DE2124796A1 - Neue Carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2124796A1
DE2124796A1 DE19712124796 DE2124796A DE2124796A1 DE 2124796 A1 DE2124796 A1 DE 2124796A1 DE 19712124796 DE19712124796 DE 19712124796 DE 2124796 A DE2124796 A DE 2124796A DE 2124796 A1 DE2124796 A1 DE 2124796A1
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Germany
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acid
phenoxy
radical
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substituted
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DE19712124796
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Alberto Dr. Oberwil; EgIi Christian Dr. Mägden; Rossi (Schweiz)
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

CIBA-GZlGY AG HAGEJ, (SCHVSIZ)
Gase 4-7295/1-5
Deutschland
Neus Carbonsäuren und Vorfahren zu ihrer Herstellung
Im Patent Nr. (Pate nt ge such Nr. P 20 6o 575.6) wurden a-Phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stollung durch einen oddr ÄV/ei Alkyl- oder Alkenylreste und dei' Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amido, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
209827/1053
Es wurde nun gefunden, dass man besonders wenig toxische Verbindungen mit guter Wirksamkeit erhält, wenn man Phenoxyessigsäuren der genannten Art herstellt, die in a-Stellur.g durch einen längeren Alkylrest substituiert sind. Gegenstand der Erfindung sind demnach a-Phenoxyessigsäuren, in denen die α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, ' insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloalipha- W tischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amide, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Alkylrest in tx-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Fentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl-, und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n-•Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.
. Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte
cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1-Λ, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1,2-Dehydrodckalinyl-(l)- und -(2)-reste/ 2-Bicyclof2,2,2]-octen-(2)-
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roste, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.
Mitwnicder" werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatom enthalten.
Niedere Alkylreste sind z.3. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl-
oder Kexylresfce. '. .
Monocyclische Reste, d.h. 1-Cycloalkenylreste sind in erster Linie Reste mit 4-12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z.B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobutenyl-, l-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl- oder l-Cyclooetenylreste.
Der Phenoxyrest kann den in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kolüsnviasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in rneta- und ganz besonders para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere v/eitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z.B. die genannten, Kalogendome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen wie z.B. Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen,
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ORKSfNAL
in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, v/.i.e Acetyl-/ Propionyl- oder Butyrylgruppen, odor Bensoylgruppcn sind.
Die Ester der-neuen Phenoxysäuren sind vor allem
solche rr.it Hydroxyverbindungen der Formel KOH, worin R ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rost ali-■ ο ■
phatischen Charakters ist, z.B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste,z.B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatorne, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethylgruppen.
^ Aromatische Reste R sind vor allem Phenylreste,
ο ^j
die z.B. wie vorstehend angegeben substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Rate bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundens Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Sdche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und
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araliphatische Roste, · vfio . z„B. Alkylrcste,..insbesondere : niedere Reste dieser Art, "z.B. die genannten, Alkenylreste, vorzugsv;eise niedere Alkenylreste, z.B. Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkylreste, z.B. den angegebenen Cycloalkcnylresten entsprechende Cycloalkylreüte, oder Aryl-, insbesondere Phenyl-niederalkylreste, die die wähnten niederen Alkylreste enthalten.
Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere 7- und vor allem /3-Kydroxyniederalkylreste, z.B. /r-Kydroxyäthyl-, 7-Hydroxypropyl oder ß .,7-Dihydroxypropylreste. In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen -auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanalo, viLe Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.
Die die Kohlenv/asserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituicrt sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z.B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei afoniati.-icho Flinte wie oben bezugL Ich'des Restes It0
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BAD OBiGINAt
angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatischen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, v/ie niedere Alkylresto oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenrcste. Dio genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie
.3 *
niedere Alky!gruppen. · · ...
Die Hydroxylverbindung der Formel R OH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, wie ein Cyclohexanol, z.B. 5,3,5-Trimethylcyclohexanol, ein PhenylniederalkanoL, z.B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, v/ie Aethylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z.B. ein Diniederalkylamlnoniederalkanol, wie ß-Dimethylarninoäthanol, oderv ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine ■ Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaiiiinogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Horpholino- oder If'-Niederalkylpiperazino-niederalkanoi, z.B. ß-Pyrrolidinoäthanol, /3-Piperidlnoäthanol, /)-Morpholinoäfchanol oder j3-(N'-Methyl-pLperazino)
äthanol. -.
In den AmUlen kann das AniLdstickstoffatom ur\-
substituierk, mono- nclor dlruibstituLort sein, r..B.
200827/ 1068
BAD ORtGINAt
durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauer .'stoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z.B. durch Hydroxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoff« resten aliphatischen Charakters wird das Wort "nieder" für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatom enthalten. Als Atnid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatone unterbrochen und/oder z.B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, wie z.B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z.B. Butylen-(l,JO, Pentylen-(l,5), Hexylen-(l,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylresto oder entsprechende, durch die genannten Heteroatom« untertrocheiie Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.B. 2-Methoxyäthyl/^-Adhoxyäthyl, ^-Meihoxypropyl, 2-jlethylinercaptoäthyl, oder Dirnethyl-, Mcthyl-
209827/1050
BADORfGlNAt
äthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thla~aUcylenarni.noalky!gruppen, v;obei als Alkylenreste oder Qxa-, Azaöder Thia-alkylcnres.be beispielsvicise die oben bzvr. nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenresue mit i'r-8 Kohlenstoffatomen: und 5-7 Kettengliedern, In denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 KohlenstofTatome getrennt ist, wie 2-Oxa-, 5-A^a- oder 5-Thiapcntylen-
hexylen-(l,6) oder ^-Hethyl-^-aza-hootylen-Ca^ö), odor" substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl,- odov ^-Kydroxyäthyl-^-aza-pentylen-CljS)^ oder Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest vrLe für die Phenylniederalkyl-r.este angegeben, substituiert sein können. Das Amldstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Arninogruppe substituiert sein»
Die Arninogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalky.lierto Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino=-, Morpholino-, Thiorr.orpholino-, ■Piperazino-, N'-Hiederalkylpiperazino- oder N1-(Hydroxy-
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ORK3INAL
niederalkyl)-pipci\iz.lnogruppo, z.B. die N1-Methylplpcrazlno· gruppe oder die N1-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppo, oder N'-Phenylpiperazinogruppe» Der. Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Best an C-Ato;nen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1 ,-Alkylreste substituiert ist.
Die Erfindung betrifft demnach beispielsweise Verbindungen der Formel
(D ,
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R, einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, R einen in ortho-, vorzugsweise jedoch in meta- und ganz besonders in para-Stellung stehenden, in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserst off rest, die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten und η für 0, 1, 2 oder 3 steht. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumllpid-senkende Wirkung, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2-20 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbin-
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BAD OFttGHNAL
düngen können daher als hypolipidamische Mittel verwendet v/erden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologiseh wirksamer Stoffe dienen.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel 1, in denen R einen in meta- oder vor allem para-Stellung stehenden gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest und R niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten w und X eine freie Carboxylgruppe, eine mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thicmerpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N1-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist, und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der Rest R 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nicht verzweigte Kette besitzt.
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Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
\v__0—CH.-_-no—R.
(II)
worin η die oben angegebenen Bedeutungen hat, R' einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10, vorzugsweise 5-ß Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, vor allem Chlor, oder Trifluormethyl und R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R., für eine niedere Alkoxygruppe, ir.-erster Linie Methoxy oder Aethoxy, eine unsubstituierte Phenylr.iederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und aueh eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.
Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel
worin R" den 1-Cyclopentenyl- oder den 1-Cyclononenylrest, vor allem aber den 1-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl- oder ganz besonders den 1-Cyclooctenylrest bedeutet, R für Methyl oder
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Chlor, η für 1 oder vor allem 0 steht, R einen geraden Alkylrest mit 5-12, z.B. 7-12 und vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyl- oder vor allem n-Octyl- oder n-Decylrest bedeutet und R1, für Methpxy oder Aethoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a~[p-(l~Cyclooctenyll-phenoxyl-n-decansäure, die α-[p-(l-eyclQoctenyl)-phenoxyl-n-dodecansätire, die α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäiirre
und die α-[p-fl-Cyclohexenyl)-phenoxy1-n-oetansäure der Formel
0—CH-COOIi
die z.B, an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2 mg/kg eine deutliche Serunilipid-seakende Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Aetherfc brücke zwischen einem Phenylrest, der durch einen in X-
Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischeri Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und einer in
α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen
substituierten Essigsäure, oder einem Ester oder Amid davon, bildet. Die Bildung der Aetherbrücke kann in üblicher Weise
erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen eines entsprechend
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substituierten Phenols mit einer an der alkoholischen,Hydroxylgruppe reaktionsfähig veresterten und in α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure, bzw. einem Ester oder Amid davon.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist Insbesondere eine mit einer starken Säure,, wie· eirver starken Mineralsäure, besonders einer Halogen-: wasserstoff-, 2.B. Chlorwasserstoff- oder vor allen Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer stauen organischen- Säure, z.B. einer Sulfonsäuren
v;ie einer MIederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon7 oder p-Toluolsulfor.säure, veresterte Hydroxylgruppe, Ist die Hydroxylgruppe der Glykolsäurekomponente verestert, so kann man das Phenol vorzugsweise als Salz., insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalimetallsalz, z.B.' Natrium- oder Kaüu!r.salz> einsetzen. Eine bevorzugte Aus- "..·...-:.'. führungsform besteht z.B. darin, dass man einen geeigneten α-Bromester mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Phenols umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart einer starken Base, z.B. einem Alkanolat, vor allem Alkali-alkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z.B. . Natriumäthanolat oder -methanolafe.
Die Bildung der AetherbrUcke kann auch so erfolgen, . '209827/1058
dass man einen gemischten Enter der Kohlensäure mit einem entsprechenden Phenol einerseits und einer wie angegeben substituierten Glykolsäure oder einem Ester oder Amid davon andererseits unter Abspaltung von Kohlendioxyd zersetzt. Die Zersetzung kann in üblicher V/eise erfolgen, insbesondere durch Erhitzen. . . ....
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einem Anisol, das am Benzolring durch einen in 1-Stellung und nur einfach. ungesättigten cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffreste substituiert ist und an der Methylgruppe durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und durch einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest X substituiert ist, X in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe tiberführt. Ein solcher Rest X ist insbesondere ein durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbarer Rest, z.B. eine funk'tionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterte! oder amidierten Carboxylgruppe, wie eine Säurehalogenid-,. 'z.B. Säurer Chlorid- oder Säureanhydridgruppierung, eine Säureazid-, Iminoäther-, Iminoester-, Amidin-, Thioester-, Orthoester-, Thioiminoäther- oder Thio-amidgruppierung -oder eine Cyanogruppe, oder eine Trihalogenmethylgruppe, wobei das Halogen Chlor, Brom oder Jod sein kann»
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Die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe bzw.; wenn man von einer Cyanogruppe ausgeht*,'auch zur amidierten Carboxylgruppe, erfolgt in bekannter V/eise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkolihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure.
Die Alkoholyse zu einer veresterten Carboxylgruppe erfolgt in üblicher Weise/ z.B. durch Ums&zen mit einem entsprechenden Alkohol, zweckinässig in Gegenwart von sauren oder basischenMitteln. Geht man von einer Cyanoverbindung aus, so arbeitet man z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und Vorteilhaft in Gegenwart von Arcinoniumchlorld. Keht man von einem Säurehaiogenid aus, so verwendet nicin vor allem basische Konctensationsmittel, wie stärkt Basen, z.B. die genannten, oder Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, z.B. Pyridin oder Triäthylamin. Geht man von einem Säureanhydrid aus, so verwendet man z.B. saure Katalysatoren, wie Schwefelsäure.
Zur Aminolyse geht roan vor allem von Säurehalogeniden
.oder -anhydridei aus und setzt mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein v/asserstoffatom aufweisenden Aminen, wie z.B. auch Hydrazin oder Hydroxylamin, um. Die Umsetzung erfolgt in üblicher V/eise, wenn erwünscht, in Gegenwart
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von sänrebindenden Kitteln, wie organischen oder anorganischen Basen., z.B. den genannter*»
Die neuen Verbindungen werden auch erhalten, wenn man in einer den erf indungsgemässen V/arMndungen entsprechenden Verfeindung, die in. a-Stelluns zur freien oder- abgewandelten Carboxylgruppe einen abspaltbaren lest Yr trägt, dien Rest Y* abspaltet.
Y1 ist insbesondere ein. Aeylrest^ wie ein von einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure, %.B. einer Niederalkanearbonsäure oder Phenylniederallcanearhansaure abgeleiteter Acylrest., wie der Aeetylrest, vor allem aber ein Carboxylrest. Die Abspaltung kann in üblicher Weise .erfolgen, im Fall eines Carboxylrestes Y1 z.B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Viphenyläther oder Pyridin.
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, ψ wenn man eine in α-Stellung nicht weiter substituierte oc-Phenoxyessigsäure, in der der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, oder einen Ester oder ein Amid davon in α-Stellung C,- 12-alkyliert.
Die Alkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Bildung des a-Metallsalzes und anschliessende Umsetzung
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BAD ORfGlNAL
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Cr -.--Alkanols. Das α-Mstallsalz kann in üblicher Weise gebildet werden, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder —kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natrlumamid, -hydrld oder ©!iso-propylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und wird vorzugsweise ©tine Isolierung mit dem reaktionsfähigen Ester zur Reaktion gebracht. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren* wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder mit ili-ederalkan- oder Ärylsulfonsäuren, wie Methan-, Aethan-, Benzol-, p-Bromfeenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen dex* Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandln·
. Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, öh. Carbamylgrupps}, können in üblicher Weise, z.B, durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freio Carboxylgruppen übergeführt werden, Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbaniylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen. ' .·
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich
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BADORKSfNAL
auch in üblicher V/eise' in Carbarnylgruppen überführen/ζ.'Ftf ^ durch Umsetzen mit Ammoniak oder ara Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und -'gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Aminonluinsalzes. Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenv;art einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiirnid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkati. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise ' eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols .durchgeführt werden. .
■ Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher V/eise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des · Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalögeniden, wie Chloramelsensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher V/eise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen
209827/1058 "/
BAD ORKaINAL
in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carba-nylgruppen übergeführt
werden. ' - .
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, . z.B. ntt Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine, freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher V.'eise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Saurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. basischen
Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z.B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen,die Acylaminogruppen am Benzolring tragen^ die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie oben für die Hydrolyse
zur freien Carboxylgruppe angegeben. . "..·'·-·-"
In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in üblicher V/eise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z.B. einer der oben genannten, oder Essigsäure. ".""'·
* Die genannten Reaktionen werden in üblicher V/eise
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BAD ORfGfNAL
- PO -
in An- oder Abwesenheit von VerdünmungG-, !Condensations·-.-, und/oder katalytischer! Mitteln, bei erniedrigter,gev;ö'hnlicher oder erhöhter Temperatur, gege"öenenfal.Ls im: geschlossenen Cfefä-ixS und/oder in einer Ifeertsaaafcrfiösphäre diireh,-geführt,"
Je naeh den Verfabrensbedingumgien und Aoisgangiistoffen erhält r-soi g-egehebenfalls salzbildende Ecidsto-fTe iEt freier Form oder in Farai ihrer Salze.,, die sieh in tiblicEtet» Weise ineinander odei% in andae Salze tirnvvandeln lasscni» Sq. erhält man saure Endsfcoffe, d.h. solche^ in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt·.,, in freier Form oder lsi Forra ihrer Size mit Basen. -Erhaltene freie saure Verbindungen. können in üblicher V/eise, z.3, durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z..B. Salze m.lfc organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-, oder Aluminiumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen .-ich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze er-
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BAD
halten. Die Salze dor basischen Endsstoffe können.in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die .freien 3a.so.ii übergeführt werden. Von den letzteren lassen ,sieh -durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien bespiclsiwsise genannt: Halogenwasserstoff säuren., Schwefelsäuren, Fnosphorsauren, Salpetersäure, Perchlorsäure.; aliphatischen alieyellsche, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Proρion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydrcxymalein- oder Brenztraubensäure; Ph«nyl-
es53ig-, Benzo'e-, p-Arninobenzoe-, Anthranil-, p-Kydroxyben-zoe-, Salicyl- oder.. p-Aminosalicylsäure, Kmbonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylen-sulfonsäure; HalcgenbenzolsulJon-, Toluolsulfon-, Naphthalin-* / sulfonsäuren oder SuIfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin. ■ . . '
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verv/endet werden, z.B. indem man die freien Vorbindungen in ihrerSalze überführt, diese isoliert und widder in die freien Verbindungen überführt.- Infolge del* ens<in Besiehuneen -2wiscfcm den neuen Verbindimgea ia frctei*
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BADORfGJNAL
Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmassig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen,·
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isorr.erengemische (z.B. Racernatgemische)
vorliegen. ~ ■ .
Erhaltene Isornerengemische (Racematr-e-riische) können
auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter V.'eise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren' (z.B. Hacemate) aufgetrennt v/erden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Heise und Trennung der auf diese , Weise erhaltenen Salze, a»B, auf üryftd ihrer verschiedenen iten, in, die liivt.it<.;reoniereni aas diesen können dann
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5,;:ί-ά;^..^ : . ·'·' - BADOBiGtNAL - ' \
die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt worden- Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z.B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese VJeise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereo.r.eren trennt. Aus den Diastereorneren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und -L-Formen von Weinsäure·. Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mar.de!säure, Cajnphersulfon.säurs oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs-■forrnen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racernate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze vorliegt. So kann man beispielsweise ein Phünol, das durch
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einen in l-Stellung und nur einfach ungesättigten cyclballphatischen Kohlenwasserstoff rest substituiert ist, mit einer in α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure bzw. einem Ester oder Amid davon in Gegenwart eines Esters der Kohlensäure, wie eines Diarylcarbonats, z.B. Diphenylcarbonat, oder insbesondere eines Diniederalkyl-carbonats, z.B. Dirnethylcarbonat oder Diäthylcarbonat, umsetzen. Dabei bildet sich intermediär der oben genannte gemischte Kohlensäureester, der dann erfindungsgemäss Kohlendioxyd abspaltet. Die Reaktion v/ird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 1000C und etwa 250 C, vorzugsweise zwischen etvra lSc C und etvra 2>D C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Alkalimetallcarbonats, z.B.Natrium- oder besonders Kaliumcarbonat oder Kaliumacetat, oder eines Alkalimetall-niederalkanolats, z.B. Kalium-tert. Butylat, und vorzugsweise in Abwesenheit eines weiteren Verdünnungsmittels vorgenommen.
Man kann aber auch von einem Halbester oder Ester der Kohlensäure ausgehen, in dem einer der im Endprodukt gewünschten Substituenten der Aetherbrücke, vorzugsweise der phenolische Rest, enthalten ist und die zweite Hydroxylgruppe der Kohlensäure veräthert, insbesondere mit einem flüchtigen Alkohol veräthert oder aber durch ein Halogenatom ersetzt ist, und mit einer den anderen Substituenten der Aether-
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brücke enthaltenden Hydroxylverbindung umsetzen. Ein flüchtiger Alkohol Ist vor allem ein niederes Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol. Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Chlor- oder Bromatom. Diese Reaktion wird zweckmässig unter entsprechenden Bedingungen durchgeführt wie die vorausgehend beschriebene Reaktion und es bildet sich auch das gleiche Zwischenprodukt.
Ferner kann man ein Phenol, das durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, in Gegenwart eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base-mit einem von einem C-- ,.,-Alkan abgeleiteten Aldehyd um-
o- xp
setzen. Dabei bildet sich intermediär ein wie oben angegeben substituiertes Anisol, worin X für eine Trihalogenmethylgruppe steht und das dann erfindungsgemäss zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird. Ein trihalogeniertes Methanderivat ist hierbei in erster Linie Chloroform, kann aber auch 1,1,1-Trichloraceton, Bromoform, 1,1,1-Tribromaceton, Jodoform, Chloral, Chloralhydrat, Bromal oder Bromalhydrat sein; tetrahalogenierte Methanderivate sind z.B. Tetrachlorkohlenstoff und Tetrabromkohlenstoff. Eine starke Base ist insbesondere ein Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und
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in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, das auch aus einem Ueberschuss des Aldehyds bestehen kann, durchgeführt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. . ' .
Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten durch, einen an 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatische!* Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenole kann man herstellen, indem man ein geeignetes cyclisches Keton mit einer Niederalkoxyphenyl-Grignard-Verbindung umsetzt, Wasser abspaltet und die Niederalkoxygruppe, vorzugsv/eise durch Behandeln mit Pyridinhydrochlorid, hydrolysiert.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharnia-. zeutischer Präparate Verwendung finden, welche, sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung inifc einem z.B. für die enterale . oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder an-
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organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagjo'en, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearafc, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi>· Ropylenglykolo, Vaseline oder andere bekannte Arzneitnittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B, als Tabletten, Drageos,, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie steriliesiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, . Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osrnotisehen Druckes oder Puffer. Sie.können auch andere therapeutisch viertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen· Präparate vierden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher-. beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Zu 0,75 S Natrium in." 2I-O ml absolutem Aethanol tropft man unter Rühren zuerst 5,0 g p-(l-Cyelohexenyl)-phenol in wenig absolutem Aethanol, dann 7>5 S 2-Brom-n-heptan-säure-
o äthylester und rührt über Macht bei 50 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur-Trockene ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 0
sehen Aether und 2N-Natronlauge. Die Aetherphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der EindampCrückstand enthält den öligen a~ [p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptan-säure-äthyiester der Formel
- CH - COOC H
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- - Das in diosern Beispiel als.Ausgangsraaterial verwendete p-(l-Cyelohexenyl)--phenol kann folgenderinassen hergestellt werden: - ■ -
-Zu einer Suspension von 72 g Magnesiumspänen (mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert) in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung 37 ^ g p-Bromanisol in βΟΟ ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die in Gang gekommene Grignard Reaktion · gelinde aufrechterhalten werden kann. Am Schluss rührt man noch während 1 1/2 Stunden bei 6o°/ kühlt dann auf 20° ab und versetzt tropfenvreise mit 2^\ g Cyclohexanon,- datfauC achtend, dass die Temperatur nicht über 2° steigt. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachreagieren, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit ' Eis und ca. l600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösuhg und extrahiert mit' Aether. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Lösung liefert einen öligen Rückstand. Nach Destillation aus einem Vigreux-Kolben erhält man das p-il-Hydroxy-l-cyclohexyl)-anisol vom Kp. I65 - I67 (11 mm Hg.). ■ ' .. ·.'. · "
299 g dieser Verbindung v/erden in 1100 ml
Eisessig gelöst, mit 500 ml 2-n. Salzsäure versetzt und während einer Stunde auf 100° erwärmt. Man kühlt auf 20°, gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Aether. Die ätherischen Extrakte
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werden dreimal mit 2--n. Natriumhydrcgencarbonat-Lösung gp~ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und irn Vakuum eingedampft, Nach der fraktionierten Destillation aus einem Claisenko.lben. erhält man das p-Cl-Cyclohexenyl)-anisol vorn Kp. 153 - l60 (lh mm Hg),
56,5 S ρ-(l~Cyclohexenyl)-anisol und 125 S
Pyridin-hydrochlorid werden gut gemischt und während ) .Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf I80 erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je ^00 ml Benzol. Die dreimal mit je 3OO ml Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet "und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand liefert das rohe p-(l~Cyclohexenyl)-phenol vom P. II5 - 119 * welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden kann und dann
bei 120 - 122 schmilzt.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 7,7 ß α-[p-fl-Cyclohexcnyl)-phenoxy l-n-heptansäurc-Uthylester in 100 rnl Aethanol und 70 ml 2N-Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen celassen. Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase viird neutralgewÄschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Petroläther die α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phcnoxyj-n-heptansäure der Formel '
_ CH - COOH
vom F. 78-80°.
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Beispiel 5
Zu 0,75 ß Natrium in hO ml absolutem Aethanol tropft man unter Rühren zuerst 3,0 g p--(l-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Aethanol, dann 7*5 S 2-Drorn-n-octansäure-äthyle.'äter und rührt über Nacht bei 50 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Eindampfrückstand bei O zwischen Aether und 2N-Natronlauge. Die Aetherphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der. Eindampfrückstand enthält den öligen a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure-äthylester der Formel
- CH - COOC0H,.
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BAD
Beispiel K
Eine Lösung von 7,5 g cc-[p-(l-Cyclohexenyl)--phenoxy]-n--octansäirre-äthylester in 100 ml Aethanol und γο ml'2N-Natronlauge wird Über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene' eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Pentan die α-[p-(l-Cyclohexenyl)--phenoxy]-n-octansäure der Formel
- CH - COOH
vom P. 70-71°.
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Beispiel 5
Zu 2.1 g Natrium in 18O ml absolutem Aethanol gibt man unter Rühren I5.O g p-(l-Cyclooctenyl)-phenol. Nach JO Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 28.5 g 2-Brom-heptansäureäthylester und hält die Mischung während 2h Stunden bei 50°· Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Aether und 2N Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy] -heptansäureäthylester der Formel
0—CH—COOC2H
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-(l-Cyclooctenyl)-phenol kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer stark gerührten Suspension von 19·5 g mit Chloroform gewaschenen und mit Jod aktivierten Magnesiumspänen in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionenweise eine Lösung von 1>1 g p-Bromanisol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die Grignard-Reaktion gelinde aufrechtgehalten werden kann. Man lässt noch eine Stunde naeh-
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reagieren, kühlt auf 15 ab und versetzt tropfenweise mit 88 g Cyclooctanon. Nachdem man die Reaktionsrnischung noch während 5 Stunden gerührt hat, versetzt man mit Eis und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert mit Aether, wäscht die ätherischen Schichten mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand erleidet schon während der Destillation im Hochvakuum Wasserabspaltung. Man erhält auf diesem Wege das p-(l-Cyclooctenyl)-anisol vom Kp. 115-118° (0,05 mm Hg).
80 g p-il-Cyclooctenyl)-anisol und 175 g Pyridinhydrochlorid werden gut gemischt und während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf l80 erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden 3 Mal mit je 100 ml 1-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Phase wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert das· p-(l-Cyclooctenyl)-phenol vom F. 95-97°.
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BAOORiQtNAL Beispiel 6
Zu 55 g α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-heptansäureäthylester in 120 ml Aethanol gibt man 120 ml 2N Natronlauge
und rührt während iy2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen IN Salzsäure und Aether. Nach Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft nan im Vakuum zur Trockne ein. Durch Kristallisation des Rückstandes
aus Pentan erhält man die α-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy}-heptansäure der Formel
CH-COOH
vom P. 57-60° und vom Kp ^ 185-188(
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Beispiel 7
Zu 2.1 g Natrium in I50 ml absolutem Aethanol gibt man unter Rühren 15 g p-(l-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 50 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 50 g 2-Bromoctansäureäthylester und hält die Mischung während 24 Stunden bei 50 · Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Aether und 2N Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-octansäureäthylester der Formel
CH—COOC_He
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Beispiel 8
Zu 5^ g α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-octansäureäthylester in 120 ml Aethanol gibt man 120 ml 2N Natronlauge und rührt während lV2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen IN Salzsäure und Aether. Nach dem Neutralv/aschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man bei 0.07 mm/2Ö5-210°. Aus dem Destillat kristallisiert mit Pentan bei 0 die α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-octansäure der Formel
H-COOH
vom F. 55-57°.
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Beispiel 9
Zu 2.1 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man unter Rühren 15 S p-il-Cyclooctenyl)-phenol. Mach 50 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 51-5 g 2-Brorn-decansäureäthylester und hält die Mischung während 2}{ Stunden bei 50 . Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Aether und 2N-Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxyJ-decansäureäthylester der Formel
CH-COOC0H1^
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- ko -
Beispiel 10
Zu 57 S a-tp-il-CyclooctenylJ-phenoxyJ-decansäureäthylester in I50 ml Aethanol gibt man I50 ml 2N Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, und verteilt den Rückstand zwischen 1N-Salzsäure und Aether. Nach dem Neutralwaseheii und Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat dampft man irn Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Das Destillat enthält die a-[p-(l-Cyelooctenyl)-ihenoxyj-decansäure der Formel
0—CH—COOH
vom Kp. 2l6-219°/0.05 mm.
0 9 B 2? / 10 G Π
Beispiel 11
Zu 2.1 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man 15 g p-(l-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 50 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 35 g 2-Brom-dodeoansäureätlylester und hält die Mischung während 2h Stunden bei 50 . Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Aether und 2N-Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-dodecansäureäthylester der Formel
■CB—COOCJi 2
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Hl
Beispiel 12
Zu 58 S α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxyJ-dodecansäureäthylostcr in I50 ml Aethanol gibt man 15Ο ml PN-Hatronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 1N-Salzsäure und Aether. Nach dem Neutralwaschen und " Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei O.O5 mm und 235-259°. Mit Pentan kristallisiert" aus dem Destillat die α-[ρ-(1-Cyelooctenyl)-phenoxy]-dodecansäure der Formel
0—CH-COOH
vom F. 45~48°.
Beispiel I)
Zu 5>5 R α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäurenitril und 5*^> ß gepulvertem Natriumhydroxyd gibt man 25 nil Aethylenglykol und erhitzt die Reaktionsmischun^ während 12 Stunden auf 120 . Nach dom Erkalten versetzt man mit 5CO ml Wasser und extrahiert 2-mal mit je 5OO ml Aether. Die mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellte wässrige Phase wird 2-rr.a] mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man 2-mal mit je 500 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Kristallisation aus Petroläther erhält man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom F. 78-80 , die mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Das als Ausganttsrnaterial verwendete a-[p-(l-Cyclchexenyl)-phenoxy]-heptansäurenitril kann wie folgt erhalten werden:
In 70 nil absolutem Aethanol löst man 1.46 g Natrium und anschliessend 10 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol. Zu dieser Mischung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 11,0 g a-Brom-önanthsäurenitril (vgl. CA. 27, 5716 und JO,
717 ). Anschliessend wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur und über Nacht bei 50 weitergerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit JQQ ml Aether und
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filtriert vom Natriumbromid ab. Das Piltrat wird 2-mal mit je 50 rnl 2-n. Natronlauge bei 0 extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Im Eindampfrückstand der zur Trockne eingedampften organischen Phasen erhält man das rohe α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansaurenitril, das ohne weitere Reinigung direkt für die beschriebene Hydrolyse verwendet wird.
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Beispiel 14
Man erhitzt 6,0 g α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-an-pentyl-malonsäure in IQO ml Pyridin zum Sieden, bis sich keine Kohlensäure mehr bildet. Dann entfernt man den grössten Teil des Pyridins im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser, stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert 3-mal mit Je 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden 2-mal mit je 200 ml V/asser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum air Trockne eingedampft. Durch Kristallisation aus Petroläthar erhält man die a-[p'-(l-Cyclohexenyl')-phenoxy]-hcptansäure vom P. "J8-80 , die mit der in Beispiel 2 und 13 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Die als Ausgangsmaterial verwendete α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-α-n-pentyl-malonsäure kann wie folgt erhalten werden:
In 70 ml absolutem Aethanol löst man 1.46 g Natrium und dann 10 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol. Zu dieser Mischung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam l4,5 ml a-Brom-a-pentyl-malonsäurediäthylester und rührt während 16
s O
Stunden bei 60 weiter. Dann wird zur Trockne eingedampft, mit 300 ml Aether versetzt und vom gebildeten Natriumbromid abfiltriert. Das Piltrat extrahiert man bei 0 2-mal mit je 500 ml 2-n. Matronlauge, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
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- Ηβ -
Den Rückstand löst man in 200 ml Aethanol und 100 ml 2-n. Natronlauge und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des grössten Teils des Aethanols im Vakuum stellt man mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert 3-mal mit je 200 ml Essigester. Die organischen Phasen werden 2-mal mit je 200 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die im Eindarnpfrückstand erhaltene α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenqxy]-α-η-pentyl-malonsäure wird ohne weitere Reinigung direkt für die oben beschriebene Decarboxylierung verwendet.
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Beispiel 15
40 g α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxycarbonyloxy]-heptansäureäthylester werden unter Stickstoff während 12 Stunden auf 250 erhitzt. Dann lässt man abkühlen. Der Rückstand erhält den rohen a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptancäureäthylester, der mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist und zur Identifikation wie in Beispiel 2 beschrieben zur a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure vom P. 78-8Ο verseift werden kann.
Der als Ausgangsmaterial verwendete α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxycarbonyloxy]-heptansäureäthylesler kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 15 g Phosgen in I50 ml absolutem Benzol tropft man bei 0 gleichzeitig 15 g Dimethylanilin und eine Lösung von 20 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol in 100 ml absolutem Benzol. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert dann bei 0 mit O.ln-Salzsäure. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Das im Rückstand enthaltene rohe Carbo-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-Chlorid wird in 100 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren zu 17*1 g a-Hydroxyönanthsäureäthylester (Bellstein 3, 3^2) und 8 g absolutem Pyridin in 50 ml Toluol getropft und dann während 2 St-unden unter Rückfluss gekocht.
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Die erhaltene Lösung wire bei O mit 1-n. Salzsäure, mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der im Rückstand enthaltene ölige rohe α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy carbonyl oxy] -heptansaureäthylester kann direkt weiterverwendet werden.
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BAD ORIGINAL Beispiel 16
Ein Gemisch von 5*3 g p-Cl-CyclohexenylJ-phenol, 4,0 g 2-Hydroxyönanthsäureäthylester (Beilstein JjJ, 342), 2,6 g Diäthylcarbonat und 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird langsam aufgeheizt, wobei man das entstehende Aethanol durch einen luftgekühlten Kühler entweichen lässt und bis zur theoretischen Menge auffängt. Das warme Gemisch wird mit 300 ml wässrigem Aethanol verdünnt, mit 2,8 g Kaliumcarbonat versetzt und gerührt, während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert. Das Piltrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus Petroläther kristallisiert die α-fp-(l-Cyclohexenyl)-phenoxyJ-heptansäure vom P. 78-80°, die mit der in Beispiel 2, 13 und 14 erhaltenen Verbindung identisch ist.
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Beispiel 17
Zu 3*35 ml Diisopropylamin in 17 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei -5 unter Kühlen langsam 8,3 ml einer 2,9-n. Butyllithiumlösung (in Hexan) und anschliessend 2,3 g p-i(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-essigsäure in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten V/eiterrühren bei 0° gibt man unter Kühlen bei 0 bis -5° 4,5 ml Hexamethylphosphortriamid zu und rührt während 10 Minuten bei 3°. Zu dieser Lösung gibt man in einem Guss 6 g Pentyljodid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter. Dann verteilt man zwischen 3-mal 100 ml Aether und Wasser. Die wässrigen Phasen v/erden mit 3-mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Kfcrpläther kristallisiert die mit der in den Beispielen 2, 13, 14 und 16 beschriebenen Verbindung identische a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxyJ-heptansäure vom F. 78-80 .
" Die als Ausgangsmaterial verwendete p-(l-Cyclohexenyl) phenoxy-essigsäure kann wie folgt erhalten werden;
Zu einer Lösung von 1,46 g Natrium in 70 ml absolutem Aethanol gibt man unter Rühren und Wasserausschluss 10,0 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol, anschliessend tropfenweise 9*6 g Bromessigester und hält während l6 Stunden bei 50 . Dann
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dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand bei 0 zwischen Aether und 2-n. Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Rückstand enthaltene rohe p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy-essJgsäure£thy]ester wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet.
12,1 g roher p-(l-Cyclohexenyl)-pheno>:y-essi£;säureäthylester in 150 ml Aethanol werden mit 100 ml 2-n. Natronlauge versetzt und bei 60 während 1 V2 Stunden gerührt. Dann wird im Vakuum auf 100 ml eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Aether, stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Methylen-chlorid die p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure der Formel
Ό—CH —COüH
vom F. 156-I590.
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Beispiel l8
Zu einer Lösung von 2,4 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Y,7asserausschluss zuerst 15 g p-(l-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Aethanol und dann tropfenweise 3>4 g a-Brornnonansäureäthylester und rührt während 24 Stunden bei 50 · Dann wird das Aethanol im Vakuum entfernt. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Wasser und eiskalter 1-n. Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampf rückstand erhält man den reheri a-[p-(l~Cyclohexenyl)-phenoxy]-nonansäureäthylester der Formel
als OeI.
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Beispiel 19
Zu. 58 g ca- [p-Cl-Cyclohexenyl) -phenoxy] -nonansäureäthylester in 150 ml Aethanol gibt man I50 ml 2-n. Matronlauge und rührt bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Man entfernt das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwisehen 2-n. Salzsäure und Aether. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes bei 0.04 mm liefert in der bei I75-I76 siedenden Fraktion die α-[p-(l-Cyclohexenyi)-phenoxyj-nonansäure der Formel
O—OH—GOOH
vom P. 61-63°.
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Beispiel 20
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml abuolntorn Aethanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rührt.·η und unter Wasserausschluss zuerst 10 g p-(l-Cyclohexenyl) -phenol in wenig absolutem Aethanol und dann tropfenweise 26 g a-Bromdodecar.säure.-äthylester und hält während 2K Stunden bei 50°. Man entfernt nun das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Aether und 1-n. eiskalter Natronlauge. Die organische Phase v/ird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-dodccansäureäthylester der Formel
O—CH-COOCJl.. 2 'j
als OeI.
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Beispiel 21
Zu 2jJ,5 ß a-[p-(l-Cyclohexenyl)-pl]enoxy]-dodecarisüiireäthylester in 150 ml Aethanol gibt man 100 ml 2-ri. Natronlauge und rühi't während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2-n. Salzsäure und Aether. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat'getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0.04 mm liefert in der bei 190-197 siedenden Fraktion die α-fp-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-dcclscansäure der Formel
vom F. 70-72°.
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Beispiel 22
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausscb^uss zuerst 10 g p-(l-Cyclohexenyl) -phenol· in wenig absoiutem Aethanol· und dann tropfenweise 25,2 g a-Brorn-undecansäureäthyl·ester und belässt während 24 Stunden bei 50 . Man entfernt nun das Aethanol· irn Vakuum und verteilt den Rückstand zv:ischen Aether und 1-n. eiskaiter Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im E^indampfrückstand erhält man den rohen a-[p-(1-Cyclohexenyl) -phenoxy] -undecansäureäthylester der Former 1
(CH )R-GH7
-0—CH—000 C JI
als Oe].
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BAD ORIGINAL. Beispiel 23
Zu 27 g α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-undecansäureäthylester in I50 ml Aethanol gibt man 100 ml 2-n. Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2-n. Salzsäure und Aether. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0.04 mm liefert in der bei 185-190° siedenden Fraktion die α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-undecansäure der Formel
CH—COOH
vom F. 70-73°.
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Beispiel 24
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausschluss zuerst 10 g p-(l-Cyelohexenyl)-phenol in wenig absolutem Aethanol und dann tropfenweise 10 g ä-Bromdecansäureäthylester und belässt während 24 Stunden bei 50 .-Man entfernt nun das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen
ψ Aether und 1-n. eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-decansäureäthylester der B'ormel
0—CH-COOC2H1-
als OeI.
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Beispiel 25
Zu 22,7 S α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-decansäureäthylester in 120 ml Aethanol gibt man 100 ml 2-n. Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man entfernt das Aethanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2-n. Salzsäure und Aether. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0.05 rnm liefert in der bei I75-I80 siedenden Fraktion die α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-decansäure der Formel
(CH2J7-CH3 CH—COOH
vom F. 75-78°.
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Beispiel 26
Zu einer Lösung von 5 S Isopropylamin und 5ml Triethylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -5 unter Rühren langsam eine Lösung von 1J> g α- [p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxyJ-heptansäurechlorid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man belässt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2-n. Salzsäure. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ba-s im Eindampfrückstand enthaltene rohe a-[p-(l-Cyclohexenyl)-pnenoxy]-heptansäure-isoprppylamid der Formel
■CH—COiiH—CH( CH-)
hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den F. 86-88 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenoxy]-heptansäurechlorid kann wie folgt erhalten wer den:
Zu einer Suspension von 12 g α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure-natriumsalz in 200 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 5° 25 g Oxalylchlorid und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur weiterrühren. Dann dampft man im Vakuum zur
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Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml absolutem Benzol auf und filtriert unter Wasserausschluss. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäurechlorid wird direkt welter verwendet.
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Beispiel 27
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-26 beschrieben kann man z.B. auch folgende Verbindungen herstellen: α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester, α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure, α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthylester, " α-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäure, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäure, α-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäüre, α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthylester.
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Beispiel 28
Tabletten mit einem Gehalt von 0,05 g der aktiven Substanz werden wie folgt hergestellt;
Bestandteile (für 1000 Tabletten):
Natriumsalz der cc-(p-(l-Cyclohexenyl)-
phenoxy]-n-octansäure 50,0 g
Milchzucker 67,7 g
Maisstärke ' 50,0 g
Stearinsäure 1,0 g
Magnesiumstearat 1,0 g
Silicagel 0,5 g
gereinigtes Wasser q.s.
Sämtliche pulverförmigen Substanzen werden einzeln durch ein Sieb von 0,5 mm Maschenweite gesiebt und gründlich gemischt. Aus einem Drittel der Stärke und einer geeigneten Wassermenge wird eine Paste für die Granulierung des Wirkstoffs, des Milchzuckers und von einem Drittel der Stärke, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, vorbereitet. Das Granulat wird 16 Stunden bei 55 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und mit dem Rest der Stärke, mit Stearinsäure, Magnesiumstearat und Silicagel vermischt und zu Tabletten von 0,15 g (7*0 mm Durchmesser), welche eine Bruchrille,aufweisen, gepresst.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    /\. J Verfahren zur Herstellung von a-Phcnoxyessigsäuren, L-^Cn denen die α-Stellung* durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cyeloaliphatischen Kohlenv/asserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amiden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aetherbrücke zwischen einem Phe- W nylrest, der durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cyeloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und einer in α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 •Kohlenstoffatomen substituierten Essigsäure, oder einem Ester oder Amid davon, bildet oder in einem Anisol, das am Benzolring durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cyeloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und an der Methylgruppe durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, und durch einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe Uberführbaren Rest X substituiert ist, X in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt oder in einer entsprechenden Verbindung, die in α-Stellung zur freien oder abgewandelten Carboxylgruppe einen abspaltbaren Rest Y1 trägt, den Rest Ύ1 abspaltet oder eine in α-Stellung nicht weiter substituierte a-Phenoxyessigsäure, in der der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesät-
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    tigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, oder einen Ester oder ein Amid davon in α-Stellung cc_12~ alkyliert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Isomerengernische in die reinen Isomeren und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aetherbrücke zwischen einem Phenylrest, der durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und einer in α— Stellung durch einen Alkyirest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Essigsäure, oder einem Ester oder Amid davon, bildet oder in einem Anisol, das am Benzolring durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatiechen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und an der Methylgruppe durch einen Alkyirest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und durch einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest X substituiert ist, X in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt oder in einer entsprechenden Verbindung, die in abteilung zur freien oder abgewandelten Carboxylgruppe einen abspaltbaren Rest Y' trägt,
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    den Rest Y' abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im rtahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren und/oder erhaltene Raeemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt .
    5· Verfahren nach Anspruch 2., dadurch gekennzeichnet, dass man die Aetherbrüeke durch Umsetzen eines durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenols mit einer an der alkoholischen Hydroxylgruppe reaktionsfähig veresterten und in α-Stellung durch, einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure, bzw. einem Ester oder Amid davon, bildet.
    w 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und/oder die phenolische Komponente als Alkalimetallsalz eingesetzt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
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    dass man eine Glycolsäure einsetzt, deren alkoholische Hydroxylgruppe mit Chlor- oder-Bromwasserstoffsäure verestert ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gemischten Ester der Kohlensäure mit einem durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenol einerseits und einer in α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure oder einem Ester oder Amid davon andererseits unter Abspaltung von Kohr lendioxyd zersetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine •Trihalogenmethylgruppe ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X die Cyanogruppe ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X die Trichlorinethylgruppe ist und in Gegenwart einer starken Base hydrolysiert wird. .
    10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    dass Y1 eine Carboxylgruppe ist.
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    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Bildung eines α-Metallsalzes und anschliessende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Cc-12-Alkanols alkyliert.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11,. dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zv/ischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff uiter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze einsetzt.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze einsetzt.
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    l4. Verfahren nach Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, da.3S man ein Phenol, das durch einen in 1-Stcllung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, mit einer in α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure bzw. einem Ester oder Amid davon in Gegenwart eines Esters der Kohlensäure umsetzt oder von einem Halbester oder Fster der Kohlensäure ausgeht, in dem eine Hydroxylgruppe der Kohlensäure mit einem wie oben angegeben substituierten Phenol veräthert ist und die zweite Hydroxylgruppe veräthert oder durch ein Halogenatom ersetzt ist, und mit einer in a-Stellung durch einen Alkylrest mit5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure bzw. einem Ester oder Amid davon, umsetzt.
    15· Verfahren nach"Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das disubstituierte Carbonat ein Diphenylcarbonat oder ein Diniederalkylcarbonat ist.
    16. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol, das durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, in Gegenwart, eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem von einem Cg -Alkan abgeleiteten Aldehyd umsetzt.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, da-. durch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie oder veresterte Carboxylgruppen in Carbamylgruppen überführt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10 und I3-I6, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 17-19 genannten nachträglichen Umwandlungen durchführt.
    * 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 17 bis 19> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    (D
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    herstellt, in denen R einen in meta- oder para-Stellung stehenden, gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest, R niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, R einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und nicht verzweigter Kette bedeutet, η für 0, 1, 2 oder 5 steht ind X eine freie Carboxylgruppe, eine mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino- oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazine-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)-piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylanii-nogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 15-16 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 21 definierten Verbindungen herstellt.
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    25- Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 17 bis 19> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der For mel
    -O—CH—CO—K„
    herstellt, worin R1 einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10 Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, Halogen oder Trlfluormethyl bedeutet, η für 0, 1,2 oder 5 steht, Rp einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für eine niedere Alkoxygruppe, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe oder die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylamlnogruppe bedeuten kann.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 15-16 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 25 definierten Verbindungen herstellt.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 17-19* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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    O—CH-CO—R
    herstellt, worin R" den 1-Cyclopentenyl-, den l-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl-, den 1-Cyclooctenylrest oder den 1-Cyclononenylrest bedeutet, Rr für Methyl oder Chlor, in für 0 oder 1 steht, R einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und R. Methoxy, Aethoxy oder die freie Hydroxylgruppe bedeutet.
    26, Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 13-16 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 25 affinierten Verbindungen herstellt.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure der Formel
    CH- COOH
    herstellt.
    28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, I3-I6 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure herstellt.
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    29· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy ]-n-octansäure herstellt.
    50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 15-16 und
    20, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxyJ-n-octansäure herstellt.
    " 51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12, 17-19»
    21, 25, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
    52. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung in freier Form herstellt.
    55. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 15-I6, 20,
    22, 24, 26 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12, 17-19, 21, 25, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    55· . · Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.
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    36. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, 13-16, 20, 22, 24, 26 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    37- Die nach einem der Ansprüche 1-36 hergestellten Verbindungen.
    38. a-Phenoxy-essigsäuren, in denen die α-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cyclo-. aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amide.
    39. Verbindungen der Formel
    (D
    worin X0 eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R,einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, R einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlen wasserst off rest, die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten und η für 0, 1, 2 oder 3 steht.
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    40. Verbindungen der Formel
    σ—cH—x
    in denen R einen in meta- oder para-Stellung stehenden gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest, R niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, R, einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und nicht verzweigter Kette bedeutet, η für 0, 1, 2 oder 5 steht und X eine freie Carboxylgruppe, eine mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino- oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N!-Niederalkylpiperazino- oder Nf-(Hydroxy-niederalkyl)-piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkyllerte Pyrrolidino-, Pi peridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder Nf-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino- gruppe oder eine Pheny!niederalkylaminogruppe ist.
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    41. Verbindungen der Formel
    0—CH-CO — R (II) ,
    η
    worin R1 einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10 Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, Kalogen oder Trifluormethyl bedeutet, η für 0, 1, 2 oder 5 steht, Rp einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R., für eine niedere Alkoxygruppe, eine unsubstituierte Phenylnie-. deralkoxygruppe oder die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.
    42. Verbindungen der Formel
    CH-CO—R, 4
    worin R" den 1-Cyclopentenyl-, den 1-CycLohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl-, den 1-Cyclooctenyl- oder den 1-Cyclononenylrest bedeutet, Rr für Methyl oder Chlor, m für 0 oder 1 steht, R ei-
    25 et
    nen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und Rj+ Metho-
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    xy, Aethoxy oder die freie Hydroxylgruppe bedeutet.
    ;+5. a-[p-(l-CyclohexonyI)-phenoxy]-n-heptansäure.
    2^* α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure.
    +5· a-fp-il-CyclohexenylJ-phenoxyJ-n-decansäure.
    451 a-lp-Cl-Cyelohexenyiy-phenoxyJ-n-dodecansäure.
    47. α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]n-heptansäureäthylester,
    48. α- [ρ- (l-Cyclohexenyl) -phenoxy }-n-octans*äureäthyleofcer.
    49. α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-η-decansäureäthylester.
    50. α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester. .
    51. α - [ρ- (l-Cyclohexenyl) -phenoxy ] -n-nonansäure.
    52. a-tp-il-CyclohexenylJ-phenoxyJ-n-undeeansäure.
    53. a-ip-il-CyclohexenylJ-phenoxyJ-n-tridecansäure.
    54. ο- [ρ- ("l-Cyclohexenyl) -phenoxy ]-n-tetradecansäure,
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    55· α~[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäure.
    56. α-[ρ-(1-Cyelooctenyl)-phenoxy]-n-octansäure.
    57. α-[ρ-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäure.
    58. a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäure.
    59. ' a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxyJ-n-undeeansäure.
    60. α-(p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure.
    61. α-[ρ-(1-Cyelooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure.
    62. et-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure.
    63. a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester.
    64. o-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester.
    65. a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester.
    66. α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure-
    äthylester.
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    ' 80 "
    67. α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-η-heptansäureäthy1-ester.
    68. α-ip-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester.
    α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester,
    70. α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäureäthylester.
    71. α-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester.
    72. α-[ρ-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester.
    75. a-[p-(l-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthyl W ester.
    a-tp-Cl-CyclooctenylJ-phenoxyJ-n-tetradecansäureäthyl-
    ester.
    75. α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäureisopropylamid.
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    76. Die in den Ansprüchen 58-41 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Racemate.
    77. Die in den Ansprüchen 38-76 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.
    78. Die in den Ansprüchen 38-77 beschriebenen salzbildenden Verbindungen in freier Form.
    79. Die in den Ansprüchen 38-77 beschriebenen salzbildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.
    80. Die in den Ansprüchen 38-77 beschriebenen salzbildenden Verbindungen·in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    81. Die in den Ansprüchen 38-77 beschriebenen Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe in Form ihrer Alkalimetallsalze.
    82. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.
    83. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 38-78, 80 und 8l gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
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