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Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Klasse von (4-Alkanoylphenoxy)alkansäurederivaten, die sich durch das Vorhandensein einer Organosulfinyl- oder Organosulfonylgruppe an der 3-Stellung des Alkanoylrestes auszeichnen, sowie die Herstellung von nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen derselben. Diese Verbindungen zeigen ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften, die sie wertvoll als Diuretica machen, und sie vereinigen überraschenderweise gute diuretische Wirkung mit wenig oder keinen toxischen Nebenwirkungen.
Die neuen Phenoxyessigsäuren sind Verbindungen der allgemeinen Formel :
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EMI1.3
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ein Wasserstoffatomworin X ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkoxy-, Carboxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppe, z. B. Mesyl, bedeutet, oder die Gruppe
EMI1.5
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet, RI 1 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, z. B.
Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl, darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, oder niedrige Alkoxygruppe bedeutet und, wenn zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolringes substituiert sind, zwei Reste X unter Bildung einer 1, 3-Butadienylenbindung (d. h.-CH=CH-CH=CH-), vereinigt sein können, W die Zahl 1 oder 2 und R2 eine niedrige Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Hexyl, eine substituierte niedere Alkyl-
EMI1.6
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worin X2 ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, Trifluormethylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Carboxygruppe, niedere Alkylsulfonylgruppe, z. B. Mesyl, eine Phenyl-niedrig-alkylgruppe, worin niedrig- Alkyl eine niedrige Alkylenkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B.
Benzyl oder Phenyläthyl, deutet, eine kernsubstituierte Phenyl-niedrig-alkylgruppe, z. B. :
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worin X2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, die Gruppe
EMI2.3
worin R, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder die Gruppe
EMI2.4
worin R, RI und X die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt, wobei m jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und n jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellen.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entspricht der Formel :
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worin R eine niedere Alkylgruppe oder eine Halogen-niedrigalkylgruppe, R 1 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeuten und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung einer 1, 3-Butadienylenbindung, d. h.-CH= =CH-CH=CH-, vereinigt sein können W 1 oder 2 bedeutet, R2 niederes Alkyl darstellt und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeutet.
Die Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte umfasst die Umsetzung der entsprechenden Sulfidvorläufer derselben mit einem geeigneten Oxydationsmittel. Im wesentlichen verläuft die Oxydationsreaktion in Stufen, deren erste die Sulfoxydverbindung und deren zweite das entsprechende Sulfbnprodukt liefern. Die folgende Gleichung zeigt diese Arbeitsweise :
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In diesen Gleichungen besitzen R, Ri R2, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen.
Jedes Oxydationsmittel, das zur Überführung eines Sulfids in seine Sulfoxyd- und Sulfonanalogen befähigt ist, ist im vorliegenden Verfahren brauchbar und ist als unter die Erfindung fallend zu betrachten.
Ein derartiges Oxydationsmittel, das die Sulfoxyd- und Sulfonderivate in guter Ausbeute liefert, und das, wie gefunden wurde, besonders geeignet für die Zwecke des vorliegenden Verfahrens ist, ist Wasserstoffperoxyd. Weiter wurde jedoch gefunden, dass das molare Verhältnis von Wasserstoffperoxyd zu Sulfid in Lösung sorgfältig eingestellt werden muss. Bei Verwendung einer praktisch gleichen molaren Menge von Wasserstoffperoxyd und Sulfidreaktionskomponente ist beispielsweise das gebildete Produkt überwiegend das Sulfoxydderivat. Umgekehrt ist bei Verwendung eines molaren Verhältnisses von zumindest 2 Mol Wasserstoffperoxyd je Mol SulfidreaktionskomponentediegebildeteVerbindungdasentsprechendeSulfonyl- derivat.
Im allgemeinen ist die Reaktionstemperatur kein kritischer Faktor in dem Verfahren, doch sei darauf hingewiesen, dass die Temperaturerfordernisse je nach der Art des verwendeten Oxydationsmittels schwanken. Selbstverständlich reagieren verhältnismässig starke Oxydationsmittel, wie beispielsweise Wasserstoffperoxyd, normalerweise bei mässigen Temperaturen mit einer brauchbaren Geschwindigkeit, während andere und weniger starke Oxydationsmittel im allgemeinen die Anwendung höherer Temperaturen erfordern.
Die Wahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels liegt im Bereich des Fachwissens und es kann irgendeines einer grossen Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden. Im allgemeinen kann daher irgendeines einer Anzahl von inerten Lösungsmitteln, in welchen die Reaktionskomponenten in brauchbarem Ausmass löslich sind, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verwendet werden. Die verfahrensgemäss erhältlichen Sulfoxyd- und Sulfonprodukte werden im allgemeinen als weisse Festsubstanz in guter Ausbeute erhalten, undkonnengewunschtenfallsdurch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Isopropylalkohol, Acetonitril oder Butylchlorid, gereinigt werden.
Die als Reaktionskomponenten in dem Verfahren verwendeten {4-[2'- (Organomercaptomethyl) -alkanoyl] phenoxy {-essigsäuren können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Eine Arbeitsweise umfasst die Umsetzung einer {4- [2'-disubstituiertes-Aminomethyl}-alkanoyl]-phenoxy)-essigsâure mit einem Mercaptan oder Schwefelwasserstoff oder den Salzen eines Mercaptans oder von Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Natriumbicarbonat, wie es durch die folgende Gleichung gezeigt wird :
EMI3.1
In diesen Gleichungen besitzen R, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen, R 2 bedeutet einen niederen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Hexyl, einen substituierten niederen Alkylrest, z.
B. niedrig-Alkoxyalkyl, wie 2-Methoxyäthyl, 2-Amino-2-carboxyalkyl, z. B. 2-Amino-2carboxyäthyl, Halogen-niedrig-alkyl, z. B. 3-Chlorpropyl oder 3, 3, 3- Trifluorpropyl, Alkoxycarbonylalkyl, z. B. Methoxycarbonylmethyl (d. h. CHaOCOCH2-), oder Äthoxycarbonylalkyl, Carboxy-niedrig-alkyl (z. B.-CHCOCH), emen Cydoalkyirest, z. B. Cyclopentyl, oder Cyclohexyl, einen Cyc1oalkylalkylrest, z. B. Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, z. B. die Gruppe
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Carboxyreste, niedrig-Alkylsulfonylreste, z. B. Mesyl, Phenyl-niedrig-alkylreste, worin der niedrige Alkylrest eine niedrige Alkylenkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B.
Benzyl oder Phenyläthyl, kernsubstituierte Phenyl-niedrig-alkylreste, z. B.
EMI4.3
worin X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R bedeutet niedere Alkylgruppen, z. B. Methyl oder Äthyl, oder die beiden Reste R 3 können mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Restes, z. B. eines Piperidinorestes verbunden sein, m bedeutet jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und n jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5.
Eine andere Arbeitsweise umfasst die Umsetzung einer [4- (2'-Methylenalkanoyl) -pheno : xy]-essigsäure mit einem Mercaptan. Die folgende Gleichung zeigt diese Synthesemethode :
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In diesen Gleichungen besitzen R, RI, R2, X m und n die früher angegebenen Bedeutungen. Im allgemeinen sind die Temperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels nicht kritischfürden Erfolg dieser Reaktionen, und die Synthesen können unter Verwendung irgendeines einer Vielzahl von Lösungsmitteln und entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es am vorteilhaftesten, die Reaktion in einem wässerigen Medium in Gegenwart einer schwachen Base, z. B.
Natriumbicarbonat, durchzuführen und dann das Gemisch anzusäuern, um die Abtrennung des Sulfidproduktes zu bewirken. Das Gemisch wird dann gekühlt und das Produkt wird isoliert, gewöhnlich in Form einer Festsubstanz.
Wenn Dithiole der Art HS-Y-SH in einer der vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen verwendet werden, erhält man Sulfide der anschliessend gezeigten Art :
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In dieser Formel bedeutet Y einen Alkylenrest der Formel-CHn-und die Reste R, R X, m und n haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Wenn Schwefelwasserstoff oder Natriumhydrosulfid, d. h. NaHS, an Stelle des Mercaptans R2SH in einer oben beschriebenen Arbeitsweisen zur Herstellung der Sulfidreaktionskomponenten verwendet wird, erhält man ein Sulfid der folgenden Art :
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In dieser Formel haben die Symbole R, R X, m und n die früher angegebenen Bedeutungen.
Die Synthese der Sulfide der Art I nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen liefert ein racemisches Gemisch, während die Sulfide der Art II und III als Gemisch von racemischen und meso-Isomeren hergestellt werden können. Diese isomeren Sulfidgemische können zu ihren entsprechenden Sulfoxyden und Sulfonen oxydiert und dann nach üblichen Methoden zur Erzielung der reinen Isomeren aufgetrennt werden, oder sie können zuerst in ihre reinen Isomeren getrennt und dann zu dem entsprechenden Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert werden. Das Isomerenproblem wird mit der Bildung der Sulfoxyde stark kompliziert, dass ein neues Asymmetriczentrum gebildet wird, und die Zahl der möglichen Isomeren, die gebildet werden können, erhöht wird. Doch kann die Trennung dieser Isomeren nach üblichen Methoden bewirkt werden.
Die obige Erörterung bezüglich des Isomerenproblems wurde auf die üblicher Situation beschränkt d. h. wo die Substituenten Rl identisch sind. Bei Verbindungen, in welchen die Substituenten Rl ungleich sind, ist die Zahl der möglichen Isomeren wieder grösser.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Phenoxyessigsäuren, die durch Umsetzung der Säuren mit einer Base mit nichttoxischem, pharmakologisch verträgliche Kation hergestellt werden. Im allgemeinen wird jede Base, die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung nach Aufnahme in den Körper hervorrufen, als im Bereich der Erfindung liegend betrachtet. Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, -carbo-
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Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, z. B. Piperidin.
Die so gebildeten Säureadditionsalze sind die funktionalen Äquivalente der entsprechenden Phenoxyessigsäuren und es ist ersichtlich, dass in dem Ausmass, in dem die erfindungsgemäss erhältlichen Phenoxyessigsäuren therapeutisch wertvoll sind,
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die bei der Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nichttoxisch als auch physiologisch verträglich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Sie zeigen die Herstellung der
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Base und Dimethylsulfat werden dann gleichzeitig tropfenweise im Verlauf von 31 hunter Rühren zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wird dann 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und 600 ml Wasser werden zugegeben. Das abgeschiedene Öl verfestigt sich bald. Die Festsubstanz wird durch Filtrieren gesammelt und in 500 m1 Äther gelöst. Das Filtrat wird mit 400 ml Äther extrahiert, und die zwei Ätherlösungen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft, und der Rückstand wird in einem Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 428 g (98%) an 2, 3-Dichloranisol vom F = 32-33 C.
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anisol und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen Vierhalskolben eingebracht, der mit einem mechani- schen Rührer, Thermometer, Rückflusskühler (durch ein CaCl2-Rohr geschützt) und einen Gooch-Ring, der einen 250 ml Erlenmeyerkolben mit 160 g (1, 2 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid trägt, ausgestattet ist. Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird, wird das Aluminiumchlorid in kleinen
Anteilen unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches
20-25 C nicht übersteigt.
Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur für 1 h und dann in einem Wasserbad bei 550 C für 45 min gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur ) gehalten.
400 ml n-Heptan und 160 g (1, 2 Mol) Aluminiumchlorid werden dann zugegeben. Der Kühler wird auf
Destillation umgestellt, das Gemisch wird gerührt und in einem Wasserbad erwärmt, das mittels eines
Dampfbads erhitzt wird, und der Schwefelkohlenstoff wird abdestilliert. Ein zweiter Teil Heptan (400 ml) wird zugegeben, der Kühler wird auf Rückfluss gestellt, und das Reaktionsgemisch wird in einem Bad bei ;80 Cfür3herwärmtundgerührtunddannabkühlengelassen.DasHexanwirddekdantiertundderRück- stand wird durch langsame Zugabe einer Lösung von 120 ml konz. Salzsäure in 1500 ml Wasser hydroly- siert. Die abgeschiedene braune Festsubstanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in Äther ge- löst. Die Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 2 15%igem Natriumhydroxyd extrahiert.
Der Natrium- hydroxydextrakt wird mit Entfärbungskohle ("Norite") (2-3 Teelöffel) gerührt und durch Saugen durch eine Schicht Diatomeenerde (#Super-cel") filtriert. Nach Ansäuern scheidet sich eine hellbraune Fest- substanz ab. Diese wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 100 C 3 h getrocknet.
Die getrocknete Festsubstanz wird in l l heissem Benzol gelöst, und das unlösliche Material wird durch
Filtrieren entfernt. Nach Kühlen scheidet sich eine schwach gefärbte Festsubstanz ab. Diese wird in 750 ml heissem Benzol gelöst, und die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in einem ; Kühlschrank auf 10'C gekühlt. Das Produkt (203 g, 85%) vom F = 109-110, 5 C wird durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird in 1500 ml heissem Benzol aufgenommen, mit Entfärbungskohle ("Norite") behandelt und filtriert.
Nach Abkühlen scheidet sich eine weisse Festsubstanz ab, die als 2, 3-Dichlor-4-
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<tb>
<tb> identifiziertAnalyse <SEP> : <SEP> CmHioCtaOs <SEP>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 51,52% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> Cl <SEP> 30, <SEP> 42% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 24% <SEP> Cl <SEP> 30, <SEP> 32% <SEP>
<tb>
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wird angestellt und eine Lösung von 50 g (0, 215 Mol) 4-Butyryl-2,3-dichlorphenol in 150 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyâthan wird tropfenweise im Verlauf von 30 zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 35, 9 g (0, 215 Mol) Äthylbromacetat tropfenweise im Verlaufe von 30 min eingeführt.
Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 3, 5 h gerührt und erwärmt. Der Hauptteil des 1, 2-Dimethoxy- äthans wird durch Destillieren entfernt, dann werden 400 ml Äther und ausreichend Wasser, um das ausgefallene Natriumbromid zu lösen, zugegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Der bei 180-195 C/0, 5 mm Hg siedende Teil wird gesammelt. Beim Stehen kristallisiert das Destillat zu einer weissen Festsubstanz vom F = 53-54 C. Die Ausbeute beträgt 64 g (95%). Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan 1 : 5 ergibt ein Material vom F = 55-56 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> :C14H16Cl2O4
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 05% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Stufe D: (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure.
30 g (0, 095 Mol) Äthylen-(2,3-dichlor-4-butyrylphenoxy)-acetat werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 85%igem Kaliumhydroxyd (13, 2 g, 0, 2 Mol) in Methanol (100 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 h gerührt und dann wird das Methanol durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Festsubstanz ist (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure. Die Ausbeute beträgt 26 g (95%) an Material, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan 1 : 3, 6 bei 110,5-111,5 C schmilzt (manchmal wird eine dimorphe Form isoliert, die bei 100-101 C schmilzt).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HCIsO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 22% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 40% <SEP>
<tb>
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Stufe E : {2,3-Dichlor-4-[2'-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-henoxy}-essigsäurehydrochlorid.
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem zum Anschluss an eine Wasserstrahlpumpe geeigneten Auslassrohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 5, 20 g (0, 0179 Mol) (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)essigsäure, 0, 63 g (0, 072 Mol) Paraformaldehyd, 1, 59 g (0, 0195 Mol) trockenem Dimethylaminhydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure eingebracht. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad für etwa 1, 5 h erwärmt, und während dieser Zeit wird der Innendruck des Gefässes auf etwa 15 mm Hg für eine Zeitspanne von 1 min bei 15minütigen Intervallen herabgesetzt. Nach Kühlen wird eine Festsubstanz erhalten, die mit Äther verrührt wird, was 5, 8 g (85%) {2, 3-Dichlor-4- [2'- (dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxy}- essigsäurehydrochlorid in Form eines weissen, festen Stoffes ergibt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren, das durch Auflösen der Festsubstanz in heissem Methanol und allmähliche Zugabe von Äther erfolgt, schmilzt das Produkt bei 165-167 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C15H20Cl3NO4:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24% <SEP> Cl <SEP> 27, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 64% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46,69% <SEP> H <SEP> tja <SEP> Cl <SEP> 27, <SEP> 59% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 53% <SEP>
<tb>
Stufe F : {2,3-Dichlor-4-[2'-(methylmercaptomethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäure.
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76gerührt und ein Strom von gasförmigem Methylmercaptan wird unter die Oberfläche der Lösung für 15 min zugeführt. Die Zugabe von Methylmercaptan wird fortgesetzt, während die Lösung unter Rühren auf einem Dampfbad für It h erhitzt wird.
Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird es gegen Kongorotpapier durch Zugabe von 6 n-Salzsäure sauer gemacht. Die erhaltene Schmiere wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wrid unter vermindertem Druck verdampft, was eine weisse Festsubstanz vom F = 82-86'C ergibt. Umkristallisieren aus einem
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<tb>
<tb> 0Analyse <SEP> : <SEP> C14H16Cl2O4S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 47,87% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 59% <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> o <SEP> S <SEP> 9,07%
<tb>
Stufe G : 2,{3-Dichlor-4-[2'-(methylsulfinylmethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäure.
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22stoffperoxyd in 5 ml Essigsäure behandelt.
Die farblose Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach 17 h wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der viskose Rückstand wird in 10 ml äthylacetat gelöst und mit 10 ml Butylchlorid behandelt, was 4, 90 g einer weissen
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EMI7.7
<tb>
<tb> 3-Dichlor-4- <SEP> [2'- <SEP> (metbylsulfinylmethyl)-butyryl]-phenoxyAnalyse <SEP> : <SEP> C14H16Cl2O5S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39% <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 73% <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 31% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 45, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 4,46% <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 52% <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
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Zu einer Lösung von 5, 97 g (0, 017 Mol) 2, {3-Dichlor-4- [2'- (methylmercaptomethyl)-butyryl]-phenoxy} essigsäure, das nach der in Beispiel 1, Stuien A-F beschriebenen Arbeitsweise hergestellt ist, in 30 mlEssigsäure, werden 5, 23 g (0,051) Mol) 33,2%ige wässerige Lösung von Wasserstoffperoxyd tropfenweise unter Küblen zugegeben. Die erhaltenc farblose Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach 66 h wird die Reaktionslösung langsam mit 250 ml Wasser gehandelt, bis die Ausfällung beendet
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<tb>
<tb> weisse <SEP> Festsubstanz <SEP> wird <SEP> gesammelt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> getrocknet, <SEP> waf <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> gAnalyse <SEP> : <SEP> C41H16Cl2O6S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 87% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 21% <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 37 <SEP> o
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> I <SEP> % <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 49% <SEP>
<tb>
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksame diuretische und/oder saluretische Mittel.
Pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte zeigen, dass sie die unter diuretischen Mitteln ungewöhnliche Eigenschaft aufweisen, die Ausscheidung von 2-bis 5mal mehr
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dungsgemäss erhältlichen Verbindungen die Ausscheidung einer 2- bis Smal grösseren Menge oder mehr an Elektrolyt bewirken, als sie durch bekannte Verbindungen ausgeschieden wird, eine Eigenschaft, welche sie
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in der Therapie für die Behandlung von Zuständen wertvoll macht, die aus einer übermässig hohen Elektro- lytkonzentration im Körper, oder einer übermässig hohen Retention von Flüssigkeit im Körper herrühren, wie beispielsweise bei der Behandlung von ödematösen Zuständen, die beispielsweise von congestiver Herz- schwäche herrühren.
PATENTANSPRÜCHE : i 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Organosulfnnyl-bzw.-sulfonylacylphenoxyalkansäuren der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, eine Halogen-niedrig-alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine-Cycloalkylalkylgruppe, die Gruppe
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worin X ein WasserstojBP-oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Carboxygruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.