Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Alkyl-d-p-phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesät tigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amide und Salze.
Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl- und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n-Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.
Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1-4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1 ,2-Dehydrodekalinyl-(1)- und -(2)-reste, 2-Bicyclo[2,2,2]-octen-(2)-reste, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.
Mit nieder werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Monocyclische Reste, d. h. 1-Cycloalkenylreste, sind in erster Linie Reste mit 4-12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobutenyl-, 1-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1 -Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenyl- reste.
Der Phenoxyrest kann den in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen wie z. B.
Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.
Die Ester der neuen Phenoxysäuren sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel RoOH, worin Ro ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltendepiedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethylgruppen.
Aromatische Reste Ro sind vor allem Phenylreste, die z. B. wie vorstehend angegeben substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B.
Alkylreste, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten, Alkenylreste, vorzugsweise niedere Alkenylreste, z. B. Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkylreste, z. B. den angegebenen Cycloalkenylresten entsprechende Cycloalkylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenyl-niederalkylreste, die die envähnten niederen Alkylreste enthalten.
Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere y- und vor allem ss -Hydroxyniederalkylreste, z. B. ss -Hydroxyäthyl-, y-Hydroxypropyl- oder ss,y-Dihydroxypropylreste. In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.
Die die Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes Ro angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylreste oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenreste.
Die genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie niedere Alkylgruppen.
Die Hydroxylverbindung der Formel RoOH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, wie ein Cyclohexanol, z. B. 3,3,5-Trimethylcyclohexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, wie Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B. ein Diniederalkylaminoniederalkanol, wie ss -Dimethylaminoäthanol, oder ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaminogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Niederalkylpiperazino-niederalkanol, z. B. ss-(N' -Methyl- piperazino)-äthanol.
In den Amiden kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B.
durch Hydroxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort nieder für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, wie z. B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.
B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Monooder Dialkylaminoalkylreste, wie z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die oben bzw.
nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoffatomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(l ,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen (1,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen (2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl-, oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), oder Phenyloder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.
Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C13-Alkylreste substituiert ist.
Die Erfindung betrifft demnach beispielsweise Verbindungen der Formel
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worin X0 eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R1 einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, R einen in ortho-, vorzugsweise jedoch in meta- und ganz besonders in para Stellung stehenden, in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, die Reste Rx, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten und n für 0, 1, 2 oder 3 steht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumlipid-senkende Wirkung, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2-20 mg/kg p. o. zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R einen in meta- oder vor allem para Stellung stehenden, gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest und Rx niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und X0 eine freie Carboxylgruppe, eine mit niederen, gegebenenfalls durch'eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe,
eine Monooder Di-niederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist, und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der Rest R1 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nichtverzweigte Kette besitzt.
Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, R' einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, vor allem Chlor, oder Trifluormethyl und R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, in erster Linie Methoxy oder Äthoxy, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.
Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel
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worin R" den 1-Cyclopentenyl- oder den 1-Cyclononenylrest, vor allem aber den I-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl- oder ganz besonders den 1-Cyclooctenylrest bedeutet, Rz für Methyl oder Chlor, n für 1 oder vor allem 0 steht, R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12, z. B. 7-12 und vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyloder vor allem n-Octyl- oder n-Decylrest bedeutet und R4 für Methoxy oder Äthoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a[p-(1-Cyclooctenyl)phenoxy]-n-decansäure, die a-[p-(l -Cyclooctenyl)- phenoxy]-n-dodecansäure, die a-[p-(1-Cyclooctenyl)- phenoxy]-n-octansäure und die a-[p-(1 -Cyclohexenyl)- phenoxy]-n-octansäure der Formel
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die z.
B. an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2 mg/kg eine deutliche Serumlipidsenkende Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine in a-Stellung nicht weiter substituierte a-Phenoxyessigsäure, in der der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, oder einen Ester oder ein Amid davon in a-Stellung C > 12-alkyliert.
Die Alkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B.
durch Bildung des a-Metallsalzes und anschliessende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines C1j-Al- kanols. Das a-Metallsalz kann in üblicher Weise gebildet werden, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und wird vorzugsweise ohne Isolierung mit dem reaktionsfähigen Ester zur Reaktion gebracht. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, wie Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn er wünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren.
Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B.
basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten.
Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B.
wie oben für die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe angegeben.
In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z. B. einer der oben genannten, oder Essigsäure.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen.
So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-, oder Aluminiumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B.
durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden, optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Si können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 3,35 ml Diisopropylamin in 17 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei -5" unter Kühlen langsam 8,3 ml einer 2,9n Butyllithiumlösung (in Hexan) und anschliessend 2,3 g p-[(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]- essigsäure in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Weiterrühren bei 0 gibt man unter Kühlen bei 0 bis -5" 4,5 ml Hexamethylphosphortriamid zu und rührt während 10 Minuten bei 3 . Zu dieser Lösung gibt man in einem Guss 6 g Pentyljodid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter. Dann verteilt man zwischen 3mal 100 ml Äther und Wasser. Die wässrigen Phasen werden mit 3mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Petroläther kristallisiert die a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom F. 78 bis 80".
Die als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 1,46 g Natrium in 70 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren und Wasserausschluss 10,0 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol, anschliessend tropfenweise 9,6 g Bromessigester und hält während 16 Stunden bei 50". Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der im Rückstand enthaltene rohe p-( 1 -Cyclohexenyl)- phenoxy-essigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet.
12,1 g roher p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure- äthylester in 150 ml Äthanol werden mit 100 ml 2n Natronlauge versetzt und bei 60 während 11/2 Stunden gerührt.
Dann wird im Vakuum auf 100 ml eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Äther, stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther-Methylenchlorid die p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure der Formel
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vom F. 156-159".
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man auch folgende Verbindungen herstellen: a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, a - [p- (1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-tridecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthyl ester, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäure, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester, a --(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, a -[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-tridecansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure,
a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester, a-[p-(1 Cydohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure Smp. 70-1", a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäure, Smp.
57 bis 60 , a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäure, Smp. 55-7 , a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-decansäure, Kp0,05 = 216-9 , a-[p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-dodecansäureäthylester,
a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure,
Smp. 45-8 , a-[p-(l 1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-nonansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, Smp. 6130, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure,
Smp. 70-2", a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-undecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-undecansäure,
Smp. 70-3", a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-decansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-decansäure, Smp. 75-8 , a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäure-N-iso propylamid,
Smp. 86-8 , a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure-amid,
Kp0,06 = 215-24".
The invention relates to a process for the preparation of new a-alkyl-dp-phenoxyacetic acids in which the a-position is represented by an alkyl radical with 5-12 carbon atoms, in particular 7-12 carbon atoms, and the phenyl radical by one in the 1-position and only once unsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical is substituted, and their esters and amides and salts.
The alkyl radical in the a-position of the new compounds is primarily a straight radical, but it can also be branched. Examples include n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-undecyl and n-dodecyl radicals, but especially n-octyl and n-decyl radicals, and also 2-n-heptyl -, 2-n-octyl, 2-n-nonyl and 2-n-decyl radicals.
The 1-position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical can contain several rings, especially two rings, but is primarily a monocyclic radical. Bicyclic radicals preferably contain rings with 5-7 ring members with 1-4, preferably 2, carbon atoms have in common. For example, there may be mentioned optionally lower alkylated 1,2-dehydrodecalinyl (1) and (2) radicals, 2-bicyclo [2,2,2] octene (2) radicals, 2-bornenyl radicals and 2-norbornenyl radicals.
In this context, as in the following, lower denotes those alkyl radicals and groups derived from these radicals which contain no more than 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Monocyclic residues, d. H. 1-Cycloalkenyl radicals are primarily radicals with 4-12 and preferably 5-8 ring members, such as. B. optionally lower alkylated 1-cyclobutenyl, 1-cyclodecenyl, 1-cyclododecenyl or especially optionally lower alkylated 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl or 1-cyclooctenyl radicals.
The phenoxy radical can carry the cycloaliphatic hydrocarbon radical which is unsaturated in the 1-position in the ortho position, but preferably has it in the meta and especially the para position. The phenyl ring can have one, two or more further, identical or different substituents. Examples of substituents include: lower alkyl groups, e.g. B. the said halogen atoms, such as fluorine, bromine and especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups such. B.
Di-lower alkylamino groups and acylamino groups in which the acyl radicals are, for example, lower alkanoyl groups, such as acetyl, propionyl or butyryl groups, or benzoyl groups.
The esters of the new phenoxy acids are primarily those with hydroxyl compounds of the formula RoOH, where Ro is an aromatic radical or, above all, a radical of aliphatic character, e.g. B. a hydrocarbon radical of aliphatic character which can be further substituted, for example in the aliphatic part by amino and / or hydroxyl groups and in an optionally present aromatic ring by lower alkyl radicals, e.g. B. the lower alkoxy groups mentioned, in particular the lower alkyl groups mentioned, containing lower alkoxy groups, halogen atoms, especially those indicated, and / or trifluoromethyl groups.
Aromatic radicals Ro are mainly phenyl radicals, the z. B. may be substituted as indicated above.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those radicals whose first member connected to the substituted atom is not a member of an aromatic system. Such radicals are mainly aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic radicals, such as. B.
Alkyl radicals, especially lower radicals of this type, e.g. B. said, alkenyl radicals, preferably lower alkenyl radicals, e.g. B. allyl or methallyl, cycloalkyl, z. B. the specified cycloalkenyl radicals corresponding cycloalkyl radicals, or aryl, especially phenyl-lower alkyl radicals, which contain the aforementioned lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals of aliphatic character substituted by hydroxyl groups are primarily hydroxyalkyl radicals, in particular y- and especially ss -hydroxy-lower alkyl radicals, e.g. B. ss -hydroxyethyl, y-hydroxypropyl or ss, y-dihydroxypropyl radicals. In di- or polyhydroxyalkyl radicals, the hydroxyl groups can also be bound by ketones and aldehydes, especially lower alkanones and alkanals, such as acetone or formaldehyde, to form ketal or acetal groups.
The amino groups which optionally substitute the hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted, but are preferably mono- and, above all, disubstituted. As substituents are, for. B. cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as those mentioned, wherein aromatic rings can be substituted as indicated above with respect to the radical Ro, but preferably aliphatic hydrocarbon radicals, optionally interrupted by heteroatoms, such as lower alkyl radicals or lower, optionally by oxygen, sulfur or nitrogen atoms interrupted alkylene radicals.
The amino groups mentioned primarily substitute lower alkyl groups.
The hydroxyl compound of the formula RoOH is preferably a lower alkanol such as methanol, ethanol, n- or iso-propanol or a butanol, a cycloalkanol such as a cyclohexanol, e.g. B. 3,3,5-trimethylcyclohexanol, a phenyl lower alkanol, e.g. B. benzyl alcohol or phenylethanol, a lower alkanediol or triol such as ethylene glycol or glycerol, or an amino lower alkanol, e.g. B. a Diniederalkylaminoniederalkanol, such as ss-dimethylaminoethanol, or a lower alkanol substituted by a lower alkyleneamino group or by an oxa, aza or thiiederalkylenamino group, such as a pyrrolidino, piperidino, morpholino or N'-lower alkylpiperazino-lower alkanol which is optionally alkylated on the ring , e.g. B. ss- (N '-methyl piperazino) ethanol.
In the amides, the amide nitrogen atom can be unsubstituted, mono- or disubstituted, e.g. B. by preferably lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or z. B.
can be substituted by hydroxyl, amino, mercapto groups or halogen atoms. In compounds with divalent hydrocarbon radicals of an aliphatic character, the word lower is used for radicals that contain no more than 8 carbon atoms. As amide substituents, for example, alkyl, alkenyl or alkylene radicals are mentioned, which are also interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or z. B. can be substituted by oxy, amino, mercapto groups, or halogen atoms. The following are to be mentioned in particular as substituents: lower alkyl and alkenyl radicals, such as. B. the lower alkylene radicals mentioned, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals or corresponding radicals interrupted by the heteroatoms mentioned, such as
B. lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or mono or dialkylaminoalkyl, such as. B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or oxa, aza or thiaalkylenaminoalkyl groups, with alkylene radicals or oxa, aza or thiaalkylene radicals, for example the above or
radicals mentioned below come into question, or oxa, aza or thiaalkylene radicals with 4-8 carbon atoms and 5-7 chain links in which the heteroatom is separated from both ends of the chain by at least 2 carbon atoms, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl-, 3-ethyl-3-aza-hexylene (1,6), 3-aza-hexylene- (1,6) or 4-methyl -4-aza-heptylene (2,6), or substituted radicals of this type, such as 3-chloroethyl or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene (1,5), or phenyl or phenylalkyl radicals that are unsubstituted or above all in the phenyl radical as indicated for the phenyl lower alkyl radicals, can be substituted. The amide nitrogen atom can, however, also be substituted by a hydroxyl or amino group.
The amino group of the amides is accordingly in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl ) piperazino group, e.g. B. the N'-methylpiperazino group or the N '- (ss-hydroxyethyl) piperazino group, or N'-phenylpiperazino group. The term C-lower alkylated here, as in the following, means that the radical in question is substituted on C atoms by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C13-alkyl radicals.
The invention accordingly relates, for example, to compounds of the formula
EMI2.1
wherein X0 is a free, esterified or amidated carboxyl group, R1 is an alkyl radical with 5-12 carbon atoms, in particular 7-12 carbon atoms, R is in the ortho, but preferably in the meta and very particularly in the para position, in the 1 position and only monounsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical, the radicals Rx, which can be identical or different, mean lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino or acylamino and n stands for 0, 1, 2 or 3.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all a serum lipid-lowering effect, as can be seen in the normally fed male rat with repeated administration of 2-20 mg / kg p. o. shows.
The new compounds can therefore be used as hypolipidemic agents. But they can also serve as starting materials for the production of other valuable, especially pharmacologically active substances.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R is an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical in the meta or, above all, para position and Rx is lower alkyl, halogen or trifluoromethyl and X0 is a free carboxyl group, one with lower, optionally through'eine Lower alkylamino, or optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) piperazino group-substituted alkanols, or carboxyl group esterified with phenyl-lower alkanols or an amidated carboxyl group, in which the amino group is unsubstituted or a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy-lower alkylamino group,
a mono or di-lower alkylamino-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) piperazino group or a phenyl-lower alkylamino group, and in particular those of the compounds mentioned in which the radical R1 contains 5-12 and especially 7-12 carbon atoms and has a non-branched chain.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.2
where n has the meanings given above, R 'is an optionally lower alkylated 1-cycloalkenyl radical with 4-10, preferably 5-8 ring members, Ry is lower alkyl, in particular methyl, halogen, especially chlorine, or trifluoromethyl and R2 is a straight alkyl radical with 5- 12 and primarily 7-12 carbon atoms and R3 represents a lower alkoxy group, primarily methoxy or ethoxy, an unsubstituted phenyl lower alkoxy group, such as benzoxy or phenethoxy or, above all, the free hydroxyl group and also a free amino group, a mono or di-lower alkylamino group or can represent an unsubstituted phenyl-lower alkylamino group.
Compounds of the formula are primarily worth mentioning
EMI2.3
where R "denotes the 1-cyclopentenyl or the 1-cyclononenyl radical, but above all the I-cyclohexenyl, the 1-cycloheptenyl or very particularly the 1-cyclooctenyl radical, Rz stands for methyl or chlorine, n for 1 or above all 0 R2 is a straight alkyl radical with 5-12, for example 7-12 and preferably 7-10 carbon atoms, such as the n-hexyl or especially n-octyl or n-decyl radical, and R4 represents methoxy or ethoxy or, in particular, the free hydroxyl group, such as a [p- (1-cyclooctenyl) phenoxy] -n-decanoic acid, a- [p- (1-cyclooctenyl) phenoxy] -n-dodecanoic acid, a- [p- (1- Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid and the a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid of the formula
EMI2.4
the z.
B. shows a clear serum lipid-lowering effect on the normally fed male rat with repeated administration of 2 mg / kg.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that an α-phenoxyacetic acid which is not further substituted in the a-position and in which the phenyl radical is substituted by a cycloaliphatic hydrocarbon radical which is only monounsaturated in the 1-position, or an ester or a Amide thereof in a-position C> 12-alkylated.
The alkylation can be carried out in a conventional manner, for. B.
by forming the α-metal salt and subsequent reaction with a reactive ester of a C1j-alkanol. The α-metal salt can be formed in a conventional manner, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or diisopropylamine, phenyl or butyllithium, and is preferably reacted with the reactive ester without isolation. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid or with lower alkanoic or arylsulfonic acids such as methane, ethanoic, benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, free, esterified and amidated carboxyl groups can be converted into one another in the compounds obtained.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, are converted into free carboxyl groups. If he wishes, oxidizing agents, such as nitrous acid, can be added to the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt, preferably an alkali salt, of the acid with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as chloride, of the corresponding alcohol.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters or oxalyl chloride. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired, in the presence of acid-binding agents such as organic or inorganic bases, or with ammonia or suitable amines.
In compounds obtained which contain nitro groups on the phenyl ring, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Compounds obtained which contain a free amino group on the phenyl ring can be acylated.
The acylation is carried out in the customary manner, in particular with reactive, functional derivatives of the acids in question, preferably acid halides or anhydrides, if necessary in the presence of acid-binding agents, e.g. B.
basic agents, such as those mentioned, or optionally in the presence of acids, e.g. B. the above.
Conversely, the acyl radicals can also be split off in compounds obtained which have acylamino groups on the benzene ring. The cleavage takes place in the usual way, for. B.
as indicated above for hydrolysis to the free carboxyl group.
In the esters obtained in which the alcoholic component contains hydroxyl groups which are bonded to ketal or acetal groups through ketones or aldehydes, the ketal or acetal groups can be hydrolyzed. The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, especially in the presence of acids, e.g. B. one of the above, or acetic acid.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner.
This is how acidic end products are obtained; H. those in which a free carboxyl group is present, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts, are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium, or aluminum salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B.
by reacting with acidic agents. End products with a basic character can also be obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the basic end products can in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, the new compounds can be present as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (for example racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which salts with the racemic compound and separating the in this way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Obtained racemates of basic compounds can also be broken down into the optical antipodes by reacting the racemic compound with an optically active acid which forms salts with it and the salts obtained in this way, e.g. B. because of their different solubilities, separates into the diastereomers. The antipodes can then be released from the diastereomers by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally present in the form of its isomers, racemates or optical antipodes and / or in the form of their salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials mentioned above and above all to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To 3.35 ml of diisopropylamine in 17 ml of absolute tetrahydrofuran, 8.3 ml of a 2.9N butyllithium solution (in hexane) and then 2.3 g of p - [(1-cyclohexenyl) - are slowly added under nitrogen at -5 "with cooling phenoxy] acetic acid in 5 ml of absolute tetrahydrofuran. After stirring for a further 15 minutes at 0, 4.5 ml of hexamethylphosphoric triamide are added while cooling at 0 to -5 "and the mixture is stirred for 10 minutes at 3. 6 g of pentyl iodide are added to this solution in one go and stirring is continued for 1 hour at room temperature. Then distribute between 3 times 100 ml of ether and water. The aqueous phases are extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride.
The organic extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. A- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -heptanoic acid with a melting point of 78 to 80 "crystallizes from petroleum ether.
The p- (1-cyclohexenyl) phenoxyacetic acid used as the starting material can be obtained as follows:
To a solution of 1.46 g of sodium in 70 ml of absolute ethanol, 10.0 g of p- (1-cyclohexenyl) phenol are added with stirring and with exclusion of water, then 9.6 g of bromoacetic ester are added dropwise and held at 50 "for 16 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ether and 2N sodium hydroxide solution at 0. The organic phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude p- (1-cyclohexenyl) phenoxy-acetic acid ethyl ester contained in the residue is used directly without further purification.
12.1 g of crude p- (1-cyclohexenyl) phenoxy-acetic acid ethyl ester in 150 ml of ethanol are mixed with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred at 60 for 11/2 hours.
It is then evaporated to 100 ml in vacuo. The residue is extracted with ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. From the evaporation residue, p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy-acetic acid of the formula crystallizes with ether-methylene chloride
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from F. 156-159 ".
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can also be prepared: a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid, a - [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-tridecanoic acid ethyl ester , a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy ] -n-nonanoic acid, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-undecanoic acid, a- [p- (1- Cyclooctenyl) phenoxy] -n-undecanoic acid ethyl ester, a - (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid, a - [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecanoic acid ethyl ester, a- [p- ( 1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid,
a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] - ethyl n-octanoate, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid mp. 70-1 ", a- [p- (1-cyclooctenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclooctenyl) phenoxy] n-heptanoic acid, m.p.
57 to 60, a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-octanoic acid, m.p. 55-7, a- [p - (1-Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid ethyl ester, a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid, bp 0.05 = 216-9, a- [p- (1 -cyclooctenyl) - phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester,
a- [p- (1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid,
M.p. 45-8, a- [p- (l 1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-nonanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-nonanoic acid, m.p. 6130, a- [p - (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dodecanoic acid,
M.p. 70-2 ", a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-undecanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-undecanoic acid,
M.p. 70-3 ", a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid ethyl ester, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxyj-n-decanoic acid, M.p. 75-8, a- [ p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-heptanoic acid-N-isopropylamide,
M.p. 86-8, a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenoxy] -n-decanoic acid amide,
Bp 0.06 = 215-24 ".