Verfahren zur Herstellung neuer ss -Phenylcarbonsäureesterverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
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worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, der zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundepen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,
dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Tri fluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyloder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasser stoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkyreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylideste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7, Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7 Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycioalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den obengenannten und, vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den obengenannten, und vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-grup- pen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Eine substituierte Hydroxylgruppe ist z. B. eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe, insbesondere die genannten.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwl- schenprodukte für die Herstellung anaderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel lT
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Fh' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit At eine C-C-Bindung und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflaml matorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', A1, B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder Ringliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der all gemeinden Formel IV
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worin R4, Rg, Al und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, vor allem den ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
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und den ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl- ester der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ph, A, B, R; und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Cyanogruppe bedeutet, oder ein Salz davon verestert, mit einem veresternden Mittel umsetzt.
Die Veresterung einer Cyanoverbindung V kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z.B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z. B.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss Doppelbindung eingeführt werden. Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden sauren oder basischen Mitteln, in Salze, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren oder basischen Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans- Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer salzbildenden freien Verbindung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base oder Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angege geben.
Beispiel 1
In eine auf -10" abgekühlte Lösung von 3 g a-Methyl ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexylphenyl) -buttersäurenitril in 20 ml ;Äthanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasser stoffgas eingeleitet. Nachdem man die Reaktionslösung wäh rend 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen hat, dampft man im Vakuum auf 2/3 des Volumens ein, versetzt mit Eis und mit 20 ml gesättigter Sodalösung und extrahiert
3mal mit je 50 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit
50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit einer eis kalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 95 ml
Wasser in 2 Portionen extrahiert. Die abgetrennten sauren
Extrakte werden während einer Stunde auf dem Wasserbad auf 50 erwärmt. Man extrahiert dann mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so den a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -butter- < n renthvlerte.r der Fnrmel
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als dickflüssiges hellgelbes Öl.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss- [p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, fl-Hydroxy-ss- [p- (1 -cyclopentenyl) -phenylj-buttersäureäthyl- ester, Kp.
150-170"/0,02 mm Hg, ss-Hydroxyss - [p- (4-methoxy- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -but- tersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss -[p-(6-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss- [p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -ph enyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss- [p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-fl- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, a -Methyl-ss-[p-(1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonsäureäthyl ester.
ss-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester,
Smp.92-94" ss-Hydroxy-ss -(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester
Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung: pro Tablette ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Ein weiterer Teil der Weizenstärke mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the preparation of new ss -phenylcarboxylic acid ester compounds
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acid compounds of the general formula I.
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where X is an esterified carboxyl group, A is a hydroxyl group, or together with B is a second CC bond, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, a hydrogen atom, together with R2 a divalent hydrocarbon radical whose free valences are from originate from a non-aromatically bonded carbon atom which, together with A, forms a second CC bond, R1 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, R2 is a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical,
whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from a non-aromatically bonded carbon atom, Ph substituted one by one or more alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups Phenylene radical and R an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 48, especially 5-7, ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or above all cyclobutenyl or cyclooctenyl, or especially cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3 or 4, bonded in any position -Cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Substituents include, for example, hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms, in particular the lower alkyl radicals mentioned below, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, suitable substituents being those mentioned below for the carbamyl groups.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl groups are in particular lower alkyl groups.
Divalent hydrocarbon radicals, the free valences of which start from non-aromatic carbon atoms, are z. B. alkylidene residues, such as lower alkylidene, especially methylene or ethylidene, or cycloalkylidene, especially those with 4-7, especially 5-7, carbon atoms, such as. B. cyclohexylidene, or aralkylidene, especially phenyl lower alkylidene, such as. B. benzylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5, carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1.7 heptylene radicals. The divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals.
Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or Aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycioalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexyl propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enyl-ethyl, 1- or 2- Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
A substituted hydroxyl group is e.g. B. an etherified hydroxyl group, such as an alkoxy or alkenyloxy group, especially those mentioned.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Alkenyloxy radicals are primarily lower alkenyloxy radicals, for example allyloxy or methallyloxy radicals.
Acyloxy radicals are above all lower alkanoyloxy radicals, for example butyryloxy, propionyloxy or, above all, acetoxy radicals.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or optionally substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula IT
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wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as indicated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Fh 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A, a hydroxy group or together with B1 a CC bond, B1 a lower alkyl group or especially a hydrogen atom or together with At a CC bond and Rx a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
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where Ph ', A1, B1 and Rx have the meanings given above, R4 is a substituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups or preferably unsubstituted 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or ring members and R5 is a hydrogen atom or especially a lower alkyl radical.
The compounds of the general formula IV are particularly important
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where R4, Rg, Al and B1 have the meanings given above and Rz stands for a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, especially ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid - ethyl ester of the formula
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and the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid ethyl ester of the formula
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The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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wherein R, Ph, A, B, R; and R1 have the meanings given above and Y denotes a cyano group, or a salt thereof esterified, reacted with an esterifying agent.
The esterification of a cyano compound V can be carried out in a conventional manner, for. B. by reacting with an appropriate alcohol, e.g. B. in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid, and advantageously in the presence of ammonium chloride.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, e.g. is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In addition, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, for example.
In addition, in compounds obtained in which B and / or R2 denote hydrogen atoms, substituents B or R2 can be introduced. For example, a corresponding compound can be converted into the α-metal salt, e.g. B.
by reacting with strong bases such as alkali metal amides hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. implement an alcohol of the formula BOH or R20H. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which B stands for a hydrogen atom and A for a free hydroxyl group, an a-ss double bond can be introduced by splitting off water, acid or alcohol. The cleavage is preferably carried out in the presence of strong acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, or hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are obtained in free form or in the form of their salts. Obtained free compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate acidic or basic agents, converted into salts, especially into therapeutically useful salts. The free compounds can be prepared from the salts in a customary manner, for. B. by reacting with acidic or basic agents, release. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a salt-forming free compound with an optically active base or acid which salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way , e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
In a solution, cooled to -10 ", of 3 g of a-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexylphenyl) butyric acid nitrile in 20 ml; ethanol, dry hydrogen chloride gas is passed in for one hour. After the reaction solution has been added for 16 hours Has left room temperature, it is evaporated in vacuo to 2/3 of the volume, mixed with ice and with 20 ml of saturated soda solution and extracted
3 times with 50 ml of ether each time. The essential solution is using
50 ml of saturated sodium chloride solution and washed with an ice-cold solution of 5 ml of concentrated sulfuric acid in 95 ml
Water extracted in 2 portions. The separated sour
Extracts are warmed to 50 on a water bath for one hour. It is then extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The α-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butter- <n renthvlerte.r the formula is obtained
EMI4.1
as a thick, light yellow oil.
Example 2
In an analogous manner to that described in Examples 1-3, you can, for. B. also produce the following compounds: ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butter acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (1-cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, fl-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclopentenyl) -phenylj-butyric acid ethyl ester, Kp.
150-170 "/ 0.02 mm Hg, ß-Hydroxyss - [p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss - [p- (6-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butter acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl -cyclohexyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-fl- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, a -Methyl-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid ethyl ester.
ss- [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid ethyl ester,
M.p. 92-94 "ss-hydroxy-ss - (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester
Example 3
Tablets containing 100 mg of s-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester can be produced, for example, in the following composition:
Composition: per tablet of ethyl ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -butyric acid ester 100 mg
Milk sugar 50 mg
Wheat starch 73 mg
Colloidal silica 13 mg
Talc 12 mg
Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve.
Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a slightly plastic mass is formed. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.