Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenoxyessigsäuren, in denen die a-Steulung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und gegebenenfalls noch weiter substituiert ist, und deren Ester, Amide und Salze.
Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl-, und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.
Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1X, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1 ,2-Dehydrodekalinyl-(1)- und -(2)-reste, 2-Bicyclo[2,2,2]-octen-(2)-reste, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.
Mit nieder werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohenstoffatome enthalten.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Monocyclische Reste, d. h. 1-Cycloalkenylreste sind in erster Linie Reste mit W12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobutenyl-, 1-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl-, l-Cycloheptenyl- oder l-Cyclooctenylreste.
Der Phenoxyrest kann den in Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, wie z. B. Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.
Die Ester der neuen Phenoxysäuren sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel RoOH, worin Ro ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethylgruppen.
Aromatische Reste Ro sind vor allem Phenylreste, die z. B.
wie vorstehend angegeben substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B. Alkylreste, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten, Alkenylreste, vorzugsweise niedere Alkenylreste, z. B. Allyloder Methallylreste, Cycloalkylreste, z. B. den angegebenen Cycloalkenylresten entsprechende Cycloalkylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylniederalkylreste, die die erwähnten niederen Alkylreste enthalten.
Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere y- und vor allem ss-Hydroxyniederalkylreste, z. B. ss-Hydroxyäthyl-, y-Hydroxypropyl oder ss,y-Dihydroxypropylreste. In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.
Die die Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes Ro angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylreste oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenreste.
Die genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie niedere Alkylgruppen.
Die Hydroxylverbindung der Formel RoOH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, z. B. Cyclohexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, wie Äthy lenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B.
ein Diniederalkylaminoniederalkanol, wiess-Dimethylamino- äthanol, oder ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaminogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am
Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder
N'-Niederalkylpiperazino-niederalkanol, z. B. ss-Pyrrolidino äthanol, ss-Piperidinoäthanol, ss-Morpholinoäthanol oder ss- (N' -Methyl-piperazino)-äthanol.
In den Amiden kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise nie dere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwe felatome, unterbrochen und/oder z. B. durch Hydroxy-,
Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwas serstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort nieder für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoff atome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispiels weise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbro chen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituen ten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alke nylreste, wie z.
B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder
Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmer captoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2 Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder
Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder
Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als
Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispiels weise die oben bzw. nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoffatomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3 Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(l ,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl;
; oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), oder Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.
Die Aminoruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Niederalkylpiperazino- oder N' - (Hydroxyniederalkyl)-piper- azinogruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N'-(8-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1¯3-Alkylreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumtriglyzeridsenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 1,0-100 mg/kg p.o. zeigt. Sie weisen aber auch eine serumcholesterinsenkende Wirkung auf, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 1,0-100, insbesondere 2-20 mg/kg p.o. und an Hunden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen bewirken aber auch eine Senkung der Leberlipide, wie sich z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 100 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden.
Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen, in denen der Phenoxyrest in meta- oder vor allem para-Stellung einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest trägt und noch weiter durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome und/ oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, sowie deren Ester mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe substituierten Alkanolen oder mit Phenylniederalkanolen und deren Amide, in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der a-Alkylrest 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nicht verzweigte Kette besitzt.
Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R einen gegebenenfalls niederalkylierten l-Cycloalkenylrest mit 4-10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, Halogenatome, vor allem Chlor und/oder Trifluormethylgruppen substituierten p-Phenylenrest und R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, in erster Linie Methoxy oder Äthoxy, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.
Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R den 1-Cyclopentenyl- oder den 1-Cyclononenylrest, insbesondere aber den 1-Cyclohexenyl-, den 1 Cycloheptenyl- oder den l-Cyclooctenylrest bedeutet, Ph für einen durch Methyl oder Chlor substituierten oder vor allem unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12, z.
B. 10, Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyloder vor allem n-Octylrest bedeutet und R3 für Methoxy oder Äthoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure die a [p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure, die a-[p-(1 Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäure und die a- [p- (1 -Cyclo- hexenyl)-phenoxy]-n-octansäure der Formel
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
dass man einen gemischten Ester oder Kohlensäure mit einem zumindest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenol einerseits und einer wie angegeben substituierten Glykolsäure oder einem Ester oder Amid davon anderseits unter Abspaltung von Kohlendioxyd zersetzt. Die Zersetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch erhitzen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B.
durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder rhalogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten.
Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie oben für die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe angegeben.
In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z. B. einer der oben genannten, oder Essigsäure.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls eine salzbildende Gruppe enthaltende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch venvendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.
B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Edstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, B enzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihrer Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optische aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Isomeren, Racemates oder optischen Antipoden und/oder in Form eines Salzes einsetzt.
So kann man beispielsweise ein Phenol, das zumindest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, mit einer in a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure bzw. einem Ester oder Amid davon in Gegenwart eines Diesters der Kohlensäure, wie eines Diarylcarbonats, z. B. von Diphenylcarbonat, oder insbesondere eines Diniederalkyl-carbonats, z. B. von Dimethylcarbonat oder Diäthylcarbonat, umsetzen. Dabei bildet sich intermediär der oben genannte gemischte Kohlensäureester, der dann erfindungsgemäss Kohlendioxyd abspaltet. Die Reak tion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.
B. zwischen etwa 100 und etwa 210 C, vorzugsweise zwischen etwa 180 und etwa 200 C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natrium-niederalkanolats, und vorzugsweise in Abwesenheit eines weiteren Verdünnungsmittels vorgenommen.
Man kann aber auch von einem Halbester oder Diester der Kohlensäure ausgehen, in dem einer der im Endprodukt gewünschten Substituenten der Ätherbrücke, vorzugsweise der phenolische Rest, enthalten ist und die zweite Hydroxylgruppe der Kohlensäure gegebenenfalls veräthert, insbesondere mit einem flüchtigen Alkohol veräthert oder aber durch ein Halogenatom ersetzt ist, und mit einer den anderen Substituenten der Ätherbrücke enthaltenden Hydroxylverbindung umsetzen. Ein flüchtiger Alkohol ist vor allem ein niederes Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol. Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Chlor- oder Bromatom. Diese Reaktion wird zweckmässig unter entsprechenden Bedingungen durchgeführt wie die vorausgehend beschriebene Reaktion und es bildet sich auch das gleiche Zwischenprodukt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten zumindest durch einen in Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenole kann man herstellen, indem man ein geeignetes cyclisches Keton mit einer Niederalkoxyphenyl-Grignard-Verbindung umsetzt, Wasser abspaltet und die Niederalkoxygruppe, vorzugsweise durch Behandeln mit Pyridinhydrochlorid, hydrolisiert.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
40 g a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxycarbonyloxyj-heptan- säureäthylester werden unter Stickstoff während 12 Stunden auf 250 erhitzt. Dann lässt man abkühlen. Der Rückstand enthält den rohen a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptan- säureäthylester, der zur Identifikation zur a-[-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom F. 78-80 verseift werden kann.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxycarbonyloxy] -heptansäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 15 g Phosgen in 150 ml absolutem Benzol tropft man bei 0 gleichzeitig 15 g Dimethylanilin und eine Lösung von 20 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol in
100 ml absolutem Benzol. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert dann bei 0 mit 0,1n Salzsäure. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Das im Rückstand enthaltene rohe Carbo-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-chlorid wird in 100 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren zu 17,1 g a-Hydroxyönanthsäureäthylester (Beilstein 3, 342) und 8 g absolutem Pyridin in 50 ml Toluol getropft und dann während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die erhaltene Lösung wird bei 0 mit 1n Salzsäure, mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der im Rückstand enthaltene ölige rohe a-[p- (1 -Cyclohexenyl)- phenoxycarbonyloxyj-heptansäureäthylester kann direkt weiterverwendet werden.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5,3 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol, 4,0 g 2-Hydroxyönanthsäureäthylester (Beilstein 3, 342), 3,6 g Diäthylcarbonat und 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird langsam aufgeheizt, wobei man das entstehende Äthanol durch einen luftgekühlten Kühler entweichen lässt und bis zur theoretischen Menge auffängt. Das warme Gemisch wird mit 300 ml wässrigem Äthanol verdünnt, mit 2,8 g Kaliumcarbonat versetzt und gerührt, während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Aus Petroläther kristallisiert die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom F. 78-80 .
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man auch folgende Verbindungen herstellen: a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure, CL -[p- (1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-decansäureäthylester, CL-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-dodecansäure und a-[p-(l -Cyclohexenyl) -phenoxy-n-dodecansäureäthylester.
a-[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäure, F. 57-60", KPo,04 185-80, CL - [p- (1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-heptansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäure, F. 55-7", a-[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxy -n-octansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäure, KPosos 216-9 ,
a-[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure, F. 45-8 , a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-dodecansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, F. 61-3 , a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, CL-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-decansäure, F. 70-2", a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-undecansäure, F. 20-3", a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-undecansäureäthylester, <RTI
ID=4.34> a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure, F. 75-8 , a-[p-(l -Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-decansäureäthylester, a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-heptansäure-isopropylamid,
F. 86-8 (aus Petroläther), a-[p-(l -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecansäure, CL -[p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecansäureäthylester, CL -[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure, a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-tetradecansäureäthylester, -[p-(1-Cydooctenyl)-phenoxyj-n-nonansäure, a-[p-(l -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-nonansäureäthylester, a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäure,
a-[p-( 1 -Cyclooctenyl)-phenoxvj -n-undecansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-tridecansäure, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-tridecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure.
a-[p-(1 -Cyclooctenyl) -phenoxy]-n-tetradecansäureäthylester.
The invention relates to a process for the preparation of new a-phenoxyacetic acids in which the a-control is effected by an alkyl radical with 5-12 carbon atoms, in particular 7-12 carbon atoms, and the phenyl radical by a cycloaliphatic hydrocarbon radical which is monounsaturated in the 1 position and only is optionally further substituted, and their esters, amides and salts.
The alkyl radical in the a-position of the new compounds is primarily a straight radical, but it can also be branched. For example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-undecyl, and n-dodecyl radicals, but especially n-octyl and n-decyl radicals, also 2-n- Heptyl, 2-n octyl, 2-n-nonyl and 2-n-decyl radicals.
The 1-position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical can contain several rings, in particular two rings, but is primarily a monocyclic radical. Bicyclic radicals preferably contain rings with 5-7 ring members which have 1X, preferably 2, carbon atoms in common . For example, there may be mentioned optionally lower alkylated 1,2-dehydrodecalinyl (1) and (2) radicals, 2-bicyclo [2,2,2] octene (2) radicals, 2-bornenyl radicals and 2-norbornenyl radicals.
In this case, as in the following, lower denotes those alkyl radicals and groups derived from these radicals which contain no more than 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Monocyclic residues, d. H. 1-Cycloalkenyl radicals are primarily radicals with W12 and preferably 5-8 ring members, such as. B. optionally lower alkylated 1-cyclobutenyl, 1-cyclodecenyl, 1-cyclododecenyl or especially optionally lower alkylated 1-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl or l-cyclooctenyl radicals.
The phenoxy radical can carry the unsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical in the ortho position, but preferably has it in the meta and especially the para position. The phenyl ring can have one, two or more further, identical or different substituents. Examples of substituents include: lower alkyl groups, e.g. B. the halogen atoms mentioned, such as fluorine, bromine and especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, such as. B. Di-lower alkylamino groups and acylamino groups, in which the acyl radicals are, for example, lower alkanoyl groups, such as acetyl, propionyl or butyryl groups, or benzoyl groups.
The esters of the new phenoxy acids are primarily those with hydroxyl compounds of the formula RoOH, where Ro is an aromatic radical or, above all, a radical of aliphatic character, e.g. B. a hydrocarbon radical of aliphatic character which can be further substituted, for example in the aliphatic part by amino and / or hydroxyl groups and in an optionally present aromatic ring by lower alkyl radicals, e.g. B. the lower alkoxy groups mentioned, in particular the lower alkoxy groups containing the lower alkyl groups, halogen atoms, in particular the ones indicated, and / or trifluoromethyl groups.
Aromatic radicals Ro are mainly phenyl radicals, the z. B.
may be substituted as indicated above.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those radicals whose first member connected to the substituted atom is not a member of an aromatic system. Such radicals are mainly aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic radicals, such as. B. alkyl radicals, especially lower radicals of this type, e.g. B. said, alkenyl radicals, preferably lower alkenyl radicals, e.g. B. allyl or methallyl radicals, cycloalkyl radicals, e.g. B. the specified cycloalkenyl radicals corresponding cycloalkyl radicals, or aryl, especially phenyl lower alkyl radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character substituted by hydroxyl groups are primarily hydroxyalkyl radicals, in particular γ- and especially β-hydroxy lower alkyl radicals, e.g. B. ss-hydroxyethyl, y-hydroxypropyl or ss, y-dihydroxypropyl radicals. In di- or polyhydroxyalkyl radicals, the hydroxyl groups can also be bound by ketones and aldehydes, especially lower alkanones and alkanals, such as acetone or formaldehyde, to form ketal or acetal groups.
The amino groups which optionally substitute the hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted, but are preferably mono- and, above all, disubstituted. As substituents are, for. B. cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as those mentioned, wherein aromatic rings can be substituted as indicated above with respect to the radical Ro, but preferably aliphatic hydrocarbon radicals, optionally interrupted by heteroatoms, such as lower alkyl radicals or lower, optionally by oxygen, sulfur or nitrogen atoms interrupted alkylene radicals.
The amino groups mentioned primarily substitute lower alkyl groups.
The hydroxyl compound of the formula RoOH is preferably a lower alkanol such as methanol, ethanol, n- or iso-propanol or a butanol, a cycloalkanol, e.g. B. cyclohexanol, a phenyl lower alkanol, e.g. B. benzyl alcohol or phenyl ethanol, a lower alkanediol or triol, such as Äthy lenglykol or glycerol, or an amino lower alkanol, z. B.
a di-lower alkylamino-lower alkanol, wiess-dimethylamino-ethanol, or a lower alkanol substituted by a lower alkylene amino group or by an oxa, aza or thio lower alkylene amino group, such as an optionally am
Ring alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino or
N'-lower alkylpiperazino-lower alkanol, e.g. B. ss-pyrrolidino ethanol, ss-piperidinoethanol, ss-morpholinoethanol or ss- (N'-methyl-piperazino) -ethanol.
In the amides, the amide nitrogen atom can be unsubstituted, mono- or disubstituted, e.g. B. by preferably never more hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or z. B. by hydroxy,
Amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted. In compounds with divalent hydrocarbon residues of an aliphatic character, the word lower is used for residues that contain no more than 8 carbon atoms. As amide substituents, for example, alkyl, alkenyl or alkylene radicals are mentioned, which are also interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or z. B. can be substituted by oxy, amino, mercapto groups, or halogen atoms. As substituents are to be mentioned in particular: lower alkyl and alkenyl radicals, such as.
B. the lower alkylene radicals mentioned, such as. B. butylene- (1.4), pentylene- (1.5), hexylene- (1.6) or
Heptylene (2,6), cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals or corresponding radicals interrupted by the heteroatoms mentioned, such as, for. B. lower alkoxyalkyl, alkylmer captoalkyl or mono- or dialkylaminoalkyl, such as.
B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or
Diethylaminoalkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or
Oxa-, aza- or thia-alkyleneaminoalkyl groups, where as
Alkylene radicals or oxa, aza or thiaalkylene radicals, for example, the radicals mentioned above or below come into question, or oxa, aza or thiaalkylene radicals with 4-8 carbon atoms and 5-7 chain members in which the heteroatom of at both ends of the chain is separated by at least 2 carbon atoms, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl-, 3-ethyl-3-aza-hexylene- (1,6 ), 3-aza-hexylene- (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene- (2,6), or substituted radicals of this type, such as 3-chloroethyl;
; or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1,5), or phenyl or phenylalkyl radicals, which can be unsubstituted or, above all, substituted in the phenyl radical as indicated for the phenyl lower alkyl radicals. The amide nitrogen atom can, however, also be substituted by a hydroxyl or amino group.
The amino group of the amides is therefore in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N 'lower alkylpiperazino or N' - (hydroxy lower alkyl) -piper- azino group, e.g. B. the N'-methylpiperazino group or the N '- (8-hydroxyethyl) piperazino group, or N'-phenylpiperazino group. The expression C-lower alkylated here, as in the following, means that the radical in question on C atoms is substituted by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C1¯3-alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a serum triglyceride-lowering effect, as shown in animal experiments, e.g. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 1.0-100 mg / kg p.o. shows. But they also have a serum cholesterol-lowering effect, as shown in the normally fed male rat after repeated administration of 1.0-100, in particular 2-20 mg / kg p.o. and in dogs with repeated administration of 10 mg / kg p.o. shows. But the new compounds also cause a reduction in liver lipids, such as. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 100 mg / kg p.o. shows. The new compounds can therefore be used as hypolipidemic agents.
But they can also serve as starting materials for the production of other valuable, especially pharmacologically active substances.
Particularly noteworthy are compounds in which the phenoxy radical carries an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical in the meta or especially the para position and can be further substituted by lower alkyl groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups, and their esters with lower ones, optionally by one Lower alkylamino, or optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) piperazino group-substituted alkanols or with phenyl-lower alkanols and their amides in which the amino group is unsubstituted or a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy-lower alkylamino group, a mono- or di-lower alkylamino-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Thiomorpholino, piperazino, N 'lower alkylpiperazino or N' - (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group or a phenyl-lower alkylamino group and in particular those of the compounds mentioned in which the α-alkyl radical contains 5-12 and especially 7-12 carbon atoms and one does not has branched chain.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.1
where R is an optionally lower alkylated l-cycloalkenyl radical with 4-10, preferably 5-8 ring members, Ph is a p-phenylene radical optionally substituted by lower alkyl radicals, in particular methyl, halogen atoms, especially chlorine and / or trifluoromethyl groups, and R1 is a straight alkyl radical with 5- 12 and primarily 7-12 carbon atoms and R3 represents a lower alkoxy group, primarily methoxy or ethoxy, an unsubstituted phenyl-lower alkoxy group such as benzoxy or phenethoxy or, above all, the free hydroxyl group and also a free amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or can represent an unsubstituted phenyl-lower alkylamino group.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R is the 1-cyclopentenyl or 1-cyclononenyl radical, but in particular the 1-cyclohexenyl, the 1-cycloheptenyl or the 1-cyclooctenyl radical, Ph is one substituted by methyl or chlorine or above all unsubstituted p-phenylene radical, R1 is a straight alkyl radical having 5-12, e.g.
B. 10, carbon atoms, such as the n-hexyl or especially n-octyl radical and R3 stands for methoxy or ethoxy or especially the free hydroxyl group, such as a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy] -n-decanoic acid a [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid, the a- [p- (1 cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid and the a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy ] -n-octanoic acid of the formula
EMI2.2
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that
that a mixed ester or carbonic acid with a phenol substituted by at least one in the 1-position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical on the one hand and a glycolic acid substituted as indicated or an ester or amide thereof on the other hand is decomposed with the elimination of carbon dioxide. The decomposition can take place in the usual way, in particular by heating.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, free, esterified and amidated carboxyl groups can be converted into one another in the compounds obtained.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B.
by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, are converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt, preferably an alkali salt, of the acid with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as chloride, of the corresponding alcohol.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups z. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters or oxalyl chloride. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual way by reaction with appropriate alcohols, if desired, in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, or with ammonia or suitable amines.
In compounds obtained which contain nitro groups on the phenyl ring, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Compounds obtained which contain a free amino group on the phenyl ring can be acylated. The acylation is carried out in the customary manner, in particular with reactive, functional derivatives of the acids in question, preferably acid halides or anhydrides, if necessary in the presence of acid-binding agents, e.g. B. basic agents, such as those mentioned, or optionally in the presence of acids, e.g. B. the above. Conversely, the acyl radicals can also be split off in compounds obtained which have acylamino groups on the benzene ring.
The cleavage takes place in the usual way, for. B. as indicated above for hydrolysis to the free carboxyl group.
In the esters obtained in which the alcoholic component contains hydroxyl groups which are bonded to ketal or acetal groups through ketones or aldehydes, the ketal or acetal groups can be hydrolyzed. The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, especially in the presence of acids, e.g. B. one of the above, or acetic acid.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, end products containing a salt-forming group are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This is how acidic end products are obtained; H. those in which a free carboxyl group is present, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically usable salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g.
B. by reacting with acidic agents, release. End products with a basic character can also be obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the basic raw materials can be used in a manner known per se, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds in their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the corresponding salts are to be understood in advance and subsequently under the free compounds in a meaningful and expedient manner.
Depending on the choice of starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, the new compounds can be present as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (for example racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which salts with the racemic compound and separating the in this way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Obtained racemates of basic compounds can also be broken down into the optical antipodes by reacting the racemic compound with an optically active acid which forms salts with it and the salts obtained in this way, e.g. B. because of their different solubilities, separates into the diastereomers. The antipodes can then be released from the diastereomers by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of an isomer, racemate or optical antipode and / or in the form of a salt.
For example, a phenol which is at least substituted by a cycloaliphatic hydrocarbon radical which is monounsaturated in the 1-position and substituted in the α-position by an alkyl radical having 5-12 carbon atoms or an ester or amide thereof in the presence of a glycolic acid Diesters of carbonic acid such as a diaryl carbonate, e.g. B. of diphenyl carbonate, or in particular a di-lower alkyl carbonate, e.g. B. of dimethyl carbonate or diethyl carbonate, implement. The above-mentioned mixed carbonic acid ester is formed as an intermediate, which according to the invention then splits off carbon dioxide. The reac tion is preferably carried out at an elevated temperature, e.g.
B. between about 100 and about 210 C, preferably between about 180 and about 200 C, if desired, in the presence of a transesterification catalyst such as an alkali metal carbonate, e.g. B. sodium lower alkanolate, and preferably made in the absence of another diluent.
But you can also start from a half-ester or diester of carbonic acid, in which one of the desired substituents of the ether bridge, preferably the phenolic radical, is contained in the end product and the second hydroxyl group of carbonic acid is optionally etherified, in particular etherified with a volatile alcohol or by a Halogen atom is replaced, and react with a hydroxyl compound containing the other substituents of the ether bridge. A volatile alcohol is primarily a lower alkanol, e.g. B. methanol or ethanol. A halogen atom is primarily a chlorine or bromine atom. This reaction is expediently carried out under corresponding conditions as the reaction described above and the same intermediate product is also formed.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials mentioned above and above all to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The phenols used as starting materials which are at least substituted by an unsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical can be prepared by reacting a suitable cyclic ketone with a lower alkoxyphenyl Grignard compound, splitting off water and hydrolyzing the lower alkoxy group, preferably by treatment with pyridine hydrochloride.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
40 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxycarbonyloxy-heptanoic acid ethyl ester are heated to 250 for 12 hours under nitrogen. Then let it cool down. The residue contains the crude a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid ethyl ester, which can be saponified for identification to a- [- (l-cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid with a melting point of 78-80 .
The ethyl a- [p- (l-cyclohexenyl) phenoxycarbonyloxy] heptanoate used as starting material can be obtained as follows:
15 g of dimethylaniline and a solution of 20 g of p- (1-cyclohexenyl) phenol in are simultaneously added dropwise at 0 to a solution of 15 g of phosgene in 150 ml of absolute benzene
100 ml of absolute benzene. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then extracted at 0 with 0.1N hydrochloric acid. After the organic phase has been dried over sodium sulfate, it is evaporated in vacuo. The crude carbo [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy] chloride contained in the residue is dissolved in 100 ml of absolute toluene and added to 17.1 g of a-hydroxyönanthic acid ethyl ester (Beilstein 3, 342) and 8 g of absolute pyridine with stirring 50 ml of toluene were added dropwise and then refluxed for 2 hours.
The solution obtained is extracted at 0 with 1N hydrochloric acid, with dilute sodium hydroxide solution and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The oily crude a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxycarbonyloxy-heptanoic acid ethyl ester contained in the residue can be used further directly.
Example 2
A mixture of 5.3 g of p- (1-cyclohexenyl) phenol, 4.0 g of ethyl 2-hydroxyönanthate (Beilstein 3, 342), 3.6 g of diethyl carbonate and 1.4 g of anhydrous potassium carbonate is slowly heated, with the The resulting ethanol can escape through an air-cooled cooler and collects up to the theoretical amount. The warm mixture is diluted with 300 ml of aqueous ethanol, treated with 2.8 g of potassium carbonate and stirred, refluxed for 16 hours and finally evaporated. The residue is dissolved in water and extracted with ether. The aqueous phase is separated off and filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The organic extract is washed with water, dried and evaporated.
The a- [p- (l-cyclohexenyl) phenoxy] heptanoic acid with a melting point of 78-80 crystallizes from petroleum ether.
Example 3
In a manner analogous to that described in Examples 1 and 2, the following compounds can also be prepared: a- [p- (1 -Cyclohexenyl) phenoxy] -n-decanoic acid, CL - [p- (1 -Cyclohexenyl) phenoxy] - ethyl n-decanoate, CL- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-dodecanoic acid and ethyl a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy-n-dodecanoate.
a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid, F. 57-60 ", KPo, 04 185-80, CL - [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxyj-n-heptanoic acid ethyl ester, a - [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid, m.p. 55-7 ", a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy -n-octanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclooctenyl ) -phenoxy] -n-decanoic acid, KPosos 216-9,
a- [p- (l-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid ethyl ester, a- [p- (l-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid, F. 45-8, a- [p- (1 - Cyclooctenyl) -phenoxyj-n-dodecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid, F. 61-3, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid ethyl ester , CL- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid, F. 70-2 ", a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester, a- [p- (l -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid, F. 20-3 ", a- [p- (l -cyclohexenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid ethyl ester, <RTI
ID = 4.34> a- [p- (l-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid, F. 75-8, a- [p- (l -cyclohexenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid ethyl ester, a- [p- (l -cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid-isopropylamide,
F. 86-8 (from petroleum ether), a- [p- (l -cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid, CL - [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid ethyl ester, CL - [p - (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid, a- [p- (l -cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid ethyl ester, - [p- (1-Cydooctenyl) -phenoxyj-n-nonanoic acid, a- [p- (l-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid ethyl ester, a- [p- (l-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid,
a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxvj -n-undecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid, a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxyj-n- ethyl tridecanoate, a- [p- (1-cyclooctenyl) phenoxy] -n-tetradecanoic acid.
a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid ethyl ester.