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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten O-thern des l0, ll-Dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on-oxims
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in der A für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 C-Atomen steht, Ri und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls auch über ein Heteroatom wie N, S oder 0 miteinander oder mit A verbunden sein können, Rs und R4 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Nitro oder Aminogruppen bedeuten und n für die Zahlen 1 oder 2 steht, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die Verbindungen haben im Tierexperiment als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren starke antikataleptische Wirkungen gegenüber pharmakogen bewirkten extrapyramidal-motorischen Reizzuständen.
Sie sind weiterhin wirksam in verschiedenen tierexperimentellen Versuchsanordnungen, die Hinweise für antidepressive (thymoleptische) Wirkungsqualitäten beim Menschen geben.
Die Verbindungen sind, ausserdem in vitro stark spasmolytisch wirksam.
Zur Salzbildung geeignete nichttoxische Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-I, 5-disulfo- säure, Phosphorsäure, Salzsäure usw.
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1l-Dihydro-5H-Dibenzo[a, d]cyc1oheptenoneumsetzt, oder erst mit Hydroxylamin in die Oxime der allgemeinen Formel
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überführt und diese in Form geeigneter Metallsalze mit Halogeniden der allgemeinen Formel
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reagieren lässt. In diesen Formeln haben A, RI, R, Ra, R4 und n die oben angegebene Bedeutung.
Beispiel 1 : 2, 08 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 1, 5 ml ss-Diäthylamino- äthoxyamin werden in 2 ml Methanol gelöst. Man setzt methanolische Salzsäure hinzu bis ein PH von 3 bis 4 erreicht ist und kocht über Nacht unter Rückfluss. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther angerieben und abgesaugt. Man löst den festen Rückstand in Wasser, stellt alkalisch und trennt das ausfallende Öl ab, das man in Äther mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Schliesslich wird das Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthyl-O-Äthers des 10, 11-Di- hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on-oxims durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt, Fp. 169 bis 171 0 C.
Beispiel 2 : 1, 15 g Natrium werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Man trägt portionsweise 11, 2 g 5-Oximino-10,11-Dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten ein und kocht kurz auf. Anschliessend tropft man 6, 4 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid ein und kocht vier Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird wiederum in Benzol gelöst und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Die ersten Benzolfraktionen enthalten 7 g des ss-Dimethylaminoäthyl-O-Äthers des 10, 11-Di- hydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on-oxims, dessen Hydrochlorid man aus Aceton mit ätherischer Salzsäure fällt.
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C.hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-oxims ein und gibt anschliessend eine Lösung von 6, 5 g ss-Methyl- aminoäthy1chlorid in absolutem Äthanol hinzu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschliessend wird über Nacht auf 600 C erwärmt und schliesslich eineinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein und behandelt den Rückstand mit Cyclohexan.
Der Cyclohexanauszug wird mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid des ss-Methylamino-äthyl-O- Äthers des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-oxims nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels aus Aceton umkristallisiert, Fp. 1960 C.
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Process for the preparation of basic substituted O-ethers of l0, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one oxime
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in which A stands for a branched or unbranched alkylene chain with up to 6 carbon atoms, Ri and R, hydrogen or an alkyl radical with 1-8 carbon atoms, which optionally also have a heteroatom such as N, S or 0 with each other or with A can be linked, Rs and R4 are hydrogen, alkyl groups with 1-4 C atoms, halogen, hydroxy, nitro or amino groups and n is the numbers 1 or 2, have valuable pharmacological properties.
In animal experiments, as such or in the form of their salts with non-toxic inorganic or organic acids, the compounds have strong anticataleptic effects against pharmacogenically induced extrapyramidal motor irritation.
They are still effective in various animal experiments which give indications of antidepressant (thymoleptic) qualities in humans.
The compounds are also strongly spasmolytic in vitro.
Non-toxic acids suitable for salt formation are e.g. B. acetic acid, propionic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, etc.
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1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyc1oheptenone reacted, or only with hydroxylamine in the oximes of the general formula
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converted and these in the form of suitable metal salts with halides of the general formula
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lets react. In these formulas, A, RI, R, Ra, R4 and n have the meanings given above.
Example 1: 2.08 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 1.5 ml of β-diethylaminoethoxyamine are dissolved in 2 ml of methanol. Methanolic hydrochloric acid is added until a pH of 3 to 4 is reached and the mixture is refluxed overnight. It is then evaporated to dryness, the residue rubbed with ether and filtered off with suction. The solid residue is dissolved in water, made alkaline and the precipitated oil is separated off, which is converted into the hydrochloride in ether with ethereal hydrochloric acid. Finally, the hydrochloride of the β-diethylaminoethyl-O-ether of 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one oxime is purified by recrystallization from acetone, melting point 169 to 171 ° C.
Example 2: 1.15 g of sodium are dissolved in 100 ml of absolute ethanol. 11.2 g of 5-oximino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene are added in portions and the mixture is briefly boiled. Then 6.4 g of ss-dimethylaminoethyl chloride are added dropwise and the mixture is refluxed for four hours. The solvent is stripped off, the residue is taken up in benzene and again concentrated to dryness.
The residue is again dissolved in benzene and chromatographed on aluminum oxide (according to Brockmann). The first benzene fractions contain 7 g of the β-dimethylaminoethyl-O-ether of 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one oxime, the hydrochloride of which is precipitated from acetone with ethereal hydrochloric acid.
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C.hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one oxime and then a solution of 6.5 g of β-methylaminoethyl chloride in absolute ethanol is added and the mixture is stirred for one hour at room temperature. The mixture is then heated to 600 ° C. overnight and finally refluxed for one and a half hours. It is filtered off with suction, the filtrate is evaporated and the residue is treated with cyclohexane.
The cyclohexane extract is mixed with ethereal hydrochloric acid and the precipitated hydrochloride of the β-methylamino-ethyl-O-ether of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one oxime after decanting off the solvent from acetone recrystallized, m.p. 1960 C.
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