CH528463A

CH528463A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren

Info

Publication number: CH528463A
Application number: CH1180271A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1972-09-30
Also published as: BR6913623D0; AT313886B; AT313883B; CH528468A; AT313885B; AT319210B; CH528462A; AT313881B; CH528465A; CH521305A; CH536267A; CH528461A; AT313882B; CH528464A; AT313884B; CH528467A; AT313887B; AT313888B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihre Salze.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenen- falls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1 Cyclopentyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können.Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl- oder alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1 -enyl-äthyl-, Cyclohept- 1-enylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, und Rx eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiin flammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph' und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel W
EMI2.3
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI2.4
die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
EMI2.5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
wobei Ph, R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X' für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe steht und W einen mit dem Carbonylsauerstoffatom unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest bedeutet, unter Abspaltung von WO umsetzt, wobei eine gegebenenfalls vorhandene anhydrisierte Carboxylgruppe gleichzeitig in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt wird.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Wenn W für zwei Wasserstoffatome steht, kann X' beispielsweise eine anhydridisierte oder veresterte Carboxylgruppe darstellen. Wenn X' eine anhydridisierte Carboxylgruppe ist, kann das Anhydrid VI beispielsweise aus gleichen Säureresten bestehen. Die Umsetzung mit einer Verbindung V erfolgt in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Perkin, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, aber bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes, z. B. des Natriumsalzes der dem Anhydrid entsprechenden Säure. Wenn X für eine veresterte Carboxylgruppe steht, kann die Umsetzung in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Claisen, erfolgen. Man verwendet vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, z. B. Essigester, und führt die Umsetzung gegebenenfalls unter Kühlung und Zugabe von kleinen Portionen Alkalimetall, z. B. Natrium, durch.

W kann auch eine Gruppe der Formel Ar3P = bedeuten, worin Ar für einen Arylrest steht, der wie für die Phenylkerne der Phenylniederalkylreste angegeben substituiert sein kann, oder den Rest einer Phosphansäure, z. B. Diniederalkylphosphansäure. Insbesondere kann W die Gruppe (C6H5)sP = bedeuten. Die Umsetzung einer Verbindung V mit einer solchen Verbindung VI, worin X' vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, erfolgt in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Wittig-Schöllkopf, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.

Äther, insbesondere Diäthyläther, oder Methylenchlorid, in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und unter Abfiltrieren des gebildeten Triphenylphosphinoxyds.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in-therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.

Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 %ige Suspension in Paraffinöl) in 200 ml Dimethoxyäthan tropft man bei Zimmertemperatur 23,0 g Triäthylphosphonacetat hinzu und rührt während einer Stunde bei Zimmertemperatur.

Anschliessend versetzt man mit einer Lösung von 18,8 g p Cyclohexyl-benzaldehyd in 30 ml Dimethoxyäthan und rührt bei Zimmertemperatur während 6 Stunden. Man giesst die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Methylenchloridlösung liefert als Rückstand den rohen öligen ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäureäthylester der Formel
EMI4.1

Beispiel 2
Eine Lösung von 20,0 g ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und während 3 Stunden auf 65-70 erwärmt.

Man dampft im Vakuum ein, extrahiert mit Methylenchlorid und säuert die wässerige Phase mit 2n Salzsäure an, filtriert die ausgefallene feste Substanz ab, die mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI4.2
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200".

Beispiel 3
35 g 4-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd, 30 g Acetanhydrid und 10 g wasserfreies Natriumacetat werden während 2 Tagen unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht.

Die kalte Reaktionsmischung verteilt man dann bei 10 zwischen 3 mal 500 ml Äther und der gleichen Menge ln-Na- tronlauge. Die wässrigen Phasen werden unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt, mit konzentrierter Salzsäure und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen der Methylenchlorid Phasen und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Methylenchlorid-Petroläther die p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure der Formel
EMI4.3
vom F. 205-215" aus.

Beispiel 4
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, kann man auch folgende Verbindungen herstellen: ss-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-crotonsäure, F. 167-171", ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 128-131", ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 136-138 , ss-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 180-182", ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure, F. 150-153 ,
3-Chlor-4-cyclohexyl-zimtsäure, F. 198-202".

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenylcarbonsäuren und ihren Estern der allgemeinen Formel EMI4.4 worin X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der Formel EMI4.5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.6 wobei Ph, R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

X' für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe steht und W einen mit dem Carbonylsauerstoffatom unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest bedeutet, unter Abspaltung von WO umsetzt, wobei eine gegebenenfalls vorhandene anhydrisierte Carboxylgruppe gleichzeitig in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, worin W für zwei Wasserstoffatome und X' für eine anhydridisierte oder veresterte Carboxylgruppe steht.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, worin W für eine Gruppe der Formel Ar3P =, X' für den Rest X und Ar für einen Arylrest steht.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionskomponente in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.7 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyloder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten moder p-Phenylenrest und Rx eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, oder Salze davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.8 worin Ph' und Rx die in Unteranspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 worin R4 und R5 die in den Unteransprüchen 4 und 5 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, oder Salze davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-[p-( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel EMI5.2 oder Salze davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.