AT299167B

AT299167B - Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure

Info

Publication number: AT299167B
Application number: AT1010970A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1972-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung der neuen a :- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen < x- [p- (l-Cyclohexenyll)-phenyl]- - propionsäure der Formel
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und ihrer Salze.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des Natriumsalzes im Writhing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antinociceptische Wirkung bzw. im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.

Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

So kann man beispielsweise die neue Verbindung zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den l-Cyclohexenylrest in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclohexylrest reduziert.

Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon decarboxyliert.

Die Decarboxylierung kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden ba-

sischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.

Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor al- lejnAlkalimetaUsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium- salze in Betracht. Aus den Salzen lässt sich die freie Säure, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt.

Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig, gege- benenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optischer Antipode oder als Racemat vorliegen.

Erhaltenes Racemat lässt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D-und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

So kann der Ausgangsstoff der Formel VIII in Form eines durch Umsetzen eines M-Methyl-fx- [p- (l- - cyclohexenyl)-phenyl]-malonesters mit hydrolysierenden Agenzien, wie starken Säuren oder Basen, erhältlichen Reaktionsgemisches eingesetzt werden. Starke Basen sind hiebei z. B. Alkalihydroxyd, z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, starke Säuren sind z. B. Salzsäure und Schwefelsäure.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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sulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der rohe, feste Rückstand wird während 1 h im Ölbad auf 170 erhitzt, bis kein Kohlendioxyd mehr entweicht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisiert man den festen Rückstand aus Äther-Petroläther und man erhält die et- [p- (l-Cyclohexenyl)- -phenyl phenyl]-propionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom Fp. 106 bis 1080.
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Eine Lösung von 7 g p- (l-Cyclohexenyl)-phenylbromid in 100 ml absolutem Äther wird unter Rührenund unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50 mit 50 ml einer Lösung von 4, 3 g n-Butyllithium in absolutem Äther versetzt.

Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verrührt während 30 min bei 300, kühlt dann auf 200 ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 4 g N-Methyl-N-formyl-anilin in 50 ml absolutem Äther, wobei die innere Temperatur auf 30 steigt. Nachdem man 30 min bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, giesst man die Reaktionslösung in 100 ml eiskalter 2n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert den p- (l-Cyclohexenyl)-benzaldehyd vom Kp. 110 bis 1200 (0, 2 mm Hg).

Eine auf 0'abgekühlte Lösung von 5 g dieses Aldehyds in 30 ml Methanol und 10 ml Wasser wird unter Rühren mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt noch 15 min bei 50, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den festen p- -Cyclohexenyl) -benzylalkohol vom Kp. 120 bis 1250 (0, 1 mm Hg) erhält, welcher nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei 70 bis 710 schmilzt.

Eine Lösung von 4 g dieses Alkohols in 50 ml Toluol wird mit 1 ml Thiony1chlorid versetzt und während 10 min auf 800 erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt das ölige p- (l-Cyclohexenyl)- - benzylchlorid in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf und gibt es zu einer auf 500 erwärmten und verrührten Suspension von 2 g pulverisiertem trockenem Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxyd hinzu. Nachdem man während 2h bei 700 nachreagieren gelassen hat, giesst man in 150 ml Wasser, extrahiert mit Äther und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so das feste p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl- - acetonitril vom Kp. 1450 (0, 15 mm Hg), welches nach Umkristallisation aus Petroläther bei 71 bis 73 schmilzt.
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stehen.

Man dampft nun am Rotationsverdampfer im Vakuum bis zu einem Volumen von 30 ml ein, giesst die rötliche alkoholische Lösung in 100 ml gesättigter Sodalösung, die mit 100 g Eis versetzt wur- de, und extrahiert zweimal mit je 150 ml Äther. Die ätherische Lösung wird zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann mit 100 ml eiskalter 2n-H S04 extrahiert. Der Schwefelsäure-Extrakt wird auf dem Wasserbad während 30 min bei 600 erwärmt, wobei sich ein farbloses Öl ausscheidet. Man schüttelt mit Äther aus, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält den p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl-essigsäure- äthylester als farbloses Öl vom Kp. 130 bis 1350 (O, 5 mm Hg).

Eine Lösung von 2, 3 g Natrium in 150 ml absolutem Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 24, 4 g p- (l-Cyclohexeny l)-phenylessigsäureäthylester und 14, 6 g Oxalsäurediäthylester versetzt. Man erhitzt während 2 h auf 700 und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, wobei ein gelbbrauner Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, getrocknet und als Pulver in Äther suspendiert und mit zirka 10 ml konzentrierter Salzsäure und 50 g Eis ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird noch mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand, bestehend aus rohem p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl-ct-äthoxalyl- -essigsäureäthylester wird im Hochvakuum destilliert, wobei bei 180 bis 2000 (0, 1 mm Hg) ein dickflüssiges Öl übergeht.

15 g des so erhaltenen [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-malonsäurediäthylester werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 1,3 g Natriumhydrid versetzt.

Man erwärmt nun auf 30 und gibt tropfenweise eine Lösung von 8 g Methyljodid in 20 ml Benzol hinzu. Man rührt noch während 4 h bei 400, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum den a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]- (x-methyl-malonsäurediäthylester vom Kp. 180 bis 1850 (0, 05 mm Hg).

Der in diesem Beispiel als Zwischenprodukt beschriebene p-l-Cyclohexenyl)-benzaldehyd kann auch folgendermassen hergestellt werden : Eine gut verrührteSuspension von 2, 65 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 100-ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 22,9 g 2-(p-Bromphenyl)-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss er-

wärmt mannoch 60 min auf 60 , kühlt dann auf 300 ab und versetzt unter Rühren tropfenweise mit 11 g Cyclohexanon.

Nachdem man während 1 h auf 500 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft
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Eine Lösung von 10 g dieser Verbindung in 30 ml Eisessig wird mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser versetzt und während 1 h in einer Stickstoffatmosphäre bei 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man mit Eis und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum den p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd vom Kp. 110 bis 1200 (0, 2 mm Hg).
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eis piel 2 : EineheisseLösungvon50 g a-[p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] -propionsäure-&alpha;-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure.

Dabei werden die Kristalle jeweils aus obiger äthanolischer Lösung umkristallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure.. enthält-,, durch Eindampfen auf zwei Drittel ihres Volumens zur Kristallisation gebracht wird. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.

Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n-Salz- säure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die (+)-&alpha;-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-
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In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-)-&alpha;-Phenyläthylamin an Stelle von Cinchonidin erhalten werden.

Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n-Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück-
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-a-Phenyläthylamin- 240 ab.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-proionsäure der Formel EMI4.5 undihrer optischen Antipoden und Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> oder ein Salz davon decarboxyliert und, wenn erwünscht, erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder die erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt. EMI5.1 esters mit hydrolysierenden Agenzien erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Al- kalihydroxydarbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Auftrennung des erhaltenen Racemats in die optischen Antipoden mit Hilfe von Cinchonidin durchführt.