CH521305A - Beta-phenylalkanoic acids esters and amides having - analgesic and anti-inflammatory activity - Google Patents

Beta-phenylalkanoic acids esters and amides having - analgesic and anti-inflammatory activity

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CH521305A CH1126171A CH1126171A CH521305A CH 521305 A CH521305 A CH 521305A CH 1126171 A CH1126171 A CH 1126171A CH 1126171 A CH1126171 A CH 1126171A CH 521305 A CH521305 A CH 521305A
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Abstract

Beta-phenylalkanoic acids esters and amides having analgesic and anti-inflammatory activity. M3A. Are new compounds of formula (I): including the salts of the acids and optical isomers. (X = COOH, esterified or as an amide; A = OH, alkoxy, alkenyloxy, acyloxy; B = aliphatic hydrocarbyl, H; A with B may form a direct bond; B with R2 may form an alkylene chain; R' and R2 = H, aliphatic hydrocarbyl; Ph = phenylene; R = opt. substd. cycloaliphatic hydrocarbyl). Uses as analgesic and anti-inflammatory agents, also as intermediates for other drugs. Preferred cpds. are of formula: (R4 = 1-cycloalkenyl (C5-C7), opt. substd. by alkoxy, alkyl; R5 = H, alkyl; A' = OH; B' = H, alkyl; or A' + B' = direct bond; Rz = alkoxy (C1-C4), NH2, OH); esp. the cpd. Preparation by conventional methods; also by isomerisation with double-bond removal of novel intermediates of formula: (Ro = aliphatic hydrocarbylene), e.g. by use of strong alkalis or acids.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   A-Phenylcarbonsäureester   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit   R2    einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht,   R2    ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,

   dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyloder Cyclooctenyl- oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4 Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder   1-Cycloheptenylreste.   



   Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen in Betracht.



   Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.



   Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.



  Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z.B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-,   1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-,    1,6-Hexylenoder 1,7-Heptylenreste. Diese zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.



   Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyloder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste,  wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-,   Äthyl-,    Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.



   Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.



   Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargyl rest.



   Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,   Cycloheptyl-,    Cyclopentenyl-, Cyclohexenyloder Cycloheptenylreste.



     Cydoalkyl-alkylreste    oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl  äthenyl-gruppen.



   Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie
1- oder 2-Cyclopent-3-enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex
1-enyl-äthyl-,   Cyclohept-l.-enyl-methyl-    oder 1- oder 2 Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.



   Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxyoder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.



   Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenylathenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.



   Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.



   Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Athanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z.B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.



   Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So dienen sie z. B. als Ausgangsprodukte zur Herstellung der entsprechenden Zimtsäurederivate, die hochwirksame Antiphlogistica sind.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1     
 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,   R3    einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4-7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten moder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder   Äthoxygruppe,    darstellt.



   Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 worin Ph', A1, B1 und   Rx    die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten   1-Cy-    cloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und   R5    ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

 

   Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3     
 worin   Rq,    R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, steht, vor allem der   ss-Hydroxy-ss-[p-1-cyclo    hexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI2.4     

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.5     
 worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel  
EMI3.1     
 worin X, B und   Rs    die angegebenen Bedeutungen haben und Hal für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, in Gegenwart von Zink umsetzt.



   Die Durchführung der Reformatzky-Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasser stoff, wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Borsäureesters, z. B.   Borsäuretrimethylester.   



   Arbeitet man das Reaktionsprodukt in wässrigem Medium auf, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A die Hydroxygruppe bedeutet. Arbeitet man in einem acylierenden Medium, z. B. einem Anhydrid, wie Acetanhydrid, auf, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z.B.



  ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.



   Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder   Re    Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw.   R2OH,    umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.



   In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.



   Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder mit Hilfe von Mikroorganismen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäureäthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefelsäure, mit 150   ml    2n Sodalösung und zweimal   mit - je    100   ml    Wasser aus.

  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man den   a-Methyl-,8-hydroxy-p-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-    buttersäureäthylester der Formel
EMI3.2     
  
Das als Ausgangsmaterial verwendete   p-(1-Cydo-    hexenyl)-acetophenon kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1 ,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon.

  Nachdem man während einer Stunde auf   50-600    erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus   Äther-Petroläther    umkristallisiert, wobei man das   2-[p-(1'-Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-   
1,3-dioxolan   vomF.      117-1180    erhält.



   Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf   800    Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon vom F.



     76770.   



   Beispiel 2
4,25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäure äthylester und 10 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die iibrigen   3/4    der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

  Die organische Phase wird noch mit   1n    Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der   ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-    buttersäureäthylester der Formel
EMI4.1     
 erhalten, der ein schwach gelb es Öl darstellt.



   Beispiel 3
11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 800 und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g   m-( 1 -Cyclohexe-    nyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft, gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniaklösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.

  Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den   ss-Hydroxy-ss[m-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-but-    tersäureäthylester der Formel
EMI4.2     
 als farbloses Öl vom Kp.   1800/0,1    mm Hg erhält.



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete   m-( 1 -Cyclohexenyl)-acetophenon    kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5-Liter-Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht, bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl)-2   methyl-1,3-dioxolan    dar.



   Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei   65-700    tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g   2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-di-    oxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.



  Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur   65-700    nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 1 Stunde auf   65-700,    kühlt dann auf 200 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 300 nicht überschreitet. Man lässt 1 Stunde bei 30400 nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die   Ätherschich-    ten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. 

  Der Rückstand wird im Hochvakuum   fraktioniert.    Die Hauptfraktion, die bei   142-1450    (0,02 mm Hg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das     2-[m-( 1'-Hydroxy- 1 '-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-   
1,3-dioxolan vom F.   58,5-59,50    aus.



   Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 600 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit   Ather.    Die   Ätherphasen    werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 1400 (0,05 mmHg).



   Beispiel 4
Eine Lösung von 16,3 g   8-Hydroxy-p-[m-(l.    -cyclohexenyl)-phenyl]-but tersäureäthylester in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,6 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei 200 bis zum Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung, die 18 Stunden dauert, filtriert man vom Katalysator ab und dampft am Rotationsverdampfer im Vakuum ein. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure  äthylester der Formel
EMI5.1     
 als dickflüssiges farbloses 01.



   Beispiel 5
13 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 31,7 g p-(l-Cycloheptenyl)acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

  Die organische Phase wird noch mit in Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Man erhält so den   ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cycloheptenyl)-phenyl] -but-    tersäureäthylester der Formel
EMI5.2     
 als schwach gelbes   Öl.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   p-(l-Cyclo-    heptenyl)-acetophenon kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 97,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stunde auf   50-600    erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt.

  Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus   Äther-Petroläther    umkristallisiert, wobei man das   2-[p-(1'-Hydroxy-cycloheptyl)-phenyl]-2-methyl- i,3-dioxolan    als farblose kristalline Verbindung vom F.   78-800    erhält.



   Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n Salzsäure wird 1 Stunde auf 1000 erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit   Äther,    wäscht mit 2n Natriumbicarbonatlösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp.   1400/0,04    mmHg.



   Beispiel 6
17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 800 und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g   p-(l -Cyclopentenyl)-acetophenon    und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol.



  Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gang gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Der so erhaltene   ss-Hydroxy-fl-[p-(1 -cyclop entenyl)-phenyl] -    buttersäureäthylester der Formel
EMI5.3     
 stellt ein farbloses Öl vom Kp.   150-1700    (0,02 mm Hg) dar.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon kann folgendermassen erhalten werden:  
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf   50-600      erwärmt    hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung versetzt.



  Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus   Sither-    Petroläther umkristallisiert, wobei man das   2-[p-(1'-Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl-
Id-dioxolan    vom F.   90-910    erhält.



   Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 1000 erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Atherschichten werden mit 2n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das   p-(1 -Cyclopente-    nyl)-acetophenon vom F.   100-1020.   



   Beispiel 7
5,5 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 14 g Bromessigsäureäthylester und 16 g   p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon    in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen   3!4    der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

  Die organische Phase wird noch mit In Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den rohen   p-Hydroxy-8-[p -(4-methoxy-1    -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI6.1     
 als   scnwacn    gelbes   01.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   p-(4Meth-    oxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 121 g   2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan    in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4-Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf   50-600    erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.

  Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus   Äther-Petroläther    umkristallisiert, wobei man das   2-[p-(4-Methoxy-1 -hydroxy-cydohexyl)-phenylj-2- methyl-1,3-dioxolan    vom F.   137-1400    erhält.



   Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf   80-900,    kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser und extrahiert   rnit    Äther. Der   Ätherrückstand    wird im Hochvakuum bei   160-1700/0,1    mm Hg   destilliert    und anschliessend aus Petroläther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon vom F.   40-420    erhalten wird.



   Beispiel 8
6,3 g Zinkspäne, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 16,2 g Bromessigsäureäthylester und 16 g eines Gemisches von   p-(2-Methyl-1-    cyclohexenyl)-acetophenon und   p-(6-Methvl-1-cyclohexenyl)-acetophenon    in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen   3/4    der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab. 

  Die organische Phase wird noch mit   1n    Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl] buttersäureäthylester und   ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methvl-1    -cyclohexenyl)    phenylj-buttersäureäthylester    der Formeln
EMI6.2     
 als schwach gelbes Öl.  



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Ketongemisch kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600   tropfenweise    mit einer Lösung von 23 g   2-[p-Bromphenyl] -2-methyl-1    3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet.



  Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g   2-Methylcydohexanon.    Nachdem man während einer Stunde auf   50-600    erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit   Ather.    trocknet   iiber    Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus   Ather-Petroläther    umkristallisiert. wobei man das 2-[p-(2'-Methyl- 1   '-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]-       2-methyl-1 3-dioxolan    vom   F. 77-800    erhält.



   Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in 150 ml Eisessig wird mit 80 ml 2 n Salzsäure versetzt und während 1 Stunde auf 1000   erwärmt.    Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7: 3 von p-(6-Methyl-1cyclohexenyl)-acetophenon und   p-(2-Methyl- 1 -cycloh exenyl)-acetoph enon    als schwach gelbes Öl vom   Ep.      130-14û 10,2    mm Hg erhalten wird.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 9 g eines Gemisches von   ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)-    phenyl]-buttersäureäthylester und   ss-Hydroxy-p-[p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester    in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Man erhält so als öligen Rückstand den   ss-Hydroxy-ss-{p-(2-methylcydohexyl)-phenylj- butters änreäthylester    der Formel
EMI7.1     

Beispiel 10
12,7 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 200 ml absolutem Benzol überschichtet.

  Man erwärmt nun auf 800 und versetzt mit einem Teil einer Lösung von 35 g a-Brompropionsäureäthylester und 30 g   p-Cyclohexyl-acetophenon    in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reaktion in Gang gebracht wurde, gibt man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden am Rückfluss und lässt 16 Stunden stehen. Man versetzt nun unter Eiskühlung mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie mit 2n Sodalösung und mit Wasser aus.



  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im   Vakuum    erhält man den   a-Methyl-p-htdroxy-,/3-(p-cyclohexyl-phenyl) -    buttersäureäthylester der Formel
EMI7.2     
 als dickflüssiges hellgelbes Öl.



   Beispiel 11
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäure äthylester und 3-Chlor-4-cylohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die   Reformatzky-Reak-      tion    einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss er   hitzt    man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser.

  Die   iiber    Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den   ss-Rydroxy-ss-(m-chlor-p-cylohexyl-phenyl)-    butters äureäthylester der Formel
EMI7.3     

Beispiel 12
8,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 20 g Bromessigsäure äthylester und 20 g p-Cyclohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. 

  Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100   ml    eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert den   ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure-     äthylester der Formel  
EMI8.1     
 als schwach gelbes   Öl.    



  
 



  Process for the production of new A-phenylcarboxylic acid esters
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acid compounds of the general formula I.
EMI1.1
 where X is an esterified carboxyl group, A is a free hydroxyl group, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, a hydrogen atom or together with R2 a divalent hydrocarbon radical whose free valence originates from non-aromatically bonded carbon atoms, R1 a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, R2 is a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical,

   whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms, Ph is a phenylene radical substituted by alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups, and R an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical.



   The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 4-8, especially 5-7 ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or above all cyclobutenyl or cyclooctenyl or, in particular, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4 cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.



   Suitable substituents are, for example, hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatically bonded carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups .



   The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.



   Divalent hydrocarbon radicals, the free valences of which start from non-aromatic carbon atoms, are z. B. alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, especially methylene or ethylidene radicals, or cycloalkylidene radicals, especially those with 4-7, especially 5-7 carbon atoms, such as. B.



  Cyclohexylidene residues, or aralkylidene residues, especially phenyl lower alkylidene residues, e.g. Benzylidene radicals or alkylene radicals, especially those with 4-7, in particular 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4 butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radicals . These divalent hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals. Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.



   Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals, or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as Phenyl-lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.



   Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.



   Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.



   A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.



   Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.



     Cydoalkylalkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and especially those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1 or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexylpropyl -, Cycloheptyl-methyl- or 1- or 2-cyclohexyl ethenyl groups.



   Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with those mentioned above, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as
1- or 2-cyclopent-3-enylethyl, 1- or 2-cyclohex
1-enyl-ethyl, cyclohept-l-enyl-methyl or 1- or 2 cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.



   Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1 or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which, for example, in the phenyl nucleus. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.



   Phenyl-lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylathenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl-lower alkyl radicals.



   Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.



   Acyloxy radicals are above all lower alkanoyloxy radicals, for example butyryloxy, propionyloxy or, above all, acetoxy radicals.



   Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. E.g. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or optionally substituted, e.g. Substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.



   The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10 to 100 mg / kg in mice, and a clear anti-inflammatory effect when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg in the kaolin edema test. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.



   However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds. So they serve z. B. as starting products for the production of the corresponding cinnamic acid derivatives, which are highly effective anti-inflammatory drugs.



   Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
 wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4-7 ring members, Ph 'a moderately substituted or unsubstituted p-phenylene radical substituted by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A1 a hydroxy group, B1 a lower alkyl group or in particular a Hydrogen atom and Rx a lower alkoxy group such as methoxy or ethoxy group.



   Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
EMI2.2
 where Ph ', A1, B1 and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups and R5 is a hydrogen atom or in particular a lower one Represents alkyl radical.

 

   The compounds of the general formula IV are of particular importance
EMI2.3
 where Rq, R5, A1 and B1 have the meanings given above and Rz is a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, especially the ss-hydroxy-ss- [p-1-cyclo hexenyl) phenyl] - butyric acid ethyl ester of the formula
EMI2.4

The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI2.5
 wherein R, Ph and R1 have the meanings given, with an ester of the formula
EMI3.1
 wherein X, B and Rs have the meanings given and Hal represents a halogen atom, in particular a bromine atom, is reacted in the presence of zinc.



   The Reformatzky reaction is carried out in the usual way, preferably in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, optionally in the presence of a boric acid ester, eg. B. trimethyl borate.



   If the reaction product is worked up in an aqueous medium, compounds of the formula I in which A is the hydroxyl group are obtained. If you work in an acylating medium, e.g. B. an anhydride such as acetic anhydride, compounds of the formula I are obtained in which A is an acylated hydroxy group.



   In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.



   For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, e.g.



  is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.



   In addition, in compounds obtained in which B and / or Re are hydrogen atoms, substituents B or R2 can be introduced. For example, a corresponding compound can be converted into the α-metal salt, e.g. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. an alcohol of the formula BOH or R2OH, implement. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.



   In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.



   The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).



   Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.



   Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, or with the aid of microorganisms.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.



   For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.



   The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.



   The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.

  If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.



   In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
12.7 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 300 ml of absolute benzene. It is now heated to 800 and carefully added, while stirring, a solution of 30 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone and 35 g of ethyl a-bromopropionate in 50 ml of benzene, taking care that the Reformatzky reaction is not too vigorous. The mixture is then refluxed for a further 3 hours. The mixture is cooled, the benzene solution is shaken out with 300 ml of 2N sulfuric acid, with 150 ml of 2N soda solution and twice with 100 ml of water each time.

  After drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the a-methyl-, 8-hydroxy-p- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] ethyl butyrate of the formula is obtained
EMI3.2
  
The p- (1-cyclohexenyl) acetophenone used as starting material can be produced as follows:
A well-stirred suspension of 9.8 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 600 to a solution of 96 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl-1, 3-dioxolane in 150 ml of tetrahydrofuran was added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, then cooled to 50 and then 35 g of cyclohexanone are added dropwise with stirring.

  After heating to 50-600 for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. Extract with ether, dry over magnesium sulphate and evaporate. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-1'-cyclohexyl) phenyl] -2-methyl-
1,3-dioxolane from F. 117-1180 received.



   A solution of 80 g of this compound in 200 ml of glacial acetic acid is mixed with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water. The mixture is then heated to 800 on the water bath for 3 hours. After water has been added until there is no more turbidity, the precipitated crystals are filtered off. After drying and recrystallization from petroleum ether, these yield the p- (1-cyclohexenyl) acetophenone from F.



     76770.



   Example 2
4.25 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with 100 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 800 and carefully mixed with a quarter of the solution of 10 g of ethyl bromoacetate and 10 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel, the remaining 3/4 of the above-mentioned solution is allowed to flow in dropwise. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.

  The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. It becomes the s-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester of the formula
EMI4.1
 obtained, which is a pale yellow oil.



   Example 3
11.8 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 100 ml of absolute benzene. The mixture is heated to 800 and slowly mixed with part of a solution of 27.8 g of ethyl bromoacetate and 27.8 g of m- (1-cyclohexenyl) -acetophenone in 140 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction has started, the rest of the above-mentioned solution is added dropwise with stirring. The mixture is then refluxed for 2 hours. After cooling, 400 ml of ice-cold 2N sulfuric acid are added to the reaction solution, the benzene layer is separated off in a separating funnel and washed successively with 100 ml of ice-cold 2N sulfuric acid, 50 ml of dilute ammonia solution, 50 ml of saturated cold soda solution and finally with water.

  The benzene solution, dried over sodium sulphate, is evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, the ethyl ss-hydroxy-ss [m- (1 -cyclohexenyl) phenyl] -but-ethyl ester of the formula
EMI4.2
 as a colorless oil with a bp 1800 / 0.1 mm Hg.



   The m- (1-cyclohexenyl) acetophenone used as starting material in this example can be prepared as follows:
A mixture of 294 g of m-bromoacetophenone, 164 g of ethylene glycol, 4.2 g of p-toluenesulphonic acid, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid and 2100 ml of benzene is put in a 4.5 liter reaction vessel which is provided with a water separator Boiled under reflux for a long time until the water formation has practically stopped. After 16 hours the mixture is cooled, extracted with 200 ml of saturated soda solution and washed with water. The oily residue obtained after drying over sodium sulfate and after evaporation in vacuo no longer shows any carbonyl bands in the IR spectrum and represents 2- (m-bromophenyl) -2 methyl-1,3-dioxolane.



   A well-stirred suspension of 18.45 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 250 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 65-700 with a solution of 180.7 g of 2- (m-bromophenyl) -2- methyl-1,3-dioxolane in 180 ml of absolute tetrahydrofuran was added.



  The dropwise addition is regulated so that after the start of the reaction the temperature does not exceed 65-700. At the end, the mixture is heated to 65-700 for 1 hour, then cooled to 200, diluted with 370 ml of tetrahydrofuran, and 64.7 g of cyclohexanone are added dropwise while cooling with ice and stirring, ensuring that the temperature does not exceed 300. The mixture is left to react for 1 hour at 30400, then evaporated in vacuo and the residue is treated with ice and 600 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted three times with 300 ml of ether each time, the ethereal layers are washed with ammonium chloride, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo.

  The residue is fractionated in a high vacuum. The main fraction, which distills at 142-1450 (0.02 mm Hg), is dissolved in 50 ml of ether and 400 ml of petroleum ether are added. The 2- [m- (1'-hydroxy-1 '-cyclohexyl) -phenyl] -2-methyl-
1,3-dioxolane with a m.p. 58.5-59.50.



   A solution of 38 g of this substance in 380 ml of glacial acetic acid is mixed with 18.7 ml of concentrated hydrochloric acid and 3.8 ml of water and heated at 600 for 1 hour. It is cooled, treated with 700 ml of water and extracted with ether. The ether phases are washed with 2N ice-cold sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue gives the m- (1-cyclohexenyl) acetophenone as a viscous oil with a boiling point of 1400 (0.05 mmHg) when distilled in a high vacuum.



   Example 4
A solution of 16.3 g of 8-hydroxy-p- [m- (l. -Cyclohexenyl) -phenyl] -but ethyl ester in 160 ml of ethanol is in the presence of 1.6 g of platinum oxide at 1 atmosphere of hydrogen pressure and at 200 to Consumption of the calculated amount of hydrogen hydrogenated. When the hydrogenation has ended, which lasts 18 hours, the catalyst is filtered off and the mixture is evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The ethyl β-hydroxy-ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid of the formula is obtained in this way
EMI5.1
 as a viscous colorless 01.



   Example 5
13 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 130 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 800 and a quarter of the solution of 31.7 g of p- (1-cycloheptenyl) acetophenone and 26 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local stronger heating of the reaction vessel, the reaction begins. You can now add the rest of the above-mentioned mixture drop by drop. The mixture is then refluxed for a further 2 hours. After the reaction mixture has cooled, 400 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.

  The organic phase is washed with sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.



  This gives the ß-hydroxy-ss- [p- (1 -cycloheptenyl) -phenyl] -but-ethyl ester of the formula
EMI5.2
 as a pale yellow oil.



   The p- (l-Cyclo- heptenyl) -acetophenone used as the starting material can be prepared as follows:
A well stirred suspension of 14.6 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 600 to a solution of 97.6 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl- 1,3-dioxolane in 500 ml of tetrahydrofuran were added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, then cooled to 200 and 67 g of cycloheptanone are then added dropwise while stirring. After heating to 50-600 for one hour, the reaction mixture is evaporated. Ice and 200 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue.

  It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, giving 2- [p- (1'-hydroxy-cycloheptyl) -phenyl] -2-methyl-i, 3-dioxolane as a colorless crystalline compound with a melting point of 78-800.



   A solution of 43 g of this compound in 240 ml of glacial acetic acid and 90 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 1000 for 1 hour. After cooling, it is mixed with 300 ml of water, extracted with ether, washed with 2N sodium bicarbonate solution and the ether extracts dried over sodium sulfate are evaporated. The oily residue is distilled in a high vacuum and yields the p- (1-cycloheptenyl) acetophenone as a viscous oil with a boiling point of 1400 / 0.04 mmHg.



   Example 6
17 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with 130 ml of absolute benzene. The mixture is heated to 800 and a quarter of a solution of 35.2 g of p- (1 -cyclopentenyl) acetophenone and 33.4 g of ethyl bromoacetate in 150 ml of absolute benzene are slowly added.



  As soon as the Reformatzky reaction has been started, the rest of the above-mentioned solution can be added drop by drop. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours. It is cooled, mixed with 500 ml of 2N sulfuric acid while stirring, the benzene layer is separated off in a separating funnel, washed with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of dilute ammonia solution, 100 ml of saturated soda solution and with water. The benzene solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives an oily residue which is distilled in a high vacuum. The thus obtained s-hydroxy-fl- [p- (1 -cyclopentenyl) phenyl] - butyric acid ethyl ester of the formula
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 is a colorless oil with a bp 150-1700 (0.02 mm Hg).



   The p- (1-cyclopentenyl) acetophenone used as the starting material can be obtained as follows:
A well stirred suspension of 7.3 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 600 to a solution of 48.6 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl- 1,3-dioxolane in 100 ml of tetrahydrofuran were added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, then cooled to 200 and 21.6 g of cyclopentanone are now added dropwise while stirring. After heating to 50-600 for one hour, the reaction mixture is evaporated and the residue is mixed with ice and 200 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution.



  It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from Sither petroleum ether, the 2- [p- (1'-hydroxy-cyclopentyl) phenyl] -2-methyl-
Id-dioxolane obtained from F. 90-910.



   A solution of 15 g of this compound in 80 ml of glacial acetic acid and 30 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 1000 for 1 hour. After cooling, it is diluted with 200 ml of water and extracted with ether. The ether layers are washed with 2N sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from ether-petroleum ether, the residue gives the p- (1 -cyclopentenyl) -acetophenone with a melting point of 100-1020.



   Example 7
5.5 g of zinc shavings washed with chloroform and activated with iodine are covered with a layer of 150 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 800 and a quarter of a solution of 14 g of ethyl bromoacetate and 16 g of p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene are carefully added while stirring. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel, the remaining 3! 4 of the above-mentioned solution are allowed to flow in dropwise. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.

  The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The crude p-hydroxy-8- [p - (4-methoxy-1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
EMI6.1
 as scnwacn yellow 01.



   The p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) -acetophenone used as starting material can be obtained as follows:
A well-stirred suspension of 14.5 g of magnesium turnings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 600 to a solution of 121 g of 2- (p-bromophenyl) -2-methyl-1, 3-dioxolane in 500 ml of absolute tetrahydrofuran was added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, then cooled to 50 and then 77 g of 4-methoxycyclohexanone are added dropwise with stirring. After heating to 50-600 for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator.

  Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, giving 2- [p- (4-methoxy-1-hydroxy-cydohexyl) -phenylj-2-methyl-1,3-dioxolane with a melting point of 137-1400.



   A solution of 55 g of this compound in 120 ml of glacial acetic acid is mixed with 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water. The mixture is then heated to 80-900 for 2 hours, cooled, treated with 2000 ml of water and extracted with ether. The ether residue is distilled in a high vacuum at 160-1700 / 0.1 mm Hg and then recrystallized from petroleum ether, the p- (4-methoxy-1-cyclohexenyl) acetophenone having a melting point of 40-420.



   Example 8
6.3 g of zinc shavings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, are covered with a layer of 150 ml of absolute benzene. It is now heated to 800 and carefully added, while stirring, a quarter of a solution of 16.2 g of ethyl bromoacetate and 16 g of a mixture of p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophenone and p- (6-methyl-1- cyclohexenyl) acetophenone in 50 ml of benzene. After a short waiting time and, if necessary, local greater heating of the reaction vessel, the remaining 3/4 of the above-mentioned solution is allowed to flow in dropwise. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring and the benzene layer is separated off in a separating funnel.

  The organic phase is washed with 1N sulfuric acid, dilute ammonia solution, saturated soda solution and with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. This gives a mixture of ß-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] ethyl-butyrate and ethyl ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) phenyl-butyric acid ester of the formulas
EMI6.2
 as a pale yellow oil.



   The ketone mixture used as the starting material can be obtained as follows:
A well-stirred suspension of 8.8 g of magnesium turnings, which have been washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 600 to a solution of 23 g of 2- [p-bromophenyl] -2-methyl-13 -dioxolane in 450 ml of absolute tetrahydrofuran added. The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 600 after the start of the reaction.



  At the end, the mixture is heated to 600 for a further 30 minutes, then cooled to 50 and 41 g of 2-methylcydohexanone are then added dropwise while stirring. After heating to 50-600 for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. Extract with ether. dries over sodium sulfate and evaporates. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether. the 2- [p- (2'-methyl-1 '-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl] -2-methyl-1 3-dioxolane having a melting point of 77-800 is obtained.



   A solution of 33 g of this compound in 150 ml of glacial acetic acid is mixed with 80 ml of 2N hydrochloric acid and heated to 1000 for 1 hour. It is cooled, treated with 700 ml of water, extracted twice with 300 ml of petroleum ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, a mixture 7: 3 of p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophenone and p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -acetophene as a pale yellow oil from Ep. 130- 14û 10.2 mm Hg is obtained.



   Example 9
A solution of 9 g of a mixture of ß-hydroxy-ss- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester and s-hydroxy-p- [p- (2-methyl-1 -cyclohexenyl) phenyl] ethyl butyrate in 150 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 1.5 g of platinum oxide at 1 atmosphere of hydrogen pressure and at room temperature. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo. The ß-hydroxy-ss- {p- (2-methylcydohexyl) -phenylj-butter of the formula is obtained in this way as an oily residue
EMI7.1

Example 10
12.7 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 200 ml of absolute benzene.

  It is now heated to 800 and mixed with a portion of a solution of 35 g of ethyl a-bromopropionate and 30 g of p-cyclohexyl-acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the reaction has started, the rest of the above-mentioned solution is added dropwise. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours and left to stand for 16 hours. 200 ml of 2N sulfuric acid are then added while cooling with ice, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed out with 2N soda solution and with water.



  After drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the a-methyl-p-htdroxy-, / 3- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester of the formula is obtained
EMI7.2
 as a thick, light yellow oil.



   Example 11
10.5 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 100 ml of absolute benzene. It is now heated to 800 and carefully mixed with a portion of a solution of 28 g of ethyl bromoacetate and 3-chloro-4-cyclohexyl-acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction begins, the remainder of the above-mentioned solution is added drop by drop with stirring. At the end it is refluxed for 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed successively with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of ice-cold dilute ammonia solution and with water.

  The benzene solution, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo, gives the ß-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butter acid ethyl ester of the formula as a viscous residue
EMI7.3

Example 12
8.5 g of granulated zinc, which has been washed with chloroform and activated with iodine, is covered with a layer of 300 ml of absolute benzene. The mixture is now heated to 800 and carefully mixed with a portion of a solution of 20 g of ethyl bromoacetate and 20 g of p-cyclohexyl acetophenone in 100 ml of absolute benzene. As soon as the Reformatzky reaction begins, the remainder of the above-mentioned solution is added dropwise with stirring. At the end, the mixture is refluxed for a further 2 hours.

  After the reaction mixture has cooled to 100, 200 ml of 2N sulfuric acid are added with stirring, the benzene layer is separated in a separating funnel and washed successively with 100 ml of 2N sulfuric acid, 100 ml of ice-cold dilute ammonia solution and with water. The benzene solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, gives the ethyl β-hydroxy-β-(p-cyclohexyl-phenyl) -butyric ester of the formula
EMI8.1
 as a pale yellow oil.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbon- säureestern der allgemeinen Formel EMI8.2 worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, R ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, Process for the preparation of β-phenylcarboxylic acid esters of the general formula EMI8.2 where X is an esterified carboxyl group, A is a free hydroxyl group, B is a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, a hydrogen atom or, together with R2, a divalent hydrocarbon radical whose free valences originate from a non-aromatically bonded carbon atom, R1 Hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, R is a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatically bonded carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.3 worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel EMI8.4 worin X, B und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Zink umsetzt. whose free valences emanate from a non-aromatically bonded carbon atom, Ph is a phenylene radical substituted by one or more alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups, and R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, characterized in that a compound of the formula EMI8.3 wherein R, Ph and R1 have the meanings given, with an ester of the formula EMI8.4 wherein X, B and R2 have the meanings given and Hal is a halogen atom, is reacted in the presence of zinc. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hal für ein Bromatom steht. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that Hal stands for a bromine atom. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol als Lösungsmittel verwendet. 2. The method according to claim, characterized in that benzene is used as the solvent. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt. 3. The method according to claim, characterized in that one uses a starting material in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.5 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4-7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe, B1 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rx eine niedere Alkoxygrupep bedeutet, herstellt. 4. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formula EMI8.5 where R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4-7 ring members, Ph 'is an m- or p-phenylene radical substituted or unsubstituted by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A1 is a hydroxy group, B1 is a lower alkyl group or a hydrogen atom and Rx is a lower alkoxy group. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.6 herstellt, worin Ph', A1, B1 und Rx die in Unteranspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cyclo- alkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt. 5. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formula EMI8.6 in which Ph ', A1, B1 and Rx have the meanings given in dependent claim 4, R4 is a substituted or unsubstituted 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members and R5 is a hydrogen atom or a hydrogen atom, substituted by lower alkoxy groups and / or lower alkyl groups represents lower alkyl. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.7 herstellt, worin Rq, R5, At und B1 die in den Unteransprüchen 4 und 5 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe steht. 6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formula EMI8.7 in which Rq, R5, At and B1 have the meanings given in the dependent claims 4 and 5 and Rz stands for a lower alkoxy group. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den fl-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj- buttersäureäthylester der Formel EMI8.8 7. The method according to claim or one of the subclaims 1-3, characterized in that the f-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenylj-butyric acid ethyl ester of the formula EMI8.8
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