DE1276030B - Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsaeuren

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DE1276030B
DE1276030B DEM63547A DEM0063547A DE1276030B DE 1276030 B DE1276030 B DE 1276030B DE M63547 A DEM63547 A DE M63547A DE M0063547 A DEM0063547 A DE M0063547A DE 1276030 B DE1276030 B DE 1276030B
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phenoxy
cooh
acetic acid
radical
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DEM63547A
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Edward Jethro Cragoe Jun
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTWW^ PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
A 61k
12O-21
25;12 q-6/01; 14/04;
15/01; 32/10; 32/20; 30h - 2/36
P 12 76 030.4-42 (M 63547)
18. Dezember 1964
29. August 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren der allgemeinen Formel
V-
CH,
0-CH2-COOH
in welcher R einen niedrigmolekularen, gegebenenfalls durch eine Trihalogenmethylgruppe substituierten Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings gemeinsam eine 1,3-Butadienylenkette bedeutet und m = 1 oder 2 ist, nach dem man eine Verbindung der Formel
R —CH-C
CH2
Z
Verfahren zur Herstellung von
4-[2-(Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren
Anmelder:
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. W. Abitz und Dr. D. Morf,
Patentanwälte,
8000 München 27, Pienzenauer Str. 28
Als Erfinder benannt:
Edward Jethro Cragoe jun.,
Lansdale, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 23. Dezember 1963
(332905)
worin X' die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder die Gruppe
in welcher R, X und m die vorstehende Bedeutung haben und Z die Gruppe — SO — R' oder—SO2 —R' bedeutet, worin R' einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe substituierten niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen Alkenylrest, die Gruppe
— (CH2),, — CH — COOH
NH — R"
worin R" Wasserstoff oder den Acetylrest darstellt und η 1 oder 2 ist, einen niederen Alkylarylrest, einen Cycloalkylrest, die Gruppe
O (XL
-CH2- CH- C
R
O—CH,—COOH
worin X' ein Wasserstoffatom oder einen Carboxylrest darstellt, die Gruppe
(X')m
- niedrigmol.-Alkyl
worin R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer schwachen Base behandelt und anschließend ansäuert.
Diese Verbindungen besitzen diuretische, natriuretische und chloruretische Wirkung.
Pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen, daß sie die unter diuretischen Mitteln einmalige Eigenschaft besitzen, größere Elektrolytmengen auszuscheiden, als durch bekannte diuretische Mittel zur Ausscheidung gebracht werden können. Während man bei den meisten bekannten Diuretica eine Schwelle oder eine obere Grenze der Elektrolytmenge erreicht, die sie zur Ausscheidung bringen können, bewirken die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen die Ausscheidung der etwa 2- bis 5- oder mehrfachen Menge dieses oberen Wertes.
Die erfindungsgemäße Umsetzung besteht in der Einführung einer α,/i-olefinischen Bindung in den Acylteil einer Alkanoyl-phenoxyessigsäure durch
809 598/586
Überführung einer {4-[2-(Organosulfinylmethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäure oder einer {4-[2-(Organosulfonylmethyl) - alkanoyl] - phenoxy} - essigsäure in
O — CH, — COOH
die entsprechende [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäure. Die folgende Gleichung erläutert die Arbeitsweise:
CHt COOH
In dieser Gleichung haben R, X, Z und m die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die überführung der {4-[2-(Oranosulfinylmethyl)-alkanoyl]-phenoxyessigsäure oder {4-[2-(Organosulfonylmethyty-alkanoyl]-phenoxyessigsäure (A) in die entsprechende [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäure (B) wird durch Behandlung der genannten Ausgangsverbindung mit einer schwachen Base bewirkt. Im allgemeinen kann jede Verbindung, die zur Bildung eines schwach basischen Reaktionsmediums befähigt ist, mit guten Ergebnissen verwendet werden, doch ist die Wahl einer Base ratsam, die Nebenreaktionen unter Einbeziehung der Ausgangsstoffe oder der Verfahrensprodukte verhindert und dadurch die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten herabsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck ist wäßriges Natriumbicarbonat, während stark basische Bedingungen vermieden werden sollen. Es wurde auch gefunden, daß die Reaktion am vorteilhaftesten durch Erwärmen der Ausgangsstoffe auf eine Temperatur, die etwas über der Zimmertemperatur liegt, verläuft. Doch ist die Anwendung von Wärme für den Erfolg des Verfahrens nicht notwendig, sondern dient nur dazu, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und so die Umwandlung der Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen in ihre entsprechenden methylensubstituierten Produkte zu fördern.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren am leichtesten in wäßriger Lösung verläuft, doch können andere Lösungsmittel, in welchen die Reaktionsteilnehmer ausreichend löslich sind, ebenfalls mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden. Im allgemeinen wird die basische Verbindung zu einer Lösung, die die {4 - [2 - (Organosulfinylmethyl) - alkanoyl] - phenoxy}-essigsäure oder die {4-[2-(Organosulfonylmethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäure und das Lösungsmittel enthält, zugegeben, und das Gemisch wird so lange erhitzt, bis die Reaktion beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und angesäuert, um die gewünschte [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäure von der Reaktionsmasse abzutrennen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind fest und können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methylcyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und ein Gemisch aus Benzol und anderen Kohlenwasserstoffen, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren können durch Umsetzung mit einer nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Base in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Zu den geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, z. B. Piperidin.
Die als Ausgangsstoffe im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten {4-[2-(Organosulfinylmethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäuren und {4-[2-(Organosulfonylmethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäuren werden durch Umsetzung einer {4-[2-(di-subst.-Aminomethyl) - alkanoyl] - phenoxy} - essigsäure mit einem Mercaptan oder Schwefelwasserstoff oder den Salzen eines Mercaptans oder des Schwefelwasserstoffs, in Gegenwart von Natriumbicarbonat und Oxydation der so gebildeten {4-[2-(Organomercaptomethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäure mit einem geeigneten Oxydationsmittel hergestellt. Diese Oxydationsreaktion verläuft im wesentlichen in Stufen, deren erste die Sulfoxydverbindung und deren zweite das entsprechende Sulfon liefert. Die folgende Gleichung erläutert diese Verfahrensweise: O (X)n
COOH
H+.
R — CH- C—< V-O-CH9-COOH
Oxydation
Ο —CH2-COOH
Oxydation
— CH,-COOH
In diesen Gleichungen haben R, R', X und m die vorstehend angegebene Bedeutung, und R" bedeutet niedere Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl oder'zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches die Reste R" gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, ζ. Β. einen Piperidinorest. Im allgemeinen kann jedes Oxydationsmittel, das zur überführung eines Sulfids in sein Sulfoxyd und Sulfon befähigt ist, bei der Oxydation der {4-[2-(Organomercaptomethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäure zu den entsprechenden Organo- ίο sulfinyl- und Organosulfonylverbindungen verwendet werden. Ein besonders geeignetes Oxydationsmittel, das die Sulfoxyd- und Sulfonderivate in guter Ausbeute liefert, ist Wasserstoffperoxyd. Das molare Verhältnis von Wasserstoffperoxyd zu Sulfid muß sorgfältig eingestellt werden, da man bei Verwendung gleicher molarer Mengen Wasserstoffperoxyd und Sulfid hauptsächlich das Sulfoxyd, bei Verwendung eines molaren Verhältnisses von mindestens 2 Mol Wasserstoffperoxyd je Mol Sulfid hingegen das entsprechende Sulfon erhält.
Wenn man ein Dithiol der Art HS —Y-SH an Stelle der Mercaptan- oder Schwefelwasserstoffverbindung als Ausgangsstoff je 2 Mol der {4-[2-(disubst.-Aminomethyl)-alkanoyl]-phenoxy}-essigsäure verwendet, wird ein Sulfid der nachstehend angegebenen Art gebildet:
R-CH
CH2
S
Y
S
CH2
R-CH
O — CH, — COOH
CH, — COOH
In dieser Formel bedeutet Y eine Alkylengruppe der Formel — CnH2 „ —, und die Reste R, X, m und η haben die früher angegebene Bedeutung.
Wenn Schwefelwasserstoff oder Natriumhydrogensulfid NaHS, an Stelle des Mercaptans R'SH zur Herstellung, der Sulfide verwendet wird, und 2 Mol {4- [2 - (di - subst. - Aminomethyl) - alkanoyl] - phenoxy}-essigsäure eingesetzt werden, wird ein Sulfid der folgenden Art erhalten:
Ο —C
O
COH
CnH,
Il
COH
In dieser Formel besitzen R, X, m und η die vorstehende Bedeutung.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Arbeitsweisen, nach welchen die [4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsauren hergestellt werden können.
Beispiel 1
[2,3-Dichlor-4-(2-methyIenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
Stufe A: 2,3-Dichloranisol
Ein 5-1-Vierhalsrundkolben wird mit einem Rührer, Rückflußkühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet. 400 g (2,45 Mol) 2,3-Dichlorphenol werden in den Kolben eingebracht, und 400 ml Methanol und 245 ml (2,45 Mol) 10 n-Natriumhydroxyd werden zugegeben. Die Temperatur steigt auf 55° C. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf 80 bis 85° C erwärmt, und 615 ml (6,15 Mol) 10 n-Natriumhydroxyd werden in einen Tropftrichter und 816 ml (1090 g, 8,6 Mol) Dimethylsulfat in den anderen Tropftrichter gegeben. Die Base und das Dimethylsulfat werden dann gleichzeitig tropfenweise im Verlauf von 3ι/2 Stunden unter Rühren zugegeben. Das Erwärmen und das Rühren werden 1 Stunde fortgesetzt, Dann wird das Gemisch abgekühlt, und 600 ml Wasser werden zugegeben. Das abgeschiedene öl verfestigt sich bald. Die Festsubstanz wird abfiltriert und in 500 ml Äther gelöst. Das Filtrat wird mit 400 ml Äther extrahiert, und die zwei Ätherlösungen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft, und der Rückstand wird in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 428 g (98%) an 2,3-Dichloranisol vom F. = 32 bis 33° C.
Stufe B: 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol
128,0 g (1,2 Mol) Butyrylchlorid, 197,7 g (1,11 MoI) 2,3-Dichloranisol, hergestellt nach Stufe A, und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen Vierhalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflußkühler (durch ein Chlorcalciumrohr geschützt) und Gooch-Manschette mit einem 250-ml-Erlenmeyer-Kolben, der 160 g (1,2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid enthält, ausgestattet ist. Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird, wird das Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 bis 25° C nicht übersteigt. Das Eisbad wird entfernt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde, dann in einem Wasserbad bei 55°C 45 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten.
Dann werden 400 ml n-Heptan und 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Der Kühler wird zur Destillation umgestellt, und das Gemisch wird unter Rühren in einem Wasserbad, das durch ein Dampfbad erhitzt wird, erwärmt und der Schwefelkohlenstoff wird abdestilliert. Ein zweiter Teil von 400 ml n-Heptan wird zugegeben, der Kühler wird auf Rückfluß umgestellt, und das Reaktionsgemische wird unter Rühren in einem Bad bei 8O0C für 3 Stunden erwärmt und dann abkühlen gelassen. Das Heptan wird abdekantiert und der Rückstand durch langsame Zugabe einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 ml Wasser hydrolysiert. Die abgeschiedene braune Festsubstanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 2 1 einer
7 8
5%igen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der Na- das Methanol wird dann durch Destillation bei ver-
triumhydroxydextrakt wird mit Entfärbungskohle minderten! Druck entfernt. Der Rückstand wird in
»Norite« (2 bis 3 Teelöffel) gerührt und durch Saugen heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird abgekühlt ■
durch eine Schicht von Diatomenerde »Super-Cel« und mit Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene filtriert. Nach Ansäuern scheidet sich eine hellbraune 5 Festsubstanz ist (2,3 - Dichlor - 4 - butyrylphenoxy)-.
Festsubstanz ab. Diese wird abfiltriert, mit Wasser essigsäure. Die Ausbeute beträgt 26 g (95%)· Der
gewaschen und 3 Stunden bei 1000C getrocknet. Schmelzverlust liegt nach dem Umkristallisieren aus
Die getrocknete Festsubstanz wird in 11 heißem einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan 1:3,6
Benzol gelöst, und die unlösliche Substanz wird bei 110,5 bis 111,5° C. (Manchmal wird eine dimorphe abfiltriert. Nach Abkühlen scheidet sich eine schwach- 10 Form erhalten, die bei 100 bis 1010C schmilzt.)
gefärbte Festsubstanz ab. Diese wird in 750 ml C H Cl O ·
heißem Benzol gelöst, und die Lösung wird auf n 12 2 *' „,., 0
Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in Berechnet ... C 49,51, H 4,15, C 24,36 /0;
einem Eisschrank auf 100C gekühlt. Das Produkt gefunden ... C 49,81, H 4,22, Cl 24,40%· (203 g, 85%) vom F. = 109 bis 110,50C wird ab- i5 n . _ M, „ ., ,_„,.. , , .
filtriert. Es wird in 1500 ml heißem Benzol aufgenom- Stuff E: {2;3-Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-
men, mit Entfärbungskohle »Norite« behandelt und butyryl]-phenoxy}-essigsaure-hydrochlorid
filtriert. Nach dem Abkühlen scheiden sich 180 g In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem zum
(75%) einer weißen Festsubstanz vom F. = 109 bis Anschluß an eine Wasserstrahlpumpe geeigneten 1100C ab, die als 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol identi- 20 Auslaßrohr versehen ist, wird ein inniges Gemisch
fiziert wird. von 5,20 g (0,0179 Mol) (2,3-Dichlor-4-butyrylphen-
Γ H CI Ω · oxy)-essigsäure, 0,63 g (0,072 Mol) Paraformaldehyd,
Üiwt2' r si s? H 4 V η 30 4?°/ · l>59 8 (°'°195 Mol) trockenem Dimethylaminhydro-
Berechnet ... C 51,52, H 4,32, C 30,42 /0, chlorid und 4Tropfen Essigsäure eingebracht. Das gefunden ... C 51,70, H 4,24, Cl 30,32%. ^ Gemisch wifd auf eineffl Dam{?fbad ^2 stunden
„ .' ,„ _ ~. ,, . , ., , , ' , erhitzt, und während dieser Zeit wird der Innendruck
Stufe C: (2,3-Dichlor:4-bityrylphenoxy)- deg Gefäßes in Abständen von 15 Minuten für jeweils
essigsaure-atnylester } Minute auf etwa 15 Torr herabgesetzt. Nach dem
100 ml trockenes 1,2-Dimethoxyäthan werden in . Abkühlen wird eine Festsubstanz erhalten, die, mit
einen 1-1-Vierhalsrundkolben eingebracht, der mit 30 Äther verrührt, 5,8 g (85%) {2,3-Dichlor-4-[2-(di-
einem Rührer, Rückfiußkühler (durch ein Chlor- methylaminomethyl) - butyryl] - phenoxy} - essigsäure-
calciumrohr geschützt) und einem Tropftrichter aus- hydrochlorid in Form einer weißen Festsubstanz
gestattet ist. Natriumhydrid (10,3 g einer 53%igen ergibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren durch
Lösung in Mineralöl, 0,215 Mol) wird zugegeben, Auflösen in heißem Methanol und allmähliche Zu-
der Rührer wird angestellt, und eine Lösung von 35 gäbe von Äther schmilzt die Verbindung bei 165 bis
50 g (0,215 Mol) 4-Butyryl-2,3-dichlorphenol in 150 ml 167° C.
trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird tropfenweise q j_t Cl NO ·
im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Nachdem 1^ 20 ,3 4' ™~>ncc λΤ ι i/o/
die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 35,9 g Berechnet... C 46,83, H 5,24, C 27,65, N 3,64%; (0,215MoI) Bromessigsäure-äthylester tropfenweise 40 8efunden ... C 46,69, H 5,31, Cl 27,59, N 3,53%. im Verlauf von 30 Minuten zugegeben.
Das Gemisch wird unter Rühren auf einem Dampf- Stufe F: {2,3-Dichlor-4-[2-(methylmercaptomethyl)-
bad 3,5 Stunden erhitzt. Der Hauptteil des 1,2-Di- butyryl]-phenoxy}-essigsaure
methoxyäthans wird abdestilliert, dann werden 400 ml 3,76 g (0,015 Mol) {2,3-Dichlor-4-[2-(dimethyl-
Äther und ausreichend Wasser, um das ausgefallene 45 aminomethyl) - butyryl] -phenoxy} -essigsäure -hydro-
Natriumbromid zu lösen, zugegeben. Die Äther- chlorid werden in einer Lösung von 2,52 g (0,03 Mol)
schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser gelöst. Unter
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der' Rühren wird in die Lösung ein Strom von gasförmigem
Äther wird abdestilliert, und der Rückstand wird im Methylmercaptan unter die Oberfläche für 15 Minu-
Vakuum destilliert. Der bei 180 bis 195°CbeiO,5 Torr 50 ten eingeleitet. Die Zugabe von Methylmercaptan
siedende Teil wird gesammelt. Beim Stehen kristalli- wird fortgesetzt, während die Lösung unter Rühren
siert das Destillat zu einer weißen Festsubstanz auf einem Dampfbad IV2 Stunden erhitzt wird,
vom F. = 53 bis 54° C. Die Ausbeute beträgt 64 g Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Zim-
(95%))· Umkristallisieren aus einem Gemisch aus mertemperatur wird es gegen Kongorotpapier durch
Benzol und Cyclohexan 1:5 ergibt (2,3-Dichlor- 55 Zugabe von 6 η-Salzsäure angesäuert. Die erhaltene
4-butyrylphenoxy)-essigsäure-äthylester vom F. = 55 ' Schmiere wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten
bis 56° C. Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
C H Cl O · getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem
14 16 2 4· _,,_,„ TTC r.c .0 Druck verdampft, wobei eine weiße Festsubstanz
Berechnet ... C 52,68, H 5,05, U 22,22 /0; 6o vom R = g2 bis 860C erhalten wird. Umkristallisieren
gefunden ... C 52,/9, H 5,03, Cl 22,07 /0. aus einem Gemisch von Benzoi und Cyclohexan
^-,T^-t.1 .,u ,u ^ · ·· er§ibt 15Og (86%) {2,3-Dichlor-4-[2-(methylmer-
Stufe D: (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsaure captomethyl)-butyryl] -phenoxy}-essigsäure in Form
30 g (0,095MoI) (2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxy)- weißer Prismen vom F. = 86 bis 890C. essigsäure-äthylester werden in 100 ml Methanol 65
gelöst und mit einer Lösung von 85%igem Kalium- C14H16Cl2O4S:
hydroxyd (13,2 g, 0,2 Mol) in Methanol (100 ml) Berechnet... C 47,87, H 4,59, S 9,13%;
behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, und gefunden ... C 48.13, H 4,56. S 9.070O-
Stufe G: {2,3-Dichlor-4-[2-(methylsulfinylmethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäure
6,22 g (0,01772 Mol) {2,3-Dichlor-4-[2-(methylmercaptomethyl) - butyryl] - phenoxy} - essigsäure werden in 25 ml Essigsäure gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 33,2%igem Wasserstoffperoxyd (1,91 g, 0,01861 Mol) in 5 ml Essigsäure behandelt. Die farblose Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach 17 Stunden wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und mit 10 ml Butylchlorid behandelt, wobei man 4,90 g einer weißen Festsubstanz erhält, die als {2,3 - Dichlor - 4 - [2 - (methylsulfinylmethyl) - butyryl]-phenoxyj-essigsäure identifiziert wird. Die Ausbeute beträgt 75%· Das Produkt wird durch dreimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Acetonitril und Butylchlorid gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von 123,5 bis 124,5° C.
C14H16Cl2O5S:
Berechnet
gefunden
C 45,79, H 4,39, S 8,73, Cl 19,31%; C 45,93, H 4,46, S 8,52, Cl 19,38%.
Stufe H: Herstellung von [2,3-Dichlor-
4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
nach dem Verfahren der Erfindung
0,20 g {2,3-Dichlor-4-[2-(methylsulfinylmethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäure werden in 5 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Mischung wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und gegen Kongorotpapier durch Zugabe von 6n-Salzsäure angesäuert. Die erhaltene halbfeste Substanz wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Äthers unter vermindertem Druck verbleibt eine Festsubstanz. Beim Umkristallisieren aus Methylcyclohexan erhält man ein weißes kristallines Produkt vom F. = 124,5 bis 125,5° C, das als [2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxy]-essigsäure identifiziert wurde.
Berechnet ... C 51,51, H 3,99, Cl 23,39%;
gefunden ... C 51,23, H 4,18, Cl 23,49%.
O — CH2 — COOH
CH2
Beispiel 2 [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-
essigsäure Stufe A: {2,3-Dichlor-4-[2-(mesylmethyl)-butyryl]-
phenoxyj-essigsäure Zu einer Lösung von 5,97 g (0,017 Mol) {2,3-Dichlor - 4 - [2 - (methylmercaptomethyl) - butyryl] - phenoxyessigsäure, die nach der im Beispiel 1, Stufen A bis F, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden ist, in 30 ml Essigsäure wird eine 33,2%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxyd (5,23 g, 0,051 Mol) tropfenweise unter Kühlen zugegeben. Die erhaltene farblose Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach 66 Stunden wird die Reaktionslösung langsam mit 250 ml Wasser behandelt, bis die Ausfällung beendet ist. Die erhaltene weiße Festsubstanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 5,46 g (84%) {2,3-Dichlor-4-[2-(mesylmethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäure vom F. = 137 bis 14O0C-. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 5,34 g der Verbindung in Form wdßer Prismen vom F. = 139,5 bis 140,5° C.
C14H16Cl2O6S:
Berechnet ..
gefunden ..
C 43,87, H 4,21, S 8,37%; C 43,68, H 4,21, S 8,49%.
Stufe B: Herstellung von [2,3-Dichlor-
4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
nach dem Verfahren der Erfindung
Durch Verwendung einer äquimolaren Menge von {2,3 - Dichlor-4- [2-(mesylmethyl)-butyryl] -phenoxy}-essigsäure an Stelle der im Beispiel 1, Stufe H, verwendeten {2,3 - Dichlor - 4 - [2 - (methylsulfinylmethyl)-butyryl]-henoxy}-essigsäure und nach der gleichen Arbeitsweise wie dort erhält man [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure vom F. = 124,5 bis 125,5° C.
C12H12Cl2O4:
Berechnet .
gefunden .
C 49,51, H 4,15, Cl 24,36%; C 49,81, H 4,22, Cl 24,40%.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in den Beispielen 1 und 2 werden die in der Tabelle angegebenen Organosulfinyl- und Organosulfonylverbindungen in ihre entsprechenden [4-(2-methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren übergeführt. Die Arbeitsweise wird durch die folgende Gleichung dargestellt, worin x = l oder 2 ist.
X1 X2 ■
*V- ο — CH2 — COOH
R' Beispiel R R' ( χ, X2 F der Verbindung C,
°C
3 -QH5 ^ γι y^n^
:h. 		H Cl 109 bis 111
U9 5M/5U
Fortsetzung
Beispiel R R' -CH3 X, X, F der Verbindung C,
"C
4 -C2H5 -CH2-CH3 — CH2 — CH — COOH H Cl 109 bis 111
5 -C2H5 NHCOCH3 H Cl 109 bis 111
COOH — CH2 — COOH
6 -C2H5 — CH2-CH-COOH — (CHj)2 — CH — COOH H Cl ■ 109 bis 111
NH2 NH2
7 C2H5 -CH2-CH-COOH CH3 CH3 83,5 bis 84,5
NH2
8 -C2H5 CH2 CHCl2 H Cl 109 bis 111
9 -C2H5 CHj CHj CH3 H ■ Cl 109 bis 111
10 -C2H5 -CH2-CH = CH2 H Cl 109 bis 111
11 -C2H5 -C(CH3J3 H Cl 109 bis 111
12 -C2H5 /CHt- CHjx
-CH CH2 		H Cl 109 bis 111
^CH2 — CHj^
"13 -C2H5 . -CH2 -^y H Cl 109 bis 111
14 -C2H5 H Cl 109 bis 111
• 0
π
15 -C2H5 — CH2 — CH — COH Cl Cl 124,5 bis 125,5
NH2
16 -C2H5 -C(CH3)3 Cl Cl 124,5 bis 125,5
17 C2H5 — CH2 — CH = CH2 Cl Cl 124,5 bis 125,5
18 -C2H5 —CK2-^~y Cl Cl 124,5 bis 125,5
/CH2 CH2S
19 -C2H5 CH CH.2 Cl Cl 124,5 bis 125,5
^CH2 — CHj/
20 -CH3 — CH2 — COOH H Cl 129 bis 130
21 -C2H5 CH2 CHj CH3 H Cl 109 bis 111
22 -C2H5 — CH2 — COOH H Cl 109 bis 111
23 -C2H5 -CH2-CH2-COOH H Cl 109 bis 111
24 C2H5 — CH2 — CH — COOH Cl Cl 124,5 bis 125,5
NHCOCH3
25 -C2H5 H Cl 109 bis 111 "
26 C2H5 H Cl 109 bis 111
27 . -C2H5 · CI Cl 124,5 bis 125,5
28 -C2H5 Cl Cl 124,5 bis 125,5
Fortsetzung'
Beispiel R R' 1
COOH		 :h2 2 — CH2Cl ( ή2 Λ-ei χ. X, Cl F der Verbindung C,
0C
29 ' -QH5 /"ITT /""1TJ QH5 — CH - Y Cl Cl 124,5 bis 125,5
CH3 ■ ( OCH2 Cl
30 -QH5 (—O3 COOH Cl Cl 124,5 bis 125,5
31 -QH5 -CH3 *) Hergestellt aus 1,4-Butandithiol.
**) Hergestellt aus Schwefelwasserstoff		 CH3 CH3 . 83,5 bis 84,5
32 CH2CF3 -CH3 -CO
I		 CH3 CH3 82 bis 84
33 -τ QH5 -CH3 la Cl CH3 89 bis 91
34 QH5 -CH2-(CH T
OCH2 		CH3 Cl 113 bis 114
35 -QH5 ( QH5 CH CO C -CH=CH-CH=CH- Cl 106 bis 109
36*) -QH5 ( :ooH H 109 bis 111
I
37**) -QH5 H 109 bis 111
38**) QH5 Cl 124,5 bis 125,5
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten [4 - (2 - Methylenalkanoyl) - phenoxy] - essigsauren sind sehr wertvolle diuretische und saluretische Mittel. Wegen dieser Eigenschaft sind sie wertvoll bei der Therapie zur Behandlung von Zuständen, die von einer übermäßig hohen Konzentration an Elektrolyt oder einer übermäßig hohen Retention von Flüssigkeit im Körper herrühren, wie bei der Behandlung von ölematösen Zuständen, die beispielsweise durch kongestive Herzschwäche bedingt sind.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Methylenalkanoyl)-phenoxy]-essigsäuren der allgemeinen Formel
    Il
    l— V^
    CH2
    0-CH2-COOH
    65 in welcher R einen niedrigmolekularen, gegebenenfalls durch eine Trihalogenmethylgruppe substituierten Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings gemeinsam eine 1,3-Butadienylenkette bedeutet und m = 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    O Qi)n,
    0-CH2-COOH
    in welcher R, X und m die vorstehende Bedeutung haben upd Z die Gruppe — SO — R' oder — SO2 — R' bedeutet, worin R' einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe substituierten niedrigmolekularen Alkyl-
    rest darstellt, die Gruppe
    (XO-
    niedrigmoL-Alkyl
    rest, einen niedrigmolekularen Alkenylrest, die Gruppe
    — (CH2), — CH — COOH
    I
    NH-R"
    worin X' die oben angegebene Bedeutung besitzt
    worin R" Wasserstoff oder den Acetylrest darstellt oder die Gruppe
    und π 1 oder 2 ist, einen niederen Alkylarylrest, q
    einen Cycloalkylrest, die Gruppe
    QjX
    Z+V-
    worin X' ein Wasserstoffatom oder einen Carboxyl-
    —γή —/"u-i-r1 /r ν
    0-CH2-COOH
    worin R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer schwachen Base behandelt und anschließend ansäuert.
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