Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und gegebenenfalls noch weiter substituiert ist, und ihrer Salze.
Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n Nonyl-, n-Undecyl-, und n-Dodecylreste, vor allem aber n Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.
Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 14, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1,2-Dehydrodekalinyl-(1)- und -(2)reste, 2-Bicyclo-[2,2,2]-octen-(2)-reste, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.
Mit nieder werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Monocyclische Reste, d. h. l-Cycloalkenylreste, sind in erster Linie Reste mit 12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte l-Cyclobutenyl-, 1 Cyclodecenyl-, l-Cyclododecenyl- oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte l-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1 Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenylreste.
Der Phenoxyrest kann den in l-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders in para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, wie z. B. Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.
Die Ester der neuen Phenoxysäuren sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel RoOH, worin Ro ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niederen Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die angegebenen und/oder Trifluormethylgruppen.
Aromatische Reste Ro sind vor allem Phenylreste, die z. B.
wie vorstehend angegeben substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B. Alkylreste, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten Alkenylreste, vorzugsweise niedere Alkenylreste, z. B. Allyloder Methallylreste, Cycloalkylreste, z. B. den angegebenen Cycloalkenylresten entsprechende Cycloalkylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenyl-niederalkylreste, die die erwähnten niederen Alkylreste enthalten.
Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere y- und vor allem ss-Hydroxyniederalkylreste, z. B. ss-Hydroxyäthyl-, y-Hydroxypropyl- oder p ,y-Dihydrozypropylreste. In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.
Die die Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes Ro angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylreste oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenreste. Die genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie niedere Alkylgruppen.
Die Hydroxylverbindung der Formel RoOH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, z. B. Cyclohexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, wie Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B. ein Diniederalkylaminoniederalkanol, wiess-Dimethylamino äthanol, oder ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaminogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Niederalkylpiperazino-niederalkanol, z. B. ss-Pyrrolidino äthanol, B-Piperidinoäthanol, ss-Morpholinoäthanol oder ss- (N' -Methyl-piperazino)-äthanol.
In den Amiden kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B. durch Hydroxy-, Amino-, Mercaptogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort nieder für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, wie z.
B. die genannten, niederen Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2 Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die oben bzw.
nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoff atomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen (1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6) 3-Azahexylen (1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl-, oder 3-Hydroxyäthyl-3aza-pentylen-(1,5), oder Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können.
Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxyoder Aminogruppe substituiert sein.
Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N' -(l-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C13-Alkylreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine serumtriglyzeridsenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 1,0-100 mg/kg p. o. zeigt. Sie weisen aber auch eine serumcholesterinsenkende Wirkung auf, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 1,0-100, insbesondere 2-20 mg/kg p. o. und an Hunden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg p. o. zeigt. Die neuen Verbindungen bewirken aber auch eine Senkung der Leberlipide, wie sich z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 100 mg/kg p. o. zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden.
Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen, in denen der Phenoxyrest in meta- oder vor allem para-Stellung einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest trägt und noch weiter durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome und/ oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, sowie deren Ester mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen, und deren Amide, in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe, eine Monooder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' - (Hydroxyniederalkyl)-piper- azinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der a-Alkylrest 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nicht verzweigte Kette besitzt.
Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R einen gegebenenfalls niederalkylierten l-Cycloalkenylrest mit 4-10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, Halogenatome, vor allem Chlor, und/oder Trifluormethylgrup.
pen substituierten p-Phenylenrest und R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, in erster Linie Methoxy oder Äthoxy, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.
Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R den l-Cyclopentenyl- oder den l-Cyclononenylrest, insbesondere aber den 1-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl- oder den l-Cyclooctenylrest bedeutet, Ph für einen durch Methyl oder Chlor substituierten oder vor allem unsubstituierten p-Phenylrest steht, R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12, z. B.
-10, Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyl- oder vor allem n-Octyl- oder n-Decyfrest bedeutet und R3 für Methoxy oder Äthoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n- decansäure, die a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-dodecan- säure, die a -[p- (1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-heptansäure und die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-n-octansäure der Formel
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer den erfindungsgemässen Verbindungen entsprechenden Verbindung, die in a-Stellung zur freien oder abgewandelten Carboxylgruppe einen Acylrest Y' trägt, den Rest Y' mit einem den Acylrest abspaltenden Mittel abspaltet.
Ein Acylrest ist z. B. ein von einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure, z. B. einer Niederalkancarbonsäure oder Phenylniederalkancarbonsäure, abgeleiteter Acylrest, wie der Acetylrest, vor allem aber ein Carboxylrest. Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, im Fall eines Carboxylrestes Y' z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Diphenyläther oder Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B.
durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer ent sprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie oben für die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe angegeben.
In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z. B. einer der oben genannten, oder Essigsäure.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- und Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basi schen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeu tisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen
Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metall salze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkali metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium salze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, frei setzen.
Endstoffe mit basischem Charakter kann man eben falls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die
Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien
Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwend barer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-; Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Isomeren, Racemates oder optischen Antipoden und/oder in Form eines Salzes einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man erhitzt 6,0 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-a-n pentyl-malonsäure in i00 ml Pyridin zum Sieden, bis sich keine Kohlensäure mehr bildet. Dann entfernt man den grössten Teil des Pyridins im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser, stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden 2mal mit je 200 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation aus Petroläther erhält man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom Fp. 78-80 , die mit der in Beispiel 2 und 13 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Die als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-a-n-pentyl-malonsäure kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 72 g Magnesiumspänen (mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert) in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung 374 g p-Bromanisol in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die in Gang gekommene Grignard Reaktion gelinde aufrechterhalten werden kann. Am Schluss rührt man noch während 1t/2 Stunden bei 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt tropfenweise mit 294 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur nicht über 30 steigt.
Anschliessend lässt man noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachreagieren, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit Eis und ca. 1600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Lösung liefert einen öligen Rückstand. Nach Destillation aus einem Vigreux-Kolben erhält man das p-(1 -Hydroxy-1 -cyclohexyl)-anisol vom Kp.
165-167 (11 mm Hg).
299 g dieser Verbindung werden in 1100 ml Eisessig gelöst, mit 500 ml 2n Salzsäure versetzt und während einer Stunde auf 100" erwärmt. Man kühlt auf 20 , gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 2n Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach der fraktionierten Destillation aus einem Claisenkolben erhält man das p-(l-Cyclohexenyl)-anisol vom Kp. 158-160 (14 mm Hg).
56,5 g p-(l-Cyclohexenyl)-anisol und 125 g Pyridin-hydrochlorid werden gut gemischt und während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 400 ml Benzol. Die dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand liefert das rohe p-(l-Cyclohexenyl)-phenol vom Fp. 115-119 , welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden kann und dann bei 120-122 schmilzt.
In 70 ml absolutem Äthanol löst man 1,46 g Natrium und dann 10 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol. Zu dieser Mischung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 14,5 ml a-Brom-a-pentyl-malonsäurediäthylester und rührt während 16 Stunden bei 60 weiter. Dann wird zur Trockne eingedampft, mit 300 ml Äther versetzt und vom gebildeten Natriumbromid abfiltriert. Das Filtrat extrahiert man bei 0 2mal mit je 500 ml 2n Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 200 ml Äthanol und 100 ml 2n Natronlauge und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des grössten Teils des Äthanols im Vakuum stellt man mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert 3mal mit je 200 ml Essigester. Die organischen Phasen werden 2mal mit je 200 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die im Eindampfiückstand erhaltene a-[p-(l Cyclohexenyl)-phenoxy] -a-n-pentyl-malonsäure wird ohne weitere Reinigung direkt für die oben beschriebene Decarboxylierung verwendet.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man auch folgende Verbindungen herstellen: a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxyl]-n-decansäureäthylester, a -[p- (1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure und a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester.
a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäure, Fp. 57 bis 460 , KPo,04 185-8 , a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäure, Fp. 55-7", a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäure,
KPo,os 216-90, a -[p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxyj-n-decansäureäthylester, a-[p-(1-Cydoocteny -phenoxy]-n-dodecansäure, Fp. 45-8 , a-[-p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-dodecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, Fp. 6130, a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-dodecansäure, Fp. 70-2", a -[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-undecansäure, Fp. 70-3 , a -[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-undecansäureäthylester, <RTI
ID=4.43> a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure, Fp. 75-8 , a -[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäureäthylester, a -[p- (1 -Cyclohexenyl) ' phenoxy]-n-heptansäure-isopropyl- amid, Fp. 86-8" (aus Petroläther), a -[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, a -[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester, a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure, a 4p-(1-Cyclohexeny -phenoxyj-n-tetradecansäureäthylester, a -[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, a -[p-(l -Cyclooctenyl) -phenoxy]-n-undecansäure, a 4p-( 1
-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester, a -[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-tridecansäure, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester, a-[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-tetradecansäure, a -[p-( 1-Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-tetradecansäureäthylester.
The invention relates to a process for the preparation of new a-phenoxyacetic acids in which the a-position is replaced by an alkyl radical with 5-12 carbon atoms, in particular 7-12 carbon atoms, and the phenyl radical by a cycloaliphatic hydrocarbon radical that is monounsaturated in the 1-position and only is optionally further substituted, and their salts.
The alkyl radical in the a-position of the new compounds is primarily a straight radical, but it can also be branched. For example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n nonyl, n-undecyl, and n-dodecyl radicals, but especially n octyl and n-decyl radicals, also 2-n-heptyl , 2-n-octyl, 2-n-nonyl and 2-n-decyl radicals.
The 1-position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical can contain several rings, in particular two rings, but is primarily a monocyclic radical. Bicyclic radicals preferably contain rings with 5-7 ring members which have 14, preferably 2, carbon atoms in common . For example, there may be mentioned optionally lower alkylated 1,2-dehydrodecalinyl (1) and (2) radicals, 2-bicyclo [2,2,2] octene (2) radicals, 2-bornenyl radicals and 2-norbornenyl radicals.
In this context, as in the following, lower denotes those alkyl radicals and groups derived from these radicals which contain no more than 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Monocyclic residues, d. H. l-Cycloalkenyl radicals are primarily radicals with 12 and preferably 5-8 ring members, such as. B. optionally lower alkylated 1-cyclobutenyl, 1-cyclodecenyl, 1-cyclododecenyl or especially optionally lower-alkylated 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl or 1-cyclooctenyl radicals.
The phenoxy radical can carry the cycloaliphatic hydrocarbon radical unsaturated in the l-position in the ortho position, but preferably carries it in the meta and especially in the para position. The phenyl ring can have one, two or more further, identical or different substituents. Examples of substituents include: lower alkyl groups, e.g. B. the said halogen atoms, such as fluorine, bromine and especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, such as. B. Di-lower alkylamino groups and acylamino groups, in which the acyl radicals are, for example, lower alkanoyl groups, such as acetyl, propionyl or butyryl groups, or benzoyl groups.
The esters of the new phenoxy acids are primarily those with hydroxyl compounds of the formula RoOH, where Ro is an aromatic radical or, above all, a radical of aliphatic character, e.g. B. a hydrocarbon radical of aliphatic character which can be further substituted, for example in the aliphatic part by amino and / or hydroxyl groups and in an optionally present aromatic ring by lower alkyl radicals, e.g. B. the lower alkoxy groups mentioned, in particular the lower alkoxy groups containing the lower alkyl groups mentioned, halogen atoms, in particular the indicated and / or trifluoromethyl groups.
Aromatic radicals Ro are mainly phenyl radicals, the z. B.
may be substituted as indicated above.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those radicals whose first member connected to the substituted atom is not a member of an aromatic system. Such radicals are mainly aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic radicals, such as. B. alkyl radicals, especially lower radicals of this type, e.g. B. said alkenyl radicals, preferably lower alkenyl radicals, e.g. B. allyl or methallyl radicals, cycloalkyl radicals, e.g. B. the specified cycloalkenyl radicals corresponding cycloalkyl radicals, or aryl, especially phenyl-lower alkyl radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character substituted by hydroxyl groups are primarily hydroxyalkyl radicals, in particular γ- and especially β-hydroxy lower alkyl radicals, e.g. B. ss-hydroxyethyl, y-hydroxypropyl or p, y-dihydrozypropyl radicals. In di- or polyhydroxyalkyl radicals, the hydroxyl groups can also be bound by ketones and aldehydes, especially lower alkanones and alkanals, such as acetone or formaldehyde, to form ketal or acetal groups.
The amino groups which optionally substitute the hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted, but are preferably mono- and, above all, disubstituted. As substituents are, for. B. cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as those mentioned, wherein aromatic rings can be substituted as indicated above with respect to the radical Ro, but preferably aliphatic hydrocarbon radicals, optionally interrupted by heteroatoms, such as lower alkyl radicals or lower, optionally by oxygen, sulfur or nitrogen atoms interrupted alkylene radicals. The amino groups mentioned primarily substitute lower alkyl groups.
The hydroxyl compound of the formula RoOH is preferably a lower alkanol such as methanol, ethanol, n- or iso-propanol or a butanol, a cycloalkanol, e.g. B. cyclohexanol, a phenyl lower alkanol, e.g. B. benzyl alcohol or phenylethanol, a lower alkanediol or triol such as ethylene glycol or glycerol, or an amino lower alkanol, e.g. B. a Diniederalkylaminoniederalkanol, wiess-dimethylamino ethanol, or a lower alkanol substituted by a lower alkyleneamino group or by an oxa, aza or thiiederalkylenamino group, such as a pyrrolidino, piperidino, morpholino or N'-lower alkylpiperazino-lower alkanol which is optionally alkylated on the ring , e.g. B. ss-pyrrolidino ethanol, B-piperidinoethanol, ss-morpholinoethanol or ss- (N '-methyl-piperazino) -ethanol.
In the amides, the amide nitrogen atom can be unsubstituted, mono- or disubstituted, e.g. B. by preferably lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or z. B. can be substituted by hydroxyl, amino, mercapto groups or halogen atoms. In compounds with divalent hydrocarbon radicals of an aliphatic character, the word lower is used for radicals that contain no more than 8 carbon atoms. As amide substituents, for example, alkyl, alkenyl or alkylene radicals may be mentioned, which are also interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or z. B. can be substituted by oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms. The following are to be mentioned in particular as substituents: lower alkyl and alkenyl radicals, such as.
B. the lower alkylene radicals mentioned, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals or corresponding radicals interrupted by the heteroatoms mentioned, such as B. lower alkoxyalkyl, alkyl mercaptoalkyl or mono- or dialkylaminoalkyl such.
B. 2 methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or oxa, aza or thiaalkylenaminoalkyl groups, with alkylene radicals or oxa, aza or Thia-alkylene residues, for example, the
The following radicals are suitable, or oxa, aza or thiaalkylene radicals with 4-8 carbon atoms and 5-7 chain links in which the heteroatom is separated from both ends of the chain by at least 2 carbon atoms, such as 3-oxa- , 3-aza- or 3-thiapentylene (1,5), 3-methyl-, 3-ethyl-3-aza-hexylene- (1,6) 3-azahexylene (1,6) or 4-methyl-4- aza-heptylene (2,6), or substituted radicals of this type, such as 3-chloroethyl or 3-hydroxyethyl-3aza-pentylene (1,5), or phenyl or phenylalkyl radicals which are unsubstituted or, above all, in the phenyl radical as indicated for the phenyl lower alkyl radicals, may be substituted.
The amide nitrogen atom can, however, also be substituted by a hydroxy or amino group.
The amino group of the amides is accordingly in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl ) piperazino group, e.g. B. the N'-methylpiperazino group or the N '- (l-hydroxyethyl) piperazino group, or N'-phenylpiperazino group. The term C-lower alkylated here, as in the following, means that the radical in question is substituted on C atoms by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C13-alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a serum triglyceride-lowering effect, as shown in animal experiments, e.g. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 1.0-100 mg / kg p. o. shows. But they also have a serum cholesterol-lowering effect, as can be seen in the normally fed male rat with repeated administration of 1.0-100, in particular 2-20 mg / kg p. o. and on dogs with repeated administration of 10 mg / kg p. o. shows. But the new compounds also cause a reduction in liver lipids, such as. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 100 mg / kg p. o. shows. The new compounds can therefore be used as hypolipidemic agents.
But they can also serve as starting materials for the production of other valuable, especially pharmacologically active substances.
Particularly noteworthy are compounds in which the phenoxy radical carries an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical in the meta or especially the para position and can be further substituted by lower alkyl groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, and their esters with lower ones, optionally by one Lower alkylamino, or optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N 'lower alkylpiperazino or N' - (hydroxy lower alkyl) piperazino group substituted alkanols, or with phenyl lower alkanols, and their amides in which the amino group unsubstituted or a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy-lower alkylamino group, a mono or di-lower alkylamino-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piper- azino group or a phenyl-lower alkylamino group and in particular those of the compounds mentioned in which the α-alkyl radical contains 5-12 and especially 7-12 carbon atoms and has a non-branched chain.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.1
wherein R is an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical having 4-10, preferably 5-8 ring members, Ph is an optionally lower alkyl radical, in particular methyl, halogen atoms, especially chlorine, and / or trifluoromethyl group.
pen substituted p-phenylene radical and R1 a straight alkyl radical with 5-12 and primarily 7-12 carbon atoms and R3 for a lower alkoxy group, primarily methoxy or ethoxy, an unsubstituted phenyl lower alkoxy group, such as benzoxy or phenethoxy or especially the free one Hydroxyl group and can also mean a free amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or an unsubstituted phenyl-lower alkylamino group.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R denotes the l-cyclopentenyl or l-cyclononenyl radical, but in particular the 1-cyclohexenyl, the 1-cycloheptenyl or the l-cyclooctenyl radical, Ph for one through methyl or chlorine substituted or, above all, unsubstituted p-phenyl radical, R1 is a straight alkyl radical with 5-12, e.g. B.
-10, carbon atoms, such as the n-hexyl or especially n-octyl or n-decy radical and R3 represents methoxy or ethoxy or especially the free hydroxyl group, such as a- [p- (l-cyclohexenyl) phenoxy ] -n-decanoic acid, the a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-dodecanoic acid, the a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid and the a- [p - (l-Cyclohexenyl) -n-octanoic acid of the formula
EMI2.2
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound corresponding to the compounds according to the invention which bears an acyl radical Y 'in a-position to the free or modified carboxyl group, the radical Y' is split off with an agent which splits off the acyl radical.
An acyl radical is e.g. B. one of an aliphatic or araliphatic carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid or phenyl-lower alkanecarboxylic acid, derived acyl radical, such as the acetyl radical, but above all a carboxyl radical. The cleavage can take place in the usual way, in the case of a carboxyl radical Y 'z. B. by heating, optionally in the presence of an inert solvent, e.g. B. diphenyl ether or pyridine.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, free, esterified and amidated carboxyl groups can be converted into one another in the compounds obtained.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B.
by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, are converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, for. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt, preferably an alkali salt, of the acid with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as chloride, of the corresponding alcohol.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters or oxalyl chloride. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired, in the presence of acid-binding agents such as organic or inorganic bases, or with ammonia or suitable amines.
In compounds obtained which contain nitro groups on the phenyl ring, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Compounds obtained which contain a free amino group on the phenyl ring can be acylated. The acylation is carried out in the customary manner, in particular with reactive, functional derivatives of the acids in question, preferably acid halides or anhydrides, if necessary in the presence of acid-binding agents, e.g. B. basic agents, such as those mentioned, or optionally in the presence of acids, e.g. B. the above. Conversely, the acyl radicals can also be split off in compounds obtained which have acylamino groups on the benzene ring. The cleavage takes place in the usual way, for. B. as indicated above for hydrolysis to the free carboxyl group.
In the esters obtained in which the alcoholic component contains hydroxyl groups which are bonded to ketal or acetal groups through ketones or aldehydes, the ketal or acetal groups can be hydrolyzed.
The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, especially in the presence of acids, e.g. B. one of the above, or acetic acid.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence and absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This is how acidic end products are obtained; H. those in which a free carboxyl group is present, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with the appropriate basic rule, in the salts with bases, especially in therapeutically usable salts with bases, z. B. salts with organic
Amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B. by reacting with acidic agents, set free.
End products with a basic character can also be obtained in free form or in the form of their salts. The
Salts of the basic end products can be used in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, in the free
Bases are transferred. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically usable salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoin, p-aminobenzoic; Anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, the new compounds can be present as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (for example racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physicochemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which salts with the racemic compound and separating the in this way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Obtained racemates of basic compounds can also be broken down into the optical antipodes by reacting the racemic compound with an optically active acid which forms salts with it and the salts obtained in this way, e.g. B. because of their different solubilities, separates into the diastereomers. The antipodes can then be released from the diastereomers by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of an isomer, racemate or optical antipode and / or in the form of a salt.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials mentioned above and above all to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
6.0 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy] -a-n pentylmalonic acid in 100 ml of pyridine are heated to the boil until no more carbonic acid is formed. Most of the pyridine is then removed in vacuo, the residue is treated with 200 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted 3 times with 200 ml of methylene chloride each time. The organic phases are washed neutral twice with 200 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid of melting point 78-80, which is identical to the compound obtained in Examples 2 and 13, is obtained by crystallization from petroleum ether.
The a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy] -a-n-pentylmalonic acid used as the starting material can be obtained as follows:
To a suspension of 72 g of magnesium turnings (washed with chloroform and activated with iodine) in 1000 ml of absolute tetrahydrofuran, a solution of 374 g of p-bromanisole in 600 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise with stirring so that the Grignard reaction that has started is maintained gently can be. At the end, the mixture is stirred for a further 1/2 hour at 60, then cooled to 20 and 294 g of cyclohexanone are added dropwise, making sure that the temperature does not rise above 30.
The mixture is then left to react for a further 1 hour at the same temperature, then evaporated in vacuo, mixed with ice and approx. 1600 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. The solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives an oily residue. After distillation from a Vigreux flask, p- (1-hydroxy-1-cyclohexyl) anisole of bp.
165-167 (11 mm Hg).
299 g of this compound are dissolved in 1100 ml of glacial acetic acid, 500 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is heated to 100 "for one hour. It is cooled to 20", water is added and the mixture is extracted with ether. The ethereal extracts are washed three times with 2N sodium hydrogen carbonate solution , dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo .. After fractional distillation from a Clais flask, p- (1-cyclohexenyl) anisole of boiling point 158-160 (14 mm Hg) is obtained.
56.5 g of p- (1-cyclohexenyl) anisole and 125 g of pyridine hydrochloride are mixed well and heated to 1,800 for 3 hours in a nitrogen atmosphere. It is cooled to room temperature, mixed with water and extracted three times with 400 ml of benzene each time. The benzene extracts, washed three times with 300 ml of water each time, are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue yields the crude p- (1-cyclohexenyl) phenol with a melting point of 115-119, which can be purified by recrystallization from benzene and then melts at 120-122.
1.46 g of sodium and then 10 g of p- (1-cyclohexenyl) phenol are dissolved in 70 ml of absolute ethanol. 14.5 ml of a-bromo-a-pentyl-malonic acid diethyl ester are slowly added dropwise to this mixture while stirring at room temperature, and the mixture is stirred at 60 for a further 16 hours. It is then evaporated to dryness, mixed with 300 ml of ether and the sodium bromide formed is filtered off. The filtrate is extracted at 0 twice with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is dissolved in 200 ml of ethanol and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and left to stand overnight at room temperature. After most of the ethanol has been removed in vacuo, the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are washed neutral twice with 200 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The a- [p- (1 cyclohexenyl) phenoxy] -a-n-pentylmalonic acid obtained in the evaporation residue is used directly for the decarboxylation described above without further purification.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can also be prepared: a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyl] -n -decanoic acid ethyl ester, a - [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid and a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester.
a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid, m.p. 57 to 460, KPo, 04 185-8, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid ethyl ester, a - [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid, m.p. 55-7 ", a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid ethyl ester, a- [p- (1- Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid,
KPo, os 216-90, a - [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cydoocteny-phenoxy] -n-dodecanoic acid, melting point 45-8, a- [ -p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid, m.p. 6130, a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy ] -n-nonanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-dodecanoic acid, melting point 70-2 ", a - [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid, melting point 70-3, a - [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-undecanoic acid ethyl ester, <RTI
ID = 4.43> a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid, m.p. 75-8, a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid ethyl ester, a - [p - (1 -Cyclohexenyl) 'phenoxy] -n-heptanoic acid isopropyl amide, m.p. 86-8 "(from petroleum ether), a - [p- (l -cyclohexenyl) phenoxy] -n-tridecanoic acid, a - [ p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid, a 4p- (1-cyclohexeny-phenoxyj-n-tetradecanoic acid ethyl ester, a - [ ethyl p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid , a 4p- (1
-Cyclooctenyl) phenoxy] -n-undecanoic acid ethyl ester, a - [p- (l -cyclooctenyl) -phenoxyj-n-tridecanoic acid, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid ethyl ester, a- [p - (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid, a - [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid ethyl ester.