Verfahren zur Herstellung neuer ss -Phenylcarbonsäureesterverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
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worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, der zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundepen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,
dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Tri fluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyloder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasser stoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkyreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylideste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7, Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5, Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7 Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycioalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den obengenannten und, vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den obengenannten, und vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-grup- pen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Eine substituierte Hydroxylgruppe ist z. B. eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe, insbesondere die genannten.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwl- schenprodukte für die Herstellung anaderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel lT
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Fh' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit At eine C-C-Bindung und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflaml matorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', A1, B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder Ringliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der all gemeinden Formel IV
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worin R4, Rg, Al und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, vor allem den ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
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und den ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl- ester der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ph, A, B, R; und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Cyanogruppe bedeutet, oder ein Salz davon verestert, mit einem veresternden Mittel umsetzt.
Die Veresterung einer Cyanoverbindung V kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z.B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z. B.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss Doppelbindung eingeführt werden. Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden sauren oder basischen Mitteln, in Salze, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren oder basischen Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans- Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer salzbildenden freien Verbindung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base oder Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angege geben.
Beispiel 1
In eine auf -10" abgekühlte Lösung von 3 g a-Methyl ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexylphenyl) -buttersäurenitril in 20 ml ;Äthanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasser stoffgas eingeleitet. Nachdem man die Reaktionslösung wäh rend 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen hat, dampft man im Vakuum auf 2/3 des Volumens ein, versetzt mit Eis und mit 20 ml gesättigter Sodalösung und extrahiert
3mal mit je 50 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit
50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit einer eis kalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 95 ml
Wasser in 2 Portionen extrahiert. Die abgetrennten sauren
Extrakte werden während einer Stunde auf dem Wasserbad auf 50 erwärmt. Man extrahiert dann mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so den a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -butter- < n renthvlerte.r der Fnrmel
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als dickflüssiges hellgelbes Öl.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss- [p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, fl-Hydroxy-ss- [p- (1 -cyclopentenyl) -phenylj-buttersäureäthyl- ester, Kp.
150-170"/0,02 mm Hg, ss-Hydroxyss - [p- (4-methoxy- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -but- tersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss -[p-(6-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss- [p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -ph enyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss- [p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-fl- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, a -Methyl-ss-[p-(1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonsäureäthyl ester.
ss-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester,
Smp.92-94" ss-Hydroxy-ss -(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester
Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung: pro Tablette ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Ein weiterer Teil der Weizenstärke mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.