie von M. Matsui und Kollegen (Agr. Biol. Chem, Band 27, Nr. 8, 554 [1963]) oder Ryo Yamamoto (Scient. Papers. Inst. Phys. Chem. Res. 3, 193

ν, [1925] ) beschrieben wurden, hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung des Ausgangsmaterials

ν, transO.S-Dimethyl^-formyl-cycIopropan-

1-carbonsäure (IR, 2Rj

In 375 ecm Methanol löst man 30 g d-trans-Chrysanthemummo/iocarbonsäure (1R, 2R), bringt die Tempera-

bo tür auf - 80^c C und leitet in das Reaktionsmedium einen Slrom von ozonisiertem Sauerstoff bis zum Erscheinen einer blauen Färbung ein, dann während 15 Minuten einen Sauerstoffstrom und wählend 45 Minuten einen Stickstoffstrom ein. Man fügt langsam 15 ecm Dimethyl·

(,-■) sulfid zu, hält das Reaktionsmedium während 30 Minuten bei -35°C, dann 1 Stunde bei 0°C und schließlich 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man zieht das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck

ab, gibt den Rückstand zu einer Lösung von 25,5 g Trimethylaminoacetohydrazidchlorid (Girard-T-Reagens) in 250 ecm Äthanol und 25 ecm Essigsäure. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie I Stunden unter Rückfluß, kühlt sie ab und gießt sie in eine verdünnte Natriumhydroxydlösung, extrahiert mit Äther, um die Nicht-Aldehyd-Fraktion zu entfernen, säuert mit einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die saure wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie, in engt sie zur Trockne ein, teigt den Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 35 bis 75⁰C) an und erhält 8,7 g trans-SJ-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (I R, 2R).

Die d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (IR, r, 2R) kann erhalten werden, ausgehend von der dl-trans-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure, durch Ausfällen ihres Salzes von D(-)-Threo-l-p-nitrophenyi-2-dimetnyiaminopropan-i,J-dioi gemäß dem Verfahren, wie es im Patent 17 68 847 beschrieben ist.

In analoger Weise erhält man aus l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (IS. 2S) trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (1S, 2S).

Die l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (IS, 2S) kann aus kl-trans-cis-Chrysanthemummonocarbon- >-> säure durch Ausfällen ihres Salzes von L( + )-Threo-1 -p nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-l,3-diol gemäß dem Verfahren, wie es im Patent 17 68 847 beschrieben ist. erhalten werden.

S(I

Beispiel 1

trans-S.S-Dimethyl^-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R)

Zu 100 ecm Dimethoxyäthan fügt man unter Stick- 3-, Stoffatmosphäre 24,66 gTriphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid und dann schrittweise 97 ecm einer 1,3 η-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt, ohne 60°C zu überschreiten, 5,7 g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure (IR, 2R), gelöst in 30 ecm Dimethoxyäthan, zu, rührt 2 Stunden bei 6O⁰C, kühlt die Reaktionsmischung ab und engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Zu dem Rückstand fügt man Wasser, rührt, 4, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, entfernt die ätherischen Extrakte, säuert die wäßrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an, bis man einen pH-Wert von 4.7 erreicht, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält ein Öl.

Man gibt dieses öl in eine Lösung von 10 g Trimethylaminoacetohydrazidchlorid (Girard-Reagens T) in 100 ecm Äthanol und 20 ecm Essigsäure, erhitzt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, kocht sie 1 Stunde am Rückflußkühler, kühlt ab, macht sie mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch, extrahiert die wäßrigen Mutterlaugen mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, trocknet sie, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 3,85 g der rohen Säure.

Diese rohe Säure wird in 11 ecm Äthylacetat aufgelöst Man fügt zu der Lösung 3,2 g I-Ephedrin, gelöst in 11 ecm Äthylacetat läßt absitzen, isoliert den es gebildeten Niederschlag durch Absaugen und erhält 5,55 g des I-Ephedrinsalzes der trans-33-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R), F. = 158°C, das man in Äthylacetat umkristallisiert,

F. = l60°C,[«]o 6° (c = 0,25%, Chloroform).

Man säuert das so gereinigte Produkt mit einer wäßrigen verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck ein, läßt durch Zugabe einer geringen Menge von Petroläther auskristallisieren und erhält 2,7 g trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-l-carbonsäure(lR, 2R), F. = ungefähr 35 C, [<x]i) = +5" (c = 0.35%, Chloroform); Ausbeute 34,6%.

Kernresonanzspektrum
(Deuterochloroform)

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden Charakteristika:

— Peaks bei 71 und 79 Hz, die den Methvlwasserstof fen in 3-Stellung entsprechen,

- Peaks bei 82,5 und 87,5 Hz entsprechend dem Wasserstoff in I-Stellung (Dublett).

- Peaks bei 100 und 135 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen des Cyclopentanringes,

— Peak bei 695 Hz, entsprechend dem Carboxylwasserstoff.

Diese Verbindung ist mit der im Patent 16 68 603 unter de? Bezeichnung d-trans-3.3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-l -carbonsäure oder Säure Ai beschriebenen Verbindung identisch.

Das Triphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid wurde nach der Methode von F. Ramirez und S. Levy, J. Am. Chem. Soc 79,67 (1957), hergestellt.

In der gleichen Weise stellt man aus der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cycIopropan-l-carbonsäure (IS, 2S) die trans-S^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure (IS, 2S) her, [α]ί = 0° (c = 1%, Chloroform), die identisch mit der Säure ist, wie sie im Patent 16 68 603 unter der Bezeichnung l-trans-3,3-Di-

methyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1 -carbonsäure oder Säure Bi beschrieben wurde; Ausbeute 34,6%.

Beispiel 2

transO^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1-carbonsäure (IR. 2R)

Zu 350 ecm Dimethoxyäthan gibt man unter Stickstoffatmosphäre 863 g Triphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid, dann nach und nach 340 ecm einer IJ η-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man rührt u'e Reaktionsmischung wärhend 2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt ohne 6O⁰C zu überschreiten, 20 g trans-S^-Dimethyl^-foirnyl-cyclopropan-l-carbonsäure (1R, 2R), gelöst in 105 ecm Dimethoxyäthan. zu, rührt während 2 Stunden bei 6O⁰C, kühlt die Reaktionsmischung ab und engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Wasser, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, entfernt die Ätherextrakte, säuert die wäßrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 4,7 an, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein ÖL zu dem man 80 ecm Äthylacetat gibt Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Äthylacetat und erhält 21g der rohen Säure.

>o

Zu diesen 21 g der rohen Säure fügt man eine Lösung von 22,5 g I-Ephedrin in 90 ecm Äthylacetat. Man läßt auskristallisieren, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Äthylacetat, trocknet ihn und erhält 27 g des Salzes von I-Ephedrin und ~> trans-S^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methyl-cyclopro-

pan-l-carbonsäure(lR,2R), F. = 16O⁰CM? 5.5°

(v. = 0,35%, Chloroform); Ausbeute 74,2%.

Durch Ansäuern dieses Salzes von I-Ephedrin nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 beschrieben in erhält man die trans-S^-Dimethyl-Z-cyclopentylidenmethyl-cyclopropan-l-carbonsäure (IR, 2R) in einer nahezu quantitativen Ausbeute, bezogen auf das Ephedrinsalz.

ΙΊ

Beispiel 3

trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1-carbonsäure (I R, 2R)

Stufe A:

trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäuremethylester (1R, 2R).

Zu 160 ecm Dimethylsulfoxyd fügt man unter inerter Atmosphäre 53 g Trlphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid (Verbindung erhalten gemäß Fausto Ramirez 2'> und Stephen Levy, J. Am. Chem. Soc. 79, 67 [1957]), 11,6 g Natriummethylat, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt in 30 Minuten 13,4 g trans-33-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure-methylester (IR, 2R) (erhalten gemäß Patent 19 35 386) zu, rührt die Keaktionsmischung 21 Stunden bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung aus Eis und einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, fügt Cyclohexan zu, rührt, filtriert das Unlösliche (Triphenylphosphinoxyd) ab, trennt die wäßrige Phase durch Dekantation ab, r> extrahiert die wäßrige Phase mit Cyclohexan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet die organische Lösung, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur w Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 173 g trans-33-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1-carbonsäuremethylester (IR, 2R), Siedepunkt = 82°C bei 0,5 mm Hg, [<%]_D = +5° (c = 1%, Chloroform). 4>

Die Verseifungszahl dieser Verbindung beträgt 271 mg Kaliumhydroxyd pro g (Theorie 269).

Vt

Kernresonanzspektrum
(Deuterochlorof orm)

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden charakteristischen Daten:

- Peaks bei 43 bis 44 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 1-Stellung,

- Peaks bei 70 bis 77 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

- Peaks bei 95 bis 105 und 130 bis 140 Hz, bo entsprechend den Wasserstoffatomen des Cyclopentanringes,

- Peaks bei 227 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Methylgruppe des Methoxycarbonylrestes, μ

- Peaks bei 255,5 bis 305,5 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Methylgruppe des Methylcyclopentylidenrestes.

Stufe B:

trans-S^-Dimethyl^-cyclopentyliden-methylcyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R).

Zu einer Mischung von 10 ecm Methanol und 10 ecm Wasser gibt man unter inerter Atmosphäre 10 g trans-S.S-Dimethyl^-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylester (IR, 2R), dann 5 ecm einer wäßrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, kocht 1 Stunde und 30 Minuten am Rückflußkühler, entfernt das Methanol durch Destillation unter Normaldruck, fügt Wasser und Isopropyläther zu, säuert durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure an, dekantiert die wäßrige Phase ab, extrahiert sie mit Isopropyläther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 9,25 g trans-3,3-Dimethyl-2-cyciopentyiiden-methyi-cyciopropan-i-carbonsäure (IR, 2R), [*]d= +5" (c = 0,35%, Chloroform); Ausbeute 89,9%.

Kernresonanzspektrum
(Deuterochloroform)

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden charakteristischen Daten:

- Peaks bei 71 und 79 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

— Peaks bei 82,5 und 87,5 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 1-Stellung (Dublett),

- Peaks bei 100 und 135 Hz, entsprechend den Wasserstoffs lonien des Cyclopentanringes,

— Peak bei 695 Hz, entsprechend dem Carboxylwasserstoff.

In analoger Weise erhält man aus den Methylestern der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (IS, 2S) oder der racemischen Säure die (IS, 2S) oder racemische traiis-S^-Dimethyl^-cyclopentylicienmethyl-cyclopropan-1 -carbonsäure.

Beispiel 4

trans-33-Dimethyl-2-(2'-äthyl-l'-butenyl)-cyclopropan-1 -carbonsäure (1R, 2R)

Stufe A:

trans-33-Dimethyl-2-(2'-äthyl-l'-butenyl)-cyclopropan-1 -carbonsäure-methylester (1R, 2R)

Zu 200 ecm Benzol fügt man unter inerter Atmosphäre 23 g Triphenyl-3-pentyl-phosphoniumjodid zu, gibt 29,8 ecm einer 1,68 η-Lösung von Butyllithium in Hexan zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt langsam eine Lösung von 9,15 g trans-33-Dimethyl-2-formyI-cyclopropan-l -carbonsäure-methylester (IR, 2R) in 20 ecm Benzol zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu, filtriert, um das Unlösliche abzutrennen, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, fügt Petroläther (Siedepunkt 65 bis 75° C) zum Rückstand, entfernt den gebildeten unlöslichen Anteil durch Filtration (Triphenylphosphinoxyd). engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 9,67 g trans-33-Dimethyl-2-{2'-äthyI-l' -butenyl)-cyclopropan-1 -carbonsäure-methylester (1R, 2R).

ti

Stufe B:

trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-äthyl-1 '-butenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure(lR,2R)

Zu einer Mischung von 70 ecm Methanol und 35 ecm einer wäßrigen ? n-Natriumhydroxydlösung fügt man unter inerter Atmosphäre 9,67 g trans-3,3-Dimethyl-2-

(2'-äthyl-1 '-butenyl^cyclopropan-1 -carbonsäure-methylester (1R, 2R) zu, erhitzt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, kocht sie 2 Stunden am RückfluQkühler, entfernt das Methanol durch Destillation, gibt Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, trennt die Ätherphasen ab, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Äther, vereinigt die Ätherphasen, trocknet sie, engt sie durch Destillation zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, löst die Mittelfraktionen (Gewicht 5,87 g, Siedepunkt 96°C bei 0,15 mm Hg) in einer Mischung aus 50 ecm Äthanol und 5 ecm Essigsäure, gibt 5 g des Girard-T-Reagens (Trimethylaminoacetohydrazidchlorid) zu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige verdünnte Natriumhydroxydlösung, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die Ätherphasen,

10

21)

trocknet sie, engt sie durch Destillation zur Trockne ein und erhält 5,03 g trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-äthyll'-butenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure (IR, 2R), O]₀= +28,5°(c= 1,4%, Äthanol); Ausbeute 40,9%.
UV-Spektrum (Äthanol):

Maximum bei 200bis201 nm,(E\":_m : 611)

Kernresonanzspektrum
(Deuterochloroform)

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden charakteristischen Daten:

- Peaks bei 51,5 bis 59 bis 66 Hz, entsprechend den Methylwasserstoffatomen des 2'-Äthyl-butenylrestes,

- Peaks bei 69 bis 78,5 Hz, entsprechend den Methylwasserstoffen in 3-Steiiurig,

- Peaks bei 81 bis 86 Hz, entsprechend dem Wasserstoff atom in 1-Stellung,

- Peaks bei 124 Hz, entsprechend den CH₂-Wasserstoffatomen des 2'-Äthyl-butenylrestes,

- Peaks bei 287 bis 295 Hz, entsprechend dem Äthylenwasserstoff des Butenylrestes,

- Peaks bei 676 Hz, entsprechend dem Carboxylwasserstoffatom.

Schema

HjC

COOR₁

H R,

\... I/"
+ Salz von -P-C

(M)

HjC C-H H

C=O

(Ul)

das in basischem Medium in folgender Form vorliegt:

— P —C

(IHa)

HjC COOR₁

C C

/ \ / ·-. HiC C-H H

R'

(D

mit R':

-CH = C

R-,

H₃C

COOH

H₃C C-H H

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten trans-3ß-Dimethylcyclopropan-l-carbonsäuren mit der Konfiguration (IR,2R)₁(IS,2S)oder(lR,2S) der Formel

H₃C

COOH

(Γ)

H₃C C H

R' H

worin R' die Gruppe

10

15

20

-CH=C

bedeutet, worin R2 und Rj einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom =C einen alicyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung eines Arylalkenylsulfons der allgemeinen Formel to

C=CH-CH₂-S-Ar

Rj OO

(IV)

worin Ar einen Arylrest darstellt, der aus einem oder zwei aromatischen Kernen besteht, der eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Halogenmethyl-, Halogen- oder Nitrogruppen tragen kann, und R; und R₃ die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem ß.ß-Dimethylallylacrylat der allgemeinen Formel

H₃C

H₃C

C=CH-COOR'"

(V)