CH528461A

CH528461A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren

Info

Publication number: CH528461A
Application number: CH1600468A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1972-09-30
Also published as: CH528462A; BR6913623D0; AT313885B; AT313882B; CH536267A; CH528468A; AT313883B; CH528464A; AT313886B; AT319210B; AT313887B; CH528465A; CH521305A; AT313888B; CH528467A; AT313884B; AT313881B; CH528463A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R, und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/ oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein.

Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1 Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Als Kohlenwasserstoffreste, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Beispielsweise kommen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3 -enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxyoder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.

Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.

B. 2-Methoxyäthyl, 2 Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgrupp en, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3 Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyloder 3-Hydroxyäthyl3 -aza-pentylen-(1,5) .

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls Cniederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N' Methyl-piperazinogruppe oder die N'-6B-Hydroxyäthyl)- piperazinogruppe oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolioedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogrupp e oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-,

Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph' und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI3.1
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder eine freie Aminogruppe steht, und besonders die ss-[p-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI3.2
die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
EMI3.3
worin R, Ph, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Symbole Y" thermisch oder durch Einwirkung von Säuren oder Basen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbare Reste bedeuten, oder Salze davon erhitzt oder mit Säuren oder Basen behandelt.

Einer der Reste Y" kann insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, z. B.

eine Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, z. B. eine Methylsulfonylgruppe, eine ternäre Sulfoniumgruppe, z. B. eine Dimethylsulfoniumgruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe, z. B. eine Dimethylaminoxydgruppe sein. Der zweite Rest Y" kann aber auch eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine Acyloxygruppe, wie eine Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetoxygruppe, sein. Er steht in diesem Fall vorzugsweise in ss-Position zum Rest X. Die Abspaltung der Reste Y" kann in üblicher Weise erfolgen.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z. B.

eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe.

Ist Y" eine veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z. B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Freie oder verätherte Hydroxylgruppen können z. B. in Gegenwart von Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder starken organischen Säuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren, abgespalten werden.

Ist der eine Rest Y" eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe, so kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Tri äthylenglykoldimethyläther und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden.

Ist der eine Rest Y" eine quaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe, so kann man die Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch durchführen. Die Abspaltung kann beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.

Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B.

indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Basen ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von End stoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden, vorzugsweise durch Reformatzky Raktion.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäure in 50 ml Eisessig wird mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf 100" erwärmt. Man kühlt im Eisbad ab, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie nach dem Trocknen aus Äther-Petroläther um, wobei man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
EMI4.1
als schwach gelbe Kristalle vom F. 167-171" erhält.

Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[p- (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1' Hydroxy- 1' -cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl 1,3 -dioxolan vom F. 117-118 erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80". Nachdem man mit Wasser versetzt hat bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon vom F. 76-77".

4,25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Es wird der ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester erhalten, der ein schwach gelbes Öl darstellt.

Eine Lösung von 12 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit
150 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad auf 560" erhitzt. Nachdem man die Hauptmenge Äthanol im Vakuum abgedampft hat, verdünnt man mit Wasser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die ss-Hydroxy- ss-n,-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 118-120 .

Beispiel 2
Eine Lösung von 11 gss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure in 110 ml Eisessig wird mit 22 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei 90" erwärmt. Man kühlt ab, fügt 120 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man löst den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht dreimal mit Äther, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther-Petroläther, wobei man die ss-[m-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI5.1
als farblose Kristalle vom F. 128-131 erhält.

Das Natriumsalz dieser Säure weist eine Löslichkeit von etwa 10% in Wasser auf.

Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[m- (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5 Liter -Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand, weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3- dioxolan dar.

Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65-70 tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m Brom-phenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65-70 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 1 Stunde auf 65-70 , kühlt dann auf 20 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 30 nicht überschreitet.

Man lässt 1 Stunde bei 3040" nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die Ätherschichten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142-145" (0,02 mm Hg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m (1'-Hydroxy-1' -cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1 3 -dioxolan vom F. 58,5-59,5 aus.

Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 60 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 (0,05 mm Hg).

11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet.

Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniak-Lösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.

Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester als farbloses Öl vom Kp. 1800/0,1 mm Hg) erhält.

Eine Lösung von 17 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cydohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 212 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1 1/2 Stunden bei 60 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 2n Salzsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand stellt die ss-Hydroxy-ss-[m-(1 cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure dar, die direkt für die beschriebene Wasserabspaltung verwendet werden kann.

Beispiel 3
Eine Lösung von 21 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cycloheptenyl)- phenyl]-buttersäure in 600 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Man dampft auf die Hälfte im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1:1) gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der aus Äther-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert die ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI6.1
als weisse Kristalle vom F. 136-138".

Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-[p (1 -cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 97,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-cycloheptyl)-phenyl]- 2-methyl-1,3-dioxolan als farblose kristalline Verbindung vom F. 78-80 erhält.

Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n Salzsäure wird 1 Stunde auf 1000 erwärmt.

Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit 2n Natriumbicarbonat-Lösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 /0,04 mm Hg.

13 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 31,7 g p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester als schwach gelbes Öl.

Eine Lösung von 39,5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 50 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 40-60 gehalten. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)phenyl]-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 128-130 .

Beispiel 4
Eine Lösung von 10 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure in 300 ml Dioxan wird mit 45 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum auf 2/3 ein, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1 1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-[p-(1 -Cyclopentenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
EMI6.2
als schwach gelbe Kristalle vom F. 180-182 erhält, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von über 300 besitzt.

Die als Ausgangsmaterial verwendetess-Hydroxy-ss-[p- (l-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammo- niumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-( 1' -Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl 1,3 - dioxolan vom F. 90-91 erhält.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(1 Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100-102".

17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gange gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Ben zolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird.

Der so erhaltene ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclo- pentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester stellt ein farbloses Öl vom Kp. 150-170 (0,02 mm Hg) dar.

Eine Lösung von 33,4 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 250 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 bis 60 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, filtriert ab, und säuert die klare wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert anschliessend mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther Petroläther, wobei die ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure der Formel
EMI7.1
als farblose Kristalle vom F. 120-122 erhalten wird.

Beispiel 5
Eine Lösung von 9 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure in 70 ml Eisessig wird mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 100" erwärmt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser, dekantiert die wässerige Schicht vom ausgefallenen Öl ab, nimmt das Öl in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure der Formel
EMI7.2
als schwach gelbe Kristalle vom F. 150-153" erhält.

Die als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss-(m chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure kann folgendermassen hergestellt werden:
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäureäthylester und 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.

Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnt ter Ammoniaklösung, und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ss-Hydroxy-ss-(mchlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester.

Eine Lösung von 45 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst in Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer.

Es fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem das Wasser abdekantiert wird. Man nimmt ihn in Methylenchlorid auf, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure als farblose Kristalle vom F. 106-108 .

Beispiel 6
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 60,3 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 3 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt.

Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet. Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Natronlauge, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.

Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man schwach grüne Kristalle vom F. 84-86 , die ein Gemisch des Äthylesters der ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI7.3
und des Äthylesters der ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI7.4
darstellen.

Beispiel 7
Eine Lösung von 23,8 g eines Gemisches von Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss-Methy len-ss -[p-( 1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionsäureäthylester in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 100 ml Wasser und destilliert die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Die wässerige Lösung wird mit Essigester gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen.

Man nutscht sie ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet dann im Vakuum bei 60". Durch fraktionierte Umkristallisation aus Toluol erhält man die ss-[p-(1-Cydohexenyl)-phe nyl]-crotonsäure der Formel
EMI8.1
als schwachgelbe Kristalle vom F. 167-172 , und die ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-propionsäure der Formel
EMI8.2
als farblose Kristalle vom F. 125-126".

Die erstgenannte Verbindung ist mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 8
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 20 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 2 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet. Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Sodalösung, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.

Der Rückstand liefert ein rotbraunes Öl, welches ein Gemisch von a-Methyl-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-cro- tonsäureäthylester der Formel
EMI8.3
und a-Methyl-ss-methylen-ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
EMI8.4
darstellt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-ss- hydroxy-ss- [p-(1 -Cyclohexenyl)-ph enyl] -buttersäureäthyl- ester kann folgendermassen hergestellt werden:
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1 Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäure äthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rüclcfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefelsäure, mit 150 ml 2n Sodalösung und zwei Mal mit je 100 ml Wasser aus.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p (1 -cyclohexenyl)-phenylj-buttersäureäthylester als schwach gelbes Öl.

Beispiel 9
Zu 20 ml absolutem Pyridin, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren bei -15" langsam 17 g ss-[p-(1-Cyclohexenyl)- phenyl]-crotonsäurechlorid in 20 ml absolutem Tetrahydro- furan. Man lässt 30 Minuten bei 0 und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verteilt man die Reaktionsmischung zwischen 3mal je 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der im Rückstand erhaltene ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]crotonsäureäthylester der Formel
EMI8.5
kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther mit dem F. 92-94".

Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Aufschlämmung von 17 g des Natriumsalzes von ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure in 300 ml absolutem Benzol gibt man bei 5 unter Rühren 30 g Oxalylchlorid und lässt unter Wasserausschluss über Nacht stehen.

Dann filtriert man vom gebildeten Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Zur vollständigen Entfernung des Oxalylchlorids dampft man dreimal mit je 50 ml absolutem Benzol ein. Das im Rückstand erhaltene rohe, öligess-[p-(1- Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann direkt weiter verwendet werden.

Beispiel 10
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-8 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden: p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure, F. 208-215 (Zers.), p-Cyclohexylzimtsäure, F. 198-200 , und 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure, F. 198-202".

Beispiel 11
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure 100 mg Milchzucker 50 mg Weizenstärke 73 mg Kolloidale Kieselsäure 13 mg Talk 12 mg Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der
Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent standen ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.

Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel I EMI9.1 worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/ oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V EMI9.2 worin R, Ph, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Symbole Y" thermisch oder durch Einwirkung von Säuren oder Basen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbare Reste bedeuten,

oder Salze davon, erhitzt oder mit Säuren oder Basen behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin einer der Reste Y" ein Wasserstoffatom und der andere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, erhitzt oder mit Basen behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin einer der Reste Y" ein Wasserstoffatom und der andere eine quaternisierte Ammoniumgruppe, eine Alkyl- sulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe bedeutet, erhitzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin der Rest Y" in a-Stellung zur Gruppe X ein Wasserstoffatom und der andere Rest Y" eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, mit Säuren oder Basen behandelt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin der Rest Y" in a-Stellung zur Gruppe X ein Wasserstoffatom und der andere Rest Y" eine freie Hydroxygruppe darstellt, mit Säuren erhitzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionskomponente in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p Phenylrest und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyloder -hydroxyniederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe darstellt, oder Salze davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.1 worin Ph', R1 und Rx die in Unteranspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R4 einen durch eine niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern darstellt, oder Salze davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV EMI10.2 worin R1 und R4 die in Unteranspruch 8 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht, oder Salze davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man diess-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel EMI10.3 oder Salze davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.