Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenoxyessigsäureamide, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und gegebenenfalls noch weiter substituiert ist, und ihrer Salze.
Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl-, und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.
Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1-4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1 ,2-Dehydrodekalinyl-(1)- und (2)-reste, 2-Bicycio[2,2,2]-octen-(2)-resee, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.
Mit nieder werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Monocyclische Reste, d. h. 1-Cycloalkenylreste sind in erster Linie Reste mit X12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobutenyl-, 1-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1 -Cyclopentenyl-, 1 -Cyclohexe- nyl-, 1-Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenylreste.
Der Phenoxyrest kann den in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen wie z. B. Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.
Das Amidstickstoffatom kann unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Hetero atome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B. durch Hydroxy-, Amino-, Mercapto gruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In
Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoffresten ali phatischen Charakters wird das Wirt nieder für solche
Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome ent halten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauer stoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogen atome substituiert sein können. Als Substituenten sind ins besondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, wie z.
B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen (1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6),
Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Monooder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2-Methoxyäthyl, 2 Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Azaoder Thia-alkylenreste beispielsweise die oben bzw.
nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Azaoder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoffatomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) oder 4 Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl-, oder 3 -Hydroxyäthyl-3 -aza-pentylen- (1,5), oder Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.
Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl) -piperazino- gruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N' (B-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch Cl¯3-Alkylreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine serumtriglyzeridsenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 1,0-100 mg/kg p.o. zeigt. Sie weisen aber auch eine serumcholesterinsenkende Wirkung auf, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 1,0 bis
100, insbesondere 2-20 mg/kg p.o. und an Hunden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen bewirken aber auch eine Senkung der Leberlipide, wie sich z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 100 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden.
Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.
Hervorzuheben sind insbesondere Amide, in denen der Phenoxyrest in meta- oder vor allem para-Stellung einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest trägt und noch weiter durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome und/ oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann und in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist und insbesondere diejenigen der genannten Amide, in denen der a-Alkylrest 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nicht verzweigte Kette besitzt.
Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalke- nylrest mit F10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, Halogenatome, vor allem Chlor und/oder Trifluormethylgruppen substituierten p-Phenylenrest und R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden Anisol, das am Benzolring durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloali phatischen Kohlenwasserstoffrest und an der Methylgruppe durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und durch einen in eine durch Aminolyse, d. h. Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom auf weisenden Amin, amidierte Carboxylgruppe überführbaren
Rest X substituiert ist, X zu einer amidierten Carboxylgruppe aminolysiert bzw. ammonolysiert. Ein durch Aminolyse in eine amidierte Carboxylgruppe überführbarer Rest ist z. B.
eine freie oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer amidierten Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid-, z. B. Säure chlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung.
Zur Aminolyse geht man vor allem von Säurehalogeniden oder -anhydriden aus und setzt mit Ammoniak oder am Stick stoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden
Aminen, wie z. B. auch Hydrazin oder Hydroxylamin, um.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn gewünscht, in
Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, wie eines Alkalihydroxydes, z. B. von
Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Alkalicarbonate, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, z. B.
Pyridin oder Triäthylamin.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der
Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenyl ring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie
Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die
Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reak tionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säu ren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allen falls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. basischen
Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesen heit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspal tung erfolgt in üblicher Weise, durch Hydrolyse.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in
An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-, und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnli cher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlos senen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durch geführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier
Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in thera peutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organi schen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Me tallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Endstoffe mit basischen Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form eines Salzes verwendet.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeignetes pharmazeutisches, organisches oder anorganisches, festes oder flüssiges Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 5 g Isopropylamin und 5 ml Tri äthylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei unter Rühren langsam eine Lösung von 13 g a-[p (1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-heptansäurechlorid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man belässt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2n Salzsäure. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocnet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe a-[p-(1 -Cyclohexenyl)- phenoxy]-heptansäure-isopropylamid der Formel
EMI3.1
hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den F. 86 bis 88".
Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclohexe- nyl)-phenoxy]-heptansäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 72 g Magnesiumspänen (mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert) in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung 374 g p-Bromanisol in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die in Gang gekommene Grignard Reaktion gelinde aufrechterhalten werden kann.
Am Schluss rührt man noch während 1t/2 Stunden bei 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt tropfenweise mit 294 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachreagieren, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit Eis und ca. 1600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Lösung liefert einen öligen Rückstand. Nach Destillation aus einem Vigreux-Kolben erhält man das p-(1-Hydroxy-1-cyclohexyl)-anisol vom Kp. 165-167 (11 mm Hg).
299 g dieser Verbindung werden in 1100 ml Eisessig gelöst, mit 500 ml 2n Salzsäure versetzt und während einer Stunde auf 100" erwärmt. Man kühlt auf 20 , gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 2n Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach der fraktionierten Destillation aus einem
Claisenkolben erhält man das p-(1-Cyclohexenyl)-anisol vom Kp. 158-160" (14 mm Hg).
56,5 g p-(1-Cyclohexenyl)-anisol und 125 g Pyridin hydrochlorid werden gut gemischt und während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 400 ml Benzol. Die dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand liefert das rohe p-(1-Cyclohexenyl)-phenol vom F. 115-119 , welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden kann und dann bei 120-122 schmilzt.
Zu 0,73 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren zuerst 5,0 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol, dann 7,3 g 2-Brom-n-heptan-säure äthylester und rührt über Nacht bei 50 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die Ätherphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand enthält den öligen a-[p- ( 1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptan-säure- äthylester.
Eine Lösung von 7,7 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]- n-heptansäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 70 ml 2n Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Petroläther die a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-heptan- säure vom F. 78-80 .
Zu einer Suspension von 12 g a-[p-(1-Cyclohexenyl) phenoxyj-heptansäure-natriumsalz in 200 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 5" 25 g Oxalylchlorid und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur weiterrühren. Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml absolutem Benzol auf und filtriert unter Wasseraus schluss. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe a-[p (1 -Cyclohexenyl) -phenoxyj -heptensäurechlorid wird direkt weiter verwendet.
The invention relates to a process for the preparation of new a-phenoxyacetic acid amides in which the a-position is replaced by an alkyl radical with 5-12 carbon atoms, in particular 7-12 carbon atoms, and the phenyl radical by a cycloaliphatic hydrocarbon radical that is monounsaturated in the 1-position and only is optionally further substituted, and their salts.
The alkyl radical in the a-position of the new compounds is primarily a straight radical, but it can also be branched. For example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-undecyl, and n-dodecyl radicals, but especially n-octyl and n-decyl radicals, also 2-n- Heptyl, 2-n octyl, 2-n-nonyl and 2-n-decyl radicals.
The 1-position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical can contain several rings, especially two rings, but is primarily a monocyclic radical. Bicyclic radicals preferably contain rings with 5-7 ring members with 1-4, preferably 2, carbon atoms have in common. For example, there may be mentioned optionally lower alkylated 1,2-dehydrodecalinyl (1) and (2) radicals, 2-bicycio [2,2,2] octene (2) resee, 2-bornenyl radicals and 2-norbornenyl radicals.
In this context, as in the following, lower denotes those alkyl radicals and groups derived from these radicals which contain no more than 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Monocyclic residues, d. H. 1-Cycloalkenyl radicals are primarily radicals with X12 and preferably 5-8 ring members, such as. B. optionally lower alkylated 1-cyclobutenyl, 1-cyclodecenyl, 1-cyclododecenyl or, in particular, optionally lower alkylated 1 -cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl or 1-cyclooctenyl radicals.
The phenoxy radical can carry the cycloaliphatic hydrocarbon radical which is unsaturated in the 1-position in the ortho position, but preferably has it in the meta and especially the para position. The phenyl ring can have one, two or more further, identical or different substituents. Examples of substituents include: lower alkyl groups, e.g. B. the said halogen atoms, such as fluorine, bromine and especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups such. B. Di-lower alkylamino groups and acylamino groups, in which the acyl radicals are, for example, lower alkanoyl groups, such as acetyl, propionyl or butyryl groups, or benzoyl groups.
The amide nitrogen atom can be unsubstituted, mono- or disubstituted, e.g. B. by preferably lower carbon radicals aliphatic character, which are also by hetero atoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, interrupted and / or z. B. groups by hydroxy, amino, mercapto, or halogen atoms can be substituted. In
Compounds with divalent hydrocarbon residues of aliphatic character will be the host down for such
Used residues that do not contain more than 8 carbon atoms. As amide substituents, for example, alkyl,
Alkenyl or alkylene radicals mentioned, which are also interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or z. B. by oxy, amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted. Particularly noteworthy as substituents are: lower alkyl and alkenyl radicals, such as.
B. the lower alkylene radicals mentioned, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6),
Cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals or corresponding radicals interrupted by said heteroatoms, such as, for. B. lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or mono or dialkylaminoalkyl, such as.
B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or oxa, aza or thiaalkylenaminoalkyl groups, with alkylene radicals or oxa, aza or thia alkylene radicals, for example, the above or
radicals mentioned below come into question, or oxa, aza or thiaalkylene radicals with 4-8 carbon atoms and 5-7 chain links in which the heteroatom is separated from both ends of the chain by at least 2 carbon atoms, such as 3-oxa, 3- Aza- or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl-, 3-ethyl-3-aza-hexylene- (1,6), 3-aza-hexylene- (1,6) or 4-methyl-4 -aza-heptylene- (2,6), or substituted radicals of this type, such as 3-chloroethyl, or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene (1,5), or phenyl or phenylalkyl radicals that are unsubstituted or above especially in the phenyl radical as indicated for the phenyl lower alkyl radicals, can be substituted. The amide nitrogen atom can, however, also be substituted by a hydroxyl or amino group.
The amino group of the amides is accordingly in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl ) piperazino group, e.g. B. the N'-methylpiperazino group or the N '(B-hydroxyethyl) piperazino group, or N'-phenylpiperazino group. The term C-lower alkylated here, as in the following, means that the radical in question is substituted on C atoms by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C1-3-alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a serum triglyceride-lowering effect, as shown in animal experiments, e.g. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 1.0-100 mg / kg p.o. shows. But they also have a serum cholesterol-lowering effect, as shown in the normally fed male rat with repeated administration of 1.0 to
100, especially 2-20 mg / kg p.o. and in dogs with repeated administration of 10 mg / kg p.o. shows. But the new compounds also cause a reduction in liver lipids, such as. B. on male rats that have fasted for 24 hours with repeated administration of 100 mg / kg p.o. shows. The new compounds can therefore be used as hypolipidemic agents.
But they can also serve as starting materials for the production of other valuable, especially pharmacologically active substances.
Particularly noteworthy are amides in which the phenoxy radical carries an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical in the meta- or especially para-position and can be further substituted by lower alkyl groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups and in which the amino group is unsubstituted or a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy-lower alkylamino group, a mono- or di-lower alkylamino-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N'- (Hydroxy-lower alkyl) -piperazino group or a phenyl-lower alkylamino group and in particular those of the amides mentioned in which the α-alkyl radical contains 5-12 and especially 7-12 carbon atoms and has an unbranched chain.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI1.1
wherein R is an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical with F10, preferably 5-8 ring members, Ph is a p-phenylene radical optionally substituted by lower alkyl radicals, in particular methyl, halogen atoms, especially chlorine and / or trifluoromethyl groups, and R1 is a straight alkyl radical with 5- 12 and primarily 7-12 carbon atoms and R3 stands for a free amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or an unsubstituted phenyl-lower alkylamino group.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a corresponding anisole, which is on the benzene ring by a 1-position and only monounsaturated cycloali phatic hydrocarbon radical and on the methyl group by an alkyl radical with 5-12 carbon atoms and by a into one by aminolysis, d. H. Reaction with ammonia or an amine containing at least one hydrogen atom, amidated carboxyl group can be converted
X is substituted, X is aminolyzed or ammonolyzed to form an amidated carboxyl group. A radical convertible into an amidated carboxyl group by aminolysis is z. B.
a free or a functionally modified carboxyl group with the exception of an amidated carboxyl group, such as an esterified carboxyl group, an acid halide, e.g. B. acid chloride, acid anhydride or acid azide grouping.
For aminolysis, acid halides or anhydrides are used as the starting point and ammonia or at least one hydrogen atom on the nitrogen atom is used
Amines such as B. also hydrazine or hydroxylamine to.
The reaction is carried out in the usual way, if desired, in
Presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, such as an alkali hydroxide, e.g. B. from
Sodium or potassium hydroxide or alkali carbonates, such as
Sodium or potassium carbonate, or organic bases, e.g. B.
Pyridine or triethylamine.
In compounds obtained you can in the context of
End substances introduce, modify or split off substituents.
In compounds obtained that contain nitro groups on the phenyl ring, these can be reduced to amino groups, for. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained that have a free on the phenyl ring
Contain amino group, this can be acylated. The
Acylation is carried out in the usual way, especially with reactive functional derivatives of the acid in question, preferably acid halides or anhydrides, if necessary in the presence of acid-binding agents, eg. B. basic
Means such as those mentioned, or optionally in the presence of acids such. B. the above. Conversely, the acyl radicals can also be split off in compounds obtained which have acylamino groups on the benzene ring. The cleavage takes place in the usual way, by hydrolysis.
The reactions mentioned are carried out in a customary manner
The presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents, at a reduced, ordinary or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products may be obtained in free form
Form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This is how acidic end products are obtained, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically usable salts with bases, z. B. salts with organic rule amines, or metal salts are transferred. As metal salts are especially alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B. by reacting with acidic agents, release.
End products with a basic character can also be obtained in free form or in the form of their salts.
The salts of the basic end products can in a manner known per se, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, the new compounds can be present as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (for example racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which salts with the racemic compound and separating the in this way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Obtained racemates of basic compounds can also be broken down into the optical antipodes by reacting the racemic compound with an optically active acid which forms salts with it and the salts obtained in this way, e.g. B. because of their different solubilities, separates into the diastereomers. The antipodes can then be released from the diastereomers by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component is optionally used in the form of its isomers, racemates or optical antipodes and / or in the form of a salt.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials mentioned above and above all to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 13 g of a- [p (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-heptanoic acid chloride in 25 ml of absolute tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring to a solution of 5 g of isopropylamine and 5 ml of triethylamine in 100 ml of absolute tetrahydrofuran. It is left at room temperature for 5 hours, then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and 2N hydrochloric acid. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid-isopropylamide of the formula contained in the evaporation residue
EMI3.1
After recrystallization from petroleum ether, it has a F. 86 to 88 ".
The a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid chloride used as the starting material can be obtained as follows:
To a suspension of 72 g of magnesium turnings (washed with chloroform and activated with iodine) in 1000 ml of absolute tetrahydrofuran, a solution of 374 g of p-bromanisole in 600 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise with stirring so that the Grignard reaction that has started is maintained gently can be.
At the end, the mixture is stirred for a further 1/2 hour at 60, then cooled to 20 and 294 g of cyclohexanone are added dropwise, making sure that the temperature does not rise above 30. The mixture is then left to react for a further 1 hour at the same temperature, then evaporated in vacuo, mixed with ice and approx. 1600 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. The solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives an oily residue. After distillation from a Vigreux flask, p- (1-hydroxy-1-cyclohexyl) anisole is obtained with a boiling point of 165-167 (11 mm Hg).
299 g of this compound are dissolved in 1100 ml of glacial acetic acid, 500 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is heated to 100 "for one hour. It is cooled to 20", water is added and the mixture is extracted with ether. The ethereal extracts are washed three times with 2N sodium hydrogen carbonate solution , dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo, after fractional distillation from a
Claisenkolben one receives the p- (1-Cyclohexenyl) -anisole with bp 158-160 "(14 mm Hg).
56.5 g of p- (1-cyclohexenyl) anisole and 125 g of pyridine hydrochloride are mixed well and heated to 1800 for 3 hours in a nitrogen atmosphere. It is cooled to room temperature, mixed with water and extracted three times with 400 ml of benzene each time. The benzene extracts, washed three times with 300 ml of water each time, are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue provides the crude p- (1-cyclohexenyl) phenol with a melting point of 115-119, which can be purified by recrystallization from benzene and then melts at 120-122.
To 0.73 g of sodium in 40 ml of absolute ethanol, first 5.0 g of p- (1-cyclohexenyl) phenol in a little absolute ethanol, then 7.3 g of 2-bromo-n-heptanoic acid and ethyl ester are added dropwise with stirring stir at 50 overnight. The sodium bromide formed is then filtered off, evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue is partitioned at 0 between ether and 2N sodium hydroxide solution. The ether phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue contains the oily a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid ethyl ester.
A solution of 7.7 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxy] n-heptanoic acid ethyl ester in 100 ml of ethanol and 70 ml of 2N sodium hydroxide solution is left to stand overnight at room temperature. Most of the solvent is then removed in vacuo, the pH is adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ether. The ether phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid with a melting point of 78-80 crystallizes from the residue using petroleum ether.
25 g of oxalyl chloride are added to a suspension of 12 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenoxyj-heptanoic acid sodium salt in 200 ml of absolute benzene while stirring at 5 "and the mixture is left to stir overnight at room temperature. Then it is evaporated in vacuo Dry, the residue is taken up in 200 ml of absolute benzene and filtered under exclusion of water. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The crude α- [p (1-cyclohexenyl) -phenoxyj -heptenoyl chloride contained in the evaporation residue is used directly.