Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R, und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/ oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein.
Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1 Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Beispielsweise kommen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3 -enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxyoder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2-Methoxyäthyl, 2 Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgrupp en, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3 Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyloder 3-Hydroxyäthyl3 -aza-pentylen-(1,5) .
Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls Cniederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N' Methyl-piperazinogruppe oder die N'-6B-Hydroxyäthyl)- piperazinogruppe oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolioedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogrupp e oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph' und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI3.1
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder eine freie Aminogruppe steht, und besonders die ss-[p-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI3.2
die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
EMI3.3
worin R, Ph, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Symbole Y" thermisch oder durch Einwirkung von Säuren oder Basen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbare Reste bedeuten, oder Salze davon erhitzt oder mit Säuren oder Basen behandelt.
Einer der Reste Y" kann insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, z. B.
eine Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, z. B. eine Methylsulfonylgruppe, eine ternäre Sulfoniumgruppe, z. B. eine Dimethylsulfoniumgruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe, z. B. eine Dimethylaminoxydgruppe sein. Der zweite Rest Y" kann aber auch eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine Acyloxygruppe, wie eine Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetoxygruppe, sein. Er steht in diesem Fall vorzugsweise in ss-Position zum Rest X. Die Abspaltung der Reste Y" kann in üblicher Weise erfolgen.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z. B.
eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Ist Y" eine veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z. B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Freie oder verätherte Hydroxylgruppen können z. B. in Gegenwart von Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren, abgespalten werden.
Ist der eine Rest Y" eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe, so kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Tri äthylenglykoldimethyläther und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden.
Ist der eine Rest Y" eine quaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe, so kann man die Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch durchführen. Die Abspaltung kann beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B.
indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Basen ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von End stoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden, vorzugsweise durch Reformatzky Raktion.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäure in 50 ml Eisessig wird mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf 100" erwärmt. Man kühlt im Eisbad ab, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie nach dem Trocknen aus Äther-Petroläther um, wobei man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
EMI4.1
als schwach gelbe Kristalle vom F. 167-171" erhält.
Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[p- (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1' Hydroxy- 1' -cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl 1,3 -dioxolan vom F. 117-118 erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80". Nachdem man mit Wasser versetzt hat bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon vom F. 76-77".
4,25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Es wird der ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester erhalten, der ein schwach gelbes Öl darstellt.
Eine Lösung von 12 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit
150 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad auf 560" erhitzt. Nachdem man die Hauptmenge Äthanol im Vakuum abgedampft hat, verdünnt man mit Wasser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die ss-Hydroxy- ss-n,-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 118-120 .
Beispiel 2
Eine Lösung von 11 gss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure in 110 ml Eisessig wird mit 22 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei 90" erwärmt. Man kühlt ab, fügt 120 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man löst den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht dreimal mit Äther, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther-Petroläther, wobei man die ss-[m-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI5.1
als farblose Kristalle vom F. 128-131 erhält.
Das Natriumsalz dieser Säure weist eine Löslichkeit von etwa 10% in Wasser auf.
Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[m- (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5 Liter -Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand, weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3- dioxolan dar.
Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65-70 tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m Brom-phenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65-70 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 1 Stunde auf 65-70 , kühlt dann auf 20 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 30 nicht überschreitet.
Man lässt 1 Stunde bei 3040" nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die Ätherschichten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142-145" (0,02 mm Hg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m (1'-Hydroxy-1' -cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1 3 -dioxolan vom F. 58,5-59,5 aus.
Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 60 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 (0,05 mm Hg).
11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet.
Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniak-Lösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.
Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester als farbloses Öl vom Kp. 1800/0,1 mm Hg) erhält.
Eine Lösung von 17 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cydohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 212 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1 1/2 Stunden bei 60 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 2n Salzsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand stellt die ss-Hydroxy-ss-[m-(1 cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure dar, die direkt für die beschriebene Wasserabspaltung verwendet werden kann.
Beispiel 3
Eine Lösung von 21 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cycloheptenyl)- phenyl]-buttersäure in 600 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Man dampft auf die Hälfte im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1:1) gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der aus Äther-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert die ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI6.1
als weisse Kristalle vom F. 136-138".
Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[p (1 -cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 97,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-cycloheptyl)-phenyl]- 2-methyl-1,3-dioxolan als farblose kristalline Verbindung vom F. 78-80 erhält.
Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n Salzsäure wird 1 Stunde auf 1000 erwärmt.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit 2n Natriumbicarbonat-Lösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 /0,04 mm Hg.
13 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 31,7 g p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester als schwach gelbes Öl.
Eine Lösung von 39,5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 50 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 40-60 gehalten. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)phenyl]-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 128-130 .
Beispiel 4
Eine Lösung von 10 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure in 300 ml Dioxan wird mit 45 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum auf 2/3 ein, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1 1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-[p-(1 -Cyclopentenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
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als schwach gelbe Kristalle vom F. 180-182 erhält, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von über 300 besitzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendetess-Hydroxy-ss-[p- (l-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammo- niumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-( 1' -Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl 1,3 - dioxolan vom F. 90-91 erhält.
Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(1 Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100-102".
17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gange gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Ben zolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird.
Der so erhaltene ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclo- pentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester stellt ein farbloses Öl vom Kp. 150-170 (0,02 mm Hg) dar.
Eine Lösung von 33,4 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 250 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 bis 60 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, filtriert ab, und säuert die klare wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert anschliessend mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther Petroläther, wobei die ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 120-122 erhalten wird.
Beispiel 5
Eine Lösung von 9 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure in 70 ml Eisessig wird mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 100" erwärmt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser, dekantiert die wässerige Schicht vom ausgefallenen Öl ab, nimmt das Öl in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure der Formel
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als schwach gelbe Kristalle vom F. 150-153" erhält.
Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-(m chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäureäthylester und 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnt ter Ammoniaklösung, und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ss-Hydroxy-ss-(mchlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester.
Eine Lösung von 45 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst in Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer.
Es fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem das Wasser abdekantiert wird. Man nimmt ihn in Methylenchlorid auf, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 106-108 .
Beispiel 6
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 60,3 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 3 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet. Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Natronlauge, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.
Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man schwach grüne Kristalle vom F. 84-86 , die ein Gemisch des Äthylesters der ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
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und des Äthylesters der ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
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darstellen.
Beispiel 7
Eine Lösung von 23,8 g eines Gemisches von Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss-Methy len-ss -[p-( 1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionsäureäthylester in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 100 ml Wasser und destilliert die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Die wässerige Lösung wird mit Essigester gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen.
Man nutscht sie ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet dann im Vakuum bei 60". Durch fraktionierte Umkristallisation aus Toluol erhält man die ss-[p-(1-Cydohexenyl)-phe nyl]-crotonsäure der Formel
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als schwachgelbe Kristalle vom F. 167-172 , und die ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-propionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 125-126".
Die erstgenannte Verbindung ist mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 8
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 20 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 2 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet. Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Sodalösung, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand liefert ein rotbraunes Öl, welches ein Gemisch von a-Methyl-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-cro- tonsäureäthylester der Formel
EMI8.3
und a-Methyl-ss-methylen-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
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darstellt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-ss- hydroxy-ss- [p-(1 -Cyclohexenyl)-ph enyl] -buttersäureäthyl- ester kann folgendermassen hergestellt werden:
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1 Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäure äthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rüclcfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefelsäure, mit 150 ml 2n Sodalösung und zwei Mal mit je 100 ml Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p (1 -cyclohexenyl)-phenylj-buttersäureäthylester als schwach gelbes Öl.
Beispiel 9
Zu 20 ml absolutem Pyridin, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren bei -15" langsam 17 g ss-[p-(1-Cyclohexenyl)- phenyl]-crotonsäurechlorid in 20 ml absolutem Tetrahydro- furan. Man lässt 30 Minuten bei 0 und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verteilt man die Reaktionsmischung zwischen 3mal je 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der im Rückstand erhaltene ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]crotonsäureäthylester der Formel
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kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther mit dem F. 92-94".
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Aufschlämmung von 17 g des Natriumsalzes von ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure in 300 ml absolutem Benzol gibt man bei 5 unter Rühren 30 g Oxalylchlorid und lässt unter Wasserausschluss über Nacht stehen.
Dann filtriert man vom gebildeten Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Zur vollständigen Entfernung des Oxalylchlorids dampft man dreimal mit je 50 ml absolutem Benzol ein. Das im Rückstand erhaltene rohe, öligess-[p-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann direkt weiter verwendet werden.
Beispiel 10
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-8 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden: p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure, F. 208-215 (Zers.), p-Cyclohexylzimtsäure, F. 198-200 , und 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure, F. 198-202".
Beispiel 11
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure 100 mg Milchzucker 50 mg Weizenstärke 73 mg Kolloidale Kieselsäure 13 mg Talk 12 mg Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der
Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent standen ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.
Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the production of new ß-phenylcarboxylic acids
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acid compounds of the general formula
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where X is a free, esterified or amidated carboxyl group, R, and R2, independently of one another, a hydrogen atom or a hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, Ph is possibly halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups through one or more alkyl radicals substituted phenylene radical and R denotes an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times.
They are, for example, those with 4-8, especially 5-7 ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1 cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or especially cyclobutenyl or cyclooctenyl, or especially cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Substituents include, for example, hydrocarbon radicals whose free valences originate from a non-aromatically bonded carbon atom, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxyl, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, suitable substituents being those mentioned below for the carbamyl groups.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals whose free valences originate from a non-aromatic carbon atom are those radicals whose first member connected to the carbon atom is not a member of an aromatic system.
For example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3- Cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enyl-ethyl, 1- or 2-Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, butanol, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
In the amidated carboxyl groups (carbamyl groups) the amide nitrogen atom is unsubstituted, monosubstituted by a hydroxy or amino group or by aliphatic hydrocarbon radicals, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and / or by functional groups such as oxy, amino , Mercapto groups, or halogen atoms can be substituted, mono- or disubstituted. Examples of amide substituents are alkyl, alkenyl or alkylene radicals which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by functional groups such as oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms.
Particularly suitable amide substituents are: lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bonded in any position, lower alkenyl radicals, such as. B. allyl or methallyl, lower alkylene radicals, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), or corresponding radicals interrupted by said heteroatoms, such as. B. lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or mono or dialkylaminoalkyl, such as.
B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenaminoalkyl groups or oxa, aza or thiaalkylenaminoalkyl groups, with alkylene radicals or oxa, aza or thiaalkylene radicals, for example those mentioned below, or oxa, aza or thiaalkylene radicals, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl-, 3- Ethyl-3-aza-hexylene- (1,6), 3-azahexylene- (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene- (2,6), or radicals of this type substituted by functional groups, such as 3-chloroethyl or 3-hydroxyethyl3-aza-pentylene- (1,5).
The amino group of the amidated carboxyl group (carbamyl group) is in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) piperazino group, e.g. B. the N 'methyl-piperazino group or the N'-6B-hydroxyethyl) - piperazino group or an amino group substituted by a hydroxy or amino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg in the kaolioedem test. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as indicated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups and Rx is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, or a free amino group, a mono- or di-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino,
Morpholino, N'-lower alkyl-piperazino or N '-hydroxy-lower alkyl-piperazino group represents.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
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where Ph 'and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups and R5 is a hydrogen atom or, in particular, a lower alkyl radical.
The compounds of the general formula IV are of particular importance
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where R4 and R5 have the meanings given above and Rz is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, or a free amino group, and especially ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid the formula
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which, for example, shows a pronounced anti-inflammatory effect in the kaolino edema test on rat paws when administered orally at a dose of 30 mg / kg.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula V
EMI3.3
in which R, Ph, X, R1 and R2 have the meanings given above and the symbols Y "mean radicals which can be split off thermally or by the action of acids or bases with formation of a double bond, or salts thereof heated or treated with acids or bases.
One of the radicals Y "can in particular be a hydrogen atom and the other a reactive esterified hydroxyl group, a quaternized ammonium group, e.g.
a trimethylammonium group, an alkylsulfonyl group, e.g. B. a methylsulfonyl group, a ternary sulfonium group, e.g. B. a dimethylsulfonium group or a dialkylamine oxide group, e.g. B. be a dimethylamine oxide group. The second radical Y "can, however, also be a free or etherified hydroxyl group, for example a lower alkoxy group such as a methoxy or ethoxy group, or an acyloxy group such as a lower alkanoyloxy group, for example acetoxy group preferably in the ss-position to the radical X. The cleavage of the radicals Y "can be carried out in the usual way.
A reactive esterified hydroxyl group is e.g. B.
a hydroxyl group esterified with a strong organic or inorganic acid, e.g. B. a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a mercaptothiocarbonyloxy group or an arylsulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy group.
If Y "is an esterified hydroxyl group, it is preferred to work in a basic medium, for example in the presence of inorganic bases, such as metal hydroxides, e.g.
Sodium or potassium hydroxide, or carbonates such as sodium or potassium carbonate, or organic amines such as. B. pyridine, and optionally at an elevated temperature.
Free or etherified hydroxyl groups can e.g. B. in the presence of acids, e.g. B. mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids, hydrochloric or hydrobromic acid, or strong organic acids, e.g. B. aryl sulfonic acids, such as toluenesulfonic acids, are split off.
If the one radical Y "is a mercaptothiocarbonyloxy group, the cleavage can be carried out in particular without a solvent or in a high-boiling solvent such as di- or triethylene glycol dimethyl ether and at elevated temperature, preferably under reduced pressure.
If one radical Y "is a quaternized ammonium group, in particular a trimethylammonium group, an alkylsulfonyl, ternary sulfonium or dialkylamine oxide group, the radicals Y" can preferably be split off thermally. The cleavage can, for example, by heating without a solvent, preferably under reduced pressure, or in a high-boiling solvent, e.g. B. di- or triethylene glycol dimethyl ether, preferably under reduced pressure.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, can be converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into carbamyl groups in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or corresponding amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and optionally dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane. The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual way, by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents such as organic or inorganic bases, or with ammonia or corresponding amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom .
Compounds obtained can be nitrated in the aromatic residues. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B.
by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a Reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials particularly mentioned at the beginning and especially to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials can be prepared by methods known per se, preferably by Reformatzky reaction.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 5 g of ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid in 50 ml of glacial acetic acid is mixed with 10 ml of 1N hydrochloric acid and heated to 100 "for 15 minutes. The mixture is cooled in an ice bath, the precipitated crystals and after drying they recrystallized from ether-petroleum ether, the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
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as pale yellow crystals from F. 167-171 ".
The ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid used as the starting material can be obtained as follows:
A well stirred suspension of 9.8 g of magnesium shavings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 96 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl-1, 3-dioxolane in 150 ml of tetrahydrofuran was added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 60 for a further 30 minutes, then cooled to 5 and then 35 g of cyclohexanone are added dropwise with stirring. After heating to 50-60 for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. Extract with ether, dry over magnesium sulphate and evaporate. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1 'hydroxy-1' -cyclohexyl) phenyl] -2-methyl 1,3-dioxolane having a melting point of 117-118.
A solution of 80 g of this compound in 200 ml of glacial acetic acid is mixed with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water. It is then heated to 80 "on the water bath for 3 hours. After water has been added until there is no more turbidity, the precipitated crystals are filtered off. After drying and recrystallization from petroleum ether, these yield the p- (1-cyclohexenyl) acetophenone from F. 76-77 ".
4.25 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with 100 ml of absolute benzene. The temperature is then increased to 80 "and a quarter of the solution of 10 g of ethyl bromoacetate and 10 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel is left The remaining 3/4 of the above-mentioned solution is poured in. At the end, the mixture is heated under reflux for a further 2 hours After the reaction mixture has cooled to 10, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
The ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, which is a pale yellow oil, is obtained.
A solution of 12 g of ss-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester in 200 ml of ethanol is with
150 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated to 560 "for 3 hours on a water bath. After the bulk of the ethanol has been evaporated off in vacuo, it is diluted with water, the solution is treated with activated charcoal, filtered off and acidified with 2N hydrochloric acid taken up in methylene chloride, the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.Recrystallization of the solid residue from ether-petroleum ether gives the ß-hydroxy-ss-n, - (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid as colorless Crystals from F. 118-120.
Example 2
A solution of 11 gss-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid in 110 ml of glacial acetic acid is mixed with 22 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 90 "for 15 minutes. It is cooled and 120 ml of water are added The ethereal extracts are washed with water and evaporated, the residue is dissolved in saturated sodium bicarbonate solution, washed three times with ether, acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ether, dried over sodium sulfate, evaporated and the solid residue crystallized from ether-petroleum ether, using the ss- [m- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid of the formula
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obtained as colorless crystals from F. 128-131.
The sodium salt of this acid has a solubility of about 10% in water.
The ß-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 294 g of m-bromoacetophenone, 164 g of ethylene glycol, 4.2 g of p-toluenesulfonic acid, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid and 2100 ml of benzene is in a 4.5 liter reaction vessel, which is provided with a water separator, for so long boiled under reflux until the water formation has practically stopped. After 16 hours the mixture is cooled, extracted with 200 ml of saturated soda solution and washed with water. The oily residue obtained after drying over sodium sulfate and after evaporation in vacuo no longer shows any carbonyl bands in the IR spectrum and is 2- (m-bromophenyl) -2-methyl-1,3-dioxolane.
A well stirred suspension of 18.45 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 250 ml of absolute tetrahydrofuran is at 65-70 dropwise with a solution of 180.7 g of 2- (m bromo-phenyl) -2 methyl-1,3-dioxolane in 180 ml of absolute tetrahydrofuran was added. The dropwise addition is regulated in such a way that the temperature does not exceed 65-70 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 65-70 for 1 hour, then cooled to 20, diluted with 370 ml of tetrahydrofuran, and 64.7 g of cyclohexanone are added dropwise while cooling with ice and stirring, making sure that the temperature does not exceed 30.
The mixture is allowed to react for 1 hour at 3040 ", then evaporated in vacuo and the residue is treated with ice and 600 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted three times with 300 ml of ether each time, the ether layers are washed with ammonium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated The residue is fractionated in a high vacuum. The main fraction, which distills at 142-145 "(0.02 mm Hg), is dissolved in 50 ml of ether and 400 ml of petroleum ether are added. The 2- [m (1'-Hydroxy-1'-cyclohexyl) -phenyl] -2-methyl-13-dioxolane with a melting point of 58.5-59.5 crystallizes out.
A solution of 38 g of this substance in 380 ml of glacial acetic acid is mixed with 18.7 ml of concentrated hydrochloric acid and 3.8 ml of water and heated at 60 for 1 hour. It is cooled, treated with 700 ml of water and extracted with ether. The ether phases are washed with 2N ice-cold sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue gives the m- (1-cyclohexenyl) acetophenone as a viscous oil with a boiling point of 140 (0.05 mm Hg) on distillation in a high vacuum.
11.8 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 100 ml of absolute benzene.
The mixture is heated to 80 "and slowly mixed with a portion of a solution of 27.8 g of ethyl bromoacetate and 27.8 g of m- (1-cyclohexenyl) acetophenone in 140 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction has started, the mixture is added dropwise with stirring The remainder of the above-mentioned solution is then heated under reflux for 2 hours. After cooling, 400 ml of ice-cold 2N sulfuric acid are added to the reaction solution, the benzene layer is separated off in a separating funnel and washed successively with 100 ml of ice-cold 2N sulfuric acid, 50 ml dilute ammonia solution, 50 ml of saturated cold soda solution and finally with water.
The benzene solution, which is dried over sodium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the ethyl ss-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ester being obtained as a colorless oil with a boiling point of 1800/0, 1 mm Hg).
212 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to a solution of 17 g of ß-hydroxy-ss- [m- (1-cydohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 300 ml of ethanol and the mixture is heated at 60 for 11/2 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and acidified with 2N hydrochloric acid. It is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue represents the ß-hydroxy-ss- [m- (1 cyclohexenyl) phenyl] butyric acid, which can be used directly for the elimination of water described.
Example 3
A solution of 21 g of ß-hydroxy-ss- [p- (1 -cycloheptenyl) phenyl] butyric acid in 600 ml of dioxane is mixed with 60 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 60-70 for 2 hours with stirring. It is evaporated to half in vacuo, 300 ml of water are added and the precipitated solid substance is filtered off. This is dissolved in ether methylene chloride (1: 1), dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue recrystallized from ether-petroleum ether yields ss- [p- (1-cycloheptenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
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as white crystals from F. 136-138 ".
The ß-hydroxy-ss- [p (1 -cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid used as starting material can be prepared as follows:
A well-stirred suspension of 14.6 g of magnesium shavings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 97.6 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl- 1,3-dioxolane in 500 ml of tetrahydrofuran were added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 60 for a further 30 minutes, then cooled to 20 and 67 g of cycloheptanone are then added dropwise with stirring. After heating to 50-60 for one hour, the reaction mixture is evaporated. Ice and 200 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-cycloheptyl) -phenyl] -2-methyl-1,3-dioxolane being obtained as a colorless crystalline compound with a melting point of 78-80.
A solution of 43 g of this compound in 240 ml of glacial acetic acid and 90 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 1000 for 1 hour.
After cooling, 300 ml of water are added, the mixture is extracted with ether, washed with 2N sodium bicarbonate solution and the ether extracts dried over sodium sulphate are evaporated. The oily residue is distilled in a high vacuum and yields p- (1-cycloheptenyl) acetophenone as a viscous oil with a boiling point of 140 / 0.04 mm Hg.
13 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 130 ml of absolute benzene. The temperature is then increased to 80 "and a quarter of the solution of 31.7 g of p- (1-cycloheptenyl) acetophenone and 26 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local higher heating of the reaction vessel The reaction begins. The rest of the above-mentioned mixture can now be added dropwise. The mixture is then refluxed for 2 hours. After the reaction mixture has cooled, 400 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The ß-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester is thus obtained as a pale yellow oil.
A solution of 39.5 g of ß-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 300 ml of ethanol is mixed with 50 ml of 5N sodium hydroxide solution and kept at 40-60 for 2 hours. After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is treated with water and concentrated hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The solid residue is recrystallized from ether-petroleum ether and yields the ß-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) phenyl] butyric acid as colorless crystals with a melting point of 128-130.
Example 4
A solution of 10 gss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid in 300 ml of dioxane is mixed with 45 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 60-70 for 2 hours. After cooling, it is evaporated to 2/3 in vacuo, water is added and the precipitated solid substance is filtered off. This is dissolved in ether methylene chloride (1: 1), dried over sodium sulfate and evaporated.
The solid residue is recrystallized from ether-petroleum ether, ss- [p- (1 -cyclopentenyl) -phenyl] -crotonic acid of the formula
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obtained as pale yellow crystals of F. 180-182, the sodium salt of which has a decomposition point of over 300.
The ess-hydroxy-ss- [p- (l-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid used as starting material can be prepared as follows:
A well stirred suspension of 7.3 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 48.6 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl-1 , 3-dioxolane in 100 ml of tetrahydrofuran were added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 60 for a further 30 minutes, then cooled to 20 and 21.6 g of cyclopentanone are now added dropwise with stirring. After heating to 50-60 for one hour, the reaction mixture is evaporated and the residue is mixed with ice and 200 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-cyclopentyl) -phenyl] -2-methyl 1,3-dioxolane having a melting point of 90-91.
A solution of 15 g of this compound in 80 ml of glacial acetic acid and 30 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 100 "for 1 hour. After cooling, it is diluted with 200 ml of water and extracted with ether. The ethereal layers are washed with 2N sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from ether-petroleum ether, the residue gives the p- (1 cyclopentenyl) acetophenone with a melting point of 100-102 ".
17 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 130 ml of absolute benzene. It is heated to 80 "and slowly mixed with a quarter of a solution of 35.2 g of p- (1-cyclopentenyl) -acetophenone and 33.4 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction has been started, the rest of the above-mentioned solution can be added drop by drop. At the end, the mixture is refluxed for another 2 hours. It is cooled, mixed with 500 ml of 2N sulfuric acid while stirring, the benzene layer is separated off in a separating funnel, it is washed with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of dilute ammonia solution, 100 ml of saturated soda solution and with water The benzene solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, yields an oily residue which is distilled in a high vacuum.
The ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclo-pentenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester is a colorless oil with a boiling point of 150-170 (0.02 mm Hg).
A solution of 33.4 g of ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 250 ml of ethanol is mixed with 40 ml of 5N sodium hydroxide solution and heated at 50 to 60 for 2 hours. It is then evaporated in vacuo, water is added, the product is filtered off, and the clear aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid. It is then extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, evaporated and the solid residue is crystallized from ether petroleum ether, the β-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclopentenyl) phenyl] butyric acid of the formula
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is obtained as colorless crystals from F. 120-122.
Example 5
A solution of 9 g of ss-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid in 70 ml of glacial acetic acid is mixed with 20 ml of 2N hydrochloric acid and heated at 100 "for 1 hour. It is then cooled and mixed with Water, the aqueous layer is decanted from the precipitated oil, the oil is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The solid residue is recrystallized from petroleum ether, the ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -crotonic acid of the formula
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as pale yellow crystals from F. 150-153 ".
The ß-hydroxy-ss- (m chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid used as starting material can be prepared as follows:
10.5 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 100 ml of absolute benzene. It is now heated to 80 "and carefully mixed with a portion of a solution of 28 g of ethyl bromoacetate and 3-chloro-4-cyclohexyl-acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction begins, the remainder is added dropwise with stirring of the above-mentioned solution and finally refluxed for a further 2 hours.
After the reaction mixture has cooled to 10, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed successively with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of ice-cold diluted ammonia solution, and with water. The benzene solution, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo, gives the ß-hydroxy-ss- (mchlor-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester as a viscous residue.
A solution of 45 g of ss-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) butyric acid ethyl ester in 400 ml of ethanol is mixed with 300 ml of 2N sodium hydroxide solution and heated at 60 "for 1.5 hours. It is then evaporated in Vacuum, dissolve in water and acidify with concentrated hydrochloric acid.
An oily precipitate separates out, from which the water is decanted off. It is taken up in methylene chloride, insoluble components are filtered off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue is recrystallized from petroleum ether and gives the β-hydroxy ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) butyric acid as colorless crystals with a melting point of 106-108.
Example 6
A solution of 60.3 g of ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester in 300 ml of absolute toluene is in the presence of a round-bottom flask equipped with a reflux condenser and a water separator heated to boiling of 3 g of toluenesulfonic acid for two hours.
After this time, the elimination of water is complete. After the toluene solution has cooled, treated with activated charcoal and filtered off, it is extracted with 150 ml of 2N sodium hydroxide solution, washed with water and evaporated in vacuo.
Recrystallization from ether-petroleum ether gives pale green crystals of F. 84-86, which are a mixture of the ethyl ester of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
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and the ethyl ester of ss-methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula
EMI7.4
represent.
Example 7
A solution of 23.8 g of a mixture of cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester and ss-methylene-ss - [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ethyl ester in 100 ml of methanol is treated with a solution of 8 g of potassium hydroxide added in 5 ml of water and 20 ml of methanol and refluxed for 3 hours. It is cooled, mixed with 100 ml of water and the main amount of methanol is distilled off on a rotary evaporator in vacuo. The aqueous solution is washed with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid, pale yellow crystals precipitating out.
They are filtered off with suction, washed with water and then dried in vacuo at 60 ". Fractional recrystallization from toluene gives the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
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as pale yellow crystals of F. 167-172, and the ss-methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenylj-propionic acid of the formula
EMI8.2
as colorless crystals from F. 125-126 ".
The former compound is identical to the compound obtained in Example 1.
Example 8
In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a water separator, a solution of 20 g of a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -butyric acid ethyl ester in 300 ml of absolute toluene in the presence of 2 g of toluenesulfonic acid heated to boiling for two hours. After this time, the elimination of water is complete. After the toluene solution has cooled, treated with activated charcoal and filtered off, it is extracted with 150 ml of 2N soda solution, washed with water and evaporated in vacuo.
The residue gives a red-brown oil which is a mixture of a-methyl-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -crotonic acid ethyl ester of the formula
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and a-methyl-ss-methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
EMI8.4
represents.
The a-methyl-ss- hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be prepared as follows:
12.7 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 300 ml of absolute benzene. It is now heated to 80 "and carefully added, while stirring, a solution of 30 g of p- (1 cyclohexenyl) acetophenone and 35 g of ethyl a-bromopropionate in 50 ml of benzene, taking care that the Reformatzky reaction is not too vigorous. The mixture is then boiled under reflux for a further 3 hours, cooled, the benzene solution shaken out with 300 ml of 2N sulfuric acid, with 150 ml of 2N soda solution and twice with 100 ml of water each time.
After drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p (1-cyclohexenyl) -phenyl-butyric acid ethyl ester is obtained as a pale yellow oil.
Example 9
17 g of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride in 20 ml of absolute tetrahydrofuran are slowly added dropwise to 20 ml of absolute pyridine, 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 20 ml of absolute ethanol, while stirring at -15 " left to stand for 30 minutes at 0 and 3 hours at room temperature. For work-up, the reaction mixture is distributed between 3 times 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water. The organic phases are washed successively with 1N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and again water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester of the formula obtained in the residue
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crystallized from methylene chloride petroleum ether with the F. 92-94 ".
The ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride used as the starting material can be obtained as follows:
To a suspension of 17 g of the sodium salt of ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid in 300 ml of absolute benzene, 30 g of oxalyl chloride are added with stirring and left to stand overnight with exclusion of water.
The sodium chloride formed is then filtered off and evaporated to dryness in vacuo. To completely remove the oxalyl chloride, evaporate three times with 50 ml of absolute benzene each time. The raw, oily [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid chloride obtained in the residue can be used further directly.
Example 10
In a manner analogous to that described in Examples 1-8, the following compounds can also be obtained: p- (1-Cyclohexenyl) cinnamic acid, m.p. 208-215 (decomp.), P-Cyclohexylcinnamic acid, m.p. 198-200, and 3 -Chlor-4-cyclohexylcinnamic acid, m.p. 198-202 ".
Example 11
Tablets containing 100 mg of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -crotonic acid can be produced, for example, in the following composition: Composition: per tablet of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -crotonic acid 100 mg lactose 50 mg Wheat starch 73 mg Colloidal silica 13 mg Talc 12 mg Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve. Another part of the
Wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again.
The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.