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Verfahren zur Herstellung der neuen a- {p- ( l-Cyc1ohexenyl) -phenyl]-propionsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] -pro- plonsäure der Formel
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und ihrer Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des NatriumsalzesimWrithing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antinociceptische Wirkung bzw. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
So kann man beispielsweise die neue Verbindung zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den 1-Cyclohexenylrest in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclohexylrest reduziert.
Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, wenn man einen Aldehyd der Formel
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oder ein reaktionsfähiges Derivat davon oxydiert.
Ein reaktionsfähiges Derivat des Aldehyds ist z. B. ein Hydrat. Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise kommen Silberoxyd in Alkali, z. B. in Natronlauge, oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen,
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z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lässt sich die freie Säure, in üblicher Weise, z. B. durch Um- setzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig, gege- benenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optischer
Antipode oder als Racemat vorliegen.
Erhaltenes Racemat lässt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen der freien
Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Tren- nung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die
Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Aus- gangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
So kann man den Ausgangsstoff der Formel VII in Form eines Reaktionsgemisches einsetzen, das durch Oxydation eines entsprechenden Alkohols erhalten werden kann. Das Reaktionsgemisch kann bei- spielsweise durch Oxydation des Alkohols mit fein verteiltem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, Chloroform, Aceton oder Äther erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Crèmen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 7, 1 g a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd in 70 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 17 g Silbernitrat in 35 ml Wasser hinzu und versetzt dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser, wobei man durch geeignetes Kühlen vermeidet, dass die Innentemperatur über 450 steigt. Man rührt noch während 2 h bei Zimmertemperatur, filtriert durch Celite, spült mit Äthanol nach und dampft das Filtrat auf 70 ml ein. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, dann mit 2n Salzsäure angesäuert und
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Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Na- tronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete a- [p- (1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propion- aldehyd kann folgendermassen hergestellt werden : Eine Lösung von 38 g Chloressigsäure-äthylester und 19, 4 gp- (l-Cyclohexenyl)-acetophenonin
200 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei 0 bis 50 tropfenweise innerhalb 45 min mit einer Lösung vonNatriumäthanolat inÄthanol (7, 2 gNatrium in 200 m1Äthano1 gelöst) versetzt. Nachdem man wäh- rend 16 h bei Zimmertemperatur gerührt hat, dampft man die Hauptmenge Äthanol am Rotationsver- dampfer im Vakuum ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Toluol und schüttelt mit Eiswasser aus.
Die ) über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Toluolschicht liefert ein braunes Öl wel- ches im Hochvakuum fraktioniert wird. Man erhält so den ss-Methyl-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]- - glycidsäureäthylester als hellgelbes Öl von Kp. 150 bis 1550 (0, 15 mm Hg).
9,6 g dieses Esters werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,78 g Natrium in
60 ml Äthanol versetzt. Man fügt noch 0, 72 ml Wasser hinzu und lässt während 20 h bei Zimmertem- peratur stehen. Das ausgefallene Natriumsalz wird abfiltriert, in 400 ml Wasser gelöst, mit 2n Salz- säure auf PH 3 gestellt und während 6 h am Rückfluss unter Stickstoff gekocht. Man kühlt ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet über NaSO, dampft ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Hochva- kuum. Man erhält so den a [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd von Kp. 178 bis 1900 (0, 14 mm Hg).
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Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt.
Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach 16 h die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten (+)-α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nachdem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure.
Dabei werden die Kristalle jeweils aus 4%iger äthanolischer Lösung umkristallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.
Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über
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In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-)-ct-Phenyläthylamin an Stelle von Cinchonidin erhalten werden.
DieFraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+)-α-Phenyläthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die (-)-α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phe-
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hält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung des (-) Antipoden von -53 auf -240 ab.
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