DE2731292A1 - 2-eckige klammer auf 3-(2-thiazolylthio)-phenyl eckige klammer zu -alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2-eckige klammer auf 3-(2-thiazolylthio)-phenyl eckige klammer zu -alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Paentanw' lie Dr.-lng. Waller Abitz
Dr. Dieter F. M ο rf Dipl.-ri.ys. M. Gri.schncder
8 München Sb, Pienzenauerstr. 28
11. JULI 1977
15
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-alkansäuren mid
Verfahren zu ihrer Herstellung
709383/0938
15 788 - ö
Die Erfindung betrifft 2-[3-{2-(Thiazolyl- oder-Thiazolinyl)·
thioj-phenyl]-alkan(oder-alken)-säuren und Verfahren zur
Herstellung durch Umsetzung der entsprechenden 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder
-alken)-säure mit 2-Bromthiazol oder Chloräthylisothiocyanat. Die 2-[3-{2-(Thiazolyl- oder
-Thiazolinyl)-thioj-phenyl]-alkan(oder -alken)-säuren sind
wertvoll als Inhibitoren für die Aggregation von Säugetierblutplättchen und sind ebenfalls v/irksame hypolipämische
Mittel.
Die Erfindung betrifft allgemein neue 2-[3-£2-(Thiazolyl-
oder -Thiazolinyl)-thioj·-phenyl ]-alkan(oder -alken)-säuren
die durch die folgende Strukturformel
dargestellt werden» in der
X Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl
bedeutet,
Y Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Z 2-Thiazolyl oder 2-Thiazolinyl bedeutet,
und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und Ester. Diese neuen 2-[3-{2-(Thiazolyl- oder -Thiazolinyl)-thioj-phenyl]-alkan-
und -alkensäuren, ihre Salze und Ester inhibieren die Aggregation von Blutplättchen bei Lebewesen, was im Hinblick
auf die anerkannte Rolle der Blutplättchenaggregation bei der Thrombusbildung von Bedeutung ist. Sie sind weiterhin
nützlich, da sie hypolipämische Wirkung zeigen. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-propionsäure
und ihre parmakologisch annehmbaren Salze und Ester, da sie eine überragende hypolipämi-
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15 788 Ό
sehe Aktivität aufweisen. Die Fähigkeit dieser neuen Verbindungen,
die Plasmalipidgehalte bei Säugetieren bzw. Lebewesen zu erniedrigen, ist sehr wichtig im Hinblick auf die
kausale Beziehung, die zwischen erhöhten Plasmalipidgehalten
und der Entwicklung von atherosklerotischen Krankheiten beobachtet wird.
Die 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-alkan- und -alkensäuren
werden normalerweise durch Umsetzung der entsprechenden 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder ~alken)-säure mit 2-Bromthiazol
hergestellt. Diese Umsetzung wird zweckdienlich durchgeführt, indem man das 2-Bromthiazol und die 2-(3-Mercaptophenyl
)-alkan( oder -alken)-säure, wie z.B. (3-Mercaptophenyl) -essigsäure, 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure,
(3-Mercaptophenyl)-dimethyl-essigsäure, 2-(3-Mercaptophenyl)-n-buttersäure,
(3-Mercaptophenyl)-methallyl-essigsäure, (3-Mercaptophenyl)-(2-butenyl)-essigsäure u.a., in einem
polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallalkoholat,
wie Natriummethylat, vermischt. Die Umsetzung wird bevorzugt
durchgeführt, indem man bei Zimmertemperatur und unter
Stickstoff ein Gemisch aus 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder -alken)-säure, Alkalimetallalkoholat und polarem organischem
Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Alkalimetallmercaptids
rührt, dann 2-Bromthiazol, bevorzugt als Lösung in einem polaren organischen Lösungsmittel, zugibt und erhitzt
und das entstehende Gemisch bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150°C, bevorzugt etwa 14O°C, rührt. Bei diesen
Bedingungen und unter Verwendung von 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure
als 2-(3-Mercaptophenyl)-alkansäure, Dimethylformamid als polarem organischem Lösungsmittel und Natriummethylat
als Bade ist die Umsetzung gewöhnlich in etwa 20 Stunden beendigt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum
verdampft. Das Reaktionsgemisch wird angesäuert und dann mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Chloro-
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form, extrahiert. Die Chloroformextrakte werden eingedampft, bevorzugt im Vakuum. Das zurückbleibende Material wird durch
Behandlung seiner Lösung in Chloroform mit Tierkohle, Abfiltrieren der Tierkohle und Verdampfen des Chloroforms aus dem
Flltrat, Auflösen des zurückbleibenden Materials in wäßriger alkalischer Lösung, Extraktion der alkalischen Lösung
mit Äther und Filtrieren gereinigt. Das alkalische Filtrat wird angesäuert. Das wäßrige, saure Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird eingedampft,
wobei man ein restliches öl erhält, das normalerweise beim Stehen bei O0C unter Bildung von 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl!-propionsäure in im wesentlichen reiner Form kristallisiert. Ähnlich kann man, wenn man andere 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan-(oder -alken)-säuren, wie sie oben aufgeführt
wurden, bei dieser Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendet, 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-alkan- und -alkensäuren, wie
2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl!-essigsäure, 2,2-Dimethyl-2-[3-(2-thiazolylthio)-phenyl!-essigsäure, 2-[3-(2-Thiazolylthio )-phenyl!-n-buttersäure, 2-Methallyl-2-[3-(2-thiazolylthio) -phenyl !-essigsäure, 2-(2-Butenyl)-2-[3-(2-thiazolylthio) -phenyl!-essigsäure und ähnliche Verbindungen, und ihre
pharmakologisch annehmbaren Salze und Ester erhalten, z.B.
die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium-, Kalium- und Calcium-, Ammonium- und Aminsalze, niedrige
Alkanoylester, wie Äthyl- und Methylester, den N-Acetyläthylaminoäthylester und ähnliche Verbindungen.
Die 2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl!-alkan- und -alkensäuren werden normalerweise durch Umsetzung der entsprechenden
2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder -alken)-säure mit 2-Chloräthylisothiocyanat hergestellt. Diese Umsetzung wird zweckdienlich durchgeführt, indem man das Chloräthylisothiocyanat und die 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder -alken)-säure, wie z.B. (3-Mercaptophenyl)-essigsäure, 2-(3-Mercaptophenyl) -propionsäure, ( 3-Mercaptophenyl) -dimethyl-essig-
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säure, 2-(3-Mercaptophenyl)-n-buttersäure, (3-Mercaptophenyl)-methallyl-esslgsäure,
(3-Mercaptophenyl)-2-butenyl-essigsäure u.a., in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol,
in Anwesenheit einer Base, z.B. einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, vermischt. Die Umsetzung wird bevorzugt durchgeführt,
indem man bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff ein Gemisch aus 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder -alken)-säure,
tertiärem Amin und organischem Lösungsmittel rührt. Dabei wird das entsprechende tertiäre Aminmercaptld gebildet.
Dann wird das Chloräthylisothiocyanat zugegeben und das entstehende Gemisch erhitzt und bei einer Temperatur von etwa
100 bis 1200C, bevorzugt etwa 11O0C, gerührt. Bei diesen
Bedingungen und unter Verwendung von 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure als 2-(3-Mercaptophenyl)-alkansäure, Toluol
als organischem Lösungsmittel und Triäthylamin als tertiäre Aminbase ist die Umsetzung normalerweise in etwa 30 bis
60 Minuten beendigt. Das Triäthylamin-hydrochlorid,das sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, wird abfiltriert, und
das Toluol wird von der filtrierten Reaktionslösung abgedampft, wobei ein restliches, hellgelbes öl zurückbleibt,
das sich beim Stehen verfestigt. Verreiben dieses Materials mit Chloroform und Isolierung des unlöslichen, kristallinen
Materials ergeben die 2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl>
propionsäure in im wesentlichen reiner Form, ähnlich kann man unter Verwendung anderer 2-(3-Mercaptophenyl)-alkan(oder
-alken)-säuren, wie sie oben aufgeführt wurden, als Ausgangsmaterialien bei dieser Umsetzung verwenden, wobei man
2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl]-alkan(und -alken)-säuren,
wie 2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl]-essigsäure, 2,2-Dimethyl-2-[3-(2-thiazolinylthio)-phenyl!-essigsäure,
2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl]-n-buttersäure,
2-Methallyl-[3-(2-thiazolinylthio)-phenyl!-essigsäure,
2-(2-Butenyl)-2-[3-(2-thiazolinylthio)-phenyl!-essigsäure
u.a., und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und Ester erhält, wie z.B. die
Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium-, KaIi-
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um- und Calcium-, Ammonium- und Aminsalze, niedrige Alkanoylester,
wie Äthyl- und Methylester, den N-Acetyläthylaminoäthylester,
u.a.
Diese (3-Mercaptophenyl)-alkan(oder -alken)-säuren, die bei den oben aufgeführten Reaktionen als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, werden zweckdienlich folgendermaßen hergestellt. Im Falle von (3-Mercaptophenyl)-essigsäure wird
die bekannte (3-Aminophenyl)-essigsäure mit salpetriger Säure zur Überführung der Aminogruppe in das Diazoniumchlorid
behandelt, das bei der Umsetzung mit Kaliumxanthat in das Xanthat, [3-(Äthoxythiocarbonylthio)-phenyl]-essigsäure,
überführt wird. Dieses Xanthat wird mit einer wäßrigen Alkalilösung umgesetzt, wobei die Thioätherbindung
unter Bildung von (3-Mercaptophenyl)-essigsäure hydrolysiert. Im Falle anderer (3-Mercaptophenyl)-alkansäuren wird
ein Alkyl-(3-nitrophenyl)-keton, wie Methyl-(3-nitrophenyl)-keton,
Äthyl-(3-nitrophenyl)-keton u.a., mit Natriumborhydrid unter Reduktion des Ketosubstituenten und Bildung
des entsprechenden Alkyl-(3-nitrophenyl)-carbinols, wie Methyl-(3-nitrophenyl)-carbinol , Äthyl-(3-nitrophenyl)-carbinol
u.a., umgesetzt, die nach der Umsetzung mit Bromwasserstoff in Eisessig in das entsprechende 3-Nitro-(ibromalkyl)-benzol,
wie 3-Nitro-(1-brommethyl)-benzol, 3-Nitro-(i-brompropyl)-benzol u.a., überführt werden. Diese
Bromverbindung wird mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Bildung des entsprechenden 2-(3-Nitrophenyl)-alkanonitrils,
wie 2-(3-Nitrophenyl)-propionitril, 2-(3-Nitrophenyl)-n-butyronitril u.a., umgesetzt. Gegebenfalls kann
3-Nitro-benzylcyanid mit 1 Mol Kaliumami,d in flüssigem Ammoniak
umgesetzt werden, das Produkt mit 1 Mol Methyljodid umgesetzt werden und das so erhaltene Gemisch mit einem
zusätzlichen Mol Kaliumamid und anschließend 1 Mol Methyl-Jodid unter Bildung von 2-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethylacetonitril
umgesetzt werden. Das 2-(3-Nitrophenyl)-alkano-
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nitril, wie 2-(3-Nitrophenyl)-propionitril, 2-(3-Nitrophenyl)·
n-butyronitril, 2-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-acetonitril
u.a., wird dann mit 50%iger wäßriger Schwefelsäure unter
Rückflußbedingungen und Hydrolyse der Nitrilgruppe unter Bildung von 2-(3-Nitrophenyl)-alkansäure, wie 2-(3-Nitrophenyl)
-propionsäure, 2-(3-Nitrophenyl)-n-buttersäure, 2-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-essigsäure
u.a., umgesetzt. Die 2-(3-Nitrophenyl)-alkansäure wird dann katalytisch hydriert,
bevorzugt mit einem Raney-Nickel-Katalysator, unter Bildung
der entsprechenden 2-(3-Aminophenyl)-alkansäure, wie 2-(3-Aminophenyl)
-propionsäure, 2- ( 3-Aminophenyl) -n-buttersäure,
2-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-essigsäure u.a. Diese 2-(3-Aminophenyl)-alkansäuren
werden dann auf ähnliche Weise, wie die (3-Aminophenyl)-essigsäure, mit salpetriger Säure
unter Bildung des entsprechenden Diazoniumchlorids behandelt, das nach der Umsetzung mit Kaliumxanthat in das
Xanthat, 2-[3-(Äthoxythiocarbonylthio)-phenyl]-alkansäure,
überführt wird, und dieses Xanthat wird mit wäßriger alkalischer Lösung unter Hydrolyse der Thioätherbindung und Bildung
der entsprechenden, als Ausgangsmaterial verwendeten 2-(3-Mercaptophenyl)-alkansäure, wie 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure,
2-(3-Mercaptophenyl)-n-buttersäure, 2-(3-Mercaptophenyl) -2, 2-dimethyl-essigsäure u.a., umgesetzt. Im
Falle der 2-(3-Mercaptophenyl)-alkensäuren wird 3-Nitrobenzylcyanid mit 1 Mol Alkenylbromid in Anwesenheit eines
wesentlichen Überschusses an 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid, das eine katalytische Menge an Triäthylammoniumbenzylchlorid
enthält, umgesetzt, wobei das entsprechende 2-(3-Nitrophenyl)-alkenonitril gebildet wird. Beispielsweise
ergibt die Umsetzung mit Methallylbromid 2-(3-Nitrophenyl )-2-methallyl-acetonitril; die Umsetzung mit 2-Butenylbromid
ergibt 2-(3-Nitrophenyl)-2-(2-butenyl)-acetonitril, u.a. Das 2-(3-Nitrophenyl)-alkenonitril wird dann mit Kaliumhydroxid
in wäßrigem Äthylenglykol unter Hydrolyse des Nitrile und Bildung der entsprechenden 2-(3-Nitrophenyl)-
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alkensäure, wie 2-(3-Nitrophenyl)-2-methallyl-essigsäure,
2-(3-(Nitrophenyl)-2-(2-butenyl)-essigsäure u.a., umgesetzt.
Die 2-(3-Nitrophenyl)-alkensäure wird dann katalytisch in
Anwesenheit eines Raney-Nickel-Katalysators unter Bildung
der entsprechenden 2-(3-Aminophenyl)-alkensäure, wie 2-(3-Aminophenyl)-2-methallyl-essigsäure,
2-(3-Aminophenyl)-(2-butenyl)-essigsäure u.a., hydriert. Diese 2-(3-Aminophenyl)-alkensäuren
werden dann auf ähnliche Weise, wie die (3-Aminophenyl)-alkansäure, mit salpetriger Säure unter
Bildung des entsprechenden Diazoliumchlorids behandelt, das nach der Umsetzung mit Kaliumxanthat in das Xanthat, 2-[3-(Äthoxythiocarbonylthio)-phenyl]-alkensäure,
überführt wird. Dieses Xanthat wird dann mit wäßriger alkalischer Lösung unter Hydrolyse der Thioätherbildung und Bildung der entsprechenden,
als Ausgangsmaterial verwendeten 2-(3-Mercaptophenyl)-alkensäure, wie 2-(3-Mercaptophenyl)-2-methallylessigsäure,
2-(3-Mercaptophenyl)-2-(2-butenyl)-essigsäure u.a., umgesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein im wesentlichen wasserfreies Gemisch aus etwa 2,8 g 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure und 4 ml Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 25°C während einer Zeit von etwa 10 min gerührt. Zu dem
entstehenden Gemisch (das unter Stickstoff und bei einer Temperatur unter 300C gehalten wird) gibt man langsam im
Verlauf von 5 min 1,66 g Natriummethylat. Die entstehende, dicke Lösung wird weitere 10 min bei etwa 25°C gerührt. Zu
dieser Lösung gibt man eine Lösung aus 2,77 g 2-Bromthiazol
in 3 ml trockenem Dimethylformamid und die entstehende Lösung
wird bei etwa 25°C etwa 10 min gerührt. Das trübe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei
etwa 125°C während einer Zelt von etwa 5 h und während wei-
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terer 16 h bei etwa 14O°C erhitzt. Man erhält eine braune
Reaktionslösung, die etwas ausgefälltes Material enthält. Dieses Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Man erhält
etwa 7,0 g braunes Öl, das mit etwas unlöslichem Material vermischt ist. Zu diesem letzteren Gemisch gibt
man eine Lösung, die etwa 25 ml 2,5n wäßrige Chlorwasserstoff säurelösung und 25 ml Wasser enthält. Das entstehende,
wäßrige Gemisch wird mit drei 50 ml-Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden einer Dünnschicht-verdampfung im Vakuum unterworfen, und das restliche
öl wird in etwa 100 ml Benzol gelöst. Etwa 0,5 g
Aktivkohle werden zu dieser Benzollösung zugegeben. Das entstehende Gemisch wird etwa 10 min bei einer Temperatur von
500C gerührt, dann wird die Aktivkohle abfiltriert und die
entstehende, klare, goldgelbe Lösung wird im Vakuum eingedampft; man erhält etwa 3,6 g 2-(3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-propionsäure
als schwachgelbes öl.
Dieses Material wird weiter gereinigt, indem man es in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung löst, mit einer wäßrigen
Ätherlösung zur Entfernung gefärbter Verunreinigungen extrahiert, die wäßrige Schicht auf einen pH-Wert von 2 ansäuert
und das saure, wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet, das
Chloroform wird im Vakuum verdampft und das restliche öl wird auf O0C gekühlt und etwa 24 h bei einer Temperatur von
etwa O0C stehengelassen. Das kristalline Material, das sich
bildet, wird gewonnen; man erhält etwa 1,5 g im wesentlichen reine 2- [3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-propionsäure,
Fp. 70 bis 74°C.
Etwa 1,9 g 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure werden in etwa
19 ml trockenem Toluol gelöst. Die klare Lösung wird unter
Stickstoff atmosphäre gestellt und 1,4 ml Triäthylamin werden
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zugegeben. Die entstehende Lösurg wird auf eine Temperatur
von etwa O0C abgekühlt und etwa 1,24 g 2-Chloräthylisothiocyanat
werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 25°C während
einer Zeit von etwa 15 min gerührt. Das Gemisch wird dann unter Rühren und Stickstoff bei etwa 1100C etwa 30 min
erhitzt. Das Triäthylamin-hydrochlorid, das sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, wird abfiltriert, mit drei
5 ml-Teilen Toluol und dann mit Petroläther gewaschen und
getrocknet; es wiegt etwa 1,25 g.
Die Toluolreaktionslösung und die Waschlösungen werden vereinigt und das Toluol wird im Vakuum eingedampft. Man erhält
ein zurückbleibendes, hellgelbes Öl, das sich beim Stehen zu einem breiigen Feststoff verfestigt. Dieser breiige Feststoff
wird in einer geringen Menge Chloroform aufgeschlämmt und das in Chloroform unlösliche Material wird abfiltriert
und getrocknet; man erhält etwa 1,10 g 3-(2-Thiazolinylthiophenyl)-propionsäure;
Fp. 130 bis 132°C.
Die als Ausgangsmaterial in den obigen Beispielen 1 und 2 verwendete 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure wird folgendermaßen
hergestellt. Etwa 100 g Methyl-(3-nitrophenyl)-keton werden in 1000 ml Methanol gelöst, und zu dieser Lösung, die
bei 25°C gehalten wird, gibt man langsam im Verlauf von 10 min unter Rühren etwa 12 g Natriumborhydrid. Die entstehende
Lösung wird eine weitere Stunde bei 250C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man etwa 200 ml 2,5n wäßrige
Chlorwasserstoffsäurelösung, und die entstehende Lösung
wird der Dünnschichtverdampfung im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 50°C, bis im wesentliche das gesamte Methanol
entfernt ist, unterworfen. Zu der zurückbleibenden Lösung gibt man weitere 100 ml 2,5n wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung
und 200 ml Wasser. Das wäßrige Gemisch wird dann mit
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drei 200 ml-Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum
verdampft; man erhält etwa 100 g Methyl-(3-nitrophenyl)-carbinol.
Etwa 100 g Methyl-(3-nitrophenyl)-carbinol werden in 650 ml 1,On Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird
etwa 5 h bei einer Temperatur von etwa 90 bis 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird der Dünn3 chi chtverdampfung im
Vakuum unterworfen, und das zurückbleibende, dunkelbraune Öl wird durch Tiefkühlen in Trockeneis kristallisiert. Das
kristalline Material wird mit zwei 600 ml-Teilen Hexan bei einer Temperatur von etwa 500C extrahiert. Das Hexan wird
im Vakuum von den vereinigten Extrakten abgedampft. Das zurückbleibende, schwachgelbe öl kristallisiert durch Tiefkühlen
in Trockeneis; man erhält ein schwachgelbes, kristallines Material, etwa 132 g 3-Nitro-(1-bromäthyl)-benzol.
Ein Gemisch aus etwa 16 g Natriumcyanid und 600 ml Dimethylsulfoxid
wird erhitzt, und zwar unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
bei im wesentlichen wasserfreien Bedingungen während einer Zeit von etwa 15 min bei 50 bis 55°C. Gegen
Ende dieser Zeit hat sich das Natriumcyanid vollständig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man dann unter schnellem Rühren
im Verlauf von 10 min, während die Temperatur bei etwa 60 bis 65°C gehalten wird, eine Lösung aus etwa 66 g 3-Nitro-(1-bromäthyl)-benzol
in 60 ml Dimethylsulfoxid. Das entstehende Gemisch wird weitere 40 min bei 60 bis 650C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird schnell auf 200C abgekühlt, dann
zu 2 1 Wasser gegeben und das entstehende, wäßrige Gemisch wird mit drei 1 1-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherschichten werden filtriert, mit einem 500 ml-Teil
6n wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung und mit drei 500 ml-Teilen Wasser gewaschen. Dann wird die entstehende Ätherlösung
getrocknet. Die trockene Ätherlösung wird im Vakuum
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eingedampft; man erhält etwa 40 g 2-(3-Nitrophenyl)-propiononitril
als Kristall enthaltendes, gelbes öl.
Ein Gemisch aus etwa 40 g 2-(3-Nitrophenyl)-propiononitril
in 460 ml 50%iger wäßriger Schwefelsäurelösung wird unter
Rühren etwa 5 h bei Rückflußtemperatur erhitzt. Es bildet sich eine dicke Schicht aus Guiami auf der Oberfläche der
Lösung. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 450 g Eis unter Bildung eines wäßrigen Gemisches, das hauptsächlich Gummi
und öl und eine geringe Menge an ausgefälltem Material enthält, gegossen. Dieses wäßrige Gemisch wird mit drei 250 ml-Teilen
Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wird aus den vereinigten Extrakten unter Bildung von etwa 40 g
dunkelbraunem öl verdampft. Zu dem letzteren gibt man 250 ml 1n wäßrige Natriumhydroxidlösung. Dieses Gemisch wird
unter Rühren etwa 10 min bei einer Temperatur von etwa 70°C erhitzt. Die entstehende, wäßrige alkalische Lösung, die
mit etwas unlöslichem Gummimaterial vermischt ist, wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit drei 250 ml-Teilen Äther
extrahiert. Die restliche, wäßrige Lösung wird auf etwa O0C gekühlt, und zu dieser Lösung gibt man unter Rühren
etwa 300 ml 1n wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung; man erhält ein wäßriges, saures Gemisch (pH etwa 2), das große
Mengen eines öligen, gummiartigen Materials enthält. Dieses Gemisch wird etwa 1 h bei 00C getrocknet. Dabei verfestigt
sich das ölige Gummi und bildet einen dunkelgelb gefärbten Feststoff, der getrocknet wird; man erhält etwa 25 g 2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure,
Fp. 93 bis 95°C.
Etwa 25 g 2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure werden in 500 ml
absolutem Äthanol gelöst. 3 g Raney-Nickel-Katalysator werden
zugegeben und das Gemisch wird mit Wasserstoff bei einem Druck von 2,81 kg/cm (40 psi), während die Temperatur
bei etwa 25°C gehalten wird, hydriert, bis die Absorption von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird aus der
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Äthanolreaktionslösung abfiltriert, der Katalysator wird mehrere Male mit absolutem Äthanol gewaschen und die Waschlösungen
werden mit der dunkelbraunen, filtrierten Reaktionslösung vereinigt. Die vereinigte Äthanollösung wird der
Dünnschichtverdampfung im Vakuum unterworfen; man erhält etwa 22 g rohe 2-(3-Aminophenyl)-propionsäure
als braunen, glasartigen Feststoff. Dieses Material wird in warmem Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird
mit Aktivkohle behandelt und die Aktivkohle wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformfiltrate
und Waschlösungen werden im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird auf etwa
O0C gekühlt und etwa 24 h bei 00C stehengelassen. Das hellgelbe,
kristalline Material, das sich abtrennt, wird abfiltriert und an der Luft getrocknet; man erhält etwa 8 g im
wesentliche reine 2-(3-Aminophenyl)-propionsäure, Fp. 99 bis 101°C.
Etwa 8 g 2-(3-Aminophenyl)-propionsäure werden in 9,4 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Etwa 24 ml
Wasser werden zugegeben und die Lösung wird mit 48,5 ml 1n Natriumnitritlösung vermischt. Die entstehende Lösung
wird auf etwa O0C gekühlt und dann langsam unter Rühren zu
einem Gemisch aus 51,5 ml 2n wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung
und 48 g Eis gegeben. Dieses wäßriges Gemisch wird etwa 45 min bei O0C gerührt. Dabei bildet sich eine rötlichbraune,
wäßrige Aufschlämmung des Natriumsalzes von 2-(1-Carboxyäthyl)-phenyl-diazoniumchlorid.
Eine Lösung aus 36,3 ml 1n wäßriger Natriumcarbonatlösung
wird mit 14,6 ml Wasser verdünnt. Etwa 8,95 g Kaliumxanthat werden zugegeben, und zu der entstehenden Lösung, die bei
etwa 45°C gehalten wird, gibt man langsam unter Rühren die wäßrige Aufschlämmung des Natriumsalzes von 3-(i-Carboxy-
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&thyl)-phenyl-diazonlumchloridy die wie oben beschrieben
hergestellt wurde. Die entstehende Lösung wird etwa 45 min bei etwa 45°C gerührt und dann auf etwa 25°C abgekühlt.
Diese gekühlte Reaktionslösung wird auf einen pH-Wert von 4 durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung
angesäuert. Das wäßrige, saure Reaktionsgemisch wird mit drei 150 ml-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden eingedampft; man erhält etwa 9,9 g rohes 3-(1-Carboxyäthyl)-phenyl-xanthat.
Dieses 3-(1-Carboxyäthyl)-phenyl-xanthat vrird zweckdienlich
durch Umwandlung in den Carbonsäureester folgendermaßen gereinigt. Etwa 9,9 g rohes 3-(1-Carboxyäthyl)-phenyl-xanthat
werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Die so erhaltene, rotbraune Lösung wird auf eine Temperatur von etwa O0C abgekühlt
und das Chlorwasserstoffgas wird durch die Lösung (die bei etwa 00C gehalten wird) während etwa 15 min geleitet.
Die Reaktionslösung, die sich tief Burgunderrot verfärbt, wird etwa 15 min bei etwa O0C stehengelassen. Die
entstehende Lösung wird der Dünnschichtverdampfung im Vakuum unterworfen; man erhält etwa 10,2 g rohes 3-(i-Carbäthoxyäthyl)-phenyl-xanthat
als rotes, dunkelgelbes öl. Dieses Material wird einem Elutionschromatogramm über 500 g Silikagel
unter Verwendung eines Gemisches aus Äther:Petroläther als Eluierungsmittel unterworfen; man erhält 4,6 g im wesentlichen
reines 2-(1-Carbäthoxyäthyl)-phenyl-xanthat als
schwachgelbes Öl.
Etwa 4,6 g 3-(1-Carbäthoxyäthyl)-phenyl-xanthat werden in 9 ml
absolutem Äther gelöst und eine Lösung aus 6,0 g Kaliumhydroxid in 9,0 ml Wasser wird zugegeben. Die entstehende,
ölige Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre gegeben und etwa 72 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird
auf eine Temperatur von etwa O0C abgekühlt und auf einen
pH-Wert von 2 durch Zugabe von konzentrierter, wäßriger
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Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Es scheidet sich ein
Öl ab. Das angesäuerte, wäßrige, ölige Reaktionsgemisch wird
bei O0C gerührt, bis sich das abgeschiedene Öl vollständig
verfestigt hat, was etwa 15 min erfordert. Das Gemisch wird filtriert, und das unlösliche Material wird mit 25 ml V/asser
gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält etwa 2,8 g 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure als feinen, weißen Feststoff,
Fp. 74 bis 75°C.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können verschiedene
Änderungen und Modifizierungen durchgeführt werden. Zusätzlich zu den 2-[3-(2-Thiazolylthio- und -Thiazolinylthio)-phenyl]-alkan-
und -alkensäuren können die pharmakologisch annehmbaren Salze und Ester dieser Säuren bei der
vorliegenden Erfindung hergestellt bzw. verwendet werden.
Ende der Beschreibung.
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Claims (7)
- Merck & Co., Inc. 15PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-alkan- oder -alkensäuren der Formel-C- COOHS t Zin derZ 2-Thiazolyl oder 2-Thiazolinyl bedeutet, X Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl bedeutet und Y Wasserstoff oder Methyl bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-(3-Mercaptophenyl)· alkan- oder -alkensäure der Formel- C - COOHIf 'S Hworin X und Y die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit 2-Bromthiazol umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(3-Mercaptophenyl)-essigsäure mit 2-Bromthiazol .unter Bildung von 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenylessigsäure umgesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(3-Mercaptophenyl)-propionsäure mit 2-Bromthiazol7G9383/0938 ORIGINAL15 788 ^lunter Bildung von 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl]-propionsäure umgesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(3-Mercaptophenyl)-buttersäure mit 2-Bromthiazol unter Bildung von 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl!-buttersäure umgesetzt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(2-Butenyl)-2-(3-mercaptophenyl)-essigsaure mit 2-Bromthiazol unter Bildung von 2-(2-Butenyl)-2-[3-(2-thiazolylthio)-phenyl!-essigsäure umgesetzt wird.
- 6. 2-[3-(2-Thiazolylthio- oder -Thiazolinylthio)-phenyl!-alkan- oder -alkensäure, die als hypolipämische Mittel wirksam sind, der folgenden FormelC- COOHin derX Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl bedeutet,Y V/asserstoff oder Methyl bedeutet und Z 2-Thiazolyl oder 2-Thiazolinyl bedeutet.
- 7. 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl!-essigsäure.8. 2-[3-(2-Thiazolylthio)-phenyl!-propionsäure.9. 2,2-Dimethyl-2-[3-(2-thiazolylthio)-phenyl!-essigsäure.? / 0 * 3 810. 2-(2-3utenyl)-2-[3-(2-thiazolylthio)-phenyl]-essigsäure.11. 2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl]-essigsäure.12. 2-[3-(2-Thiazolinylthio)-phenyl]-propionsäure.7 f.
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