Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe,
B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest dessen freie
Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom aus geht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, R1 ein
Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen
Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie
Valenzen nicht von aromatischen Kohlenwasserstoffatomen ausgehen,
Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogen atome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder
Nitrogruppen substituierten Phenylrest und R einen gegebe nenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringglie dern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1
Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gege benenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbe sondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenyl reste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1
Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasser stoffreste aliphatischen Charakters, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-,
Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in
Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbe sondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere
Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5 Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylen- reste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycioalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyloder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyl äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder t- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatomen unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppein, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen (1,4), Pentylen-( 1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenamino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen (1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen (2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-azapentylen-(1,5).
Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazinooder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methyl-piperazinogruppe oder die N'-6B-Hydroxyäthyl)- piperazinogruppe, oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-Hydroxy-niederalkylpiperazinogruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten anti infiammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vor zugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI3.1
worin R4, R5 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Aminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem die ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI3.2
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin R, Ph, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.
Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B.
mit nascierendem Wasserstoff, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. einem Alkaliborhydrid, wie Lithiumoder Natriumborhydrid, insbesondere nach der Methode von Chaikin und Brown, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, z. B. Diäthyläther, oder mit einem Amalgam, wie Aluminium-Amalgam, vorzugsweise in einem inerten, neutralen Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther.
Die Reduktion kann auch nach der Methode von Meerwein-Ponndorf-Verley erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladium-katalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzoloder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss-Doppelbindung eingeführt werden.
Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cic-/trans- Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoiso meren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgend.
einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cre- men, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionsweise 50 g ss-Oxo-ss-(p-cyclohexylphenyl)-propionsäure-äthylester. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum und versetzt den Rückstand mit 200 ml Eisessig, 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser.
Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80 , dampft im Vakuum zur Trockene, nimmt in Äther auf und extrahiert mit 1n Natronlauge. Die alkalische wässrige Lösung wird noch mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-p Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI4.1
als weisse Kristalle vom F. 198-200 .
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete ss-Oxo-ss-(p-cyclohexylphenyl)-propionsäure-äthylester kann durch Friedel-Crafts-Reaktion von Cyclohexylbenzol und Malonsäurechlorid-monoäthylester erhalten werden.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann die ss-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -acrylsäure vom F.
198-202 und diess-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-acryl- säure vom F. 208-215" (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-(p-Cyclohexylphenyl) - acrylsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-(p-Cyclohexylphenyl)-acrylsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent standen ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.
Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the production of new β-phenylcarboxylic acids, their esters and amides
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acid compounds of the general formula
EMI1.1
wherein X is a free, esterified or amidated carboxyl group,
B is a monovalent hydrocarbon radical its free
Valence does not originate from an aromatic carbon atom, a hydrogen atom or, together with R2, a divalent hydrocarbon radical whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms, R1
Hydrogen atom, R2 a hydrogen atom, a monovalent one
Hydrocarbon radical whose free valence does not originate from an aromatic carbon atom, or together with B a divalent hydrocarbon radical whose free one
Valences do not come from aromatic hydrocarbon atoms,
Ph one possibly by alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or
Phenyl radical substituted by nitro groups and R denotes an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 48, especially 5-7 ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1
Cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or especially cyclobutenyl or cyclooctenyl, or in particular special cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals bound in any position , such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1
Cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
As substituents, for example, hydrocarbon radicals of aliphatic character, especially those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy,
Alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, with those mentioned below for the carbamyl groups being suitable as substituents, in
Consideration.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, special para-phenylene radicals which may be unsubstituted or may carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Divalent hydrocarbon radicals whose free valences do not start from aromatic carbon atoms are z. B. alkylidene, such as lower alkylidene, in particular
Methylene or ethylidene, or cycloalkylidene, especially those with 4-7, especially 5-7 carbon atoms, such as. B. cyclohexylidene, or aralkylidene, especially phenyl lower alkylidene, such as. B. benzylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5 pentylene, 1,4-pentylene, 1,6-hexylene or 1 , 7-heptylene residues. The divalent hydrocarbon radicals of aliphatic character can be unsubstituted or substituted, in particular in the manner indicated for the cycloaliphatic hydrocarbon radicals.
Thus, the cycloalkylidene radicals, in particular lower alkyl radicals, and the aralkylidene radicals on the aromatic ring can have the substituents indicated for the phenyl lower alkyl radicals.
Monovalent hydrocarbon radicals whose free valences do not originate from aromatic carbon atoms include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals such as B. Phenyl-lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkylalkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, above all, those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclopentyl ethyl, 1-, 2- or 3 -Cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or t- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3enylethyl, 1- or 2- Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enylmethyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2 phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or optionally substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
In the amidated carboxyl groups (carbamyl groups), the amide nitrogen atoms are unsubstituted, monosubstituted by a hydroxy or amino group or by aliphatic hydrocarbon radicals, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and / or by functional groups such as oxy, Amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted, mono- or disubstituted. Examples of amide substituents which may be mentioned are alkyl, alkenyl or alkylene radicals, which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by functional groups such as oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms.
Particularly suitable amide substituents are: lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bonded in any position, lower alkenyl radicals, such as. B. allyl or methallyl, lower alkylene radicals, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), or corresponding radicals interrupted by said heteroatoms, such as. B. lower alkoxyalkyl, alkyl mercaptoalkyl or mono- or dialkylaminoalkyl such.
B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkylenamino-alkyl groups or oxa, aza or thia-alkylenamino-alkyl groups, with alkylene radicals or oxa -, aza- or thia-alkylene radicals, for example those mentioned below, or oxa-, aza- or thia-alkylene radicals, such as 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentylene- (1,5), 3- Methyl-, 3-ethyl-3-aza-hexylene (1,6), 3-azahexylene- (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene (2,6), or radicals of these substituted by functional groups Kind of like 3-chloroethyl- or 3-hydroxyethyl-3-azapentylene- (1,5).
The amino group of the amidated carboxyl group (carbamyl group) is in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) piperazino group, e.g. B. the N'-methyl-piperazino group or the N'-6B-hydroxyethyl) piperazino group, or an amino group substituted by a hydroxy or amino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, B1 a lower alkyl group or especially a hydrogen atom and Rx is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, or a free amino group, a mono- or di-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl-amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Represents N'-lower alkyl-piperazino or N'-hydroxy-lower alkylpiperazino group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
EMI2.2
where Ph ', B1 and Rx have the meanings given above, R4 is a 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members which is substituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups or is preferably unsubstituted and R5 is a hydrogen atom.
The compounds of the general formula IV are of particular importance
EMI3.1
where R4, R5 and B1 have the meanings given above and Rz is a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, a free amino group or, above all, a hydroxyl group, especially the ss-hydroxy-ss- [p- (1 - cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula
EMI3.2
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula
EMI3.3
where R, Ph, R2 and X have the meanings given above and R6 denotes a hydrogen atom, a monovalent hydrocarbon radical of aliphatic character or together with R2 a divalent hydrocarbon radical of aliphatic character which reduces the oxo group to the hydroxyl group.
The reduction is carried out in a conventional manner, e.g. B.
with nascent hydrogen, or with a complex metal hydride, e.g. B. an alkali borohydride such as lithium or sodium borohydride, in particular by the method of Chaikin and Brown, preferably in tetrahydrofuran or ether, e.g. B. diethyl ether, or with an amalgam such as aluminum amalgam, preferably in an inert, neutral solvent such as ether, e.g. B. diethyl ether.
The reduction can also take place according to the Meerwein-Ponndorf-Verley method. For example, the oxo compound can be treated with a lower alkanol, such as isopropanol, in the presence of a corresponding alcoholate, such as aluminum isopropylate.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, such as. B. is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In addition, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, for example.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of a strong base such as an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, can be converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the usual manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
In addition, in compounds obtained in which B and / or R2 denote hydrogen atoms, substituents B or R2 can be introduced. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. implement an alcohol of the formula BOH or R20H. Reactive esters are in particular those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which B represents a hydrogen atom, an a-ss double bond can be introduced by splitting off water, acid or alcohol.
The cleavage is preferably carried out in the presence of strong acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, or hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B.
Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in
In the preceding and in the following, the free compounds are meaningfully and expediently to be understood in the form of their salts, optionally also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cic / trans isomer mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Obtained racemates can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active bases which form salts with racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the method, after which one on any.
A compound obtainable as an intermediate in one stage of the process proceeds and the missing process steps are carried out, or in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials can, if they are new, be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.
B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution, cooled to 5, of 7 g of sodium borohydride in 300 ml of methanol and 80 ml of water, 50 g of ethyl ss-oxo-ss- (p-cyclohexylphenyl) propionate are added in portions with stirring. The mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature, the solution is evaporated to half its volume on a rotary evaporator, 1000 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 500 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride is evaporated off in vacuo and the residue is treated with 200 ml of glacial acetic acid, 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water.
The mixture is then heated to 80 on the water bath for 3 hours, evaporated to dryness in vacuo, taken up in ether and extracted with 1N sodium hydroxide solution. The alkaline aqueous solution is washed with ether, acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitated solid substance is filtered off, washed with water and dried at 60 in a vacuum. Recrystallization from ether-petroleum ether gives the ss-p cyclohexyl-phenyl) acrylic acid of the formula
EMI4.1
as white crystals from F. 198-200.
The ethyl ß-oxo-ss- (p-cyclohexylphenyl) propionate used as starting material in this example can be obtained by Friedel-Crafts reaction of cyclohexylbenzene and monoethyl malonate.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the ss- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) acrylic acid from F.
198-202 and diess- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -acrylic acid with a melting point of 208-215 "(dec.).
Example 3
Tablets containing 100 mg of ss- (p-cyclohexylphenyl) acrylic acid can be produced, for example, in the following composition: Composition: per tablet of ss- (p-cyclohexylphenyl) acrylic acid 100 mg
Milk sugar 50 mg
Wheat starch 73 mg
Colloidal silica 13 mg
Talc 12 mg
Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve. Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is created. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again.
The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.