Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren der Formel
EMI1.1
worin A eine freie Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, oder zusammen mit A eine zweite C-C Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht,
oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylrest, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit > 8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B.
Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyl äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1 -enyl-äthyl-, Cyclohept- 1- enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung und B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine C-C-Bindung bedeutet.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflam matonschen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R4, R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutun- gen haben, vor allem die ss-Hydroxy-P-[p-(l -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure der Formel
EMI2.4
und ganz besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI2.5
die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.1
worin R, Ph, A, B, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Cyanogruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon hydrolysiert.
Die Hydrolyse einer Cyanoverbindung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.
Eine eine Oxogruppe aufweisende funktionelle abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung, die z. B. durch Umsetzen mit Wasser hydrolysiert werden kann.
Die bevorzugte Bedeutung von Y ist aber eine amidierte oder vor allem veresterte Carboxylgruppe. Veresterte Carboxylgruppen sind z. B. solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen vor allem niedere Alkanole in Betracht.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome unterbrochen oder durch funktionelle Gruppen substituiert sein können.
Die Hydrolyse von Estern und Amiden der Formel V kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann diese acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren(diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindungg betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die bevorzugten Ausgangsstoffe der Formel V, in denen A eine freie Hydroxylgruppe und X eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, können z. B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel
EMI3.3
worin B und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, X0 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und Hal für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, in Gegenwart von Zink umsetzt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Ge gebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ange geben.
Beispiel 1 Eine Lösung von 12 gp-Hydroxy--[p-(l g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit
150 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf dem Was serbad auf 5060" erhitzt. Nachdem man die Hauptmenge Äthanol im Vakuum abgedampft hat, verdünnt man mit Was ser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die ss-Hydroxy-ss-[p (1-cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure der Formel
EMI4.1
als farblose Kristalle von F. 118-120".
Das Natriumsalz dieser Säure wird durch Umsetzung mit der berechneten Menge wässriger 2n Natronlauge und
Eindampfen der Lösung hergestellt und ist zu 5 % in Wasser löslich.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium
Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Brom phenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Be ginn der Reaktion die Temperatur 60" nicht überschreitet.
Xm Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-1' -cyclohexyl)-phenyl]-2- methyl-1,3-dioxolan vom F. 117-118" erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80". Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl) acetophenon vom F. 76-77".
4,25 ggranuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben er wähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die
Reaktionsmischung auf 10" abgekühlt hat, versetzt man un ter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die
Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklö sung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Es wird der ss-Hydroxyss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-but- tersäureäthylester der Formel
EMI4.2
erhalten, der ein schwach gelbes Öl darstellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure in 50 ml Eisessig wird mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf 100" erwärmt. Man kühlt im Eisbad ab, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie nach dem Trocknen aus Äther-Petrol äther um, wobei man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI4.3
als schwach gelbe Kristalle vom F. 167-171" erhält.
Beispiel 3
Eine Lösung von 36 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1 cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 40 ml 10n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den festen Rückstand in 2000 ml Wasser auf, filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und säuert unter Eiskühlung mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge Natriumäthylat versetzt. Durch Fällen mit Äther, Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei 60 erhält man das Natriumsalz der a Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-butter- säure der Formel
EMI5.1
als weisses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-ss-hydroxy ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäureäthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefel säure, mit 150 ml 2n Sodalösung und zweimal mit je 100 ml Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-ss hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester der Formel
EMI5.2
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 4
Eine Lösung von 17 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 212 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1 1/2 Stunden bei 60 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 2n Salzsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst den öligen Rückstand in 50 ml Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Natriumäthylat, fällt mit Äther, filtriert ab und trocknet im Vakuum bei 60". Man erhält so das Natriumsalz der ss-Hydroxy-ss-[m (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI5.3
als farbloses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5-l-Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht, bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand, weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl) 2-methyl- 1,3 -dioxolan dar.
Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65 bis 70" tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65 bis 70" nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch
1 Stunde auf 65-70", kühlt dann auf 20 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 30 nicht überschreitet.
Man lässt 1 Stunde bei 3040" nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung.
Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die Ätherschichten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142-145" (0,02 mmHg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m-(1'-Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]- 2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 58,5-59,5" aus.
Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 60 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Äther.
Die Ätherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 (0,05 mmHg).
11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft, gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniak-Lösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.
Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
EMI6.1
als farbloses Öl vom Kp. 180"/0,1 mmHg) erhält.
Beispiel 5
Eine Lösung von 11 g ss-Hydroxy-ss-[m-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäure in 110 ml Eisessig wird mit 22 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei 90" erwärmt. Man kühlt ab, fügt 120 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man löst den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht dreimal mit Äther, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther-Petroläther, wobei man die ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI6.2
als farblose Kristalle vom F. 128-131" erhält.
Das Natriumsalz dieser Säure weist eine Löslichkeit von etwa 10% in Wasser auf.
Beispiel 6
Eine Lösung von 16 gss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexylphenyl)- buttersäureäthylester in 280 ml Äthanol wird mit 200 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den festen Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Äther, säuert die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Natrium äthylat (aus 1,35 g Natrium) in 35 ml Äthanol versetzt.
Man dampft im Vakuum ein und erhält so das Natriumsalz der ss-Hydroxy-ss -(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure der Formel
EMI6.3
als weisses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss -Hydroxy-ss - (m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 16,3 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclo- hexenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,6 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei 20" bis zum Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung, die 18 Stunden dauert, f von 31,7 g p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-[p-(1cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester der Formel
EMI7.1
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 8
Eine Lösung von 21 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)- phenyl]-buttersäure in 600 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Man dampft auf die Hälfte im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1:1) gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der aus Äther-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert die ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI7.2
als weisse Kristalle vom F. 136-138".
Beispiel 9 Eine Lösung von 33,4 gg-Hydroxy-ss-[p-(l g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopen- tenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 250 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 bis 60 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, filtriert ab und säuert die klare wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert anschliessend mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther Petroläther, wobei die ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cyclopentenyl) phenyl]-buttersäure der Formel
EMI7.3
als farblose Kristalle vom F. 120-122 erhalten wird, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von 232-234" besitzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60" tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60", kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-( 1' -Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl- 1,3 - dioxolan vom F. 90-91 erhält.
Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(1 Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100-102".
17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet.
Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gang gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird.
Der so erhaltene ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI7.4
stellt ein farbloses Öl vom Kp. 150-170" (0,02 mm Hg) dar.
Beispiel 10
Eine Lösung von 10 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure in 300 ml Dioxan wird mit 45 ml kon zentrierter Salzsäure verestert und 2 Stunden bei 60-70 er- wärmt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum auf 2/3 ein, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1: 1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-[p-(l -Cyclopentyl) -phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI7.5
als schwach gelbe Kristalle vom F. 180-182" erhält, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von über 300" besitzt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 20 g ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, säuert mit 5n Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Ätherextrakte liefern nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1- cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI8.1
als farblose Kristalle vom F. 93-94"
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(4-methoxy-1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4-Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 5060" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(4-Methoxy-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 137-140" erhält.
Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80-90", kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser und extrahiert mit Äther.
Der Ätherrückstand wird im Hochvakuum bei 160 bis 170"/0,1 mmHg destilliert, und anschliessend aus Petrol- äther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 4042" erhalten wird.
5,5 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 14 g Bromessigsäureäthylester und 16 g p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10" abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den rohen ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI8.2
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 12
Eine Lösung von 14 g eines Gemisches von ss-Hydroxy ss-[p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Ätherextrakte liefern nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-[p-(6 methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI8.3
als farblose Kristalle vom F. 107-109". Diese Säure ist durch geringe Mengen der isomeren ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-1- cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure verunreinigt und kann durch Umkristallisieren noch weiter gereinigt werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von ss Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss- [p-(6-methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2-[p-Bromphenyl]2-methyl-1,3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60", kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methylcyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(2'-Methyl-1'-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]- 1,3-dioxolan vom F. 77-80" erhält.
Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in 150 ml Eisessig wird mit 80 ml 2n Salzsäure versetzt und während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7 : 3 von p-(6 Methyl- 1-cyclohexenyl)-acetophenon und p-(2-Methyl- 1- cyclohexenyl)-acetophenon als schwach gelbes Öl vom Kp. 130-140"/0,2 mmHg erhalten wird.
6,3 g Zinkspäne, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 16,2 g Bromessigsäureäthylester und 16 g eines Gemisches von p-(2-Methyl- 1 -cyclohexenyl)-acetophenon und p-(6-Methyl-1-cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von ss-Hydroxy-ss [p-(6-methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss--(2-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure-äthylester der Formeln
EMI9.1
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 13
Eine Lösung von 8 g ss-Hydroxy-ss-[p-(2 methylcyclo- hexyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 100 ml Äthanol wird mit 20 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser, filtriert ab, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Ätherextrakt liefert einen festen Rückstand, aus welchem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss [p-(2-methylcyclohexyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI9.2
als farblose Kristalle vom F. 113-115" gewonnen wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 9 g eines Gemisches von ss-Hydroxy ss -[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester und ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl- 1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so als öligen Rückstand den ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methylcyclo- hexyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI10.1
Beispiel 14
Eine Lösung von 49 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 100 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 60-70" erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 1000 ml Wasser auf, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erhält als festen Rückstand die a-Methyl ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel
EMI10.2
Bei der Kristallisation aus Äther-Petroläther fällt das eine Diastereoisomere vom F. 186-187" aus, während aus der Mutterlauge das andere Diastereoisomere vom F. 120 bis 122" gewonnen wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-sshydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
12,7 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 200 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt mit einem Teil einer Lösung von 35 g a-Brompropionsäureäthylester und 30 g p-Cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reaktion in Gang gebracht wurde, gibt man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden am Rückfluss und lässt 16 Stunden stehen. Man versetzt nun unter Eiskühlung mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie mit 2n Sodalösung und mit Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum erhält man den a Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure- äthylester der Formel
EMI10.3
als dickflüssiges hellgelbes Öl.
Beispiel 15
Eine Lösung von 45 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst in Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer.
Es fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem das Wasser abdekantiert wird. Man nimmt ihn in Methylenchlorid auf, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy ss -(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel
EMI10.4
als farblose Kristalle vom F. 106-108".
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäureäthylester und 3-Chlor-4cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10" abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ss Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester der Formel
EMI10.5
Beispiel 16
Eine Lösung von 9 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure in 70 ml Eisessig wird mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 100" erwärmt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser, dekantiert die wässrige Schicht vom ausgefallenen Öl ab, nimmt das Öl in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure der Formel
EMI11.1
als schwach gelbe Kristalle vom F. 150-153 erhält.
Beispiel 17
Eine Lösung von 30 g ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexylphenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 60 bis 70" erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 5n Salzsäure an. Der weisse feste Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die mit Wasser gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung wird eingedampft. Der so erhaltene Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl- phenyl)-buttersäure der Formel
EMI11.2
als farblose Kristalle vom F. 133-135 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss (p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
8,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 20 g Bromessigsäureäthylester und 20 g p-Cyclohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert den ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)- buttersäureäthylester der Formel
EMI11.3
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 18
Eine Lösung von 23,8 g eines Gemisches von Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss-Methy len-,8 - [p-( 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 100 ml Wasser und destilliert die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Die wässrige Lösung wird mit Essigester gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen.
Man nutscht sie ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet dann im Vakuum bei 60". Durch fraktionierte Umkristallisation aus Toluol erhält man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)- phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI11.4
als schwachgelbe Kristalle vom F. 167-172" und die ss Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI12.1
als farblose Kristalle vom F. 125-126 .
Die erstgenannte Verbindung ist mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-propionsäu're- äthylester kann z. B. wie folgt erhalten werden:
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 60,3 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-butter- säureäthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 3 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet.
Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Natronlauge, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.
Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man schwach grüne Kristalle vom F. 8k86 , die ein Gemisch des Äthylesters der ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
EMI12.2
und des Äthylesters der ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-.phenylj-propionsäure der Formel
EMI12.3
darstellen.
Beispiel 19
Eine Lösung von 20,0 g ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acryl- säureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und während 3 Stunden auf 65-70" erwärmt.
Man dampft im Vakuum ein, extrahiert mit Methylenchlorid und säuert die wässrige Phase mit 2n Salzsäure an, filtriert die ausgefallene feste Substanz ab, die mit Wasser gewaschen und bei 60" im Vakuum getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI12.4
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200 .
Beispiel 20
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-19 beschrieben kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure, F. 208-215 (Zers.), 3-Chlor4-cyclohexylzimtsäure, F. 198-202".
Beispiel 21
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.
Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the production of new ß-phenylcarboxylic acids
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenylcarboxylic acids of the formula
EMI1.1
where A is a free hydroxyl group, or together with B a second CC bond, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, a hydrogen atom, together with R2 a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from a non-aromatic carbon atom , or together with A a second CC bond, R1 a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, R2 a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom,
or together with B a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from a non-aromatic carbon atom, Ph a phenylene radical substituted by one or more alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups, and R an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical and its salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with> 8, especially 5-7, ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or above all cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals bonded in any position, such as 3 or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Suitable substituents are, for example, hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms are those radicals whose first member connected to the carbon atom is not a member of an aromatic system.
Divalent hydrocarbon radicals, the free valences of which start from non-aromatic carbon atoms, are z. B. alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, especially methylene or ethylidene radicals, or cycloalkylidene radicals, especially those with 4-7, especially 5-7 carbon atoms, such as. B. cyclohexylidene, or aralkylidene, especially phenyl lower alkylidene, such as. B.
Benzylidene radicals or alkylene radicals, especially those with 4-7, in particular 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1.7 -Heptylene residues. The divalent hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals. Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms are, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals such as B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkylalkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, above all, those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentyl ethyl, 1-, 2- or 3 -Cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enyl-ethyl, 1- or 2-cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and especially fluorine, chlorine or bromine atoms come into consideration as halogen atoms.
Alkenyloxy radicals are primarily lower alkenyloxy radicals, for example allyloxy or methallyloxy radicals.
Acyloxy radicals are above all lower alkanoyloxy radicals, for example butyryloxy, propionyloxy or, above all, acetoxy radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m or especially p phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A, a hydroxyl group or together with B1 a CC -Bond and B1 a lower alkyl group or in particular a hydrogen atom or together with A a CC bond.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic effects are the compounds of general formula III
EMI2.2
where Ph ', A1 and B1 have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups and R5 is a hydrogen atom or, in particular, a lower alkyl radical.
The compounds of the general formula IV are of particular importance
EMI2.3
in which R4, R5, A1 and B1 have the meanings given above, especially β-hydroxy-P- [p- (1 -cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI2.4
and very particularly ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI2.5
which, for example, shows a pronounced anti-inflammatory effect in the kaolin edema test on rat paws when given orally at a dose of 30 mg / kg.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI3.1
wherein R, Ph, A, B, R1 and R2 have the meanings given above and Y denotes a cyano group or a functionally modified carboxyl group having an oxo group, or a salt thereof is hydrolyzed.
The hydrolysis of a cyano compound can be carried out in a conventional manner, for example in the presence of a strong base such as an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid, and optionally with the addition of an oxidizing agent such as nitrous acid.
A functionally modified carboxyl group having an oxo group is e.g. B. an acid halide, such as acid chloride, acid anhydride or acid azide grouping, e.g. B. can be hydrolyzed by reacting with water.
However, the preferred meaning of Y is an amidated or, above all, esterified carboxyl group. Esterified carboxyl groups are e.g. B. those that are esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. Particularly suitable ester-forming alcohols are lower alkanols.
In the amidated carboxyl groups (carbamyl groups) the amide nitrogen atom can be unsubstituted, mono- or disubstituted, e.g. B. by aliphatic hydrocarbon radicals, which can also be interrupted by heteroatoms or substituted by functional groups.
The hydrolysis of esters and amides of the formula V can be carried out in a customary manner, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, such as. B. is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond.
The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which A stands for a free hydroxyl group, this can be acylated. The acylation is carried out in the usual way, e.g. B. by using carboxylic acids or, more advantageously, reactive functional derivatives thereof, such as halides, especially chlorides, or anhydrides.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted.
Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B. by reacting with acidic agents, release. These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The preferred starting materials of the formula V, in which A is a free hydroxyl group and X is an esterified carboxyl group, can, for. B. obtained when using a compound of the formula
EMI3.2
wherein R, Ph and R1 have the meanings given, with an ester of the formula
EMI3.3
where B and R2 have the meanings given, X0 denotes an esterified carboxyl group and Hal denotes a halogen atom, in particular a bromine atom, is reacted in the presence of zinc.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B.
in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, or wetting agents
Emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 A solution of 12 g of p-hydroxy - [p- (l g ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) - phenyl] butyric acid ethyl ester in 200 ml of ethanol) is with
150 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated to 5060 "for 3 hours on the water bath. After most of the ethanol has been evaporated off in vacuo, it is diluted with water, the solution is treated with activated charcoal, filtered off and acidified with 2N hydrochloric acid Crystals are taken up in methylene chloride, the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.Recrystallization of the solid residue from ether-petroleum ether gives the ß-hydroxy-ss- [p (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid der formula
EMI4.1
as colorless crystals from F. 118-120 ".
The sodium salt of this acid is reacted with the calculated amount of aqueous 2N sodium hydroxide solution and
Evaporation of the solution produced and is 5% soluble in water.
The ß-hydroxy-ss [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A well stirred suspension of 9.8 g of magnesium
Chips that have been washed with chloroform and activated with iodine in 150 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise at 60 with a solution of 96 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl-1,3-dioxolane in 150 ml of tetrahydrofuran . The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 "after the start of the reaction.
Finally, it is heated to 60 "for another 30 minutes, then cooled to 5" and then 35 g of cyclohexanone are added dropwise with stirring. After it has been heated to 50-60 "for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. Extract with ether, dry over magnesium sulphate and evaporate. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-1'-cyclohexyl) phenyl] -2-methyl-1,3-dioxolane having a melting point of 117-118 ".
A solution of 80 g of this compound in 200 ml of glacial acetic acid is mixed with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water. It is then heated to 80 "on the water bath for 3 hours. After water has been added until there is no more turbidity, the precipitated crystals are filtered off. After drying and recrystallization from petroleum ether, these yield p- (1-cyclohexenyl) acetophenone from F. 76-77 ".
4.25 granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with 100 ml of absolute benzene. The temperature is then increased to 80 "and a quarter of the solution of 10 g of ethyl bromoacetate and 10 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel is left The remaining 3/4 of the above-mentioned solution is poured in. Finally, the mixture is refluxed for a further 2 hours
The reaction mixture has cooled to 10 ", 200 ml of 2N sulfuric acid are added while stirring and the
Benzene layer in the separating funnel.
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
It becomes the s-hydroxyss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -but- tersäureäthylester of the formula
EMI4.2
obtained, which is a pale yellow oil.
Example 2
A solution of 5 g of ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid in 50 ml of glacial acetic acid is mixed with 10 ml of 1N hydrochloric acid and heated to 100 ° for 15 minutes. It is cooled in an ice bath and filtered the precipitated crystals from and recrystallized after drying from ether-petroleum ether, the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI4.3
as pale yellow crystals from F. 167-171 ".
Example 3
A solution of 36 g of a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1 cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 200 ml of ethanol is mixed with 40 ml of 10N sodium hydroxide solution and left to stand for 16 hours at room temperature. It is then evaporated in vacuo, the solid residue is taken up in 2000 ml of water, insoluble constituents are filtered off and acidified with 5N hydrochloric acid while cooling with ice. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is dissolved in 100 ml of ethanol and the calculated amount of sodium ethylate is added. Precipitation with ether, filtering off and drying in vacuo at 60 gives the sodium salt of α-methyl-ß-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI5.1
as a white powder.
The a-methyl-ss-hydroxy ss- [p- (1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
12.7 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 300 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 80 "and carefully added, while stirring, a solution of 30 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone and 35 g of ethyl a-bromopropionate in 50 ml of benzene, taking care that the Reformatzky reaction is not too vigorous. The mixture is then refluxed for a further 3 hours, cooled, the benzene solution is shaken out with 300 ml of 2N sulfuric acid, with 150 ml of 2N soda solution and twice with 100 ml of water each time.
After drying over sodium sulfate and
Evaporation in vacuo gives the a-methyl-ss hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester of the formula
EMI5.2
as a pale yellow oil.
Example 4
A solution of 17 g of ß-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 300 ml of ethanol is mixed with 212 ml of 2N sodium hydroxide solution and heated at 60 for 1 1/2 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and acidified with 2N hydrochloric acid. It is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in 50 ml of ethanol, mixed with the calculated amount of sodium ethylate, precipitated with ether, filtered off and dried in vacuo at 60 ". This gives the sodium salt of ß-hydroxy-ss- [m (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid of the formula
EMI5.3
as a colorless powder.
The ß-hydroxy-ss [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A mixture of 294 g of m-bromoacetophenone, 164 g of ethylene glycol, 4.2 g of p-toluenesulfonic acid, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid and 2100 ml of benzene is put in a 4.5-liter reaction vessel which is equipped with a water separator Boiled under reflux for a long time until the water formation has practically stopped. After 16 hours the mixture is cooled, extracted with 200 ml of saturated soda solution and washed with water. The oily residue obtained after drying over sodium sulfate and after evaporation in vacuo no longer shows any carbonyl bands in the IR spectrum and represents 2- (m-bromophenyl) 2-methyl-1,3-dioxolane.
A well-stirred suspension of 18.45 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 250 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 65 to 70 "with a solution of 180.7 g of 2- (m bromophenyl) -2- methyl-1,3-dioxolane in 180 ml of absolute tetrahydrofuran is added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 65 to 70 "after the start of the reaction. At the end you warm up
1 hour to 65-70 ", then cools to 20, diluted with 370 ml of tetrahydrofuran and added dropwise with ice-cooling and stirring with 64.7 g of cyclohexanone, making sure that the temperature does not exceed 30.
The mixture is left to react for 1 hour at 3040 ", then evaporated in vacuo and the residue is treated with ice and 600 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution.
It is extracted three times with 300 ml of ether each time, the ethereal layers are washed with ammonium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is fractionated in a high vacuum. The main fraction, which distills at 142-145 "(0.02 mmHg), is dissolved in 50 ml of ether and treated with 400 ml of petroleum ether. The 2- [m- (1'-hydroxy-1'-cyclohexyl) - phenyl] - 2-methyl-1,3-dioxolane with a melting point of 58.5-59.5 ".
A solution of 38 g of this substance in 380 ml of glacial acetic acid is mixed with 18.7 ml of concentrated hydrochloric acid and 3.8 ml of water and heated at 60 for 1 hour. It is cooled, treated with 700 ml of water and extracted with ether.
The ether phases are washed with 2N ice-cold sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue gives m- (1-cyclohexenyl) acetophenone as a viscous oil with a boiling point of 140 (0.05 mmHg) on distillation under high vacuum.
11.8 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 100 ml of absolute benzene. The mixture is heated to 80 "and slowly mixed with a portion of a solution of 27.8 g of ethyl bromoacetate and 27.8 g of m- (1-cyclohexenyl) -acetophenone in 140 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction starts, it is added dropwise Stir in the remainder of the above-mentioned solution. Then it is refluxed for 2 hours. After cooling, 400 ml of ice-cold 2N sulfuric acid are added to the reaction solution, the benzene layer is separated off in a separating funnel and washed successively with 100 ml of ice-cold 2N sulfuric acid, 50 ml of dilute ammonia solution, 50 ml of saturated cold soda solution and finally with water.
The benzene solution, dried over sodium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the ethyl ss-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI6.1
as a colorless oil with a boiling point of 180 "/ 0.1 mmHg).
Example 5
A solution of 11 g of ß-hydroxy-ss- [m-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid in 110 ml of glacial acetic acid is mixed with 22 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 90 "for 15 minutes. It is cooled, 120 ml of water are added and the mixture is extracted with ether. The ethereal extracts are washed with water and evaporated. The residue is dissolved in saturated sodium bicarbonate solution, washed three times with ether, acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ether, dried over sodium sulphate, evaporated and the solid residue crystallized from ether. Petroleum ether, with the ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI6.2
obtained as colorless crystals from F. 128-131 ".
The sodium salt of this acid has a solubility of about 10% in water.
Example 6
A solution of 16 gss-hydroxy-ss- (m-cyclohexylphenyl) butyric acid ethyl ester in 280 ml of ethanol is mixed with 200 ml of 2N sodium hydroxide solution and heated for 1.5 hours at 60 ". It is evaporated in a vacuum, the solid residue is taken in Water, extracted with ether, acidified the aqueous phase with concentrated hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in 25 ml of ethanol and a solution of sodium ethylate (from 1.35 g of sodium) in 35 ml of ethanol.
It is evaporated in a vacuum and the sodium salt of β-hydroxy-β-(m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid of the formula is obtained
EMI6.3
as a white powder.
The ß-hydroxy-ss - (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 16.3 g of ss-hydroxy-ss- [m- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 160 ml of ethanol is in the presence of 1.6 g of platinum oxide at 1 atmosphere of hydrogen pressure and at 20 "Hydrogenated until the calculated amount of hydrogen is consumed. After the hydrogenation, which lasts 18 hours, f of 31.7 g of p- (1-cycloheptenyl) acetophenone and 26 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene. After a short waiting time and if necessary If the reaction vessel is heated more locally, the reaction sets in. The remainder of the above-mentioned mixture can now be added drop by drop, and the mixture is then refluxed for a further 2 hours.
After the reaction mixture has cooled, 400 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The ß-hydroxy-ss- [p- (1cycloheptenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
EMI7.1
as a pale yellow oil.
Example 8
A solution of 21 gss-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid in 600 ml of dioxane is mixed with 60 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 60-70 for 2 hours with stirring. It is evaporated to half in vacuo, 300 ml of water are added and the precipitated solid substance is filtered off. This is dissolved in ether methylene chloride (1: 1), dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue recrystallized from ether-petroleum ether yields ss- [p- (1-cycloheptenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI7.2
as white crystals from F. 136-138 ".
Example 9 A solution of 33.4 g-hydroxy-ss- [p- (lg ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) -phenyl] -butyrate in 250 ml of ethanol is mixed with 40 ml of 5N sodium hydroxide solution added and heated for 2 hours at 50 to 60. It is then evaporated in vacuo, mixed with water, filtered and the clear aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, then extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, evaporated and the solid crystallized Residue from ether petroleum ether, the ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI7.3
is obtained as colorless crystals of mp 120-122, the sodium salt of which has a decomposition point of 232-234 ".
The ß-hydroxy-ss [p- (1-cyclopentenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A well stirred suspension of 7.3 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 "with a solution of 48.6 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl- 1,3-dioxolane in 100 ml of tetrahydrofuran were added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 60 "for another 30 minutes, then cooled to 20" and 21.6 g of cyclopentanone are now added dropwise with stirring. After it has been heated to 50-60 "for one hour, the reaction mixture is evaporated and the residue is covered with ice and 200 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution are added. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-cyclopentyl) -phenyl] -2-methyl-1,3-dioxolane having a melting point of 90-91.
A solution of 15 g of this compound in 80 ml of glacial acetic acid and 30 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 100 "for 1 hour. After cooling, it is diluted with 200 ml of water and extracted with ether. The ether layers are washed with 2N sodium bicarbonate solution, over sodium sulfate dried and evaporated. After recrystallization from ether-petroleum ether, the residue gives the p- (1 cyclopentenyl) acetophenone with a melting point of 100-102 ".
17 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 130 ml of absolute benzene.
It is heated to 80 "and slowly mixed with a quarter of a solution of 35.2 g of p- (1-cyclopentenyl) -acetophenone and 33.4 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction has been started, the rest of the above-mentioned solution can be added drop by drop. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours. It is cooled, mixed with 500 ml of 2N sulfuric acid while stirring, the benzene layer is separated off in a separating funnel and washed with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of dilute ammonia solution, 100 ml of saturated sodium carbonate solution and with water The benzene solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives an oily residue which is distilled in a high vacuum.
The thus obtained s-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester of the formula
EMI7.4
represents a colorless oil with a boiling point of 150-170 "(0.02 mm Hg).
Example 10
A solution of 10 gss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) -phenyl] -butyric acid in 300 ml of dioxane is esterified with 45 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 60-70 for 2 hours. After cooling, it is evaporated to 2/3 in vacuo, water is added and the precipitated solid substance is filtered off. This is dissolved in ether methylene chloride (1: 1), dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the ss- [p- (l -cyclopentyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI7.5
as pale yellow crystals from F. 180-182 ", the sodium salt of which has a decomposition point of over 300".
Example 11
A solution of 20 g of ß-hydroxy-ss- [p- (4-methoxy-1cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 150 ml of ethanol is mixed with 40 ml of 5N sodium hydroxide solution and left to stand for 16 hours at room temperature. It is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ether.
The ether extracts washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo give, after recrystallization from ether-petroleum ether, the ß-hydroxy-ss- [p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI8.1
as colorless crystals from F. 93-94 "
The ß-hydroxy-ss [p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A well stirred suspension of 14.5 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 121 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl-1,3 -dioxolane in 500 ml of absolute tetrahydrofuran added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction.
At the end, the mixture is heated to 60 "for another 30 minutes, then cooled to 5" and then 77 g of 4-methoxycyclohexanone are added dropwise with stirring. After heating to 5060 "for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, giving 2- [p- (4-methoxy-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl] -2-methyl-1,3-dioxolane with a melting point of 137-140 ".
A solution of 55 g of this compound in 120 ml of glacial acetic acid is mixed with 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water. The mixture is then heated to 80-90 "for 2 hours, cooled, treated with 2000 ml of water and extracted with ether.
The ether residue is distilled in a high vacuum at 160 to 170 "/ 0.1 mmHg, and then recrystallized from petroleum ether, the p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) acetophenone having a melting point of 4042" is obtained.
5.5 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with a layer of 150 ml of absolute benzene. The temperature is then increased to 80 "and a quarter of a solution of 14 g of ethyl bromoacetate and 16 g of p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene are carefully added, while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel the remaining 3/4 of the above-mentioned solution is allowed to flow in. At the end, the mixture is heated under reflux for a further 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 10 ", 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel .
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The crude ß-hydroxy-ss- [p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
EMI8.2
as a pale yellow oil.
Example 12
A solution of 14 g of a mixture of ß-hydroxy ss- [p- (2-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester and s-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1 -cyclohexenyl) - phenyl] -butyric acid ethyl ester in 150 ml of ethanol is mixed with 30 ml of 5N sodium hydroxide solution and left to stand for 16 hours at room temperature. It is then evaporated in vacuo, treated with 300 ml of water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether.
The ether extracts washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo yield, after recrystallization from ether-petroleum ether, the ß-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid of the formula
EMI8.3
as colorless crystals of F. 107-109 ". This acid is contaminated by small amounts of the isomeric ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid and can be further purified by recrystallization will.
The mixture of ss hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester and ss-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] used as starting material -butyric acid ethyl ester can, for. B. can be obtained as follows:
A well-stirred suspension of 8.8 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is at 60 dropwise with a solution of 23 g of 2- [p-bromophenyl] 2-methyl-1,3 -dioxolane in 450 ml of absolute tetrahydrofuran added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction.
At the end, the mixture is heated to 60 "for a further 30 minutes, then cooled to 5" and 41 g of 2-methylcyclohexanone are then added dropwise while stirring. After heating to 50-60 "for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator.
Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (2'-methyl-1'-hydroxy-cyclohexyl) phenyl] -1,3-dioxolane having a melting point of 77-80 ".
A solution of 33 g of this compound in 150 ml of glacial acetic acid is mixed with 80 ml of 2N hydrochloric acid and heated to 100 "for 1 hour. It is cooled, treated with 700 ml of water, extracted twice with 300 ml of petroleum ether, dried over sodium sulfate and evaporated The residue is distilled in a high vacuum, a mixture 7: 3 of p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophenone and p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophenone as a pale yellow oil with a boiling point of 130- 140 "/ 0.2 mmHg is obtained.
6.3 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 150 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 80 "and, while stirring, carefully a quarter of a solution of 16.2 g of ethyl bromoacetate and 16 g of a mixture of p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophenone and p- (6-methyl-1) are added -cyclohexenyl) -acetophenone in 50 ml benzene. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel, the remaining 3/4 of the above-mentioned solution is allowed to flow in dropwise. At the end, it is refluxed for a further 2 hours. After the reaction mixture has been heated to 10 Has cooled, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.
The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. A mixture of ß-hydroxy-ss [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester and ß-hydroxy-ss - (2-methyl-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid is thus obtained ethyl esters of the formulas
EMI9.1
as a pale yellow oil.
Example 13
A solution of 8 g of ß-hydroxy-ss- [p- (2 methylcyclohexyl) phenyl] butyric acid ethyl ester in 100 ml of ethanol is mixed with 20 ml of 5N sodium hydroxide solution and heated at 50 for 3 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of water, filtered off, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo, gives a solid residue from which, by crystallization from ether-petroleum ether, the ß-hydroxy-ß [p- (2-methylcyclohexyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI9.2
is obtained as colorless crystals from F. 113-115 ".
The ß-hydroxy-ss [p- (2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 9 g of a mixture of ß-hydroxy ss - [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester and ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) ) phenyl] ethyl butyrate in 150 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 1.5 g of platinum oxide at 1 atmosphere of hydrogen pressure and at room temperature. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo.
The ß-hydroxy-ss- [p- (2-methylcyclohexyl) phenyl] butyric acid ethyl ester of the formula is obtained as an oily residue
EMI10.1
Example 14
A solution of 49 g of a-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester in 300 ml of ethanol is mixed with 100 ml of 5N sodium hydroxide solution and heated for 3 hours at 60-70 ". It is evaporated in vacuo , the residue is taken up in 1000 ml of water, the solution is treated with animal charcoal, filtered off and acidified with 5N hydrochloric acid, extracted with ether, dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and a-methyl-ss-hydroxy is obtained as a solid residue -ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid of the formula
EMI10.2
During the crystallization from ether-petroleum ether, one diastereoisomer of mp 186-187 "precipitates, while the other diastereoisomer from mp 120 to 122" is obtained from the mother liquor.
The a-methyl-s-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
12.7 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 200 ml of absolute benzene. It is now heated to 80 "and mixed with part of a solution of 35 g of ethyl a-bromopropionate and 30 g of p-cyclohexyl-acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the reaction has started, the remainder of the above-mentioned solution is added dropwise At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours and left to stand for 16 hours. 200 ml of 2N sulfuric acid are then added while cooling with ice, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed with 2N soda solution and water.
After drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the a methyl-s-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester of the formula is obtained
EMI10.3
as a thick, light yellow oil.
Example 15
A solution of 45 g of ss-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) butyric acid ethyl ester in 400 ml of ethanol is mixed with 300 ml of 2N sodium hydroxide solution and heated at 60 "for 1.5 hours. It is then evaporated in Vacuum, dissolve in water and acidify with concentrated hydrochloric acid.
An oily precipitate separates out, from which the water is decanted off. It is taken up in methylene chloride, insoluble components are filtered off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue is recrystallized from petroleum ether and gives the ss-hydroxy ss - (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid of the formula
EMI10.4
as colorless crystals from F. 106-108 ".
The ß-hydroxy-ss (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
10.5 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 100 ml of absolute benzene. It is now heated to 80 "and, while stirring, cautiously a portion of a solution of 28 g of ethyl bromoacetate and 3-chloro-4cyclohexyl-acetophenone in 100 ml of absolute benzene is added. As soon as the Reformatzky reaction begins, the remainder of the above is added dropwise with stirring At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours.
After the reaction mixture has cooled to 10 ", 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed successively with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of ice-cold dilute ammonia solution and with water. The dried over sodium sulfate and im Benzene solution evaporated in vacuo yields the ss hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester of the formula as a viscous residue
EMI10.5
Example 16
A solution of 9 g of ss-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid in 70 ml of glacial acetic acid is mixed with 20 ml of 2N hydrochloric acid and heated at 100 "for 1 hour. It is then cooled and mixed with Water, the aqueous layer is decanted from the precipitated oil, the oil is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The solid residue is recrystallized from petroleum ether, the ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -crotonic acid of the formula
EMI11.1
obtained as pale yellow crystals from F. 150-153.
Example 17
A solution of 30 g of ß-hydroxy-ss- (p-cyclohexylphenyl) butyric acid ethyl ester in 400 ml of ethanol is mixed with 300 ml of 2N sodium hydroxide solution and heated for 2 hours at 60 to 70 ". It is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water The solid white precipitate is filtered off and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution, washed with water and dried over sodium sulfate, is evaporated - (p-Cyclohexylphenyl) butyric acid of the formula
EMI11.2
as colorless crystals from F. 133-135.
The ß-hydroxy-ss (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester used as starting material can be obtained as follows:
8.5 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 300 ml of absolute benzene. It is now heated to 80 "and carefully mixed with a portion of a solution of 20 g of ethyl bromoacetate and 20 g of p-cyclohexyl acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction begins, the rest of the above-mentioned solution is added dropwise with stirring At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours.
After the reaction mixture has cooled to 10, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed successively with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of ice-cold dilute ammonia solution and with water. The benzene solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives the s-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester of the formula
EMI11.3
as a pale yellow oil.
Example 18
A solution of 23.8 g of a mixture of cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester and ss-methylene, 8 - [p- (1 -cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ethyl ester in 100 ml of methanol is mixed with a solution of 8 g Potassium hydroxide in 5 ml of water and 20 ml of methanol are added and the mixture is refluxed for 3 hours. It is cooled, mixed with 100 ml of water and the main amount of methanol is distilled off on a rotary evaporator in vacuo. The aqueous solution is washed with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid, pale yellow crystals precipitating out.
They are filtered off with suction, washed with water and then dried in vacuo at 60 ". Fractional recrystallization from toluene gives the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI11.4
as pale yellow crystals of F. 167-172 "and the ss methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula
EMI12.1
as colorless crystals from F. 125-126.
The former compound is identical to the compound obtained in Example 2.
The mixture of [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid ethyl ester and ss methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenylj-propionsäu're- ethyl ester used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
A solution of 60.3 g of ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester in 300 ml of absolute toluene is present in a round-bottom flask equipped with a reflux condenser and a water separator heated to boiling of 3 g of toluenesulfonic acid for two hours. After this time, the elimination of water is complete.
After the toluene solution has cooled, treated with activated charcoal and filtered off, it is extracted with 150 ml of 2N sodium hydroxide solution, washed with water and evaporated in vacuo.
Recrystallization from ether-petroleum ether gives pale green crystals of F. 8k86, which are a mixture of the ethyl ester of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid of the formula
EMI12.2
and of the ethyl ester of ß-methylene-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -. phenylj-propionic acid of the formula
EMI12.3
represent.
Example 19
A solution of 20.0 g of ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -acrylic acid ethyl ester in 200 ml of ethanol is mixed with 30 ml of 5N sodium hydroxide solution and heated to 65-70 "for 3 hours.
It is evaporated in vacuo, extracted with methylene chloride and the aqueous phase acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitated solid substance is filtered off, which is washed with water and dried at 60 "in vacuo. Recrystallization from ether-petroleum ether gives the ss- (p Cyclohexyl-phenyl) -acrylic acid of the formula
EMI12.4
as white crystals with a melting point of 198-200.
Example 20
In a manner analogous to that described in Examples 1-19, for. B. also produce the following compounds: p- (1-Cyclohexenyl) -cinnamic acid, F. 208-215 (decomp.), 3-Chlor4-cyclohexylcinnamic acid, F. 198-202 ".
Example 21
Tablets containing 100 mg of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -crotonic acid can be produced, for example, in the following composition: Composition: per tablet of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -crotonic acid 100 mg
Milk sugar 50 mg
Wheat starch 73 mg
Colloidal silica 13 mg
Talc 12 mg
Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve. Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again.
The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.