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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxoalkylpyridine der allgemeinen Formel
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Wirkung.
Die neuen Verbindungen können deshalb als Fibrinolytika, Thrombolytika, Antiphlogistika sowie als milde Analgetika verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung an- derer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders zu nennen ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel a), worin R einen gegebenen- falls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Oxo substituierten mono-, bi-, tri- oder tetra- cyclische aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Tri- fluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituierten p-Phenylenrest bedeutet, A einen 1, 1-, 1, 2- oder 1, 3-Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, X die Imino-oder Hydroxyiminogruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet.
Vor allem hervorzuheben ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel (1), worin R einen gegebe- nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Cycloalkyl-oder Cycloalke- nylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern oder 1- oder 2-Adamantyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl,
Niederalkoxy, Chlor, Fluor oder Brom monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, Al, 3- oder 1, 2-Propylen,
Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Methyl oder Äthyliden bedeutet, X die Imino- oder Hydroxyiminogrup- pe oder eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkanol oder Alkandiol ketalisierte oder mit einem niederen
Alkylmercaptan oder Dimercaptoalkan thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch
Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Pyridylrest bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben ist aber die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel O, worin R gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohep- tyl, Cyclooctyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder unsubstituiertes
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Py eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy monosubstituierten Pyridylrest bedeutet.
Ganz besonders wertvoll ist die Gruppe derjenigen Verbindungen der Formel (I), worin R Cyclopentyl, 1-Cyclopentenyl, Cyclooctyl, 1-Cycloootenyl oder vor allem Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl, 1-Cy- cloheptenyl oder 2-oder 1-Adamantyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor insbesondere in o-Stellung zu R monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, X die Hydroxyimino- oder Oxogruppe bedeutet, A Propyliden, Isopropyliden, Methylen oder vor allem Äthyliden bedeutet und Py eine gegebenenfalls C-methylierte Pyridylgruppe bedeutet.
Spezielle Erwähnung verdient namentlich
2- [2- (3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -1-oxo-propyl] -pyridin
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Die neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, worin R gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkoxygruppen und Ph gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Chlor oder Fluor substituiert ist, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Ai eine, durch eine zur Gruppe-CX-a-ständige Carboxylgruppe substituierte Gruppe A bedeutet, und/oder ein Salz davon decarboxyliert.
Die Decarboxylierung kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.
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So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, worin R einen ungesättigten cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, diesen durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung (en) in einen gesättig- ten Rest R umwandeln. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasser- stoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, z. B. i mit Raney-Nickel, Platinoxyd oder mit Palladium auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. in Äthanol oder Methanol, oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z. B. in Essigsäure, vorteilhaft bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, aber auch mittels nascie- rendem Wasserstoff.
Anderseits kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R eine Hydroxygruppe trägt, durch Wasserabspaltung in den Rest R eine gegebenenfalls zusätzliche Doppelbindung einführen. Die Wasserabspal- tung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise thermisch und vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Ka- talysators, wie einer Protonensäure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. von Chlor- oder Brom-
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Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R eine Hydroxygruppe trägt, diese in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder-halogenid, gewünschtenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel acylieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man denRestPh in üblicher Weise halogenieren, z. B. durch Umsetzung mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von Eisen- (ffI)-chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid. Ferner können Trifluormethylgruppen eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Metallen, z. B. von Kupferpulver. Weiterhin können Alkylgruppen eingeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Metallhalogenid, z. B. von Aluminiumchlorid oder-bromid.
In erhaltenen Verbindungen, in denen derRest Ph durchNitro substituiert ist, kann eine oder gegebenen- falls mehr als eine Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch Einwirkung von auf übliche Weise, z. B. mittels Eisen und Salzsäure, erzeugtem nascierenden Wasserstoff.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Amino substituiert ist, kann man die Aminogruppe (n) in üblicher Weise, durch Halogen, z. B. Brom oder Chlor, ersetzen, beispielsweise durch übli- ehe Diazotierung, z. B. mittels salpetriger Säure, und nachfolgende Umsetzung mit einer mindestens äqui- molekularen Menge eines entsprechenden Metallhalogenids, z. B. Kupfer- (l)-halogenids, oder durch anschlie- ssende Umsetzung mit Wasser oder einem Alkohol, z. B. einem niederen Alkanol, gegen die Hydroxylgruppe oder den Rest eines Alkohols, z. B. Niederalkoxy, austauschen.
Ferner kann man erhaltene Verbindungen, worin derRestA einen Alkylidenrest, der in a-Stellung zu CX mindestens ein Wasserstoffatom trägt, z. B. den Methylen, Äthyliden, 1, 1-Propylen oder 1, 1-Butylenrest bedeutet, in üblicher Weise -alkylieren.
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und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organisehen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen Gruppen - X ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise die genannten funktionell abgewandelten Oxogruppen in üblicher Weise hydrolytisch in die freien Oxogruppen überführen.
Die Hydrolyse zur freien Oxogruppe kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie eines Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyds oder-carbonats oder einer organisehen Base, z. B. einer tertiären Stickstoffbase, oder insbesondere einer Säure, beispielsweise von Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder einer starken organischen Säure, z. B. einer Carbonsäu- re, wie Essigsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan- oder Benzolsulfonsäure. Die Durchführung der Hydrolyse unter sauren Bedingungen ist insbesondere zu empfehlen für die Hydrolyse von ketalisierten und thioketalisierten Oxogruppen.
Die Hydroxyiminogruppe kann aber auch durch Umsetzung mit einem Metallalkoholat, z. B. mit Alumi- niumisopropylat, und anschliessende Umlagerung in die Oxogruppe überführt werden.
Bei der Hydrolyse der Thioxogruppe und von thioketalisierten Oxogruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von Schwermetallsalzen oder-oxyden, die mit Mercaptanen schwerlösliche Mereaptide bilden, oder insbesondere in Gegenwart eines Oxydationsmittels. Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Persäuren, z. B. aliphatische oder aromatische Persäuren, wie Peressig- säure oder Perbenzoesäure. Vorzugsweise arbeitet man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel,
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Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Milfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der aufdieseWeise erhalte- nen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipo- den durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche op- tisch aktive Säuren sind z. B. dieD-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Man- delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Aus- gangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines reinen Racemates bzw. Antipoden oder eines ihrer Salze einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti- sehen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oderin flüs- siger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlenswerte Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 100 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 3, 0 grober Q'- (2-Pyridoyl)-o'- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propion- säure in 30 ml Pyridin wird 3 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne einund chromatographiert den Eindampfrückstand an 100 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel. Man fängt
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von 50 ml auf. Die Fraktionen 6 bis 8 enthalten das rohe 2- {2- [p- (l-Cyclohexenyl)-phe-nyll-i-oxopropyll-pyridin der Formel
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vom Fp. 81 bis 830 (nach fraktionierter Kristallisation aus kaltem Äthanol).
Die als Ausgangsmaterial verwendete m- (2-Pyridoyl)-a'- [p- (L-cyclohexenyl)-phenyI]-propionsäure kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 4, 0 g Diisopropylamin in 28 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei -50 tropfenweise 15, 3 ml Butyllithium (2,6 N in Hexan) und an- schliessend bei-150 innerhalb von 30 min eine Lösung von 7, 3 g -[ p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -propionsäu-
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-200 weiterrühren, kühltsehen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, mit 100 mal 2 n wässeriger Essigsäure und mit je dreimal 100 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.Den Eindampfrückstand löst man in 100 ml Äthanol, versetzt mit 100 ml 2 n Natronlauge und lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann stellt man mit ! n Salzsäure neutral und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die im Eindampfrückstand verbliebene rohe,
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In analoger Weise kann man ferner herstellen : 2- {2-[p- (1-Cyclohexenyl) -pheny1J-l-oxo-propyl} -6-methyl : -pyridin vomFp'69, 5 bis 71, 50 (aus Äthanol in der Kälte), 4- {2-[p- (l-Cyclohexenyl) -phenyl]-1-oxo-propyl} -pyridin vom Fp. 88 bis 900,
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der heissen Lösung fügt man 35 ml Wasser hinzu, erhitzt die nunmehr homogene Lösung 10 min zum Rückfluss, dampft auf ein Drittel des Volumens ein und lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Den Eindampfrückstand verteilt man zweimal zwischen je 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem Eindampfrückstand erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol-Pentan die beiden stereoisomeren 2- {2-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-1-hydroxyimino-propyl}-pyridine der Formel
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vom Fp. 170 bis 173 bzw. Fp. 150 .
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