AT314516B

AT314516B - Verfahren zur Herstellung neuer α-Phenylfettsäuren und ihrer Salze

Info

Publication number: AT314516B
Application number: AT1089272A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1968-11-06
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1974-04-10
Also published as: AT314520B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylfettsäuren der Formel
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, R und R jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aralkenyl oder zusammen Alkyliden bedeuten und Ph'o-Phenylen oder vor allem p-Phenylen bedeutet, das dir eh einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor-

methyle substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, sowie ihre Salze.

Insbesondere von Bedeutung sind die Säuren der Formel
EMI2.1
worin R'1-Cycloalkenyl, das durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppen substituiert i oder vor allem unsubstituiert ist, Ph" gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituiertes p-Phenylen ist und R und R ' jeweils Wasserstoff oder vor allem niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten, sowie ihre
Salze.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen (antinociceptiven)
Wirkung sind die Säuren der Formel
EMI2.2

EMI2.3
methylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder vor allem Halogenatome substituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes p-Phenylen, R1''' und 2''' jeweils niederes Alkyl oder Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Salze.
EMI2.4

EMI2.5

EMI2.6
' gegebenenfallsheptenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI2.7
die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg im Writhing-Test (Phenyl-p-chinon) an der Maus eine starke antinociceptive und im Kaolinpfotenoedem-Test an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg eine starke antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Die neuen Säuren werden erfindungsgemäss erhalten, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
EMI2.8

worin R, Ph, R und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder sein Hydrat oxydiert.

Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vor allem mit Silberoxyd in Alkali, wie in
Natronlauge.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe i in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier
Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Säuren können in üblicher Weise, z. B. durch Um- setzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare
Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metall- salze kommen vor allem Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.

B. durch Um- setzen mit stärker sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier
Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Aus den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeu- tisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz- traubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäuren.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen über- führt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenen- falls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der
Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristalli- sation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen einer freien Carbon- säure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. dieD-undL-FormvonCinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen ni t einer mit der racemi- schen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure und Chinasäure.

Einen Aldehyd der Formel (tri) kann man in Form eines Reaktionsgemisches einsetzen, das durch Oxydation der entsprechenden Hydroxymethylverbindung erhalten wurde, wenn beispielsweise die Oxydation der Hydroxymethylverbindung mit feinverteiltem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Chloroform, Aceton oder Äther erfolgte.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die

Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Starylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Creme, Salben oder in flüssiger Form als Lösun- gen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeu- tisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel : Zu einer Lösung von 13, 4 g a-[p- (l-Cyc1opentenyl) -phenylJ-propionaldehyd in 140ml Äthanol gibt man eine Lösung von 34 g Silbernitrat in 70 ml Wasser und versetzt dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser. Die Temperatur wird bei der Zugabe unter 400 gehalten. Anschliessend rührt man 2 h bei Zimmertemperatur, filtriert durch Diatomeenerde (Celite), spült mit Äthanol nach und dampft das Filtrat auf 70 ml ein. Die wässerige, alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, mit 2n-Salzsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Aus dem Rückstand der neutralgewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridphase kristallisiert aus Äther-Petroläther die &alpha;-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI4.1
vom Fp. 137 bis 1400.

In analoger Weise kann man auch die folgenden a-Phenylfettsäuren erhalten : p- (l-Cyc1ohexenyl) -phenylessigsäure, Fp. 118 bis 1200, &alpha;-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-&alpha;-methylpentansäure, Fp. 80 bis 82 , &alpha;-[p-(1-Cyclopentenyl)-henyl]-&alpha;-methylpent-4-ensäure, Fp. 92 bis 98 , &alpha;-[3-Chlor-4-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. 97 bis 990, &alpha;-[3-Methyl-4-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. 96 bis 980, &alpha;

-[3-Methoxy-4-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. 128 bis 1310, ct- [p- (6-0xo-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. 111 bis 1120, a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure, Fp. 101 bis 1030, a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-isobuttersäure, Fp. 142 bis 1440, a- [p- (l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure, Fp. 105 bis 1070, &alpha;-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenyl]-propionsäure, Kp0,1 190 bis 1950, Natriumsalz Fp. 135 bis 1400
Der oben als Ausgangsmaterial verwendete c < - [p- (l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionaldehyd kann wie folgt erhalten werden :

Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2- (p-Bromphenyl)-2-methyl-l, 3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 min auf 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon.

Nachdem man 1 h auf 50 bis 600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2- [p- (1'-Hydroxycyclopentyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom Fp. 90 bis 910 erhält.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n-Salzsäure wird wälrend 1 h auf 1000 erwärmt. Nachdem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2n-Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
EMI4.2

Eine Lösung von 76 g Chloressigsäureäthylester und 36, 0 g p- (l-Cyclopentenyl)-acetophenon in 400 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei 00 tropfenweise mit einer Lösung von 14, 4 g Natrium in 500 ml absolutem Äthanol versetzt. Die Zugabe dauert ungefähr 1 h. Dann wird während 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernen der Hauptmenge des Äthanols im Vakuum extrahiert man mit Eiswasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Toluolschicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum ge-

trocknet.

18, 4 g des so gewonnenen rohen ss-Methyl-ss- [p- (l-cyclopentenyl)-phenyl]-glycidsäureäthylesters werden mit einer Lösung von 1, 56 g Natrium in 80 ml absolutem Äthanol versetzt. Nach Zufügen von 1, 42 ml Wasser lässt man einen Tag bei Raumtemperatur stehen und filtriert von Natriumsalz ab. Man löst das Natriumsalz in i 800 ml Wasser, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf PH 3 und kocht über Nacht am Rückfluss unter Stickstoff.

Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der im Eindampfrückstand enthaltene rohe ct- [p- (l-Cyclopentenyl)-phenyl]- - propionaldehyd wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet.

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylfettsäuren der Formel
EMI5.1
worinReinel-Cycloalkenylgruppe, Ph gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro- oder Hydroxygruppen substituiertes o-oder p-Phenylen und Rl und li jeweils Wasserstoff oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie ihrer Salze, jedoch mit Ausnahme der (X- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]- - propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel
EMI5.2
worin R, Ph, 1\ und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder sein Hydrat oxydiert und, wenn erwünscht,

gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Säuren in ihre Salze überführt bzw. daraus freimacht.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Silberoxyd in Gegenwart von Alkalihydroxyd oxydiert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Aldehyden der Formel (Il) ausgeht, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aralkenyl oder zusammen Alkyliden, insbesondere Wasserstoff oder niederes Alkyl oder niederes Alkenyl, Ph gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethyle substituiertes p-Phenylen und R l-Cycloalkenyl mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, das durch einen oder mehrere Nie- deralkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkenylgruppen substituiert sein kann, bedeuten.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung der a- [p- (l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propion- säure der Formel EMI5.3 und ihrer Salze, d gekennzeichnet, dass man von dem α-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-pro- pionaldehyd ausgeht.