DE2259243A1

DE2259243A1 - 2'-fluorbiphenyle

Info

Publication number: DE2259243A1
Application number: DE2259243A
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dipl Chem Dr Engel; Guenther Dr Engelhardt; Ernst Dipl Chem Dr Seeger; Helmut Dipl Chem Dr Teufel
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-12-04
Filing date: 1972-12-04
Publication date: 1974-06-06
Also published as: IL43736A0; BE808147A; AT325029B; ES419939A1; FR2208673A1; NL7316503A; DD110257A5; JPS4986349A; HU166035B; ES431018A1

Description

Die Erfindung betrifft neue 2·-Fluorbipheny!derivate der allgemeinen Formel I,

und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.

In der obigen Formel I bedeutet A die Gruppen CH_Q . . CH,

-C -CH-.. -CH = CH-CH₀-CH-, oder -CH 3* 2 3 j

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgernden Verfahren herstellen:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppen

A09823/1U7 -

BAD ORIGINAL

-CH₅ oder -CH ■= CH-CH₂-CH₃

bedeutet, werden hergestellt durch Wasserabspaltuiip, aus Carbinolen der allgemeinen Formel II,

in der

X ein Viasserstoff atom ist, sofern Z die Pronjlgruppe bedeutet;
oder X und Z Methylreste darstellen. Ist X ein V/asaeriitoffatoin und Z die Propylgruppe, so entsteht hierbei die Verbindung d-rr allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH = ClI-CiI₅-CH, bedeutet; sind dagegen X und Z Methylreste, so erhält mn die
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe

-C -CH₅ darstellt.

Die Wasserabspaltung aus Verbindungen d-~ir allgemeinen Formel II erfolgt mit Hilfe von wasserabspaltenden Kitteln; als solche
kommen in Betracht: sauer reagierende Salze v/ie Kaliumhydrogonsulfat, entsprechende Salze des Pyridine, Salze von Alkylpyrl·- dinen mit Halogenwasserstoffsäuren, Metallsalze wie Zinkchlorid, des weiteren wasserabspaltend wirkende Säuren wie p-Toljolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure oder auch Säurehalogenide wie Phosphoroxych.lorid oder Anhydride wie Acetanhydrid. Vorteilhafterweise wird die Abspaltung des Wassers
in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol durchgeführt bei Temperaturen zwischen 60 und 150⁰C.

2. Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der A die Gruppe

-CH bedeutet, vierdon 2-(2'-F.luor~'<-biphenylyl)-propen oder
OH₃

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BAD ORIGINAL

2-(2^f-Fluor-ü~bipbenylyl)-2-propanol katalytisch reduziert.

-*!-biphenyIyI)-propen \iird bei Temperaturen zwischen 0° und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unter Verwendung eines Lösungsmittels und eines Katalysators bei 1 bis 50at, vorzugsweise 2 bis lOat Druck, hydriert. Als Lösungsmittel dienen bevorzugt Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Pr-opanol oder Butanol. Als Katalysator dienen vorzugsweise Edel-, metalloxide wie Platinoxid oder Raney-Metalle, wie z.B. Raney-Nickel.

2-(2^t-Fluor-*f-biphenylyl)-2-propanol itfird vorzugsweise in einen stark polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 30 und 60'C-und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 at, bevorzugt zwischen 3 und 10 at, hydriert. Als Katalysator dienen Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle; als Lösungsmittel wird vorzugs\tfeise Eisessig unter Zusatz einer kleinen Menge an Perchlorsäure angewendet.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der X ein Wasserstoffatom und Z die Propy!gruppe bedeutet, erhält man durch Reduktion von Ji'-^-FluorphenyD-butyrophenon, zum Beispiel mittels Natriumborhydrid.

Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der X und Z Methylreste darstellen, läßt sich durch die Umsetzung von ij'-(2-FIuOrphenyl)-acetophenon mit einem Methylmagnesiumhalogenid gewinnen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. . -

BAD ORIGINAL 409823/1147

Die pharmakologische Wirksamkeit von A = 2'-Fluor-<l-isopropenyl-biphenyl,

B = l-(2'-Fluor-i|-biphenylyl)~l-buten und

C = 2'-Fluor-^-iiiopropyl-biphenyl wurde im Vergleich zu der von D = ^-Isopropenyl-biphenyl,

E = 2-(^ '-Fluor-JJ-biphenylyD-propen sowie ·

P = Phenylbutazon

geprüft.

Die Substanzen wurden auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote, z.T. auch auf ihre Ulcerogenität und ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.

Der Auslösung des ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc.Soc. exp.Biol .Bed. 111, 5^^JI (1962)) eine subplantare Injektion von 0»05 ml einer 1 #igen Lösung von Carrageenan in 0,85 /»iger Kochsalz-Lösung.

Die Messung der Pfotendicke wurde mit ftilfe der von DOEPFMER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.

Männliche FW ^9-Ratten eigener Zucht in einem Gewicht von 120 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 60 Minuten vor Auslösung des Ödems als Verreibung in 1 #iger Tylose per Schlundsonde (1,0 ml/100 g Tier).

3 Stunden nach der Ödemprovokation wurden die gerüttelten Schwellungsv;orte mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphj sehe Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer Yj fSißen Abschwächung der Schwellung führte

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BAD ORIGINAL

Die Prüfung auf eine ulcerogene Wirkung erfolgte an FW ¹19-Rat te η beiderlei Geschlechtes (1:1) in einem Gewicht zwischen 130 -150 E.

Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt.

4 Stunden nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht.

Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus. aufweisen, wurde nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (19*49)) die ED_rn berechnet..

Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) PV/ '19-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g als LD^₀ bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.

Die Berechnung der LD_rQ erfolgte nach LITCHPIELD und WILCOXON aus · dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 1H Tagen verstarben.

Die therapeutischen Indices als Maß für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus der ED_c-q für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD₁-Q an der Ratte und bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED.,^ berechnet.

Die nachfolgenden Tabellen enthalten die dabei gefundenen Werte:

BAD ORIGlNAL 4098 2 3/1147

Tabelle 1

O CO OO

CO

Substanz	Carrageenin- b'dem ED₃₅ mg/kg per os	akute Toxizität Ratte LDc₅₀ per os	Vertrauensgrenzen bei 95 ^iger ■ Wahrscheinlichkeit	Ulcerogenität Ratte EDeq per os	Vertrauensgrenzen bei 95 %iger Wahrscheinlichkeit
l· A B C *)	22 42 30	mg/kg	529 - 880 1184 -2355 1089 -1648	mg/kg	39 - 55 43 -114 106 -160
D E	210 > 200	682 1670 1340		50 70 130
F	59		793 - 942		82 -138 i
864	105

*) als Lösung in Sesamöl

ON i

K?

NJ cn CD

CO

Tabelle 2

ο co CXl ro co

-j

Substanz	Anti exsudative Wirkung, Ratte Carrageenin- ödem ED^₅ mg/kg p.o.	Akute Toxizität Ratte LD₅₀ mg/kg p.o.	Ulcerogene Wirkung Ratte ED₅₀ mg/kg per os	Therapeutischer Index	Verhältnis zwi schen ulceroge- ner und antiexsu- dativer Wirkung ED₅₀ZED₅₅ ;
A B : C	22 42 30	682 1670 1340	50 70 130	Verhältnis zwischen toxischer und anti- exsudativer Wirkung LD₅₀/ED₃₅	2,3. ■ 1,7 4,3
F	69	864	106	31,0 39,8 ' 44,7	1,5
12,5

■ζ.

ep.

J?«· co

Die Verbindungen Λ, B und C übertreffen die bekannten Substanzen D, E und F in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.

Die Toxizität und Ulcerogenität der beanspruchten Verbindungen ist andererseits nicht in dem Maße verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen w?ire. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices zeigen für die beanspruchten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite.

BAD ORIGINAL 409823/1 IU

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 ■

2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propen

^a) 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-propanol

Zu einem Grignardreagens aus 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium-Pulver und 42,6 g (0,3 Mol) Methyljodid in 200 ml abs. Äther gibt man portionsweise unter Rühren und Kühlung 42,9 g (0,2 Mol) 4^f-(2-Pluorphenyl)-acetophenon (F. 85 - 86°C). Nach beendigter Zugabe rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, zersetzt dann mit Eis und Ammoniumchlorid und trennt die Ktherschicht ab. Aus der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende dickflüssige Carbinol (43,5 g = 94,5 % der Theorie) wird ohne weitere Reinigung verarbeitet.

Das Carbinol wii*d beim Stehen fest und kann aus Petroläther/Diisopropylather umkristallisiert werden. Es schmilzt dann bei 51 - 53°C.

b) 2-(2*-Fluor-4-biphenyIyI)-propen

43,5 g (0,189 Mol) rohes 2-(2^l-Fluor-4-biphenylyl)-2-propanol werden in 200 ml Toluol mit 25 g Kaliumhydrogensulfat unter

Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders im ölbad so lange erhitzt, bis sich kein V/asser mehr abscheidet. Man dekantiert dann die Toluollösung ab und wäscht sie mit Wasser. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert (Kp_Q jllO - 115°C). Das. Destillat erstarrt kristallin und schmilzt nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 55 -* 56°C.
Die Ausbeute beträgt 27 g (67,5 % der Theorie).

BADORlGfMAL 409823/1147

Beispiel 2

2-(2'-Fluor-^-biphenyIyI)-propen

i|,6 g (0,02 Mol) 2-(2¹~Fluor-4-biphenylyl)-2-propanol werden in 100 ml abs. Toluol mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders im ölbad 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Aus der Toluollösung, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, destilliert man das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand erstarrt nach einiger Zeit und wird dann aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (61,3 % der Theorie); Schmelzpunkt: 54 - 55°C.

Beispiel 3

2-(2'-Fluor-^j4-biphenylyl)-propen

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,2 ml konz. Schwefelsäure und erhält 2,8 g (66 % der Theorie) 2-(2'-FluoriJ-biphenylyD-propen vom F. 5^ - 55°C.

Beispiel H

2-(2'-Fluor-*t-biphenylyl)-propen

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,2 ml 89 iiger Phosphorsäure und Erhitzung während 60 Minuten unter Rück fluß. Man erhält die Verbindung vom F. 55 - 56 C in einer Ausbeute von 3,6 g (84,8 % der Theorie).

Beispiel 5

2-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-propen

Man erhitzt 1,6 g (0,02 Mol) 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-propanol mit 50 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß, trägt dann die Lösung in 300 ml Wasser ein, saugt nach etwa einer Stunde das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser nach.

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BAD ORIGINAL

Das 2-(2¹-Fluor— Ί-biphenyIyI)-propen schmilzt nach der Umkristalll- ' sation aus Methanol bei 55 - 56 C.

Die Ausbeute beträgt 3,3 g (77,8 % der Theorie).

Beispiel 6

2-(2'-Fluor-^-biphenyIy1)-propen ·

^;',6 g (0,02 Mol) 2-(2'-Fluor~4-biphenylyl)-2-propanol werden mit 2,9 g Pyridinhydrochlorid in 80 'ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man wäscht dann mit Wasser, ,verdampft das Toluol und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhalt 1,8 g (42,3$ der Theorie) Kristalle vom Schmelzpunkt 5^ ~ 55°C.

Beispiel 7 l-(2^t-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten

a) l-(2^t-Fluor-^-biphenylyl)-l-butanol

Man fügt unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 2*1,2 g. (0,1 Mol) f|^t-(2-Fluorphenyl)-butyrophenon (F. Gk⁰C) in 130 ml Ätna- . nol portionsweise 9,1 g (0,2¹I Mol) Natriumborhydrid. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren, noch eine Stunde bei Raumtemperatur, fort, trägt dann das Reaktionsprodukt in Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Aus der Essigesterlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, den man aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 22 g ("90 % der Theorie) Carbinol vom F. 69⁰C;

b) l-(2^t-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten

. Man erhitzt unter Rühren 22 g (0,09 Mol) l-(2'-Fluor-ii-bipheny'lyl)-l-butanol in 250 ml Toluol mit 12,3 g Kaliumhydrogensulfat so lange am Wasserabscheider unter Rückfluß, bis alles Wasser

" abgeschieden ist. Die Toluollösung wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum abdestilliert, wobei man

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BAD ORIGINAL

17 g (83,5 % der Theorie) l-(2'-Fluor-i}-biphenylyl)~l-~but.eri vom Kp₀ ^107 - 108°C erhält, welches kristallin erstarrt.

Beispiel 8
l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten

Man erhitzt unter Rühren 4,88 g (0,02 Mol) l-(2^t-Fluor-'l-biphenylyl)-l--butanol in 100 ml Benzol mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 50 Minuten am Wasserabscheider unter Rückfluß, wäscht dann die Benzollösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert öas Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand hat einen Kp_r .131 -

w « JL

114 C und einen Schmelzpunkt von 36 C.

Die Ausbeute beträgt 3,2 g (70,8 % der Theorie).

Beispiel 9 l-(2^}-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten

Man arbeitet wie im Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 0,2 ml konz. Schwefelsäure und erhitzt 15 Minuten lang unter Rückfluß. Man erholt die Verbindung vorn Kp_n .113 - 13 5°C, F. 35 - 36°C, in einer Ausbeute von 2,9 g (64,2 % der Theorie).

Beispiel 10
l~(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-buten

Man arbeitet wie im Beispiel 8, jeoch unter Verwendung von 0,2 ml 89 /Siger Phosphorsäure und Erhitzung v/ährend 60 Minuten unter Rückfluß. Man erhält das Buten vom Kp_{n 1}111 - 113⁰C, F. 36 - 37°C, in einer Ausbeute von 3,5 R (77,5 % der Theorie).

4098 2 3/.1-U 7.

BAD ORIGINAL

R ei s Pjiel_Ai lzS.3,' "Fluor- 4-bipbony IyI j - !-buten

Man erhitzt unter Rühren 4,88 g (0,02 Mol) l-(2'-Fluor-4-biphenyl~ yl)-l"butanol in 100 ml Benzol mit 3,06 g (0,02 Mol) Phosphoroxy- ' Chlorid 30 Minuten unter Rückfluß und arbeitet wie im Beispiel 8 auf. Man erhält die Verbindung vom Kp_{0 1}112 - 114°C, F. 36 - 37⁰C, in einer Ausbeute von 2,7 g (59,8 % der Theorie).

Beispiel 12

l-(2^t-Fluor-4-b3phenylyl)-l-buten

Man arbeitet wie-im Beispiel 11, jeoch unter Verwendung von 2,6 g (0,02 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid und erhitzt 60 Minuten unter Rückfluß. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 8 erhält man 1 g des Butens vom F. 35°C (aus Methanol)¹.

Beispiel 13

2- (2' -Fluor-4-biphenyIy 1) --propan

4,2 g (0,02 Mol) 2-(2'-Fluor-4-biphenyIyl)-propen werden in 150 ml Methanol unter Zusatz von 0,4 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalyrsator abgesaugt und da's Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält eine Verbindung als farbloses öl vom Κρ,.,-151 - 153°C in einer Ausbeute von 3,5 g (8l,6 % der Theorie). Bei·.': C = 84,1 %;' H = 7,06 % . ■ ' "

Gef.: C = 83,9 %i H = 7,08 % Beispiel 14 .

2-(2 '-Fluor--4-biphenyIyI)-propan

9,2 g 0,04 Mol 2-(2'-Fluor-4-^;biphenylyl)-2-propanol (P.51 - 53°C)

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BAD ORIGINAL

22592Λ3

werdon in 100 ml Eisessig unter Zusatz von 0,2 ml Perchlorsäure vrA von 2 g Palladium auf. Kohle (10 /Sig) als Katalysator bei 'Ό - SO°C und 5 at Druck hydriert, bin die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man saugt dann ab, engt im Vakuum ein, fügt Wasse.r hinzu und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die Ätherlösung wir rl mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und dann vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand destilliert man und erhält eine farblose Flüssigkeit von Kp₁₃152°C. Ausbeute: 5 β (58,5 % der Theorie). Ber. : C = 81,1 55; H = 7,06 %
Gef.: C = 84,0 %\ H= 7,07 %

409823/1 IU

BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen, der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstangen der allgemeinen Formel I,_ in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis^! 6ΟΌ rng.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung-einiger pharmazeutischer Zubereiturigsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 200 mg 2-(2'-Fluor-4-biphonyIyI)-propen Zusammensetzung:

1 Tablette enthält

Wirksübstanz 200,0 mg

Maisstärke 97,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg'

Magnesiumstearat 3,0 mg

310,0 mg Herstellungsverfahren:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer laugen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^5 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach

40982371147 '

Beispiel^!!

Präger· niit ...200. ¹M _^~..(.? ' ^Fluor-JJ-bi phenyly1 V-ρ rope? η

Z us amme ns e t ζ υ η g '·

1 Drageekorn enthält:

Wi rk s ub s t an /, 200,0 mg

Maisstärke 70,0 mg

Gelatine 8,0 ng

Talk 18,0 ihr

Maghesiu;ri3tei<rat ^,0 n:g

300,0 ihr

^{e n}l

Die Mischung der Wirk!? übst an κ mil; MaisFi.'irke wird mit einer lQfAgen wässrigen Gelatine-Lösung durch I.'ieb 1,5 nun granuliert,

bei ^5°C getrocknet und nochmnls durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magneniurcstearat genifrscn

und zu Drageekornen verpreßt.

Kerngevricht: 300,0 mg

Stempel: 10 mrn, geviölbt

Die Drageekerne v;erderi nach bekannten Verfahren mit einor HfJlIr:

überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewic.ht: 580 mg.

Beispiel IIJ_

Gelatine-Kapseln mit 200 mg 2~ (2 'jPluor- ■'i-biphenylyjl )_~m-onon Zus ammenset zung:

409823/ 11

1 Gelatine-Kapsel enthalt:

BAD ORIGINAL

I·.¹ ir Jc s ub s tan κ · 200,0 mg

Haüsütärke 1,90,0 mg

Aerosil - 6,0 mg

.Magnesiunu-tearat -4,0 mg

400,0 mg .

Horste 1] unp:^ verfahren:_ '

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln

Größe 1 abgefüllt.. -

Kapselinhalt: 400. mg ■ ■

BeispielIV

Suppositorien mit 100 mg ?.-- (2'-Fluor-bipheny 1^'l)"prqpem

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirksübstanζ 100,0 mg

Suppositorienmasse (z.B. Witepsol V/ ^5) 1'150,O g

15 50,0 mg Herste IJLu ngsverf ahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe einer; Einten;.'.-homogenioators in die geschmolzene und auf 40 C abgek-h] te Zilpfchenmayse eingerührt. Die Masse wird bei 3^^C in lc-ic!r, vorgekühlte Foa^men gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g

409823/1147- BADORlGiNAL

H ,U	P,
0,02	γ:
0,1	f.
0,2	F,
1,0	F
0,1	F
25,0	Γ.
0,1	F,
100,0	πΐ

Beispiel V

Γ»unpeηaion τηί t ?0O ν,ψ, ' - (2' -Fluor-^-hi phenyIy1) -1 -butc.-r.

Zusammensetzung:

Wirksubatanz

Diccty1natriunsu1Tosuccinat (DONoS)

Benzoesäure

Natriumoyclarnat

Aerosil

Polyvinylpyrrolidon

Glycerin

Grape fruit-.Aronia

Dest. Wasser ad

Herstellunnsyerf a -i''en;

In dem auf 70 C erv.firmten V'assor werden nachein-iuJor DD!JS3, Benzoesäure, Mafcriumcylar-iat und Polyvinylcyrrolidori ;-'.:löst. r'an gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf RauTntonnor^tur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintat"chhono{^r/!niR-itorf3 öle feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das Re.^ebene Volumen aufgefüllt. 5 ml Suspension enthalten 200 mg V.Mrksubstmz:.

Beispiel VI

Drageos mit 100 mn; l-(2 ' -Fluor-^Ji-b j pheny Iy I) -Λ ~ Zusairra^nsetzunp:

Wirk η üb 3 tan ζ 100,0 mp,

ί'ϊαΐ;; stärke ^j;2,0 r"i;

/,09823 / 1 U

ORIG/NAL

Polyviny!pyrrolidon Magnes iumste arat

2	,0	mg
1	,0
200	,0	mg

I^-1 S te !lungs verfahren:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8/iigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1,5 nun granuliert, bei ^l\5 C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und su Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 8 mm, gewölbt

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees i\^rerden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. -

Drageegewicht: 290 mg , ·

Beispiel VII ·

Supppsitorien mit 100 mg l-(2⁸-Fluor-ty-biphenylyl)--!-buten Zusammensetsung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz · 100,0 mg

Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) l600,0 mg

1700,0 mg

409823/1U7

BAD

I?^e IL? ££ΐ -Ll^{1 n} C -'■ YJHI ^]I ^r" ° ⁿ ·

Die feinpu] vcrisiortc Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Ei n tauchhoinoceniyatorK in die p.oschrnülüene und auf kO C obftekühlte Zäpfchenmasso eingerührt. Die Masse wird bei J>6 C in leicht kühlte Formen ausf-e^ossen.
Zapf chenßowicht: 1,7 P;

BeispielVIII

G o_ZLafc_ijTo· '^Ρ^^Ί-¹⁷¹!.^ ^^2 !IiC- I- (2* -F] ur)r-^-bi)ihenyl.yl)- 1 --buten

Z us amine nt; e t ζ un p,:

1 Kapsel enthält:

Wirksubstanz 100,0 inn;

Maisstärke gfitr. 200,0 n:f,

300,0 rf!/; Horsteli. ι · i j γ. fivervfii 1. π ·? η j

Die Substanzen weT'dcMi intensiv gcrriisoht vind in Gelatine-Kapseln Größe k abgefüllt.
Kapselinhalt: 300 mß

Beispiel IX

Suspension mit 100 m[*_ Ij (2 ' -J¹Iι^οτ··-'ί-hiphenyIy 1)"!-"buten

ZusammenaetzunK:

Wirk8üb stanz ?,0 p;

Dioctylnatriu!n3u.li':j:-.i.H;c::t:... ■ ■■.. (!)0!'::;->) 0.01

409823/ 1U7

BAD ORIGINAL

Benzoesäure 0,01 g

NotriuiMcyclaraat · 0,2 g

Veegum 0,5 g

Aerosil 0,5 K

Polyvinylpyrrolidon 0,1 g

Glycerin 10,0 g

Bananen-Aroma 0,1 g

Dest. Wasser ad 100,0 ml

Hers tellungsverfahren:

In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONSS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche V/asser wird auf 80⁰C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach lost man nacheinander Benzoesäure, Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert. 5 ml Suspension enthalten 100mg Wirksubstanz.

Beispiel X

Tabletten mit 200 mg 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propan

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 200,0 mg

p-A'thoxy-acetanilid 200,0 mg

Milchzucker 75₅0 mg

Maisstärke 100,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

600,0 mg Herstellungsverfahren:

Analog Beispiel I. ' ■

Tablettengewicht: 600 mg

.Stempel: 13 r.rr., flach 409823/1147

_BAD

Claims

Patentansprüche

1.) Neue 2^I-Fluorbiphenyle der allgemeinen Formel I,

CH._}

in der Λ die Gruppen -C- CH,, -CH = CH-CH₂-CH.. oder -CH

CH,

bedeutet.

2. 2-(2^t-Pluor-'¹J-biphenylyl5-propen.

3. l-(2'-Pluor-'J-biphenylyl)-l-buten.
l\. 2~(2'--Iⁱ¹luor~'i-bipheny IyI)-propan.

5. Verfahren zur Herstellung von 2'-Pluor-biphenylen der allgemeinen Formel I,

in der CH₀ ^ CH,

n 2 ι 3

A die Gruppen -C -CH₃, -CH = CH-CH₃-CH₅ oder -CH bedeutet,

CH, dadurch gekennzeichnet, daß

a.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppen

CH₂
-C -CH oder -CH = CH-CH₂-CH₃ darstellt, ein Carbiriol der

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BAD ORIGINAL

allgemeinen Formel II,

C-Z

in der *

X ein Wasserstoffatom ist> sofern Z' die, Propylgruppe bedeutet oder X und Z Methylreste sind, mit einem wa^serabspaltenden Mittel bei Temperaturen zwischen 60 und 15P°C behandelt wird, wobei, sofern X ein Wasserstoffatom und Z die' Propylgruppe darstellt, die Verbindung der Formel I-entsteht, in der Λ die Gruppe -CH =■CH-CH₂-CH, bedeutet und," sofern X und Z Methylgruppen bedeuten, die Verbindung der Formel I entsteht, in der A die Gruppe CH₀

It C- ■

-C -CH₃
darstellt, oder ' " ■

b.) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH(CH,)₂ bedeutet, 2~(2»-Fluor-^-biphenylyl)' propen oder 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)--2-prop&nol, letzteres in Gegenwart eines stark polaren Lösungsmittels, katalytisch hydriert werden» ' ■

6. Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch -gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mitte.1 sauer reagierende- Salwe wie Kaliurnhydrogensulfat, Salze des Pyridine, halogenwasserstoff-saure Salze der Alkylpyridine, Metalisa]ze- wie Zinkchlorid, p-Toluolsulfonsäure, .Phosphorsiiure, Schwefelsäure. Oxalsäure oder Säurehalogenide wie Phsophorojcychlorid oder Anhydride vie Acetanhydrid Verwendet werden und die Reaktion -in einoni mit Wässer nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Benaol, Toluol, Xylol durchgeführt wird.

7.. Verfahren gemäß Anspruch 5b, dadurch ' ge-V^-nnzeichhet * daß-die Reduktion von 2- (2' -Fluor-*H-biphenyIy 1)-propen in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines EdelmetalTiratalyaators oder

4098-2'3-/1Ui-

BAD

Raney-Metalles mit' Wasserstoff erfolgt.

8. Vorfahren f-.eiv.Jiß Anspruch !5b, dadurch p.ekenmieichnei·, daß die Reduktion von 2-(2'-Pluor-ⁱ4--biphonylyl)-2"prapanol bei Tornpor'.--;-türen zwischen 0° und 100⁰C, in Gegenwart canen stark polaren Lösungsmittels, unter Zusatz von Perchlorsäure und unter Zusatz eines Edelmetallkatalysators bei einem Wasßcrstoi'feu-uck bis zu 50 ß-t dui'chßoführt v;ird.

9.' Arzneimittel?üubereitunp;r»n, Rekennzu.lchnet durch den fichnJ.t einer Verbindung der allgemeinen Formel I neben don (JbIXoIi^n inerten Träger- und/oder Ililfsstoffen.

10. Verfahren zur Herstellung von Arzneinn.ttfOzubej aitunp'.en (,'Viuaft Anspruch ⁽J, dadurqli ^,ekennzeiclmo-t, daß ein-.· Vr-rV/indurjf; d<;r allgemoini.Ti Formel ϊ mit den üblichen Tr-fi^er- und/oder Hilft-;-stoffen zu (\on Ar£ne;u;:ittc*1 ^uhereitunfien verArbeitt't wiτ¹·'.

409823/1 U 7 '^ ₀B,_G,NAL