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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäuren der allgemeinen Formel
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worin A eine Alkoxy-, Alkenyloxy-oder Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen
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stoff, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Ph gegebenenfalls durch Alkylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppenoder Aminogruppen substituiertes Phenylen und R einen gegebenenfalls durch Kohlenwasser- stoffreste aliphatischen Charakters und/oder Alkoxy-, Hydroxy- und/oder primäre,
sekundäre oder tertiäre Aminogruppen substituierten gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Ester,
Amide oder Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Siesindbeispielsweisesolche mit 4 bis 8, vor allem 5 bis 7 Ringgliedern. Beispielsweise fürderartige Reste sind gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Cyclobutyl oder Cyclooctyl und insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Als Substituenten kommen insbesondere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen in Betracht.
Sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten von R sind vorzugsweise wie nachstehend für das Stickstoffatom der Amide angegeben substituiert.
Phenylen Ph ist vorzugsweise m- oder insbesondere p-Phenylen, das unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen kann. Alkylgruppen sind insbesondere niedere Alkyle.
Als Reste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z. B. Alkylengruppen, vor allem solche mit 4 bis 7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen, 1, 4-Pentylen, l, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- sowie Aralkylgruppen, wie z. B. Phenylniederalkylgruppen, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niederes Alkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl oder gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cycloalkyl ist beispielsweise gegebenenfalls nieder alkyliertes Cyc1opentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Cycloalkylalkylgruppen sind vor allem solche mit niederen Alkylgruppen, insbesondere mit den oben ge-
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Als Phenylniederalkylgruppen seien beispielsweise l-oder 2-Phenyläthyl und Benzyl genannt, die im Phenylkern durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können.
Alkoxygruppen sind vor allem niedere Alkoxygruppen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy. Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- und Bromatome in Betracht.
Ester der neuen ss-Phenylfettsäuren sind insbesondere solche mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole undPhenylalkanole, dieauchnochweitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanole, Hexanol, Cyclopentanole, Cyclohexanol oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkyle angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Amide der neuen ss-Phenylfettsäuren sind insbesondere solche, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono-oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- und Alkylengruppen genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid-
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Substituenten kommen insbesondere in Frage : Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylgruppen,
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oxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl-oder Diäthylaminoalkylgruppen, AlkylenaminoalkylgruppenoderOxa-, Aza-oder Thiaalkylenamino-alkylgruppen, wobei als AlkylengruppenoderOxa-, Aza-oder Thiaalkylengruppen beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, sowie Oxa-, Aza- oder Thiaalkylengruppen, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen- (1, 5), 3-Methyl- oder 3- - Äthyl-3-azahexylen- (l, 6), 3-Azahexylen- (l, 6)
oder 4-Methyl-4-azaheptylen- (2, 6). und durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-azapentylen- (1, 5).
Die Aminogruppe von Amiden der neuen ss-Phenylfettsäuren ist insbesondere eine freie, mono- oder di-
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durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wieantinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg an der Maus eine deutliche antinociceptive (analgetisch) Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die oben für Rl angegebene Bedeutung hat und insbesondere Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R'gegebenenfalls wie für R angegeben substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 7 Ringgliedern, Phl durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituiertes oder unsubstituiertes m- oder besonders p-Phenylen, B'niederes Alkyl oder insbesondere Wasserstoff und Rx niederes Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder hydroxyniederalkylaminogruppe
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine ss-Phenylfettsäure der allgemeinen Formel
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worin Ph, A, B,
Rl und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ro einen der Gruppe R entsprechenden, in l-Stellung einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder einen Ester, Amid oder Salz davon hydriert.
Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel- oder Platinkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen. z. B. Salze mitorganischen Aminen. oderMetallsalzeübergeführtwerden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kal1um-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendetwerden, z.
B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Voraus-
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worin Ra, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit dem Ester einer ct-Halogenfettsäure der Formel
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in Form weisser Kristalle vom Fp. 118 bis 1200.
Der als Ausgangsmaterial verw endete ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann folgendermassen hergestellt werden : ) 4, 25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p- (l-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen
3/4der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 h unter Rückfluss.
Nach- dem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n-Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab. Die organische Phase wird noch mit n-Schwefelsäure, ver- dünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
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in Form eines schwach gelben Öles erhalten, der ohne weitere Reinigung für die vorgeschriebene Umsetzung verwendet wird.
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The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acids of the general formula
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wherein A is an alkoxy, alkenyloxy or hydroxyl group, B is a monovalent hydrocarbon radical of aliphatic character or hydrogen or, together with R2, a divalent hydrocarbon radical of aliphatic character
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substance, a monovalent hydrocarbon radical of aliphatic character or, together with B, a divalent hydrocarbon radical of aliphatic character, Ph optionally substituted by alkyl groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups or amino groups, and R is optionally substituted by hydrocarbon radicals of aliphatic character and / or alkoxy, hydroxy and / or primary ,
secondary or tertiary amino groups are substituted saturated cycloaliphatic hydrocarbon radicals, and their esters,
Amides or salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. They are for example those with 4 to 8, especially 5 to 7 ring members. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl, and in particular cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Lower alkyl or alkoxy groups are particularly suitable as substituents.
Secondary or tertiary amino groups as substituents of R are preferably substituted as indicated below for the nitrogen atom of the amides.
Phenylene Ph is preferably m- or, in particular, p-phenylene, which can be unsubstituted or can carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl groups are, in particular, lower alkyls.
Residues of aliphatic character are referred to as those whose first member, connected to the carbon atom, is not a member of an aromatic system.
Divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character are z. B. alkylene groups, especially those having 4 to 7, in particular 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene. The divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals.
As monovalent hydrocarbon radicals of aliphatic character, for example, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and aralkyl groups, such as. B. phenyl lower alkyl groups, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl or straight or branched butyl, pentyl or hexyl bonded in any position.
Cycloalkyl is, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Cycloalkylalkyl groups are above all those with lower alkyl groups, in particular with the above
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Phenyl-lower alkyl groups which may be mentioned are, for example, 1- or 2-phenylethyl and benzyl, which can be substituted in the phenyl nucleus by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups.
Alkoxy groups are above all lower alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy. Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms.
Esters of the new β-phenyl fatty acids are, in particular, those with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols and phenylalkanols, which may also have further substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, butanols, hexanol, cyclopentanols, cyclohexanol or optionally substituted, z. B. substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyls.
Amides of the new β-phenyl fatty acids are in particular those in which the amide nitrogen atom is unsubstituted, monosubstituted by a hydroxyl or amino group or by aliphatic hydrocarbon radicals which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or by functional groups, such as oxy, amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted, mono- or disubstituted. Examples of amide substituents are alkyl, alkenyl and alkylene groups, which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by functional groups such as oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms.
As an amide
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Substituents are particularly suitable: alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, lower alkenyl groups, bound in any position,
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oxyäthyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylaminoalkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or oxa, aza or thiaalkylenamino alkyl groups, with the alkylene groups or oxa, aza or thiaalkylene groups mentioned below being suitable, for example, and oxa, Aza or thiaalkylene groups, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentylene- (1, 5), 3-methyl- or 3- - ethyl-3-azahexylene- (l, 6), 3-azahexylene- (l, 6)
or 4-methyl-4-azaheptylen- (2,6). and radicals of this type substituted by functional groups, such as 3-chloroethyl- or 3-hydroxyethyl-3-azapentylen- (1, 5).
The amino group of amides of the new ss-phenyl fatty acids is in particular a free, mono- or di-
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amino group substituted by a hydroxy or amino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear antinociceptive (analgesic) effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10 to 100 mg / kg in mice, and a significant one in the kaolino edema test when administered orally at a dose of 10 to 100 mg / kg anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
The compounds of the general formula deserve special mention
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where R has the meaning given above for Rl and is in particular hydrogen or lower alkyl, R 'optionally substituted cycloalkyl with 4 to 7 ring members as indicated for R, Phl substituted or unsubstituted by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups or m- or especially p -Phenylene, B'-lower alkyl or especially hydrogen and Rx lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy or a free amino group, a mono- or di-lower alkyl or hydroxy-lower alkylamino group
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The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an β-phenyl fatty acid of the general formula is used
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where Ph, A, B,
Rl and R have the meanings given above and Ro denotes a cycloaliphatic hydrocarbon radical corresponding to the group R and monounsaturated in the l-position, or an ester, amide or salt thereof is hydrogenated.
The hydrogenation is carried out in the customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel or platinum catalysts, or with nascent hydrogen.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases. z. B. salts with organic amines. or metal salts are transferred. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B. by reacting with acidic agents, release. These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g.
B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in advance
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wherein Ra, Ph and R have the meanings given, with the ester of a ct-halogen fatty acid of the formula
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in the form of white crystals with a melting point of 118 to 1200.
The used as starting material ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester can be prepared as follows:) 4, 25 g granulated zinc, which was washed with chloroform and activated with iodine, is 100 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 800 and a quarter of the solution of 10 g of ethyl bromoacetate and 10 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local stronger heating of the reaction vessel, the remaining ones are left
Add 3/4 of the above mentioned solution drop by drop. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours.
After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel. The organic phase is washed with n-sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulfate,
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obtained in the form of a pale yellow oil, which is used for the prescribed reaction without further purification.
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