DE1950054C3

DE1950054C3 - alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1950054C3
Application number: DE19691950054
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr. Oberwil Rossi (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1976-02-19

Description

worin Y einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel

CH₃

C-COOH

Y'

30

worin Y' eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkanoylrest, eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercapto- ©der eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, den Rest Y' durch Decarboxylierung, Ketospallung, Hydrierung oder Reduktion durch H ersetzt, cder in einer Verbindung der Formel

40

45

CH-COOH

worin R₀ einen Cyclohexylrest bedeutet, der an einem der Kohlenstoffatome in 1- oder 2-SteIlung eine gegebenenfalls verätherte oder reaktionsfähig __ veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Amtnoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe Y" trägt, HY"abspaltet und eine Inständige Doppelbindung einführt, oder eine Verbindung der Formel 3 Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an .i-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure oder eines ihrer therapeutisch unbedenklichen Salze neben üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft die ,<-[>( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel I

H
C-COOH

Hai

55

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH₃ — Mg — Hai, in der Hai die obige Bedeutung hat, oder mit CH₃ — M umsetzt, worin M ein Metall bedeutet, und gewünschtenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder die erhalten^ freie Säure in üblicher Weise in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt.

CH,

CH-COOH

und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des Natriumsalzes im Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Modell an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 10 mg kg eine deutliche antinociceptive und im Kaolin-Pfotenoedemsowie im Adjuvaus-Arthritis-Modell (E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 [!959]) jeweils an der Ratte bei oraler Verabreichung von 1 bis 10 mg kg eine deutliche antiinflarnmatorische Wirkung. Die neue Verbindung ist in dieser Beziehung vorbckanntcn Verbindungen ähnlicher Struktur und gleichen W'irkungspronls eindeutig überlegen.

So ergaben Vergleichsversuche mit der bekannten u-(p-Isobuty!phenyl)-propionsäure im Kaolinpfoienoedem-Modell an der Ratte die folgenden Werte (in mg/kg p.o.) für

a) die effektive Dosis ED₃₀ _₄₀ und

b) die therapeutische Breite ED₃₀-WLD₅₀:
«-[p-O-CyclohexenylJ-phenyO-propionsäure:
a = 1 bis 3, b = 70 bis 120,
a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure:

a = 300, b - 5,4.

Ferner ergaben Vergleichsversuche mit der bekannten ri-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure im Adjuvaus-Arthritis-Modell ebenfalls an der Ratte die folgenden Werte (in mg/kg p.o.) für

a) die effektive Dosis ED₅₀ und

b) den therapeutischen Index ED_5O/LD_5O:
u-[p-( 1 -CyclohexenyO-pheny^-propionsäure:
a = 1, b = 220,
ri-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure:

a = 100, b = 16.

Schließlich ergaben Vergleichsversuche mit der bekannten <j-(p-Cyclohexylphenyl)-propionsäure im Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Modell an der Maus für

a) die effektive Dosis ED₅₀ (in mg/kg p.o.) und

b) den therapeutischen Index LD_5O/ED_5O die folgenden Werte:
rz-[p-(l-Cyclohexenyr)-phenyl]-propionsäure:

a = 4,4, b = 180,
(»-(p-CyclohexylphenylJ-propionsäure:
a = 30, b = 26,4.

Die neue Verbindung ist deshalb vorzüglich geeignet als antiinflammatorisches und antinociceptives Heilmittel· Sie ist aber auch ein wertvolle? Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakoiogisch wirksamen Verbindungen.

So kann man beispielsweise die neue Verbindung zur Herstellung der entsprechenden, vorstehend als bekannt bezeichneten Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den 1-Cyclohexenylrest in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclohexylrest reduziert.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel

20

worin Y einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe überführt oder in einer Verbindung der Formel .

CH₃
- C — COOH

Y'

worin Y' eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkanoylrest, eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine vcrälhcrte Mercapto- oder eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, den Rest Y' durch Decarboxylierung, Kctospaltung, Hydrierung ©der Reduktion durch H ersetzt oder in einer Verbindung der Formel

CH₃

»o-X

-COOH

40

45

worin R₀ einen Cyclohexylrest bedeutet, der an einem der Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quateirnisierte Ammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe Y" trägt, HY" abspaltet und eine 1,2-Doppelbindung einführt oder eine Verbindung der Formel.

C — COOH

Hai

55

worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH₃ — MgHaI, in der Hai die obige Bedeutung hat, oder mit CH₃ — M umsetzt, worin M ein Metall bedeutet, und gewünschtenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder 65 ■ die erhaltene freie Säure in üblicher Weise in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt. >

Der Rest Y ist beispielsweise ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest, wie eine Trihalogenmethylgruppe, z. B. die Trichlormethylgruppe, oder vor allem eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie die Cyanogruppe oder eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, z. B. Säurechlorid-, oder Säureanhydrid-, z. B. Ketengruppierung, oder eine Säureazid-, Säurehydrazid-, Hydroxamsäuren iminoäther-. Iminoester-, Amidin-, Thioester-, Ortho-ester- oder Thioamidgruppierung.

Die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist bevorzugt die Cyanogruppe oder in zweiter Linie eine Gruppe,die eine Oxo- oder Thioxogruppe enthält.

Die Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise. beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, oder Schwefelsäure und gegebenenfalls, bei der Hydrolyse der Cyano- oder freien Carbamylgruppe, unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Y kann aber auch ein geeignetes Metallalom der GruppeIA des Periodensystems. z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel — Mg — Hai sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlendioxyd in die Carboxylgruppe umgewandelt werden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

Y kann ferner einen durch Oxydation in die Carboxylgruppe überführbaren Rest, wie einen Rest der Formel Ro — CO—, worin R^ für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt, oder insbesondere eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten. Eine Sauerstoffunktion ist eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Die genannten Reste können in üblicher Weise durch Oxydation in die Carboxylgruppe übergeführt werden. Zur Oxydation einer Formylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z. B. in Natronlauge, oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.

Steht Y für eine Carboxycarbonylgruppe, so kann die überführung in die Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z. B. Glaspulver oder Kupfer. -

Die Decarboxylierung einer freien Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

C —COOH

Y'

in der Y' die vorstehende Bedeutung besitzt, kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.

Der Ersatz eines niederen Alkanoylrestes, insbesondere eines Acetyirestes, durch Wasserstoff durch Ketospaltung kann insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie Alkalihydroxid, ?. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder °ines Alkalialkoholat, S z. B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.

Als reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe kommt insbesondere eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxyl- ίο gruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine A.rylsulfonylcxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe, als verätherte Mercaptogruppe z. B. die Methylmercaptogruppe und als disubstituierte Aminogruppe insbesondere eine Diniederalkylaminogruppe, z. B. Dimethylamine, in Betracht. ,

Eine freie Hydroxylgruppe kann direkt unter Ersatz gegen Wasserstoff abgespaltet werden, z. B. durch naszierenden Wasserstoff, beispielsweise durch Zink/ Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Äthanol, oder, wie angegeben, reaktionsfähig verestert und dann reduziert werden.

Als Reduktionsmittel für reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere Halogenide, kommt insbesondere naszierender Wasserstoff in Betracht, z. B. Zink, vorzugsweise Zinkstaub, in OH-gruppenhaltigen Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Essigsäure zusammen mit Chlorwasserstoff, Wasser Äthanol, Kalilauge, und ferner z. B. Natriumamalgam, insbesondere in saurer Lösung. Auch Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, kann als Reduktionsmittel verwendet werden.

Zur Abspaltung einer verätherten Mercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter milden Bedingungen, wie mit Hilfe von Raney-Nickel.

Disubstituierte Aminogruppen, z. B. Diniederalkylaminogruppen, können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall wie Natrium in flüssigem Ammoniak abgespaltet werden.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

CH-COOH

45

ist z. B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonylgruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe. insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine niedere Alkoxygruppe, 2. B. eine Methoxygruppe. Eine quaternisierte Ammoniumgruppe ist z. B. die Trimethylammoniumgruppe. Eine Alkylsulfonylgruppe ist z. B. die Methylsulfonylgruppe. bo

Die Abspaltung von HY" kann in üblicher Weise erfolgen. 1st der eine Rest Y" eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, so führt man diese z. B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch. Ist der eine Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie Pyridiii, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. 1st der Rest Y" eine Xanthogenylgruppe. so kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Dioder Triäthylenglykoldimeihyläther, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden.

1st der eine Rest Y" eine quaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe' oder eine Alkylsulfonylgruppe, so kann die Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläiher. vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Als Metallderivat der allgemeinen Formel CH_, — M verwendet man vor allem das eines Alkalimetalle, wie Natrium oder Lithium. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalisalze oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen läßt sich die freie Säure in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln.

freisetzen . .

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Fo^rn ihrer Salze sind unter der freien Verbindung gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optischer Antipode oder als Racemat vorliegen.

Das eihaltene Racemat läßt sich nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der raccmischen Verbindung, Salze bildenden, optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt

^m

erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man die neue Verbindung auch erhalten, indem man das 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propanol mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert. Dabei wird intermediär dor u-[p-(l-CycIohcxenyl)-phenyl]-propionaldehyd gebildet, der dann wie oben angegeben weiter oxydiert wird, z. B. kann die Hydroxymethylgruppc: zunächst in eine Formylgruppc, z. B. mit feinvertcillem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Chloroform, Aceton oder Äther, und dann. z. B. wie oben angegeben, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Man kann die neue Verbindung auch erhalten, wenn man ein entsprechendes Diazoketon, z. B. nach der Methode von Arndt — E i s t c r t, mit Wasser umlagert. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel

gebildet, die dann wie angegeben weiter reagiert. Man setzt hierzu das Diazoketon der Formel

V- CO — C — N =r N

in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallkatalysators, insbesondere kolloidalen Silbers, und bei erhöhter Temperatur ein.

Die neue Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man einen p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl-malonester mit hydrolysierendcn Agenzien, wie starken Säuren oder Basen, z. B. den obengenannten, umsetzt. Dabei entsteht intermediär die entsprechende Malonsäure, die dann unter Abspaltung von einem Mol Kohlcndioxyd erfindungsgemäß weiter reagiert.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu~ sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete Nitril der Formel

CH₃
<^\-^>- CH-CN

kann z. B. erhallen werden, wenn man ein p-Hal-Acetophenon. worin Hai ein Halogenalom. wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, in ein entsprechendes Ketal, ζ. B. ein Älhylcnkeial, überführt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Rcagcns überführt und dieses mit Cyclohexanon umsetzt. In der so erhaltenen [l-Hydroxy-cyciohexyl.l-Vcrbindung wird die Hydroxylgruppe." vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer 1.2-Doppelbindung abgespalten und in der so erhaltenen Verbindung der Formel

CO — CH,

die Oxogruppe auf übliche Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des

ίο Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenalom umgewandelt, das dann durch Umsetzen mit einem Salz der Cyamvasserstoffsäure,wic Natriumcyanid. in die Cyanogruppe übergeführt werden kann.

Die neue Verbindung kann /.. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung rinden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die cnterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Lactose. Stärke. Stearylalkohol, Magncsiumstearat. Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol^ Gummi. Propylenglykole. Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können / B. als Tabletten. Dragees, Kapseln. Suppositonen. Cremes. Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (7. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und oder enthalten Hilffstoffe. wie Konservierungs-. Stahilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel. Lösungsvcrmitlier oder Salze zur Veränderung des osmotischcn Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischcn Präparate werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung \on 9.5 g «-[p-(l-Cydohcxenyl)-phen\i]-propionsäurenHrU in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 15(1 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Man entfernt die .1 unlöslichen Bestandteile durch Filtration, versetzt mit Aktivkohle und filtriert ab. Die klare wäßrige Lösung wird mit 2 η-Salzsäure angesäuert und mit Methylcnchlorid extrahiert. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Meihylcnchloridlösung wird aus Äthcr-Petroläthcr umkrisiailisiert, wobei man die n-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel

CH,
/ \—f V-CH-COOH

als farblose Kristalle vom F. 106 Η^;λ 108 erhält.

609 608'115

Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischcr Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete (i - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril wird folgendermaßen hergestellt:.

Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magncsium-Späncn, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60" tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan jn 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60' nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 bis 60° erwärmt hat, wird die Reaklionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ather-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2- [p-(l '-Hydroxy- Γ-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 117 bis 118° erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80°. Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 76 bis 77°.

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petrolither umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxyl-[p-(l-cyclohexcnyl)-phenyl]-äthan vom F. 60 bis

Eine Lösung von 20 g l-Hydroxy-l-[p-(l-cyc!okexenyl)-phenyl]-äthan in 300 ml absolutem Benzol Wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur verrührt. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe ölige 1-Chlorl-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in 300 ml Dimelhylsulfoxyd gegeben. Nachdem man 15 Stunden bei 70° gerührt hat, kühlt man ab, versetzt mit 400 ml

Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Äther

Essigester (1:1). Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das n-[p-(l-Cyciohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril als gelbes öl vom Kp 125 bis 130"(0,I Torr).

einer heißen Lösung von 63.9 g Cinchonidin ir 1850 ml Äthanol versetzl. Man läßflangsam abkühler und filtriert nach 16 Stunden die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherter ( + )-</- [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nacli dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei weiden die Kristalle jeweils aus 4%iger üthanolischei

ίο Lösung umkristallisicrt, wahrend dic^Mutlcrlaugc. die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehender Säure enthalten, durch Eindampfen auf ²/₃ ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktioncn werden jeweils durch heißes Auf-

lösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.

Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2 n-Salz· säure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die ( + )-«-[>( l-CyelohexenyI)-phcnyl]-propionsäure. F. 101 bis 102°, Γ,<1,; = +53" (Äthanol. c =1).

In analoger Weise kann die rechtsdrehendc Säure mit (- )-u-Phenyläthylamin an Stelle von Cinchonidin erhalten werden.

Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2 n-Salzsäurc geschüt-

teil, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Äthanol mit der berechneten Menge ( + )-(i-Phenyläthylamin umgesetzt und das so crhal-

tene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen läßt sich die (-)-„-[p-(I-Cyclohcxcnyl)-phenyl]-propionsäure, F. 101 bis 102'. [,<]■"·'■ = -53', isolieren.

Durch Erwärmen einer l%igcn Lösung eines Anti-

poden in 2 η-Natronlauge während 16 Stunden auf

100° erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt

die optische Drehung des (-) Antipoden von - 53

auf-24'ab.

Beispiel 3 Beispiel 2

Eine heiße Lösung von 50 g «-[p-(l-Cyclohcxcnyl)-phenyl]-propionsäure in 1850 ml Äthanol wird mit Zu einer Lösung von 7.1 2 «-[p-(i-Cyclohcxcnyl)-phenyl]-propionaldehyd in 70 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 17 g Silbernilrat in 35 ml Wasser hinzu und versetzt dann unter Rühren tropfenweise

mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser, wobei man durch eeciiinetes Kühlen vermeidet, daß die Innenlemperatur über 45° steigt. Man rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, nitriert durch ein Filterhilfsmittel auf der Basis von

Kieselgur, spült mit Äthanol nach und dampft das riltrat auf 70 ml ein. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, dann mit 2n-Salzsäure angesäuert und die ausgefallene Säure in Melhylcnchlorid aufgenommen. Der Rückstand der über Ma-

gnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Mcthylenchloridlösung wird aus Äther^ umkristallisiert, wobei man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phcnyl]-propionsaure als farblose Kristalle vom F. 106 bis 108" erhalt. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 1

erhaltenen Säure identisch.

Der in diesem Beispiel als Ausizanasmatcrial verwendete a-[p-(l-Cyclohexcnyi)-phcnyf]-propionaldenyd kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von 38 g Chloressigsäuie-alhylestcr und 19,4 g p-(l-Cyclohcxcnyl)-acctophcnon in 200 ml absolutem Toluol wird unter Rühren hei 0 bis 5 tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung von Natriumäthanolal in Äthanol (7,2 g Natrium in 200 ml Äthanol gelöst) vernetzt. Nachdem man 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, dampft man die Hauptmenge Äthanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Toluol und schüttelt mit Eiswasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Toluolschicht liefert ein braunes öl. welches im Hochvakuum fraktioniert wird. Man erhält so den /i-Methyl-/i-[p-(!-cyclohexenyl)-phenyl]-glycidsäureäthylester als hellgelbes öl von Kp. 150 bis 155° (0,15 mm Hg).

9,6 g dieses Esters werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,78 g Natrium in 60 ml Äthanol versetzt. Man fügt noch 0,72 ml Wasser hinzu und läßt während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das ausgefallene Natriumsalz wird abfiltriert, in 400 ml Wasser gelöst, mit 2 n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt und 6 Stunden am Rückflußkühler unter Stickstoff gekocht. Man kühlt ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Na₂SO₄, dampft ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so den ,<-[p-(l-CycIohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd von Kp. 178 bis 190° (0,14 mm Hg).

Beispiel 4

Tabletten, enthaltend 20 mg des Natriumsalzes der <(-[p-( 1 -CyclohexcnyO-plienyll-propionsäure. können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt weiden:

Zusammensetzung	Herstellung .	Pro Tablette
	(mill
WirkhiolT	20.0
Wcizcnslärkc	45,0
Milchzucker	60,0
Kolloidale Kieselsaure	5,0
Talk	9,0
Magncsiumstearat	1,0
	140,0

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenslärke. mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsaure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwachplastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke. Talk und Magnesiumstearat zugemischl. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 140 mg verpreßt.

Claims

Patentansprüche:

1. α-[ρ-( 1 -Cyclohexenylj-phenyö-propionsäure der Formel

CH- COOH

und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch f. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel

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